新药研究（共12篇）
新药研究 篇1
新药研究与开发途径的第1阶段是发现先导化合物[1]。所谓先导化合物又称原型药, 它具有某种生物活性但因诸多缺点不能作为药物应用;先导化合物优化是新药开发的第2阶段, 是针对第1阶段发现的先导化合物存在的缺点进行化学结构的优化从而筛选得到新药。
1 先导化合物的发现
1.1 从天然活性物质中筛选和发现先导化合物
1.1.1 从植物分离有效成分中发现:
青蒿素是我国科学家独立研制成功的抗疟药, 被WHO评价为“继奎宁之后具有里程碑意义的又一全新抗疟特效药”, 其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯先后于1997年和2001年被WHO第9版和第11版国际药典收载。
1.1.2 从微生物及其代谢产物中筛选和发现:
默克公司于1987年开发上市了第1个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类药物-洛伐他汀, 亦为真菌代谢产物, 该公司于次年又上市第2个他汀类药物辛伐他汀, 为半合成他汀类药物;第2代汀类药物是在第1代的基础上进行结构简化的全合成药物, 如1994年上市的第1个全合成的他汀类药物氟伐他汀就是用吲哚杂环取代了部分氢化的萘环结构改造而成。
1.1.3 从内源性物质结构研究开发得到:
睾酮作用时间短, 又易在消化道被破坏, 故口服无效, 为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物, 对睾酮进行了一系列结构改造:将睾酮17位β羟基酯化, 使脂溶性增加, 吸收缓慢而达到延效的目的, 如丙酸睾酮和庚酸睾酮等;17α位引入甲基, 增加位阻, 使仲醇变成叔醇, 其较难被代谢氧化, 稳定性增加, 如甲睾酮, 可供口服。
1.1.4 从海洋生物中发现:
对药物开发来说, 陆地生物药用化合物提取已进行100百多年, 而海洋生物的药用化合物提取才进行几十年, 事实证明, 海洋具备开发新药的巨大潜力, 在过去的几十年间, 全球范围内已从海洋动、植物及微生物中分离得到15 000多个化合物, 其中头孢霉素、芋螺毒素、阿糖胞苷和阿糖腺苷等药物均以海洋来源先导化合物为基础开发成功[2]。
1.2 从药物的代谢产物中发现先导化合物[3]
地西泮在体内代谢经1位脱甲基和3位羟基化得到起效较快、T1/2减小、体内蓄积量极小等药代动力学独特的奥沙西泮。在研究抗过敏药氯雷他定药物代谢时发现, 其代谢产物地洛他定依然具有较强的活性, 且不良反应少、作用时间长, 故成为第3代抗组胺药物, 用于治疗或缓解成人及12岁以上儿童季节性过敏性鼻炎相关症状。
1.3 从药物临床不良反应的观察中发现先导化合物
枸橼酸西地那非原是辉瑞公司研制生产的一种治疗心绞痛的药物。在临床试验中发现其治疗心绞痛的效果一般, 却意外发现对男性有勃起的不良反应, 这一意外发现, 促使厂家以治疗ED的药物申报并大获成功。
1.4 从药物合成中间体发现先导化合物
抗肿瘤药阿糖胞苷在合成过程中得到中间体环胞苷。在药物筛选的过程中发现环胞苷不仅具有抗肿瘤活性, 且比阿糖胞苷作用时间长、不良反应少, 最后开发中间体环胞苷直接成为治疗白血病的药物。
1.5 通过其他方法发现先导化合物
通过生物大分子和计算机辅助设计方法发现先导化合物;通过组合化学的方法得到先导化合物;通过转基因方法;老药新用, 如临床上用于解热镇痛的阿司匹林, 现已广泛用于心血管系统疾病的预防和治疗。
2 先导化合物优化的一般方法
2.1 生物电子等原理[4]
在组胺H2受体拮抗剂中的结构改造中, 应用环内等价电子等排原理, 将西咪替丁的咪唑环置换为呋喃环得到的雷尼替丁, 无西咪替丁的抗雄激素作用和引起精神紊乱的不良反应, 以噻唑环代替咪唑环, 相继开发了第2代高效、高选择性的H2受体拮抗剂法莫替丁和尼扎替丁。
2.2 前药原理[5]
应用前药原理进行结构修饰已广泛应用于现有药物的改进和新药研究。如为避免氯霉素的苦味、增强抗菌活性、延长作用时间及减少不良反应, 合成了其衍生物前药棕榈氯霉素, 在体内经酯酶水解产生有抗菌活性的氯霉素发挥疗效;再如氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药, 药效只能维持1d, 氟奋乃静的羟基经酰化反应, 生成酯类前药氟奋乃静癸酸酯肌内注射给药后, 缓慢吸收, 并分解为氟奋乃静而发挥药效, 作用时间延长, 药效可保持2～4周, 这对具有暴力倾向的精神分裂症患者缓解期的维持治疗极为有利。
2.3 硬药和软药原理[6]
硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物, 该化合物在生物体内不发生代谢或转化。硬药优点是可避免产生某些毒性代谢产物或可增加药物的活性, 缺点是不能代谢失活, 体内难以消除而易蓄积中毒, 因此新药设计时尽量避免产生硬药。软药是指本身具有治疗作用的药物, 在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物 。这是机体对药物灭活的主要方式, 也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施, 如苯巴比妥经生物氧化后生成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。
前药是指一些无药理活性的化合物在生物体内经过代谢转化为有活性的药物, 换言之, 前药是药物代谢活化, 而软药是代谢失活。与硬药比较, 软药易被代谢而排出体外, 使不良反应大大降低, 治疗指数升高, 因此临床上使用的绝大多数是软药, 少数是前药, 尽量少用硬药。
参考文献
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[4]崔永梅, 南发俊.生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用[J].生命科学, 2006, 4 (2) :27.
[5]王淑月, 王洪亮, 前药原理与新药设计[J].河北工业科技, 2003, 20 (1) :54-57.
[6]国家药品监督管理局执业药师资格认证中心组织编写.药学专业知识[M].北京:中国中医药出版社, 2003:76.
