内皮功能不全论文

内皮功能不全论文（精选8篇）

内皮功能不全论文 篇1

许多研究已证实,在高脂血症患者中,尚没有出现动脉粥样硬化(AS)的证据时,就发现有血管内皮功能不全的存在[1]。因此,对血管内皮功能不全的预防及治疗已经得到人们的极度重视。PPAR-α激动剂非诺贝特作为重要的调脂药物,其降低TG的作用是显著的,此外,有报道称它能改善内皮功能不全。然而,对内皮功能不全的干预作用,是依赖其调脂作用还是其调脂外的作用,目前研究不多。本研究初步探讨PPAR-α激动剂非诺贝特在高脂血症模型大鼠内皮功能不全中的作用机制。

1 材料和方法

1.1 试剂及仪器

1.1.1 主要试剂:

微粒化非诺贝特(又称力平之,法国利博福尼制药公司生产);高脂饲料组成(胆固醇、去氧胆酸钠、猪油、丙基硫氧嘧啶、蛋黄粉);NO检测试剂盒(南京建成);总NOS检测试剂盒(南京建成);考马斯亮蛋白定量试剂盒(南京建成);乙酰胆碱、硝酸甘油、去甲肾上腺素、Kreb's液。

1.1.2 主要仪器:

自动化血脂分析仪,低温离心机,恒温水浴槽,BL-420系统,恒温灌流槽等。

1.2 实验动物及分组

SPF级雄性SD大鼠32只(购自广东省实验动物中心),体重220～250g,称体重后,随机分成4组(每组8只)。分别为正常对照组(A组):基础饲料喂养12周;正常干预组(B组):基础饲料喂养,于第5周起按100mg·kg-1·d-1以非诺贝特灌胃,喂至12周;高脂组(C组):按高脂血症动物模型方法进食高脂饲料,喂养12周;高脂干预组(D组):喂养同高脂组,于第5周起按100mg·kg-1·d-1以非诺贝特灌胃,喂至12周。

1.3 方法

1.3.1 高脂血症模型建立:

按饲料中含2%胆固醇、0.3%去氧胆酸钠、7.5%猪油、0.2%丙基硫氧嘧啶、5%蛋黄粉、85%基础饲料喂养,进食量控制在15g·100g-1体重·d-1,分早、中、晚3餐定时定量分别给予,持续4周。第4周末从尾部抽血化验以确定模型是否复制成功[2]。

1.3.2 生化指标检测:

(1)腹腔静脉抽血,血TG, TC, LDL-c, HDL-c浓度以酶比色法经自动生化仪检测。(2)腹腔静脉抽血,离心取血清。NO测定采用硝酸还原酶比色法,以试剂盒检测。(3)取胸主动脉,分离去掉外膜,以匀浆器制作成组织匀浆。总NOS采用3H-精氨酸转化生成3H-胍氨酸测定法,以试剂盒检测。

1.3.3 血管舒张-收缩功能检测:

分离胸主动脉,仔细分离血管周围组织,清除血管内血液,剪成3～4mm长血管环。钢钩固定置于通以95%O2+5%CO2混合气体的K-H液(含NaCl 118mmol/L、KCl 4.7mmol/L、MgSO4·7H2O 1.2mmol/L、NaHCO3 25.0mmol/L、KH2PO41.2mmol/L、CaCl22.5mmol/L及葡萄糖11.0mmol/L)浴皿中,并通过张力换能器连于BL-420系统记录仪,给予血管环2g的静息张力,平衡90min后,每组血管环用去甲肾上腺(NE, 10-7mol/L)预收缩,达到最大收缩状态时,再累积加入不同浓度的乙酞胆碱(Ach 10-8～10-4mol/L),作为血管环的内皮依赖性舒张反应,记录血管环对Ach的张力变化(%)。反复冲洗动脉环3次,然后每隔15min换液1次,共4次,使其张力回到基线后,用NE 10-7mol/L再次预收缩,达最大收缩状态时,再累积加入不同浓度硝酸甘油(NTG,10-9～10-4mol/L),作为血管环的非内皮依赖性舒张反应,记录血管环对硝酸甘油的张力反应变化(%)。浴皿在整个过程中始终通以95%O2+5%CO2混合气体,并使K-H液37℃±0.5℃恒温[3]。

1.4 统计学分析

全部数据用$\overline{x}\pm s$表示,组间比较用t检验,P<0.05为相互间的差异有统计学意义,用SPSS11.5进行统计学处理。

2 结果

2.1 各组大鼠体重的变化

表1显示,5周后,A、B组间体重有显著性差异;C、D组间体重有显著性差异。从表1可以看到,5周后,B组体重比A组同期的体重显著偏低;D组体重比C组同期的体重显著偏低。这说明非诺贝特干预后,可能导致大鼠体重增长缓慢。

注:△与正常组(A组)比较,P<0.05(均为同期比较);▲ 与高脂组(C组)比较,P<0.05(均为同期比较)。

2.2 非诺贝特对血脂的影响

如表2所示,C组与A组比较,其TG、LDL-c及HDL-c均有显著性差异(P<0.05),说明高脂模型已经造成明显的血脂紊乱。B组与A组比较,其干预前后的TG与LDL-c无显著性差异;而HDL-c差异较明显(P<0.05),说明非诺贝特干预后,不能使正常的TG与LDL-c进一步降低,但可使HDL-c在正常的基础上进一步升高。D组与C组比较,其干预前后的TG、LDL-c及HDL-c均有显著性差异(P<0.05),说明非诺贝特干预后,可有效地使异常的TG、LDL-c降低,使HDL-c升高。

注:△与正常组(A组)比较,P<0.05;▲与高脂组(C组)比较,P<0.05。

2.3 非诺贝特对NO及NOS的影响

如表3所示:C组与A组相比,NO及NOS均有显著性差异,说明高脂血症明显使NO及NOS降低。D组与C组相比,NO及NOS有显著性差异,说明给予非诺贝特干预后,能使异常的NO和NOS得到明显改善;B组与A组相比,NO及NOS有显著性差异,说明给予非诺贝特干预后,可使正常基础上的NO和NOS得到进一步的升高。