新药研究 篇2
癌症已蝉联31年中国十大死因之首，而其中，约3成左右癌症患者有Ras基因突变，台湾国鼎生技11月底宣布，全球首支抗肺癌Ras标靶药可望成功研发，已正式于美国启动二期临床试验。
在癌症基因的研究中，科学家早在20多年前已发现，Ras基因是包括肺癌、大肠直肠癌与胰腺癌等癌症的关键基因，约3成左右癌症患者有Ras基因突变，国内生技公司首席研究员陈志铭博士表示，Ras基因是一种人体中负责讯息传导与神经物质传导的重要蛋白质，Ras基因突变的结果会导致Ras蛋白质高度活化，进而使癌细胞不断的生长与分化，使得肿瘤更容易恶化。
根据研究指出，肺癌及大肠直肠癌患者中约有30%-50%患者有Ras基因突变，胰腺癌患者高达70%-90%。但目前仍未有可以抑制Ras基因的靶向药物。
陈志铭博士表示，继2006年研发出全球第一个抑制Ras基因的小分子化合物
Antroquinonol，一期临床研究成果已证实其安全性与有效性，目前已通过美国食品与药物管理局（FDA）核准，针对非小细胞肺癌进入二期临床试验，由全球著名美国Johns Hopkins医学中心肿瘤与医学教授David S.Ettinger担任计划主持人，可望成功开发全球第一个抗肺癌Ras标靶药物，最快可望在2年内通过美国与台湾FDA药证申请。
2009年台大医学研究所江柏政的研究指出，一般而言治疗药物对肝癌细胞的效用较差，而Antroquinonol对肝癌细胞的生长活性有较佳的抑制作用，其中效用最好的是针对HepG2细胞。研究进一步指出，Antroquinonol将细胞生成周期停留在G1期，其做法是让多种细胞周期调控因子表现下降，进而抑制细胞内蛋白质转译的过程，这中间并没有影响mRNA及DNA转录或蛋白质降解。研究也发现AMPK与mTOR蛋白质分别参与调控细胞内能量之恒定与蛋白质的转译，是Antroquinonol发挥效果的关键，透过活化AMPK的作用可以抑制细胞内蛋白质生成途径，进而抗癌。
如何了解新药 篇3
了解新药。不能只看广告，而必须首先全面阅读药物说明书。广告受到刊播时间或版面的限制，不可能将药物的成份、药理作用、适应症、主治病症、用法、用量等一一介绍清楚。而药物说明书则弥补了上述缺陷。药品广告实际上只起到了信息传播作用，告訴病友和医务工作者，目前市场上有了治疗某一种疾病的新药。而要进一步了解该药。就必须仔细阅读其说明书。只有这样才能胸中有数，对症下药，才有利于疾病的治疗。
了解新药，还应注重了解其有何副作用、禁忌症等。药品广告中对此极少加以说明。而药物的毒副作用、禁忌症在用药前又必须了解清楚，否则就会产生不良反应。因此不能只凭药品广告来选药。
了解新药，还必须了解其批准生产文号。批准文号有：“健”字号和“准”字号的区别。如“×卫药准字”或“×卫药健字”。“健”字号药品，一般医院药房没有。因为它属于保健用药。而“准”字号药品，属于治疗性药品。医院药房可能备有。
新药不一定医院药房都有。有的人从药品广告中了解到新药后，就认为医院一定会有。其实每个医院不可能将目前市场上的药品都备齐，而通常是根据各自医院不同的特点备有一定范围的基础用药。虽偶有缺药的可能，但一般都会很快补齐。部分新药特药，由于各种原因，有时不一定能很快地进入到医院药房。因此不要以为广告中的药。医院就一定会有。
新药投入临床使用的时间较短，其中部分药品可能有些毒副作用尚未被人们所认识，所以使用时必须接受医师的监督指导。医师经过系统训练，掌握疾病的发病规律，熟悉各种疾病所需的药物。了解各类药物的新品种、新剂型。况且每个病友的具体情况又不完全一样，究竟用哪种药品更安全、更有效，这就需要医师来考虑，一般病友是无法做到这些的。即使同一种药品用于同一种疾病，也会由于病友的个体差异而产生不同的效果。此外，还要掌握禁忌症。如缓解平滑肌痉挛，用于治疗胃肠绞痛、肾绞痛的阿托品，对于有青光眼的病友就不宜使用。
药品不一定要品种新、价钱贵才好。只要临床疗效高、副作用少、使用方便就行。如现在常用的复方新诺明以及青霉素等，就不但价廉而且物美，临床抗炎效果很好，副作用也较少。
抗乙肝病毒新药获准进入临床研究 篇4
据介绍, 异噻氟定是基于多样性导向的类天然产物化合物库的合成策略, 通过对海洋天然产物Leucamide A罕见的双杂串联结构单元进行多样性合成, 并经深入系统的构效关系研究, 获得的具有全新结构的非核苷类抗乙肝病毒候选药物。目前该药物已申请了中国、欧洲、美国、日本等8个国家和地区的发明专利保护。
异噻氟定的研发受到“十一五”重大专项“重大新药创制”新药临床前研究的资助, 并经过专家评估顺利进入“十二五”重大专项的滚动支持。上海药物所已将该科技成果与其他新药成果一起同资本市场相结合, 与张江科技投资公司共同注册成立“上海海和药物研究开发有限公司”。该品种的后续临床研究工作已由海和公司的研发管理团队接手, 负责项目的组织推进工作。
新药研究 篇5
当我国成为世界贸易组织（WTO）成员之一后，知识产权保护的压力剧增，世界技术保护和技术创新的竞争日趋激烈，国外专利保护期内的药品不能再随意仿制。这给我国合成新药的研究带来了严峻的挑战，同时也带来了新的机遇。
面对药品专利保护的压力，国内一些人士认为中国新药创新的出路在于挖掘中药潜力，发展中药现代化技术。似乎合成新药已不再符合中国国情了。诚然，现代生物技术、基因工程技术和中药现代化技术的迅速发展必定会为新药的发现打开一片新天地。但目前仍然作为临床应用的主体药物--化学合成药物的新药研究 开发也不容忽视。
在我国的药物创新历史上，我国独创的化学合成新药品种基本为零。我国合成创新药物的现状极为严峻，难怪众多学者已对我国化学合成创新药物的研究前景持消积态度。我国化学药物生产现状
自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2 330 亿元。我国大中小规模的化学制药厂4 000余家，可以生产24大类原料药1 400余种，制剂4 000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床 需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。化学合成药物研究的现状
2.1 科研经费严重不足 医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己 的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。
2.2 科研人才水平低，创新人才匮乏 大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药 物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。笔者作为陕西省新药审评委员也曾审评国内一些大专院校科研院所和企业研究所申报的新药，他们采用的合成路线和制备工艺几乎是100％地照抄国外专利说明书中的内容，无一丝一毫的创新研究可言。而且连最起码的外文文献资料检索也是贫乏得可怜，大多药理、毒理、临床研究资料唯一来源也是国外的产品说明书。
2.3 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高 大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。
2.4 制剂研制水平低 剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。世界合成新药研究的现状与发展趋势
当前世界合成创新药物研究的基本现状是这样的，随着合成药物各大类别的系列产品陆续上市，发现新的药物单体化合物的速度在减缓，研究开发费用越来 越高，世界药品研究开发的年费用业已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。英国国际药品研究中心报告1988/98年的10a时间，世 界市场上上市了460种新分子本体，而最少的数字出现在1998年，只有35种新分子本体上市。而且近两年新分子本体上市的数目继续在减少。在近年上市的 新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。
由于发现药物新分子本体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，发展高新技术，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体，以下是世界合成药物创新研究的发展趋势。
3.1 通过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基因重组、分子、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物 小分子，并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的筛选，从而发现新药，并对其进行系统的研究。
3.2 利用组合化学方法发现新药。与传统的化学合成相比较，组合化学合成能够对化合物A1～An与化合物B1～Bn的每一种组合提供结合的可 能，利用可靠的化学反应以及简单的纯化技术(如固相化反应技术)系统地反复地微量地制备出不同组合的化合物，建立具有多样性的化合物质库，然后用灵敏、快 捷的分子生物学检测技术，筛选出具有活性的化合物或化合物群，最后测定其结构再批量合成，进而评价其药理活性。组合化学的优点在于可以用较短的时间合成大 量不同结构的化合物，克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性，为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法。