注:△与正常组(A组)比较,P<0.05;▲与高脂组(C组)比较,P<0.05。

2.4 非诺贝特对血管舒张功能的影响

如表4所示,C组与A组比较,提示高脂血症使血管对NE收缩反应性显著增强,对Ach舒张反应性显著降低。B组与A组比较及D组与C组比较,均提示给予非诺贝特干预后,能显著改善血管对Ach舒张反应性及对NE收缩反应性。4组对NTG舒张反应性均无显著性差异。

注:△与正常组(A组)比较,P<0.05;▲与高脂组(C组)比较,P<0.05。

3 讨论

内皮功能不全是导致动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中等心脑血管疾病发生发展的直接原因。而血管内皮功能不全时,最明显就是表现为NOS活力和NO含量的降低以及内皮依赖的舒张功能下降。因此,通过改善NOS和NO及内皮依赖的舒张功能,将是防治内皮功能不全的关键。PPAR-α激动剂非诺贝特作为重要的调脂药物,已经应用相当长的时间,其对血脂的作用主要为显著降低TG,能一定程度地降低LDL,同时能显著升高HDL[4],近来逐渐发现还能改善内皮功能不全。有报道称,在临床观察到给予非诺贝特治疗后,能改善冠状动脉的舒张功能,其机制未完全明确[5]。有文献报道非诺贝特能明显改善高脂血症患者血管的内皮功能,认为其内皮保护作用主要与其调脂作用有关[6]。而另有实验证实在牛主动脉内皮细胞培养株上给予PPAR-α激动剂非诺贝特孵育后,能明显增加NOS的表达及增加NO的生成[7],这体外实验说明PPAR-α激动剂能通过调脂外作用改善内皮功能。然而,在活体内,PPAR-α激动剂改善内皮功能不仅是调脂的作用还有调脂外的作用,目前报道甚少,并且说法不一。本实验正是要验证PPAR-α激动剂非诺贝特的确切改善内皮功能的机制。

本研究观察到高脂血症模型组大鼠的TG、LDL均较正常对照组高,而HDL较正常对照组显著偏低,同步可观察到其NO含量和NOS活力亦较正常对照组显著偏低,通过检测其舒张功能,发现其内皮依赖性舒张功能亦是较正常对照组显著偏低,而其非内皮依赖性舒张功能基本正常,这说明高脂血症确实可导致血管内皮的损伤,出现血管内皮功能不全的表现。而高脂血症的大鼠给予非诺贝特治疗一段时间后(8周),发现干预组的TG、LDL均较模型组的显著偏低,而HDL较模型组显著偏低,这说明非诺贝特有降低TG、LDL及升高HDL的作用。同时可能检测到干预组的NO含量、NOS活力及内皮依赖性舒张功能也较模型组的显著升高,这说明非诺贝特具有显著的调脂作用,这与相关文献报道相符。同时非诺贝特也有显著的改善内皮功能不全的作用。从上面的结果可以看出,非诺贝特的改善内皮功能不全的作用与降血脂的作用似乎具有明显相关性。为了验证非诺贝特改善内皮功能不全是否还有调脂外的作用,本研究又加了一组对照实验,就是在正常血脂的基础上,给予非诺贝特治疗干预,即本研究中所指的正常干预组(B组)。结果发现正常干预组的TG及LDL与正常对照组相比,并没有显著性差异,而其NO含量、NOS活力及内皮依赖性舒张功能均较正常对照组显著升高,这说明非诺贝特对内皮功能的影响与其调脂作用没有明显相关性,也进一步说明其改善内皮功能不全的作用是其调脂外的作用所致。

综上所述,非诺贝特对高脂血症所诱致的血管内皮功能不全具有显著的治疗作用,对正常血脂可有预防内皮功能不全的作用。其作用机制为增加NOS的活力从而升高NO含量及改善血管内皮依赖性舒张功能,是其调脂以外的作用。

摘要：目的:观察PPAR-α激动剂对高脂血症模型大鼠内皮功能不全的作用,并初步探讨其作用机制。方法:称重后,32只SD雄性大鼠随机分成4组,每组8只:正常对照组(A组);正常+非诺贝特治疗组(B组);高脂组(C组);高脂+非诺贝特治疗组(D组)。每周称体重,按体重调整饲料及药物量。12周后,分别检测血脂4项(TC、TG、LDL-c、HDL-c)及血清中NO含量。分离胸主动脉,检测组织匀浆中总NOS活性及离体血管环的舒缩功能。结果:在调脂方面,PPAR-α激动剂非诺贝特能显著降低TG,并能在一定程度上降低LDL,同时显著升高HDL的作用。此外,PPAR-α激动剂非诺贝特具有显著增加总NOS活性及升高NO含量的作用,能显著改善内皮依赖性舒张功能,其作用并不完全依赖于血脂的降低。结论:PPAR-α激动剂非诺贝特能显著增加总NOS活性从而升高NO含量及改善血管内皮依赖性舒张功能,对内皮功能不全起到预防及治疗的作用,这可能是来自于调脂以外的作用。

关键词：高脂血症,内皮功能不全,PPAR-α激动剂,一氧化氮,一氧化氮合酶

参考文献

[1] Sodoh T,Minamino N,Kangwaw K,et al.C-type natriureticpeptide(CNP):A new member of the natriuretic peptide family i-dentified in polcine brain(J).Biochem Biophys Res Commun,1990,168(2):863.

[2]吴峻,孙明,周宏研.吉非罗齐对高脂血症鼠NO活性及血管内皮粘附的影响(J).中国动脉硬化杂志,2002,10(6):502-504.

[3]刘世坤,陈修,等.氯沙坦对糖尿病大鼠血浆血管紧张素Ⅱ及胸主动脉内皮功能的影响(J).中国动脉硬化杂志,2000,8(1):35-38.

[4] Milosavljevic D,Griglio S,Le Naour G,et al.Preferential re-duction of very low density lipoprotein-1 particle number byfenofibrate in typeⅡB hyperlipidemia:Consequences for lipid ac-cumulation in human monocyte-derived macrophages(J).Athero-sclerosis,2001,155(1):251-260.

[5] Harrison DG.Cellular and molecular mechanisms of endothelialcell dysfunction(J).J Clin Invest,1997,100(9):2153-2157.

[6] Liang B,McMaster JC,Kroeger EA,et al.The effect of fenofi-brate treatment oil endothelium-dependent relaxation induced byoxidative modified low density lipoprotein from hyperlipidemicpatients(J).Mol Cell Biochem,2000,207:123-129.

[7] Liu Shiming,Chen Minsheng,Ding Yuexia,et al.Fenofibrateincreases endothelial nitric oxide synthase expression in bovineaortic endothelial cell(J).Chinese Journal of Pathophysiology,2004,20(9):1621-1626.

读懂“肝肾功能不全者慎用” 篇2

经过了解，社区医生笑了。原来，阿普唑仑的说明书里写了很多禁忌症，其中一条是“肝肾功能不全者慎用”。看了这一条，孙老师心想，原来这药对肝脏、肾脏还有损害，要是为了睡好觉，连腰子都搞坏了，那不得少活好几年？

针对孙老师的问题，医生作了详细解释，孙老师听后满意回家。

“肝肾功能不全”指什么

一般药品说明书上的“肝功能不全”，是指患者肝脏代谢功能不好，临床抽血检查转氨酶增高，多指一些肝胆病，如肝炎、胆囊炎、肝硬化等。而“肾功能不全”，是指血生化检查肌酐、尿素氮增高，多指一些肾病，如肾萎缩、慢性肾炎、肾功能衰竭等。

对于一般药物，在人体内都是经肝脏代谢后，从肾脏排泄。如果患者肝肾功能不正常，那么，药物到达人体后，就不能很好地参与人体代谢和吸收，就会导致药物的毒副作用产生，引起药物中毒反应，还会进一步加重肝、肾损害。

“肝肾功能不全者慎用”有三层含义

具体来说，药品说明书中的“肝肾功能不全者禁用（慎用）”字样，大致代表3种情况——

第一，该药物的确对肝肾功能有损害，服用之后可能会损害肝肾功能。例如，氨基糖苷类抗生素是一类具有明显耳、肾毒性药物，在肾功能不全情况下，最好不用。

第二，该药物本身不直接损害肝、肾功能，但长期、大剂量服用或滥用，也可能损害肝肾功能。如长期、大剂量服用抗生素琥乙红霉素片，正常的肝功能也会受损害；长期、大剂量服用解热镇痛药对乙酰氨基酚片、APC（复方乙酰水杨酸片）、去痛片（索米痛片）等，正常的肝或肾功能都可能会被损害。

第三，该药物本身不损害肝肾功能，但如果患者肝肾功能不全，那么，该药物就不能按照正常速度从体内排出，会发生与剂量有关的其他毒性作用。如孙老师服用的阿普唑仑，本身并无肝肾功能损害作用。但是，肝肾功能不全者体内清除药物的时间可以明显延长，药物浓度蓄积过高，可出现镇静过度、呼吸抑制等不良反应。

三点措施确保安全用药

谨遵医嘱。为了避免或减少发生药物性肝肾损害，医患之间应密切配合，患者应将自己的有关病史、药物过敏史告诉医生。

定期检查肝肾功能。在用药过程中应定期检查肝肾功能，同时细致观察，特别是药物性肝损害易发人群，如妊娠妇女、肝病患者、长期酗酒者、老人、儿童或极少数特殊体质人群，使用药物时，最好每两星期至一个月查一次肝功能、尿常规，防患于未然。

合理用药。避免过量、过频等滥用药物的行为和不规则用药，不随意增加剂量和延长疗程。

血管内皮功能与动脉粥样硬化 篇3

关键词：血管,内皮功能损伤,动脉粥样硬化

近年来研究发现,血管内皮功能损伤参与动脉粥样硬化、高血压及心力衰竭等多种心血管疾病的发生发展。其中,内皮损伤与动脉粥样硬化的发病机制密切相关,对内皮功能紊乱进行干预治疗,已成为防治动脉粥样硬化的重要环节。

1 内皮的正常功能

内皮细胞是指覆盖血管内皮表面的单层扁平细胞,为血液流动提供光滑的内表面,以维持全身血液循环的正常进行。其主要生理功能如下:(1)分泌血管活性物质,调节血管的收缩及舒张功能:例如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)及内皮衍生超极化因子(EDHF);(2)维持凝血及纤溶系统之间的动态平衡,例如分泌尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)以及t-PA和u-PA的抑制剂(PAI);(3)维持血管的增殖平衡,例如ET促血管平滑肌细胞增殖,PGI2和NO抑制增殖;(4)分泌多种黏附分子表达,促进血细胞与内皮细胞的黏附,调节炎症反应;(5)合成和分泌一些生长因子及细胞因子,调节正常的生理功能;(6)具有选择性血管通透屏障作用,维持血管基底膜静息时胶原及糖蛋白的稳定。因此,内皮细胞功能的完整性对于心血管系统正常稳态的维持有着重要的意义。

2 内皮功能的检测

2.1 内皮依赖性舒张功能的评价

(1)肱动脉血流介导的血管扩张功能(FMD):现成为评价内皮功能最常用的无创方法,冠状动脉与其高度相关,可间接反应冠状动脉的内皮功能。操作方法为用袖带阻断肱动脉血流5min后再释放袖带,引起动脉内反应性血流增加,促进NO的释放,导致血管扩张;(2)动脉造影冠脉注入乙酰胆碱(ACH)检测:结果可靠,属有创检查,价格高,临床应用受到限制。ACH是一种内皮依赖性血管扩张剂,当内皮功能正常时,可刺激NO分泌,使局部血管呈舒张状态;当内皮功能障碍时,ACH不能促使NO分泌增加,反面直接作用于血管平滑肌引起血管收藏缩;(3)血管内超声及冠状动脉内多普勒检测:最为可靠,属有创检查,价格高,临床难以大规模推广。利用血管内超声及冠状动脉内多普勒检测血管内活性药物ACH及硝酸甘油前后血流的改变,评价冠状动脉内皮舒张功能的改变。