3.3 从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点，进行消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究。
3.4 继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合物研究其化学合成方法，仍是合成新药的任务之一。
3.5 研究开发先进的合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺也是合成药物研究的发展趋势之一。当前我国合成新药研究的出路与任务
面对世界创新药物竞争十分激烈的形势，国家已将开发我国首创的具有自主，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及重大疾病防治药物的合成研究列入中国《当前 优先发展的高新技术产业重点领域指南》中，国家科技部于1998－12月正式批准的第1批15个国家重大基础性研究项目中就包括了“重要疾病创新药物先导 结构的发现和优化”项目。可见我国对创新药物研究的重视程度。
素描新药原创者 篇6
根据公开资料显示， 1999 年， 成都药友与重庆药友共同出资成立了莱美药业， 而重庆药友是复星医药控股51.00% 的子公司。
搞清楚历史之后再看看莱美现在的主营业务， 简单说就是生产抗生素和抗肿瘤的药物，但除了常规药之外， 莱美更多的精力放在新药研发上。目前， 莱美有产品107 种， 其中新药有81 种，其中又有9 种产品被重庆市科委评为“高新技术产品”， 公司每年用于研究开发新药的费用占销售收入的20% 左右。莱美部分产品代表了中国新药的开发方向， 具有较高水平的技术含量， 创新药品就是莱美的核心竞争力。
在莱美公开数据里显示， 高新技术药品占公司总销售收入60% 以上。2005 年度， 高新技术药品收入4774 万元， 占总销售收入的84.68%。2006 年度， 高新技术药品收入7019 万元， 占总销售收入的70.99%。一些新开发的高新技术产品的市场占有率为50% （如莱美生产的氨曲南注射液目前处于供不应求状态）。
几经周折， 我们找到了一位莱美公司的关键人物Y 君。Y 君是莱美产品研发部门的一位负责人， 在某个会议场合被我们碰个正着。
《创业家》： 国内少有企业花很大的精力在新药开发上， 莱美为什么和他们不同？
Y 君： 研究新药带来的效益高， 但确实是一件吃力不讨好的事情， 花功夫费时间， 说不定研究了半天只是为了证明“此路不通”， 所以国内大多数医药公司都是选择生产仿制药。而莱美从创业之初就确定了原创路线， 可以说是我们的老板做出了正确的决策。一个有正确战略思想的人， 下面有一群能够做正确事的人。
记者： 能详细描述下邱宇（莱美创始人）是个什么样的人吗？
Y 君： 邱宇是一个睿智、思路清晰、低调的老板。他穿着很朴素， 从外观上怎么也不像一个老板。工作中邱宇很少烦躁， 很冷静， 不会因为员工做错什么而愤怒发火， 对下属包容不纵容， 开会通常不发言， 只做总结。这也许跟他有能力驾驭整个局面有关。邱宇的逻辑是，每件事情你都去做， 无论你做错什么， 首先你在做， 哪怕是否定的结论， 哪怕是不通的路，只要你在做就好。邱宇希望大家把小事情做得很精彩。一般来说老板都注重结果， 但他关注过程， 这就是他最大的工作方式， 人格魅力。
在邱宇带领下， 莱美十年来温和地成长，没有大起大落， 从创业期到现在的成熟期， 一步一步地成长。公司团队， 从研发、生产，甚至销售都是出身于医药、化学、生物相关的专业， 每个人明白自己要做什么， 达到什么地步。
新药研究 篇7
脑成像给神经学家研究提供了一种较为直观的研究手段,大脑内部特定区域与生理功能和某些神经相关疾病具有复杂的对应关系,例如多巴胺受体系统的功能异常与很多神经疾病的产生和发展高度相关。此外,脑瘤由于其所在位置为人脑内,无论是否转移或侵袭都对人的生命有严重的威胁,一旦发生都会危及生命,因而成为医学上的难题。PET/CT可以通过放射性标记的ML-10细胞凋亡探针对于脑瘤的放射性治疗效果以及肿瘤的生物学行为进行评估[3,4]。本文将重点介绍基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像设备的多巴胺受体药物18F-fallypride和细胞凋亡药物18F-ML-10的研究进展。
1 脑神经系统成像新药研究进展和基fAMIC Ray-Scan 64 PET/CT的临床研究
1.1 AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系统
AMIC Ray-Scan 64 PET/CT是由北京锐视康科技发展有限公司(ARRAYS Medical Imaging Corp.,AMIC)自主研发的人体PET/CT成像设备,它精密集成了目前最先进的64排CT和36环PET系统,共用一套检查床和控制系统,具有自主研发的图像重建和信号处理软件。在放射性同位素探针静脉注射到患者体内后,一次PET/CT成像可以通过PET信号从分子功能和代谢水平上灵敏地检测到重大疾病的早期病灶,并与CT定位进行精准符合,从而获取有效的早期检测。从技术参数上来看,Ray-Scan 64 PET/CT设备的系统灵敏度、横断面分辨率、轴向分辨率、散射分数等核心性能参数与GE、Philips、Siemens等垄断巨头的主流机型没有显著差异。AMIC Ray-Scan 64 PET/CT整机已于2014年2月通过国家药监局的审批并获得注册许可证,本研究基于Ray-Scan 64 PET/CT在中国人民解放军总医院进行的临床试验。
1.2多巴胺受体成像
多巴胺(Dopamine,DA)是一种由脑分泌的神经递质,对于大脑的情绪、爱情、成瘾、奖励机制等相关的信号传导具有重要作用。多巴胺信号传导功能的实现依赖于多巴胺受体系统,多巴胺受体系统的功能异常通常会导致阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森氏症(Parkinson's disease,PD)、注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)等神经疾病。因此,对于多巴胺受体的成像除了在对于脑与认知的机理研究有重要作用之外,如果可以对这些疾病进行早期诊断,就能在临床上提早治疗时间,把重大疾病扼杀在早期,从而提高治疗效率;此外,还可以通过影像对治疗的效果进行评估[5]。利用PET/CT的多巴胺受体成像依赖于放射性核素标记的多巴胺受体拮抗剂等配体分子探针在患者脑内与内源性的膜受体进行特异性结合,并通过PET检测分子探针的信号对多巴胺受体的分布、数量进行研究。多巴胺受体D2/D3成像的拮抗剂PET分子探针有11C-raclopride,11C-NMSP,18F-FCP,18F-fallypride,11C-FLB 457等;激动剂有11C-NPA,11C-MNPA,11C-PHNO等探针[6]。目前为止,大部分关于多巴胺D2/D3受体的研究使用的是11C-raclopride[7],中文名为雷氯必利。但是,由于与大部分关于多巴胺D2/D3受体的亲和力较低,它对于外纹状体中多巴胺D2/D3受体的成像能力不强[8],而多巴胺在外纹状体的分泌与多巴胺受体系统的功能有重要作用。相较而言,18F-fallypride具有更高的亲和力,可对外纹状体中分泌的多巴胺进行研究;而且18F核素具有更长的半衰期,可以适用于较长时间的成像或实时观测。
1.3 18F-fallypride的临床PET/CT研究
18F-fallypride作为一种对多巴胺受体D2/D3成像的PET探针,被广泛应用于多巴胺在纹状体和外纹状体分泌的研究。Nagano-Saito等利用18F-fallyprifle探针通过PET成像研究环境刺激对于外纹状体区域多巴胺分泌的影响[9]。此前的动物实验已验证了环境的刺激可以显著影响多巴胺的中脑皮层通路,但没有对人体的研究。Nagano-Saito等对11例健康男性志愿者进行了PET脑成像,从图像上发现生理刺激使18F-fallypride在内侧前额叶皮质背部(dmPFC)的摄取显著降低,并伴随有心率的提高,为环境刺激影响人脑mPFC多巴胺的分泌提供了证据。
Slifstein等通过18F-fallypride与多巴胺受体D2/D3结合的PET成像研究了安非他命(Amphetaetamine)对于多巴胺受体系统的影响[6]。Slifstein等对15例健康志愿者在0.3 mg/kg安非他命刺激后对脑部纹状体和外纹状体区域进行PET成像,图像上发现安非他命的效果在纹状体中的腹侧纹状体、苍白球和后壳核可以明显检测到,在纹状体的其他区域并不明显,受到安非他命影响的区域小于采用11C-raclopride成像的研究结果。另外,在海马区、杏仁核、黑质等外纹状体区域也观测到了明显的差异,但在皮层的信号由于信噪比较低,无法进行观测。
Guo等通过43例肥胖测试对象的18F-fallypride多巴胺受体D2成像,研究腹内侧纹状体信号与食物奖励和激励机制的关系[10]。个人的肥胖和减肥的困难程度的个体差异通常被认为是由于食物奖励机制中多巴胺D2受体信号的传导和个人饮食习惯导致的在Guo等通过对43名体重指数(BMI)在18～45 kg/m2范围内的被测试者进行18F-fallypride PET扫描,结果发现暴饮暴食和体重指数与多巴胺D2受体在背和侧纹状体的结合力正相关,而与腹内侧纹状体的结合力负相关这些结果表明肥胖的人暴饮暴食的饮食习惯与多巴胺神经电路信号传导的变化具有明显对应关系。