2.2 动脉弹性检测

动脉弹性又称顺应性,主要反映动脉舒张功能的状态,它取决于动脉腔径大小和血管僵硬度。其下降是动脉粥样硬化的特征性改变,而内皮功能受损导致动脉壁结构和舒缩功能的变化是引起动脉弹性下降的主要原因。因此,动脉弹性可反映内皮功能的重要指标。(1)脉搏波传导速度(PWV):目前经典的检测大动脉弹性的方法。重复性好,但影响因素多,例如年龄、身高、体表面积、血糖及血脂等;(2)脉搏波形分析(PWA):通过桡动脉测定仪测量大动脉弹性指数(容量顺应性,C1)和小动脉弹性指数(振荡顺应性,C2)。动脉粥样硬化者其C1及C2均下降;(3)袖带血压振荡信号分析:通过在测量血压时记录袖带压力振荡信号,并经过转换器产生持续数字信号,电脑根据振荡性压力改变识别出特征性信号。可检测肱动脉顺应性和整个动脉系统总顺应性;(4)超声技术:经食管或体表可观察表浅动脉

2.3 内皮损伤循环标志物检测:(1)NO和ET:动脉粥样硬化患者,NO

水平降低,ET水平升高,提示其内皮受损;(2)t-PA和PAI-1:动脉粥样硬化患者血浆中PAI-1增高,t-PA水平下降,存在血液纤溶活性异常;(3)v WF和P选择素:动脉粥样硬化患者血浆中v WF和P选择素水平增高,曾正相关,为内皮损伤的重要循环标志物。

3 内皮功能损伤的防治

3.1 非药物干预

改变不良的饮食和生活习惯有益于对内皮功能的恢复。例如:忌烟酒、低脂饮食、适度运动、生活规律,均有益于改善内皮功能。

3.2 药物治疗

(1)他汀类药物:对内皮功能有明显改善作用,其机制如下:a)降低血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),减少脂质氧化代谢产物对内皮的损害;b)降低内皮细胞超氧化阴离子的产生,上调e NOs的表达,增加NO的生物合成;c)使ET分泌减少,降低氧化低密度脂蛋白刺激细胞膜ET受体合成增加的作用,减弱ET的缩血管效应;(2)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):明显改善内皮功能,强于钙通道阻滞剂(CCB)、肾上腺素能β受体阻滞剂和利尿剂;(3)血管紧张素受体阻滞剂(ARB):与ACEI相似,通过抑制angⅡ产生,以产生保护内皮功能;(4)钙通道阻滞剂(CCB):其中二氢吡啶类改善内皮功能的作用更强。CCB改善内皮功能与其抗氧化作用,保护内皮细胞免受氧自由基损害,并使NO破坏减少有关;同时,其可使血小板释放NO增加也起一定作用;(5)肾上腺素能β受体阻滞剂:少数第三代肾上腺素能β受体阻滞剂,如奈必洛尔和卡维地洛能改善内皮功能,增加前臂血流量,可能增加e NOs活性和促进内皮源性NO的释放;(6)利尿剂:双氢克尿噻对内皮功能无改善作用,速尿尚无定论,安体舒通可能有改善内皮功能的作用;(7)抗氧化药物:维生素C维生素E等均有较好的抗氧化作用,对内皮功能有保护作用。其机制可能是清除血管内多种有害的氧化物,抑制脂质过氧化,通过保护谷胱甘肽酶活性来提高NO活性等;(8)阿司匹林:减少血小板膜TXA2生成,使PGI2/TXA2比值升高。PGI2为花生四烯酸的代谢产生,通过激活血管平滑肌细胞内腺苷酸环化酶使c AMP升高面舒张血管,并可抑制血小板聚集和抗血栓形成;而TXA2是强烈的舒张血管因子,并促进血小板聚集。故阿司匹林有一定改善内皮功能的作用;(9)ET受体拮抗剂:可以显著抑制缺血再灌注引起的血管对ACH反应下降,可保护内皮功能。

总之,内皮功能损伤是动脉粥样硬化最重要的发病环节之一,通过深入探讨内皮功能损伤的发生机制,早期检测内皮功能损伤情况,采用药物治疗和非药物干预相结合的策略综合防治内皮功能损伤,将更有利于指导动脉粥样硬化的防治工作。

参考文献

[1]Mancia G,De Backer G,Dominiczak A,et al.2007Guidelines for the man-agement of arterial hypertensinon:The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the Hypertension Society of Cardiology[J].Eur Heart J,2007,28(12):1462-1536.

[2]KaragiannisA,Tziomalos K,Papageorgiou A,et al.Spionolactone versus e-plerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteron-ism[J].Expert Opin Phar-macother,2008,9(4):1462-1536.

[3]Weir RA,Mark PB,Petrie CJ,et al.Left entricular remodeling after acute my-ocardial infarcition:does eplerenone havan effect-[J].Am Heart J,2009,157(6):1088-1096.

血管内皮祖细胞功能的影响因素 篇4

1 EPCs的生物学特性

1.1 来源及表型

通常认为EPCs来源于骨髓, 脐带血以及外周血中的EPC也来自骨髓, 在大多数相关的体外实验中, EPC由外周血或骨髓来源的单核细胞提取而来。人们通过其细胞膜上所表达抗原标记 (VEGFR2, AC133, CD34) 来识别。EPCs在培养过程中分出现两种表型:早期长出的EPCs和晚期长出的EPCs。前者呈纺锤形, 在接种培养后3 d～7 d长出, 2周～3周出现生长高峰, 第4周开始凋亡, 体外实验中形成血管不良, 通过分泌各种血管生成因子如血管内皮生长因子 (VEGF) 、白介素 (IL) -8、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 促进血管生成;后者表现为鹅卵石样细胞, 接种后2周～3周才长出, 4周～8周生长高峰, 12周仍能存活, 体外实验可形成血管。两者都具备摄取乙酰低密度脂蛋白和凝集素的特征[2,3,4]。

1.2 EPCs与血管修复

血管损伤、组织缺血缺氧后释放诸如VEGF、基质细胞衍生因子-1 (SDF-1) 、单核细胞趋化因子-1 (MCP-1) 等因子进入外周血液循环, 这些因子作用于造血组织 (骨髓) , 削弱EPC与基质细胞之间的黏附作用, 从而使EPCs动员入外周血。接着, 由缺血组织产生的这类因子能与各自受体相互作用, 破坏细胞间的相互连接, 增加血管通透性, EPCs在内皮上贴壁。之后, 随着EPCs分泌金属蛋白酶 (MMPs) 和金属胰肽酶E (MMEs) 降解内皮基底膜, EPCs向外出芽样形成毛细血管样的结构, 并且EPCs通过分泌相关信号因子[IL-8、粒细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 、肝细胞生长因子 (HGF) 、SDF-1、干细胞生长因子 (SCF) ]形成了一个有利于血管新生的微环境, 招募更多的EPCs, 并且使得临近内皮迁移并覆盖上述毛细血管样结构的管壁。最后, 随着EPCs分化成为成熟的内皮细胞, 之前出芽样长出的毛细血管样小管形成了具备完整功能的血管。从上述新血管形成的过程可以看出, 组织的缺血、缺氧可以促进EPCs的骨髓动员, 从而促进受损血管的修复[5]。

2 EPCs功能的影响因素

2.1 生理因素对EPCs的影响

2.1.1 年龄

随着年龄的增长, EPC数量减少, 功能衰退, 凋亡增加, 这可能与胰岛素样生长因子 (IGF-1) 随着年龄增长而减少有关[6], 也有人发现是因为年龄的增加降低了组织中缺氧诱导因子1α (HIF-1α) 的稳定性, 使得组织对缺氧的反应性下降, 以及表达的SDF-1、VEGF减少而间接导致EPCs的活性减退[7]。

2.1.2 性别

雌激素能增加骨髓中EPCs的动员, 这与雌激素受体 (Ers) 介导的MMPs表达增多有关, 加之在女性排卵期, 诸多动员祖细胞的细胞因子[受体酪氨酸激酶 (cKIT) 、GSF、IL-1、IL-6]也显著增多[8], 雌激素能增强体外培养的EPCs的增殖及集落形成[9], 并能延缓其衰老, 这与其提高端粒酶活性有关[10];而雄激素无论体内还是体外实验中均显示与EPCs无直接相关性, 甚至在男性中雌激素水平与EPCs的数目也有相关性[11]。

2.2 病理状态下EPCs数目及功能的改变

2.2.1 高血压病

无论是动物实验还是调查原发性高血压病的患者, EPCs的存活率明显下降, 这可能与端粒酶的失活相关[12]。

2.2.2 高胆固醇血症

与正常对照组相比外周血中EPCs数目明显下降 (P<0.05) , 并与总胆固醇 (r=-0.659, P<0.001) 及低密度脂蛋白数值 (r=-0.611, P<0.001) 呈负相关, EPCs增殖、迁移、血管形成能力及存活率均下降[13]。

2.2.3 糖尿病

2型糖尿病患者体内的EPCs数目、增殖和黏附能力都低于正常人, 且血管并发症组EPCs的数目和功能又比无血管并发症组差, 此种差异与糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平呈负相关, 可能与CXCR4 (SDF-1的特异性受体) 表达下调有关[14]。

2.2.4 高半胱氨酸血症

Chen等[15]证实高半胱氨酸血症不仅直接损伤内皮细胞, 同时影响EPC的数目及功能, 并通过体外实验发现这种变化与浓度和时间呈正相关, 在200 μmol/L (相当于严重的高半胱氨酸血症) 浓度下作用24 h外周血中EPC数目减半。

2.3 生活方式对EPCs的影响

虽然年纪的增长是血管老化的一个不可逆因素, 但通过有规律的运动完全有可能拥有一个较为年轻的血管, 甚至就算已经是患有心血管疾病的病人, 通过积极的适宜的运动也可显著纠正内皮损伤。高热量饮食之后的血脂、血糖一过性升高能损伤血管内皮细胞, 这一变化甚至在健康人之中也存在。健康的生活方式, 比如体育锻炼、健康饮食 (低糖、低脂、高蛋白饮食, 红酒, 蔬菜, 红茶, 绿茶) 、戒烟、控制体重、自我减压等都能促进EPCs的迁移、增殖等功能活动, 从而维持血管内皮系统的稳定, 坚持健康生活可以从预防的角度保持血管年轻[16]。

2.4 药物对EPCs的影响

2.4.1 他汀类药物

能增加外周循环中EPCs的数量、迁移、增殖以及骨髓动员, 并在体外实验中能促进血管的新生及再生, PI3K/Akt信号旁路在他汀类药物介导的新血管形成及EPCs功能的增强过程中起关键作用[17], 但长期应用他汀类药物又能减少外周血中EPCs的数目[18]。

2.4.2 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂

除了降压作用外, 替米沙坦通过其增加EPC的数目及功能来保护心血管[19], 并且体外实验证实替米沙坦呈浓度依赖地增加EPC的数量, PI3K/Akt信号旁路亦是其关键途径[20]。

2.4.3 促红细胞生成素

通抗细胞老化、促进血管新生及发生, 增加EPC的骨髓动员等途径发挥抗组织缺血缺氧, Yip等[21]将其应用于急性缺血性中风患者 (5 000 U皮下) 后发现, 促红细胞生成素能显著增加其外周血中EPCs浓度, 并能改善患者90 d后的预后 (减低了严重的神经系统事件, 包括再发中风、NIHSS≥8分、死亡的发生率) 。

2.4.4 生长激素

Thoma等[6]发现人体或动物应用生长激素 (GH) 后随着IGF-1的显著增多, EPC的数目、集落形成、迁移能力、NO合酶表达显著提高。

2.4.5 阿司匹林

低浓度阿司匹林能促进EPC的功能, 阿司匹林在0.1 μmol/L～100 μmol/L浓度时能促进EPC的迁移、贴壁。在50 μmol/L～100 μmol/L能明显防止其衰老, 但不能影响其增殖、凋亡及eNOS的表达, 而高浓度 (1 mmol/L) 时阿司匹林却有碍EPC的迁移、贴壁、增殖, 减少eNOS的表达, 甚至能诱导该细胞凋亡[22]。