Jansen等对12例双侧前庭功能减退(Bilateral Vestibular Failure,BVF)患者和13例健康志愿者对照进行了18F-fallypride PET/MRI脑成像,来研究多巴胺受体D2/D3功能异常对于BVF的影响[11]。结果表明,BVF患者在颞顶枕皮层两侧的多感官前庭皮层和视觉运动敏感区(MT/MST)、纹状体和右丘脑的D2/D3受体结合能力比健康对照低约40%。观测到的这些多感官前庭皮层网络区域和基底节D2/D.3受体结合能力的下降可能暗示着由于缺乏外周前庭的输入导致多巴胺受体的下调,进而影响多巴胺信号的传导。
在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的脑神经系统成像新药临床研究中,我们利用18F-fallyprirde对15名健康志愿者(8男7女)进行了PET/CT成像研究。在注射2.96 MBq/kg的自主合成的18F-fallypride药物1 h后行PET/CT检测,通过AMIC Ray-Sran 64 PET/CT图像重建和处理后,可以从图像上看到纹状体区域内的尾状核和壳核在左右两侧分布均匀、对称,外纹状体区域中黑质和红核的图像清晰。
2 脑肿瘤治疗评估药物和基于AMIC Ray-Scan 64PET/CT的临床研究
2.1 18F-ML-10的临床PET/CT研究进展
脑肿瘤是神经外科最常见的疾病,除了脑原发瘤之外,其他恶性肿瘤的脑转移也是最常见的转移方式之一[12]。恶性肿瘤从单个基因突变到转移侵染的发生过程非常复杂,而且由于其高度的异质性,在早期进行诊断的难度很大。由于脑结构的特殊性、功能的复杂性和地位的重要性,脑肿瘤的发生原因更加难以推断,并且脑肿瘤的发生通常会威胁到人的生命,并且更难以在早期诊断并治疗。对于良性肿瘤,临床治疗通常采取手术的方案;而对于恶性肿瘤,通常需要采用放射性治疗或化学治疗来辅助治疗。但由于血脑屏障(Blood-Brain Barrier,BBB)的特殊结构,一些化疗药物无法进入到脑内,所以应用受到限制,而放疗就成为了主要的辅助治疗手段
放射性治疗的原理主要是以高能粒子束破坏肿瘤结构,导致肿瘤细胞凋亡,而某些化疗的作用也是使肿瘤细胞凋亡。凋亡是细胞的程序性死亡,通过对比治疗前后对细胞凋亡的成像可以评价肿瘤治疗的效果。18F-ML-10是一种小分子(分子量:206 Da)的PET探针,靶向细胞膜上凋亡相关的特征生物靶分子。Ziv的研究团队验证了18F-ML-10在体内没有显示出明显的与其他组织或器官的非特异性结合,且具有较快的经肾清除速率[13];并于2011年第一次将18F-ML-10用于人体试验,验证了18F-ML-10探针在体内的高稳定性[3]。Allen等通过对比10例患者在治疗前后的18F-ML-10-PET成像和治疗后6～8周MRI的解剖图像结果,发现PET成像中凋亡细胞与MRI对于脑部损伤的成像结果相吻合,证明18F-ML-10可以在治疗后的早期对全脑放疗的效果进行有效评估[4]。
2.2 18F-ML-10成像面临的挑战及AMIC Ray-Scan 64PET/CT的临床研究
虽然18F-ML-10可以对凋亡细胞进行准确成像,但我们在进行临床应用时仍存在一些问题,例如,在定量分析对比治疗前后的图像时发现治疗后的凋亡细胞信号位置和治疗前的信号不能吻合,治疗前有些部位的信号反而高于治疗后的信号等等不符合预期的结果。这主要是因为凋亡是一个短暂的过程,因此仅凭一次成像很难说明哪些凋亡细胞是由于放疗引起的,而哪些信号是来源于肿瘤细胞的自身凋亡。Oborski等通过4个患者的18F-ML-10对治疗前后信号分析后发现有些患者治疗后细胞凋亡信号进行了“重新分布”,随后进行的像素分析发现经过治疗后肿瘤的周边凋亡信号增强,而肿瘤中心的凋亡信号减弱。由于肿瘤周边在治疗前几乎没有产生凋亡信号,而肿瘤中心区域在治疗前就已经有较高的自身凋亡信号,因此可以将因治疗产生的凋亡细胞和肿瘤自身的凋亡区分开来[14]。
在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的脑肿瘤成像新药临床研究中,我们已对10例患者进行了治疗前、后的18F-ML-10成像研究,通过AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的的图像,通过治疗前后的凋亡信号的对比进行了放射性治疗效果的评价。通过18F-ML-10的临床研究,我们发现PET/CT的双模态成像虽然可以同时提供肿瘤的凋亡和脑的解剖信息,但在分析和处理结果时,我们仍需更多信息进行相互补充和印证,从而实现对肿瘤进行全面评估。
2.3脑肿瘤治疗的精确评估需要依靠多模态成像
肿瘤的异质性是研究肿瘤发生机理的重要阻碍,其表现为:它们由不同亚型的肿瘤细胞构成,这些肿瘤细胞有不同的基因型和表现型,因而具有不同的生长速率、分化程度。因此,我们无法仅通过对某一指标或单一生物靶分子进行成像来获得肿瘤生理活动的精确信息。多模态成像是指通过一次成像对于不同标记物的信号实现同时采集,从而获取多个维度的信息。Lu等发明并装配了第一台小动物四模态分子影像设备,包括了CT、PET、SPECT和荧光分子成像(Fluorescence Molecular Imaging,FMI)[15]。在对于脑肿瘤治疗评估的应用中,除了可以提供凋亡细胞的定量研究之外,还可以通过对多种生物靶分子进行成像来获取肿瘤的多种生物学行为信息。因此,多模态成像可以从多个角度来对肿瘤的治疗效果评估进行复合的评价。
3 总结与展望
对于人脑的分子影像为脑功能的研究和脑肿瘤的治疗提供了更加直观的平台。利用AMIC Ray-Scan 64 PET/CT设备对18F-fallypride和18F-ML-10成像的临床研究证明了Ray-Scan 64 PET/CT设备具有较高的成像质量和可靠性以及药物的应用价值。PET/CT脑神经成像新药18F-fallyprirde的研发有利于在纹状体和外纹状体多巴胺受体D2/D3的功能研究和相关疾病的诊断;18F-ML-10对于肿瘤细胞凋亡的显像可以提供脑肿瘤放射性治疗效果的早期评估。多模态成像对脑肿瘤的生物学特征可以提供更加全面的信息,从而对治疗效果进行更加精确的评估,也有利于对脑肿瘤的早期诊断。
致谢
新药研究 篇8
《药品注册管理办法》明确规定省(自治区、直辖市)食品药品监督管理部门必须对申请新药临床研究、生产开展现场核查工作,其中对申报资料的真实性和规范性审查是极其重要内容。因此,重视新药研究实验记录具有重要的意义。笔者现就新药研究中常见实验记录问题及解决方案进行探讨。以期使实验记录更加规范完整,提高新药研发质量。新药研究中常见实验记录问题如下:
1 实验要素不全
新药研发过程中实验记录的要素包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验材料和仪器、实验过程、实验时间、实验结果、结果分析、实验人员签字及实验环境状况(如温度、湿度)等内容。实验要素中最常见的缺失部分是实验时间、结果分析、实验人员签字及实验环境状况等。实验要素记录齐全有利于对实验结果作出综合分析及方便日后查阅。实验记录后一定要有实验人员的签字,这样有利于确保实验记录的真实性。
2 实验设计方案不具体、不详细
实验设计或方案不具体、不详细是新药研究中最常见实验记录问题。实验人员常常仅给出了实验方案的大体轮廓,同时有些实验人员存在边做实验边补充实验方案的情况,这些常导致实验者对实验中可能出现的问题缺乏预见性,这常增加了实验操作过程的随意性,严重时甚至出现错误的设计方案,这样带来时间与资金的大量浪费。实验设计方案是实验研究的实施依据,就如修建房屋的施工图,没有施工图就无从建房。实验开始前要在综合参考各类文献资料的基础上设计实验方案,设计方案不仅要体现在关键步骤上,同时要体现实验的全过程,在设计方案上要例出实验中的关键参数。设计方案一定要详细,不仅能让实验者本人看懂,同时能让同行业人员看懂,并能按此设计方案能对实验进行重复。在实验中实验人员要坚持做到没有具体、详细的实验设计方案,就不能实验的原则。为确保实验设计方案的科学性、合理性,在实验研究前项目负责人要对实验设计方案把关,或团队对实验设计方案进行讨论。实验设计方案直接决定实验能否成功,因此实验人员对此要高度重视。
3 实验记录书写不规范
实验记录是实验人员的活动记录,也是新药研发过程的体现。它不仅体现实验者的科学素质,同时也影响实验结果的正确性、真实性。实验记录书写不规范体现如下:
3.1 有效数字的取舍随意
记录数据或计算结果只能保留一位可疑数字,修约时要遵循“四舍六入五留双”的原则。实验中有数字位数的保留受仪器本身精密度的限制。如滴定管的读数,5 mL以上滴定管应记到小数点后两位,即±0.01 mL;5 mL以下滴定管应记到小数点后三位,即±0.001 mL。如从滴定管读取的体积为22 mL时,应记为22.00 mL,不能记为22.0 mL或22 mL。同时实验数据有效数字的位数受实验本身对数据的要求,并非位数越多越好,也非越少越好。实验记录的数据不仅是测量对象的量,还反映了测定的准确程度。因此,在记录数据时不能随意增加或减少位数。
3.2 外文缩写或单位不规范
在记录中首次出现的外文缩写词没有相应的中文注释或外文缩写不规范。同一缩写词可能是不同记汇的缩写,如没有注释就不利于理解。常见的不规范的书写,如“t1/2”写成“t1/2”,“kg”写成“Kg”,“mL”写成“ML”,“μL”写成“uL、μl”,“pH”写成“PH”。
3.3 字迹不规范
记录中不使用黑色钢笔或签字笔记录,有些实验人员甚至使用铅笔记录,字迹潦草模糊,不用规范汉字。为确保记录的真实性必需使用黑色钢笔或签字笔记录。字迹潦草模糊不利于文字信息的交流。在记录时要求字迹工整,特别是实验数据要书写清楚,并在其后加上国际标准计量单位。在书写实验记录时要用规范汉字,不能用同音字代替。常见的错别字,辟如:绿原酸的“绿”写成“氯”、综合症的“症”写成“征”、“黏”写成“粘”、其他的“他”写成“它”、板蓝根的“蓝”写成“兰”、水分的“分”写成“份”,石蜡的“蜡”写成“腊”等。