2.4.6 中药及中药提取物

人参皂苷Rg-1能促进EPCs的贴壁、增殖、迁移以及体外血管的生成, 与浓度和作用时间相关, 还能增加VEGF的数量[23]。丹参提取物丹参酮ⅡA体外实验是可明显促进EPCs的增殖、黏附、迁移能力, 呈浓度依赖, 但高浓度时对其数目及功能反而呈现抑制作用[24]。黄芪和三七在EPCs向成熟内皮细胞分化的过程中有促进作用[25]。柴胡疏肝散 (陈皮6 g, 柴胡6 g, 川芎6 g, 香附6 g, 枳壳6 g, 芍药9 g, 炙甘草3 g) 合大黄虫丸能促进下肢缺血动物EPC的动员, 改善缺血肢体供血, 并且增加了血管新生[26]。通心络胶囊 (人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍和冰片等) 使外周血EPCs 的数量增加、增殖迁移黏附等功能有明显改善, 在500 μg/mL时最为显著[27]。

3 展 望

微血管内皮细胞的功能概述 篇5

1 微血管内皮细胞的屏障与分泌功能

微血管内皮细胞衬于血管内壁，在动物体内居于“战略性”的解剖学位置，构成了微血管通透性的主要物理屏障，从而保证微血管内、外正常的物质交换，其间的各种连接方式的动态变化构成了微血管通透性调控的基础。研究表明，不同部位的内皮细胞在形态、特性上表现出显著的异质性[1]。动脉内皮细胞不同于静脉内皮细胞，微血管内皮细胞不同于大血管内皮细胞，甚至不同组织和器官中的微血管内皮细胞之间在形态、表型、功能上都不尽相同，表现出组织器官的特异性。

微血管内皮细胞是一种多功能的分泌细胞，能够分泌或表达数十种局部激素和细胞因子，这些激素或者细胞因子在调控细胞微环境方面有重要的作用。例如，白介素-1 (IL-1) 和白介素-6 (IL-6) 能够影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖和活性，诱导急性期蛋白释放，参与特异性免疫应答;白介素-8 (IL-8) 、MCP-1、前列腺素等具有化学趋化作用，导致中性粒细胞的聚集等。因此，微血管内皮细胞在调节正常的血液循环、维持细胞微环境的稳定方面具有十分重要的意义。值得注意的是，微血管内皮细胞分泌的活性物质按其功能可分为彼此对立的两大类[2]，即缩血管类和舒血管类、凝血类和抗凝血类、致炎类和抗炎类、纤溶类和抗纤溶类及促进血管壁细胞生长类和抑制血管壁细胞生长类等，这些特性与中医学中的“双向调节”、“阴阳平衡”观点极其相似。

2 微血管内皮细胞的摄取、灭活功能

微血管内皮细胞是一个功能强大的代谢器官，能摄取、灭活多种活性物质，从而维持其在机体内一定的浓度比，进而精确地调节细胞内环境的稳定，维持生命活动的正常进行，微血管内皮细胞灭活的活性物质主要包括胺类、脂类和肽类[3]。

3 微血管内皮细胞的维持凝血与抗凝血的功能

微血管内皮细胞能够合成并分泌多种促凝血因子，如组织因子 (TF) 、冯威勒布兰特因子 (vWF) 、血小板激活因子 (PAF) 、纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) 等，同时还能够分泌并合成抗凝血因子，如凝血酶调节蛋白 (TM) 、抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ) 、纤溶酶原激活物 (PA) 等[4]，通过这些功能相互对立的调节因子共同调节着凝血与抗凝血机制的动态平衡和维持正常的血液流动状态。当其中的某个因子合成、分泌功能出现问题时会使其抗凝与促凝血功能的动态平衡出现失常，进而引起血栓的形成或者出血。因此，微血管内皮细胞的这种功能与出血或血栓形成相关疾病的病理过程有着密切的联系。

4 微血管内皮细胞的舒张、收缩功能

微血管内皮细胞的舒张收缩功能主要是通过以下几种细胞因子来实现的。

4.1 一氧化氮

微血管内皮细胞可以合成并分泌一氧化氮 (NO) ，是其产生的内皮衍生性舒张因子[5]，也是一种具有细胞内和细胞间信使作用的气体分子。已知的内皮细胞衍生舒张因子 (EDRF) 的本质就是一氧化氮。研究表明，微血管内皮细胞在乙酰胆碱 (ACh) 的作用下激活NO合酶，以L-精氨酸 (L-Arg) 为底物生成NO。NO是嗜脂性物质，极易通过细胞膜进入靶细胞，使其内的环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平升高而介导血管舒张。由于NO的半衰期很短，所以只能在局部起作用，同时许多内皮依赖性的舒张血管物质的作用都是通过NO的合成分泌而发挥作用的。有研究表明，NO具有抗血小板聚集和粒细胞黏附作用，在体内可与前列环素 (PGI2) 协同抑制血栓的形成[6]。

4.2 内皮素

微血管内皮细胞可以合成分泌内皮素 (ET) 。内皮素是由21个氨基酸残基组成的缩血管活性多肽 (主要有4种:ET-1、ET-2、ET-3及血管活性肠肽) ，具有强烈的缩血管功能，尤以ET-1功能最强。

4.3 前列环素

研究表明，微血管内皮细胞是前列环素合成的主要场所。前列环素是强烈的血管平滑肌舒张剂，具有扩张血管并抑制血小板聚集的作用，还可以减少内皮素的合成、分泌，从而减弱其在血管中的缩血管效应，作用原理是与细胞膜上的受体结合，激活腺苷酸环化酶导致细胞内的环磷酸鸟苷含量升高，进而发挥松弛平滑肌和抑制血小板聚集的作用。生理状态下，微血管内皮细胞分泌的舒张因子占主导优势，抑制血管收缩和血小板激活，起保护性作用。在病理状态下，微血管内皮细胞的保护性机制减弱或消失，内皮素与NO分泌失衡，收缩因子占优势，或者是血管平滑肌细胞对这些因子的反应性发生改变。进一步研究表明，在细胞水平内皮素和NO的关系为内皮素可诱生NO, NO合成可增加抑制内皮素-1的分泌，这也说明NO具有抑制内皮素-1分泌的作用[7]。

5 微血管内皮细胞的促进抑制细胞生长因子的功能

微血管内皮细胞可分泌细胞因子来影响微血管内皮细胞生长。例如，微血管内皮细胞分泌的血小板生长因子 (PDGF) 、转化生长因子 (TGF) 可以促进平滑肌细胞的生长，分泌的成纤维细胞生长因子 (FDF) 是结缔组织细胞的促生长因子，而其分泌的内皮素、血管紧张素Ⅱ、神经肽 (NPY) 除了具有强烈的微血管收缩功能外，还具有促进平滑肌生长和增殖的功能。

微血管内皮细胞除了分泌可促进微血管平滑肌生长的细胞因子之外，还可分泌抑制微血管平滑肌生长的细胞因子，如肝素类蛋白聚糖、前列环素等可强烈地舒张微血管平滑肌细胞进而扩张微血管，同时还可以抑制微血管平滑肌的生长和增殖[8]。

6 微血管内皮细胞的免疫学功能

微血管内皮细胞具有重要的免疫学功能，主要表现在以下几个方面。

(1) 微血管内皮细胞具有抗原呈递作用。与大血管内皮细胞不同，微血管内皮细胞在一定条件下能够明显地表达MHCⅡ类分子，以MHCⅡ类分子限制性方式将抗原肽呈递给淋巴细胞，并可通过B7:CD28、CD40:CD40L、CD58 (LFA3) :CD2 (LFA2) 等途径向淋巴细胞提供刺激信号，激活CD4+淋巴细胞，释放共同刺激信号致细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 激活，促进免疫应答的进程。Victor L等研究了SVEC4-10内皮细胞系和原代培养的小鼠肺微血管内皮细胞对记忆型CD4+和幼稚型CD4+T淋巴细胞的抗原呈递作用，认为微血管内皮细胞能够对已由其他抗原呈递细胞刺激过的T淋巴细胞发挥抗原呈递作用而诱导免疫反应，但是对于幼稚型的T淋巴细胞没有抗原呈递作用。

(2) 微血管内皮细胞能够对其他免疫细胞产生调控作用。例如，微血管内皮细胞能够通过促进单核细胞向树突状细胞的分化，影响其他抗原呈递细胞的功能而间接地协助初次免疫应答的发生。另外，活化的微血管内皮细胞刺激CD4+T淋巴细胞上的白介素-2、白介素-4、白介素-12、IFN-γ等细胞因子受体的表达，改变局部T淋巴细胞对细胞因子的反应性，并通过LFA-3与T淋巴细胞CD2结合传递信号，促进CD4+T淋巴细胞分泌白介素-2、白介素-4、IFN-γ。微血管内皮细胞也可通过LFA-3稳定活化的CD4+T淋巴细胞内CD40L的m RNA，从而增加T淋巴细胞表达CD40L, T淋巴细胞表面的CD40L能够与B淋巴细胞上CD40结合，刺激B淋巴细胞表达CD23、MHCⅡ类分子、B7等，诱导B淋巴细胞增生、分化，形成抗体分泌细胞，并以此方式促进体液免疫[9]。

(3) 微血管内皮细胞表达黏附分子和分泌炎性细胞因子促进炎症反应的发生，有助于白细胞的移行，使之穿过内皮细胞及其基膜进入组织炎症部位。激活的血管内皮细胞还能够分泌白介素-8，导致中性粒细胞的聚集增加，在机体的抗感染免疫中发挥重要作用。微血管内皮细胞在静息或激活状态下可分泌白介素-1、白介素-6、白介素-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 等多种细胞因子，在机体免疫应答中起重要作用[10]。

(4) 微血管内皮细胞还与淋巴细胞的再循环有关。内皮细胞上的一些分子在淋巴细胞的定向移动中起作用，如血管黏附蛋白-1 (VAP-1) 可能是CD44的配体，与淋巴细胞归巢有关[11]。

综上所述，微血管内皮细胞除了具有分泌、摄取、灭活等功能外，还在对特异性抗原的处理与呈递、诱导淋巴细胞的定向迁移及对其他免疫细胞功能的调节中具有重要的作用，特异性的抗原如果直接损伤到微血管内皮细胞，或者微血管内皮细胞诱导抗原特异性的淋巴细胞产生外周免疫耐受，则导致免疫功能下降。另外，微血管内皮细胞是大多病原在体内经循环系统扩散造成全身感染的必经组织。研究表明，微血管内皮细胞是多种细菌毒素和病毒 (如疱疹病毒、艾滋病病毒等) 攻击的主要作用靶细胞，因此深入研究微血管内皮细胞的各项功能具有重要意义。

参考文献

[1]GRAU G E, LOU J.TNF in vascular pathology:the importance of platelet?endothelium interactions[J].Res Immunol, 1993, 144 (5) :355-363.

[2]郑柯, 张声.内皮细胞的异质性[J].国际病理科学与临床杂志, 2007, 27 (6) :545-550.

[3]窦肇华, 张远强, 郭顺根.免疫细胞学与疾病[M].北京:中国医药科技出版社, 2004:899-900.

[4]贾新木.血管内皮细胞功能研究进展[J].河北职工医学院学报, 1997 (2) :25-27.

[5]PALMER R M, ASHTON D S, MONCADA S.Vascular endotheliacells synthesize nitric oxide from L-arginine[J].Nature, 1998, 333 (6174) :664-666.

[6]MONCADAS, PALMER R M, HIGGS E A.Nitric oxide:physiology, pathophysiology and pharmacology[J].Pharmacol Rev, 1991, 43 (2) :109.

[7]李生花, 王建新.内皮素与一氧化氮合脂多糖的相互作用[J].青海医学院学报, 2000, 21 (3) :51-52.

[8]韩启德, 文允镒.血管生物学[M].北京:北京医科大学, 中国协和医科大学联合出版社, 1997:25-37.

[9]徐瑞宏.血管内皮细胞的免疫学功能[J].国外医学:免疫学分册, 2001, 24 (5) :262-265.

[10]LAN W, HARMON D C, WANG J H, et al.Activated endothelialinte-rleukin-1beta, -6, and-8 concentrations and intercellularadhesion molecule-1 expression are attenuated by lidocaine[J].Anesth Analg, 2005, 100 (2) :409-412.

内皮功能不全论文 篇6

药品说明为何要注明“肝肾功能不全者慎用”?