4 实验记录不详细或记录非原始实验数据
观察记录应包括所做实验的全部原始记录。有此实验人员嫌记录繁锁,不愿详细记录实验数据、现象或不记录原始实验数据。在观察记录中实验人员只记录部分实验数据或现象,如实验过程中实验者关注的现象,或阳性试验结果,同时也不记录观察条件。因实验结果与条件密切相关,因此记录实验结果时要注明实验条件。辟如在薄层显色过程中,不同结构类型的生物需要不同的显色剂才能显色,且生物碱的显色斑点颜色与显色剂有关。如改良碘化铋钾(Dragendorff)试剂下生物碱显橙红色;碘-碘化钾试剂下生物碱显棕褐色;改良碘化铋钾:碘-碘化钾(1:1)试剂下生物碱显紫色、棕褐或灰黑色。对加热显色后的斑点颜色或斑点的清晰度有时与加时间密切相关。因此,在记录实验现象的同时要记录实验条件。有时实验人员记录的不是原始实验数据,而是通过记算得到,这种记录方式不利于实验者本人及相关人员的查阅与理解。详细的实验记录,不仅能让自己一目了然,同时也能让同行看懂;详细的实验记录有利于实验者总结工作、有利于发现实验中出现的问题。在实验结束后所有参于实验人员均要在记录本上签名,最后由项目负责人审核签名。因此,实验记录务求详细,要包括所有的实验现象(包括异常现象)及原始实验数据。
5 缺少实验结果分析
实验完成后均要对实验数据进行分析,分析实验成败的原因,并在此部分详细例出。对实验结果的分析不仅是一项总节活动,同时也是一项反思活动。通过对实验结果的分析有助于实验者发现问题,总节经验。
6 随意删除、修改实验记录
实验记录的删除、修改主要来自三个方面的原因:一是笔误;二是实验人员没有及时记录,导致后来回忆不清,而反复修改;三是实验者为迎合预期的实验结论而故意做的篡改。这些都影响实验记录与结论的真实性。这些行为是不允许在实验记录中出现,万一由于笔误的原因要进行修改时,只须在修改处划一斜线即可,不能完全涂黑,保证修改前记录能够辨认,并在旁注明修改时间及原因,同时签上修改人名字。要及时、仔细,实事求是地记录实验数据。
7 实验结果中无相应图谱、照片
图谱、照片是实验结果的来源,也是实验过程的体现。实验结果处应附上相应的图谱、照片。图谱、照片反映的信息明了清楚,同时能体现出文字不能表达的信息。如HPLC图能反映各色谱峰的分离度,薄层色谱图能清晰体现斑点的分离情况。
8 实验记录与整理不及时
实验人员在实验过程中没有及时记录实验结果。有些实验人员习惯将一天(甚至几天)实验内容,集中一次记录,记录常写成“回忆录”的形式。这往往导致记录的内容不全面,不详细,甚至出现错误的回忆记录。特别是对于一些需要反复探索实验方法或条件的实验,如没有未及时记录,即使实验成功,因某些实验方法或条件回忆不起来,日后也难以重复。“好记性不如烂笔头” 实验过程中要及时录实验结果。在实验过程中同时要对实验数据及时进行整理与总结,否则难以从中发现存在的问题与某些实验规律,不能给后期实验提供思路,有时甚至在错误结论的指导下进行后期实验,从而带来时间与资源的大量浪费。在实验过程如过分求进度,有时结果可能恰恰相反,要知“欲速则不达”。边实验,边总节,有利于即时发现问题、解决问题,从而少走弯路,加速实验进程。
9 记录保存不当
记录保存不当主要体现在两方面:一是实验记录没有相应的手写稿,而是用电脑打印;二是实验记录本保存不完整,有破损甚至存在缺页现象,记录不整洁,页面存在墨污、卷边现象。打印文件不属于原始记录,任何实验记录均要有手写稿。如果缺页现象要详细说明原因,实验记录是新药研究过程的体现,也是撰写药品注册申报资料的依据。因此,所有实验记录均要妥善保存并及时归档保存,以备日后参考与审查之用。
10 结 语
实验记录是一项系统化工程,它贯穿于新药研究的全过程。它影响实验结果的正确、真实性,它决定新药的研发质量。因此,在新药的研究过程中,实验人员要高度重视实验记录的书写。实验记录务求真实、准确、详细、及时与完整。
参考文献
新药研究 篇9
1 新药研究与评价课程开展双语教学的必要性
1.1 时代需要
双语教学是指以两种语言(母语和外语,我国为英语)同时作为教学语言来传授非语言专业知识的一种教学形式[3],是培养复合型人才的有效途径。在经济全球化背景下,世界相互依存度日益加深,国际交流合作日趋频繁,教育国际化已成为我国高等教育发展的必然趋势,培养专业基础知识扎实,能流畅自如地运用英语进行技术交流的高素质复合型人才,显得尤为重要[4]。2001年,教育部首次从国家发展战略高度提出在高校积极推进双语教学实践,并陆续出台了一系列政策。在时代需求的引领和国家政策的推动下,很多高校先后开展了双语教学实践,以满足社会对人才的需求。
1.2 课程需要
相对于欧美等发达国家,我国的新药评价研究起步较晚。经过多年实践与建设,我国新药审批法规已日趋完善,对新药评价的认识不断深入,试验水平和规范程度日益提高。但是,我国新药研发策略及思路仍与国际上存在一定差距,一些研究技术、方法仍需借鉴国外模式[5]。
新药评价需要参照药物研究技术指导原则。药物研究技术指导原则是药物监督管理部门、申请方和研究者对相关技术问题达成的共识,以保证药物研究和开发过程的科学性、规范性的指导性技术文件,旨在帮助与指导新药研制单位用科学、规范的方法、程序开展新药研究工作。药物研究技术指导原则虽不是法规,却是很重要的前人科学实践的经验总结,同时也是药品管理机构、药品审评机构审批新药的依据[6]。欧洲药品审评局(EMEA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和人用药物注册技术国际协调会(ICH)针对新药评价过程中的安全性、有效性和质量控制方面分别制定了大量的指导原则。我国从1993年卫生部药政局颁布《新药临床前研究指导原则汇编》至今,药物研究技术指导原则几经修订,借鉴了国外的先进经验,尤其是FDA、EMEA和ICH的指导原则。如2014年修订的指导原则,以“单次给药毒性试验(single dose toxicity study)”替代“急性毒性试验(acute toxicity study)”,是基于国际上名称的变化,为与国际申报资料要求一致,确定将名称改为“单次给药毒性试验”[5]。因此,在新药研究与评价教学过程中要注重双语教学,尤其要将国外研究趋势展现给学生,提供更为丰富的教育信息,使学生掌握新药评价相关专业英语,进一步了解国际学术前沿,这对提升新药研究与评价教学质量、开阔学生视野、培养具有国际交流能力的杰出人才至关重要。
2 存在问题及解决办法
2.1 教材选择困难
双语教学的教材选择是教学的重要依据。使用原版的英文教材虽然可以保证学生学习到准确的专业词汇和专业表达,但找到一本从内容和结构都有保证的合适的双语教材还比较困难[7]。我们的教学目标是使学生掌握新药评价的方法和程序,同时提高学生的专业英语水平,使其具备自己追踪该领域学术前沿的能力。在教材选择上,根据药学学科的特点,结合药学学科及其他相关学科发展前沿,针对性地选择国外相关原版书和最新文献作为参考,在中文教材的基础上以英文原版教材《Drug Safety Evaluation》为素材,编制了适合学生使用的教案和课件,内容更有针对性。此外,还为学生提供大量国内外新药评价相关网站信息,作为教材的补充,便于学生课余时间浏览学习。
2.2 师生英语运用能力差
教师的英语运用能力是决定双语教学能否成功开展的关键,双语教学对教师的专业知识、英语水平和教学方法要求很高[4]。教师首先要具备扎实的专业基础知识,其次要具备良好的英语表达能力,能将专业基础知识用英语表达出来并传授给学生。
学生的英语运用能力也是影响双语教学效果的重要因素。虽然本门课程的授课对象为药学本科大四学生,他们之前已经学习了药理学、基础医学、药事法规等相关课程,但对专业英语接触较少,基础相对较差。另外,学生自身素质,主要是英语听力水平参差不齐,也增加了双语教学的难度。
要想解决以上问题,首先要加大对双语教师能力的培养力度,比如通过短期英语口语培训迅速强化英语教学能力。此外,教师自己也要不断学习,以提高英语水平、专业水平以及教学水平。可以营造双语校园环境,提高学生英语接受能力,如校园英语广播、英语角、英语园地及英语演讲等,营造浓厚的双语氛围,让学生在日常生活中有机会学习、应用英语,提高英语水平。
2.3 传统教学方法效果欠佳
双语教学还要注意采用合适的教学方法。传统的“填鸭式”教学师生互动少,学生注意力容易分散。由于新药研究与评价专业知识比较枯燥,再加上教师用英语表述,学生若不能很好地理解,很快会失去学习兴趣,这就要求教师在教学方法上下功夫。我们常采用案例教学法,通过经典案例引出要讲述的内容。例如,通过反应停药害事件讲解动物种属差异对新药评价的影响。讲解过程中,穿插课堂提问和讨论,活跃课堂气氛,使学生参与其中。需要注意的是,双语教学不能一味强调英语的运用,其主要目的还是让学生掌握专业知识,对重点知识要进行中文解释,便于学生理解。
综上所述,新药研究与评价双语教学能够提高师生英语运用能力,促使师生了解国外先进的教学和科研内容以及本学科前沿动态,是培养具有国际交流能力的新药评价杰出人才的重要方法。虽然现阶段新药研究与评价双语教学还存在一定的困难,但相信在师生的共同努力下,在我国教育政策的引导下,通过不断探索和实践,一定会形成既与国际接轨又具有中国特色的双语教学体系,实现我国大学国际化的目标,培养出更多适应国际需求的复合型人才。
摘要：双语教学是培养适应国际需求的复合型人才的有效途径。在国家教育政策的引导下,我校药学本科新药研究与评价课程的部分章节开展双语教学。本文就新药研究与评价课程双语教学的必要性、存在问题及解决方法进行探讨。
关键词：新药研究与评价,双语教学,药学本科
参考文献
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[3]叶松,林健,姚爱华,等.高校专业课双语教学的探讨[J].教育教学论坛,2015(31):148-149.
[4]葛永红,李灿婴.“食品科学概论”双语教学模式探索与实践[J].农产品加工,2015(6):84-85,88.
[5]黄芳华,王庆利.《药物单次给药毒性研究技术指导原则》解读[J].中国新药杂志,2015,24(4):386-389,399.
[6]张晓冬,陆国才,毛煜,等.结合药物研究技术指导原则开展新药研究与评价教学[J].西北医学教育,2011,19(4):754-756.
新药研究 篇10
1抗高血压药物
目前对抗高血压药物的研究已经很深入了, 其中临床一线化学药物为利尿剂、钙离子通道阻滞药、β受体阻断药和血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制药等四大类[1]。抗高血压新近研究中, 根据其作用部位和作用原理, 可分为:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体 (AT1) 阻断剂、肾素抑制剂、咪唑啉受体激动剂、K+通道阻滞剂、T型钙通道阻滞剂、糜酶抑制剂、神经肽Y2 受体拮抗剂等。
1.1 ACE抑制剂
卡托普利为代表的ACE抑制剂广泛应用于原发性高血压和充血性心力衰竭, 大部分药物作用时间长, 且这种降压药不引起心率加快[2]。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 不仅通过收缩血管及促进醛固酮分泌导致血压升高, 而且还能促进细胞增殖、导致心肌肥厚等作用, 参与高血压患者靶器官损伤的形成。因此, 高血压时RAAS被激活, 所有作用于高血压患者的药物都可能有保护靶器官的作用[3]。
1.2 AT1受体拮抗剂
代表药物为:氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等。AT1主要分布在与水电解质平衡、血压调节相关的脏器和组织中, 引起兴奋性升高、血管收缩、醛固酮分泌等生物效应。此类药物选择性作用于AT1受体, 降压作用持续时间长, 耐受性比其他降压药更好, 对靶器官有保护作用, 不良反应显然少于ACE抑制剂, 可能是由于AT1受体阻断剂不影响ACE活性, 不会导致缓激肽的蓄积[4]。AT1受体阻断剂是在受体水平阻断所有AngII的作用, 从而减少不良反应, 且能间接增强AngII作用于AT2受体起效。诱导缓激肽-NO途径发挥心血管保护作用[5]。AT1受体拮抗剂优势在于“双重受体效应”, 其降低效应平缓, 无首剂低血压反应, 不抑制ACE, 不产生干咳, 可替代不耐受ACEI的患者。
1.3 中性内肽酶抑制药
此类药物是继前两种之后的第三代RAAS的抗高血压药物, 中性内肽酶 (NEP) 是一种带有Zn原子的酶, 可使多肽链水解。NEP抑制药可延迟缓激肽分解, 减慢利钠因子的代谢, 从而充分发挥利钠因子对心血管系统的促进钠利尿等有利作用[6]。
1.4 肾素抑制剂
肾素抑制剂是作用于RAAS的第四类降压药, 以依那克林、雷米克林为代表。肾素是一作用于RAAS的第一个限速内切酶, 此类药物可使体内AngI、AngII及醛固酮含量下降, 进而引起血管舒张, 血压下降。但早期药物生物利用度低, 不良反应较多, 第二类非肽肾素抑制剂则克服这些不足[7]。
1.5 咪唑啉受体激动剂
此类药物以利美尼定、莫索尼定为代表, 人脑干延髓腹侧头区 (RVLM) 中存在大量咪唑啉结合部位, 已确定的两个咪唑啉亚型结合位点。可乐定对该受体无选择性, 与神经质膜咪唑啉I1受体结合, 起到中枢降压作用, 与线粒体膜外咪唑啉12受体结合, 对单胺氧化酶起调节作用[8] , 但对α2受体有更高的亲和力, 本类药物则相反, 不良反应发生率较低。咪唑啉受体的发现, 为中枢抗高血压药物开创了广阔前景。
1.6 钾离子通道开放药
本类药物可使血管平滑肌K+通道开放, K+外流增加, 膜电位加大, 发生超极化, 电压门控通道失活, Ca2+、Na+等通道开放频率下降, 膜兴奋性降低, 导致器官和组织的自发性活动减弱, 从而引起神经递质及激素分泌释放减少, 血管平滑肌松弛, 血压下降[9,10], 主要药物有吡那地尔、米诺地尔等。
1.7 作用于5-羟色胺受体药物
4种5-HT受体中, 有降压作用的是5-HT1A, 升压作用的是5-HT2A。激动5-HT1受体可减少介导交感神经节后神经元释放NA增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放, 从而使血压下降, 激动5-HT2受体可使交感神经活动增加, 引起血压升高[11]。
1.8 T型钙通道阻滞剂
T型钙通道主要分布于肾、心、脑等, T通道与L通道阻滞剂有相似的降压作用, 但不良反应小, 没有加快心率和负性肌力的作用, 同时逆转LVH和血管重塑[12]。米贝地尔对冠状动脉具有高度选择性, 能降低血压和心率, 而不影响心肌收缩, 但其与其他药物相互作用强烈, 已被淘汰[13]。
1.9 糜酶抑制剂
糜酶存在于肥大细胞的颗粒中, 只有当肥大细胞激活后发生缓慢脱颗粒, 糜酶被释放至细胞外而发挥作用, 大部分的AngII是通过糜酶催化生成的[14], 此类药物可抑制AngII的合成, 血管平滑肌松弛, 血压下降。
1.10 神经肽Y2
受体拮抗剂 神经肽Y (NPY) 主要分布于神经系统, 具有强大的缩血管作用, NPY可直接收缩血管, 增强交感神经递质与缩血管物质以及舒血管活性物质的作用。值得注意的是Y1亚型在脑中有降压作用, Y2亚型有升压作用, 抑制NPYY2受体可达到降压作用[15]。
随着科技不断进步, 不同降压机制新的化学药物层出不穷, 这不仅为人类研究开发疗效好不良反应少的药物提供思路, 为临床应用提供科学依据, 同时也为探明我国传统降压药物的作用机制提供方向。
2当归制剂血灵降压机制
由于化学药物降压效果明显, 在临床上得到广泛应用, 但是都具有一定甚至比较明显的不良反应, 因此临床应用时, 均为联合用药。而中药降压具有多途径、多环节、多靶点的特点, 且中药价格相对较低, 开发降压中药具有良好的经济效益和社会效益。
近年来, 发现具有降压作用的中药种类繁多, 有清热药类、活血化瘀药类、泻下药类、祛风除湿药类、补益药类、平肝熄风药类、止咳平喘药类、化痰散结药类等。中药复方有:复方七勺降压片、天麻钩藤饮、松林血脉康、康脉欣、复方羚角降压方等。当归制剂血灵降压作用机制如下。
2.1 降压作用特点
血灵 (以当归为主药研制而成的中药制剂) 静脉注射 (iv) 给药、一次灌胃 (ig) 给药和多次ig给药, 不仅对自发性高血压大鼠 (SHR) 有显著降血压作用, 也可降低Wister大鼠、犬正常血压, 且作用随着剂量的增大而增强;血灵在短时间内连续多次静脉注射无快速耐受性, 对心率无明显影响[16]。血灵口服液对原发型II期高血压患者有较好的疗效[17]。
2.2 降压作用机制
2.2.1 增加血管流量、扩张微静脉
离体兔耳微灌注试验表明, 当归灌流液中的含药量达到1%～3%时, 即可显著增加兔耳血管流量, 说明血灵有直接扩张血管的作用;小鼠微循环试验表明, 血灵可加速小鼠微循环血流和扩张微静脉口径, 由此直接扩张血管是血灵降压作用机制之一[18]。
2.2.2 阻断钙离子通道[19]
采用用累积浓度法依次加入去甲肾上腺素 (NE) , 得到NE引起的血管平滑肌收缩的量效曲线, 待收缩张力恢复正常后加入血灵, 测定给药后量效曲线, 观察血灵对NE引起的血管平滑肌收缩的影响。
同法观察血灵对KCl 、CaCl2引起的血管平滑肌收缩的影响, 及对NE引起的依赖于细胞内钙与细胞外钙收缩反应的影响。结果显示:血灵能够使NE和CaCl2收缩血管平滑肌的量效曲线下移, 作用性质与维拉帕米 (Ver) 相似, 呈非竞争性拮抗反应;血灵对NE 引起的依赖于细胞内钙收缩有明显的抑制作用, 而对外钙收缩则无明显的抑制。由此可知, 血灵的作用类似于钙通道阻滞剂维拉帕米, 其降压与钙通道阻滞有关。
2.2.3 对肾素-血管紧张素II-醛固酮系统的影响
体液中有许多与血压有关的活性物质, 如醛固酮 (ALD) 、血浆内皮素 (ET) 等能使血压升高, 而心房利尿钠肽 (ANP) 、降钙素相关基因肽 (cGRP) 、前列环素 (PGI2) 等能使血压下降, 它们共同参与调节血压, 且各物质保持一定浓度是维持血压恒定的重要因素。
因此, 本实验室也就体液中肾素活性、血管紧张素II、ALD、ANP、cGRP、TXB2、ET、血浆6-酮-前列腺素F1α等相关化学物质含量做过相关探讨, 结果表明, 血灵可显著降低肾性高血压大鼠血浆醛固酮含量, 并降低正常及肾性高血压大鼠的肾素活性、血管紧张素II含量[20,21]。对肾素-血管紧张素II-醛固酮系统的作用也是血灵降压作用机制之一。
2.2.4 作用于神经系统调节血压
2.2.4.1 作用于中枢神经
当归提取液 (10 mg/20 μl) 侧脑室注射能升高大鼠动脉血压, 25 min时达到峰值, 增幅为26.6%;增加心率, 增幅为15.8%, 且血压升高与侧脑室注射血灵的剂量呈量-效关系, 此效应可被侧脑室内预先注射β受体阻断剂普萘洛尔或M受体阻断剂阿托品拮抗, 但不能被α受体阻断剂酚妥拉明拮抗[22]。
2.2.4.2 作用于外周神经
血灵不影响去甲肾上腺素升压和异丙肾上腺素降压作用, 酚妥拉明、心得安也不影响血灵的降压作用, 而与乙酰胆碱有协同作用, 阿托品可拮抗血灵的降压。由此表明, 兴奋毒蕈碱-胆碱反应系统是血灵降压机理之一, 并与阻断β1受体抑制心肌收缩有关[23]。
3讨论与展望
治疗小儿腹泻的新药 篇11
正常小儿腹道中有许多寄生菌，这些寄生菌中以厌氧菌占绝对优势，主要为双歧杆菌、乳酸杆菌。这些细菌可产生有机酸，改变肠道酸碱度，使其不利于致病菌生长繁殖。喂养不当、断奶、出牙、受凉等因素可使双歧杆菌数量显著减少，从而使致病菌得以乘虚而入。引起肠道感染，导致腹泻。滥用抗菌药物也可杀灭厌氧菌，使正常肠道菌丛失调，使腹泻加重。
为防止腹泻病情加重，病程迁延，首先不要滥用抗菌药物，特别不可长时间使用抗菌药物。对于无大量红、白细胞和粘液脓血便的腹泻，不必应用抗菌药物。合理喂养，给予口服补液，纠正脱水与电解质紊乱，多数可以自愈。口服双歧杆菌制剂如丽珠肠乐胶囊、培菲康，可以迅速调整肠道菌丛平衡，抑制病原菌生长，从而治愈小儿腹泻。对于有粘液脓血便的侵袭性细菌感染，抗菌药物也不宜长时间使用，特别是广谱抗菌药物更要慎用。在使用抗菌药物后，及早使用双歧杆菌制剂，可調整与恢复肠道微生态平衡，使病程缩短，提高疗效。
小儿腹泻的发生与肠道粘膜屏障功能降低也有关。恢复与维护肠道粘膜屏障的生理功能，对治疗小儿腹泻有重要作用。近年来问世的新药思密达是这样一种维护肠粘膜屏障的药物，它对细菌、病毒及其毒素有吸附作用，而后随肠蠕动排出体外。它可抑制小儿秋季腹泻的病原体——轮状病毒，对小儿秋季腹泻有良效，对细菌也有一定抑制作用。它可以促进肠细胞正常吸收、分泌功能，从而减少水与电解质的流失，并为进食提供保障。它不影响其他药物的吸收利用，与口服补液同用，既纠正脱水又缩短病程。对细菌侵袭性感染，与抗菌药物同用可提高疗效。
新药研究 篇12
新药研发是关系国计民生的重要行业,从国家层面来看,新药研发能力在一定程度上集中体现了一个国家的综合实力与发展程度。为了全面提升我国的新药创新与研发能力,国家多部委于2008年联合启动了“重大新药创制专项”,特别是在全国范围内布局了15个“综合性新药研究开发技术大平台”(以下简称“大平台”)。“大平台”建设目标是依托全国高校和科研院所的基础研究和技术创新能力,围绕创新药物研发的各个环节,建立能够覆盖创新药物研发临床前阶段全过程的完整技术链,从而整体提升我国在创新药物研发的源头创新和对重大新药的创制能力,因此“大平台”承担单位应当成为我国新药研发源头创新的主体。
如何科学、客观评价这些创新主体的研究实力和发展潜力?目前尚缺乏相关的研究报道,本论文试通过科学计量学方法,分析和评价各“大平台”承担单位2001～2010年在药理/毒理学研究领域的进展。药理/毒理学属于交叉渗透性很强的一门学科,新药研发链上的诸多环节均涉及到药理/毒理学的研究或相关技术的应用;同时,Scopus等各大国际数据库中药理/毒理学(Pharmacology/Toxicology)收录的期刊实际上覆盖了药物化学、天药产物、药物分析、药剂学、药理学、毒理学、药代动力学等新药研发临床前研究阶段主要环节所涉及的学科,因此药理/毒理学研究领域的计量学分析可在很大程度上反映一个机构的新药研发能力(特别是临床前研究阶段)。据此,本文试通过研究各“大平台”承担单位2001～2010年在药理/毒理学领域计量学指标的变化趋势,以期能为客观评估“大平台”新药研发的综合能力与发展潜力提供参考依据。
1 数据来源和处理方法
所有数据都来源于目前世界上收录科学文献最全面的摘要与索引数据库——Elsevier公司的Scopus数据库,该数据库收录了18000多种期刊。数据查询日期为2011年9月,各个单位相同年份的数据保持同步查询,检索式为AFFIL(institute name)AND PUBYEAR 200* AND (LIMIT-TO(SUBJAREA,“PHAR”))AND(LIMIT-TO(LANGUAGE,“English”)。
15个综合性新药研究开发技术大平台中有3个大平台“天津市国际生物医药联合研究院管理中心、山东省重大新药创制中心和广东华南新药创制中心”分别由南开大学、山东大学以及中山大学牵头,故研究的是后3个单位;上海医药工业研究院、中国中医科学研究院及军事医学科学院在药理/毒理学领域发文量极少,不做研究;复旦大学/第二军医大学、华中科技大学/武汉大学分为4个具体单位研究,故共研究14个单位。
2 结果和分析
2.1 发文量和MAI指数研究
14个大平台单位在10年间的发文量增幅较明显,由图1可知,特别是2005年以后发文量有了较大的提升。其中,第四军医大学和四川大学由于2005年发文基数较少,2010年的发文量分别是2005年的6和4倍;其次就是中国药科大学的发文量提升较快,由2005年的不到100篇到2010年的超过200篇,而且2009和2010两年的发文量均位于第一位。
1981年Price提出使用修正活跃指数(Modified Activity Index,MAI)作为量化指标,以比较不同国家/地区/单位在考察时间范围内某一学科领域的发文量[5]。如果MAI低于100,则表明该单位的研究水平低于国家平均水平,反之则高于国家平均水平。
MAI的计算方法如下:MAI=[(Ci/C0)/(Wi/W0)]×100
其中:
Ci:在i年里,所考察的单位在某特定研究领域发表的文献总量,
C0:在研究的时间范围内,所考察单位在某特定研究领域发表的文献总量,
Wi:在i年里,国家范围内在某特定研究领域发表的文献总量,
W0:在研究的时间范围内,国家范围内在某特定研究领域发表的文献总量。
图2显示的是各单位10年间的MAI指数变化情况。2006～2010年各单位的MAI平均值有12个单位超过100,其他两个单位也接近100;而2001～2005年各单位的MAI平均值只有5个单位超过100,最低的只有45。说明在“十一五”期间各单位的发文量有了较大提升,整体高于我国平均水平。
2.2 被引频次和PEI指数研究
引证数据已经成为论文、作者、期刊甚至研究机构学术水平评价的公认标准,论文被引次数越多,则说明文章的影响力越大[6]。
由图3可知,与各单位从2005年发文量有较大提升相对应,各单位2006～2008年各年的总被引频次基本上都大于2001～2005年各年的总被引频次。2009和2010年的被引时间较短,故总被引频次还未到高峰。
2001～2010年发表论文的总被引频次变化
出版效能指数(Publication Efficiency Index,PEI)也是Price在1981年提出,由上述MAI指数衍生而来,以比较不同国家/地区/单位在考察时间范围内某一学科领域的影响力[5]。如果PEI低于1,则表明该单位的研究水平低于国家平均水平,反之则高于国家平均水平。
PEI的计算方法如下:PEI=(TNCi/TNCt)/(TNPi/TNPt)
其中:
TNCi:所考察的单位在某年在某特定研究领域发表文献的总被引频次,
TNCt:国家在某年在某特定研究领域发表文献的总被引频次,
TNPi:所考察的单位在某年在某特定研究领域发表的文献总量,
TNPt:国家在某年在某特定研究领域发表的文献总量。
图4研究的是各单位2001～2010年的PEI指数变化,2006～2010年各单位PEI指数平均值有13个单位超过1,而2001～2005年只有9个。各单位2006～2010年的PEI指数平均值在0.94～1.37,其中以复旦大学(1.37)、中山大学(1.29)、南开大学(1.24)、武汉大学(1.22)和北京大学(1.21)位居前列;有8个单位2006～2010年的PEI平均值超过2001～2005年的平均值。
作者自引率过高的话则说明论文受关注的程度不高;但保持一定的作者自引率也是必要的,说明课题研究具有连续性。Scopus数据库给出了作者自引率的数据,由图5可知,各单位2006～2010年作者自引率维持在20%左右,与2001～2005年相比有下降并稳定的趋势。
2.3 h-指数研究
h-指数是美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的物理学家Hirsch[7]于2005年提出的一项用于科学家个人绩效评价的文献计量学指标。一个人的h-指数是指他至少有h篇论文分别被引了至少h次。h-指数综合了引文影响力和论文产出量双方面的因素,自2005年提出以来,得到了国内外情报学界和科技期刊界的广泛关注,并由用于科学家个人评价迅速扩展到期刊、机构、国家等方面的科学评价。
从图6可知,各单位论文的的h指数2005～2007年到达一个高值,一是说明2001～2004年发表的文章数量少也可能被引次数同时也少,二是说明2005～2007年发表的论文到了被引高峰。其中中科院上海药物所、北京大学、沈阳药科大学、中国药科大学、复旦大学的h指数最高都超过20。
图7列出了除了作者自引后的h指数,和图6数据相比,绝大多数相差值为1或2,和图5结果作者自引率较低相对应。
2.4 零被引论文率和TOP1论文数研究
零被引论文率,是指在一定时期内从未被引用的论文所占的百分率,是反向评价指标,主要反映发表低质量论文的多少。零被引论文率用于科研论文反向评价具有一定的合理性和必要性。从图8可以看出,各单位历年零被引论文率均在较低的数值,即使在近3年论文的被引还未到高峰的情况下,零被引论文率的均值分别仅有10%、15%和32%;而且,14个单位历年零被引论文率的平均值均低于我国整体平均值。
在某个学科领域内,按统计年度的论文被引次数降序排列,占世界总发文量前1%的论文为TOP1论文。由表1可知,总体上各单位TOP1论文数量均较少,一些单位10年内一篇TOP1论文也没有。与中国整体TOP1论文数量较少相对应。结合图7各单位零被引论文率低的结果,可知各单位发表的文章中等质量的居多。
2.5 发文期刊种数和修正SJR研究
一个国家或一个研究机构的基础科学研究水平可以由发表论文的情况所反映。发文期刊种数的多少可以反映论文的学术影响面,尤其在国际高水平期刊发表的论文数量,常被作为定量判断的标志[8]。而被SCI收录的期刊目前公认为权威期刊,因此本文还研究了各单位发文的期刊种数,其中有多少种期刊被SCI收录,以及按照各SCI期刊发文量的多少进行修正的SJR值,有研究指出SJR值可作为IF(JCR)的替代工具,可能由于它同时兼顾期刊被引的数量与质量,其期刊评价效果更优[9]。
如表2所示,发文的期刊种数2010年与2005年相比,均有了较大幅度的增加,其中第四军医大学、中国药科大学、第二军医大学、山东大学和中山大学都增加了2倍以上;而且平均95%以上是SCI期刊;修正SJR值2010年与2005年相比,除了少数单位持平外,其他单位都有不同幅度的增加,其中尤以第四军医大学增幅最大,说明该单位在影响力大的期刊上发文较多。
注:修正SJR=∑单种期刊发文量*期刊SJR/总发文量
3 讨论
2006年,党中央、国务院决定实施国家重大科技专项。其中,“重大新药创制”科技专项经过两年的调研,编写了实施方案,于2008年初经过国务院常务会议批准正式实施。15个综合性大平台成为药物创新的重要基地。各单位取得的新药证书、专利数量等已有报道[10],可见各单位在“十一五”期间新药创制成果显著。但是新药研发能力的评价是一个复杂体系,新药的研发周期很长,这提示我们可以采用定量评价技术指标体系来进行即时评价。
本文利用科学计量学方法,研究各单位2001～2010年在药理/毒理学领域各项计量学指标的变化趋势。结果显示各单位在十年间的发文量呈稳步上升趋势,特别是2005年以后开始显著增加;2006～2010年MAI指数比2001～2005年有明显提高,2006～2010年各单位MAI指数平均值有12个单位超过100。和发文增加相对应,总被引频次2006年开始大幅增加,2006～2010年PEI指数比2001～2005年有较大提高,2006～2010年各单位PEI指数平均值有13个单位超过1;论文被引率高,而作者自引率并不高;发文期刊种数2010年与2005年相比有大幅增加而且发文的期刊中有95%是SCI期刊。同时也看出一些问题:TOP1论文数量很少,h指数不大,一方面说明各单位发的文章拔尖的不多,另一方面也可能与中国的SCI药学论文的被引延迟有关[11],相比于发文量这个即时指标而言,被引频次的评价功能比较滞后,如果2006～2010年的发文到2012年甚至以后再研究它们的被引频次,TOP1论文数量以及h指数等指标可能会有一定的变动。
本文研究结果说明“重大新药创制”综合性大平台承担单位科研投入增加后,科研产出也相应增加,2006～2010年的MAI、PEI等指标与2001～2005年相比有较大提升,文章主要发表在SCI期刊上,而且发文期刊的影响力后五年与前五年比也有了较大的增幅。表明十一五期间“重大新药创制”综合性大平台整体取得了显著的成果。
参考文献
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[10]医药经济报.新药创制专项成果超预期[EB/OL].http://www.hyey.com/MemberServices/ArtcleCharge/ShowArticle.as-px?ArticleID=189776