肝脏、肾脏是人体分解、代谢和排泄药物的主要器官, 号称“人体化工厂”和“人体清洁站”。水溶性、相对分子质量小的药物, 可直接经肾脏由尿液排出体外, 而那些脂溶性、相对分子质量大的药物, 则必须在肝脏分解、转化为水溶性、相对分子质量小的物质, 再经肾脏由尿液或随胆汁经肠道排出体外。肾脏在对药物的摄取、转运、蓄积和排出过程中, 会密切接触药物分子, 极易受到药物的损害。这就是许多药品说明书都注明“肝肾功能不全者慎用”的原因。因此, 一些药物在用药过程中, 对患者进行肝、肾功能检查也是十分必要的。

滥用药物是导致药物性肝损害的罪魁

研究发现, 许多药物导致的肝肾损害都是由于不良的用药习惯所致。

过量、过频等滥用药物的行为, 会导致体内药物浓度过高, 甚至在肾脏内发生结晶、免疫复合物沉积等, 从而影响肾功能。如过量使用易引起肾毒性的药物链霉素、灰黄霉素等, 容易出现尿量变化较大, 如少尿、无尿或尿量增加, 患者出现水肿、高血压、高血钾, 化验可有血清尿素氮、肌酐异常升高等药物性肾损害症状。由此可见, 滥用药物是导致药物性肝肾损害的罪魁祸首。

特殊人群更易发生药物导致的肝肾损害

妊娠、有肝病史、长期酗酒者、老人、儿童或极少数特殊体质人群是药物性肝损害的易发人群, 该人群在用药期间容易诱发较为严重的肝损害, 且绝大多数患者无明显症状, 仅发现转氨酶升高等部分指标异常。因此, 这类人群在用药时, 最好每两星期至一个月查一次肝功能、尿常规, 防患于未然。

怎样避免发生药物性肝肾功能损害?

避免过量、过频等滥用药物的行为, 不随意增加剂量、不随意延长疗程或规则用药是避免发生药物性肝肾损害的最好方法。此外, 还有极其重要的一条便是“谨遵医嘱”。

为了避免或减少发生药物性肝、肾损害, 首先应做到医患之间的密切配合, 患者应将自己的有关病史、药物过敏史告诉医生。在用药过程中应定期检查肝、肾功能, 同时细致观察自己原有疾病的症状有无变化。患有慢性疾病需长期使用经肝脏代谢的药物者, 应注意适时更换药物品种, 否则, 体内药物代谢酶的耗竭可使药物大量蓄积而产生毒性。

内皮功能不全论文 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2007～2008年收治的30例川崎病患儿 (观察组) , 诊断标准:1984年日本川崎病研究委员会第4次修订的标准[1]。其中男20例, 女10例, 年龄3个月～6岁。30例均为初发病, 且无既往血管内皮功能疾患。选取我院健康体检儿童40例 (对照组) , 其中男28例, 女12例, 年龄4个月～6岁。2组性别、平均年龄均无统计学差异 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

内皮素-1 (ET-1) 和前列环素 (PIG2) 的测定均采用放射性免疫法 (RIA) ;冠状动脉内径的测定由彩超室完成。

1.3 统计学处理

采用统计学软件SPSS11.0建立数据库, 采用t检验分析, P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组ET-1和PGI2的比较 (表1)

2.2 观察组冠脉扩张患者与未发生冠脉扩张患者ET-1和PGI2的比较 (表2)

3 讨论

川崎病在日本儿童中的发病率高达150/10万, 在欧美国家却不到10/10万[2]。我国自1993年开始组织10个省市参与的较大流行病学调查, 确认至2003年中国的川崎病发病率约2/10万～27/10万, 各地之间相差很大, 以北京和上海较高, 达24/10万～27/10万[3]。由于心血管的病变, 既是本病自身的症状, 又是可致死亡的并发症。心血管病变时对缩血管物质反应性亦增高, 存在血管舒张收缩平衡失调一旦缩血管物质增多时, 发生严重的舒缩功能障碍流量急骤下降。ET-1和PGI2是调节血管舒缩功能的重要物质。ET-1是主要由血管内皮细胞合成的强效收缩肽, 作用于血管平滑肌细胞, 调节血管张力和血流, 起循环激素作用。本研究表明, 观察组ET-1水平明显高于对照组。PGI2对血管的平滑肌有显著抑制作用而扩张血管 (包括冠状动脉) , 作为内源性舒血管因子, 参与血管舒缩调节。本研究表明, 观察组ET-1水平明显高于对照组。说明, 观察组患者增加了机体缩血管效应, 是外周阻力增加, 血流量减少, 同时心输出量减少, 甚至可能引起冠状动脉病变。近年报道不完全性或不典型病例增多, 约为10%～20%。仅具有2～3条主要症状, 但有典型的冠状动脉病变。本研究表明, 本组川崎病患者有33%出现冠脉扩张的现象, 同时观察组冠脉扩张患者的ET-1明显高于冠脉未扩张的患者, PGI2明显低于冠脉未扩张的患者 (P<0.05) 。提示ET-1和PGI2的改变可能是引起冠脉扩张的重要因素之一。

综上所述, ET-1增加及PGI2减少可能引起既是川崎病患者冠状动脉病变的重要因素, 因此可以作为临床治疗及预后的参考依据。

摘要：目的探讨川崎病患儿血管内皮功能的改变。方法采用回顾性分析的方法, 分析我院2007～2008年我院收治的30例川崎病患者 (观察组) 和40例健康儿童 (对照组) ET-1和PGI2含量, 同时对观察组冠脉扩张与未发生冠脉扩张的ET-1和PGI2含量进行比较。结果观察组ET-1含量明显高于对照组 (P<0.01) , PGI2明显低于对照组 (P<0.01) ;冠脉扩张的患者 (10例) ET-1含量明显高于未发生冠脉扩张的患者 (P<0.05) , PGI2明显低于未发生冠脉扩张的患者 (P<0.05) 。结论ET-1增加及PGI2减少可能引起既是川崎病患者冠状动脉病变的重要因素, 因此可以作为临床治疗及预后的参考依据。

关键词：川崎病,ET-1,PGI2

参考文献

[1]梁翊常.川崎病的诊断和治疗[J].中华儿科杂志, 1994, 32 (3) :175.

[2]王艳芬, 李亚蕊, 武仙果.川崎病患儿血管内皮素改变与心血管损害的关系探讨[J].临床儿科杂志, 2007, 2 (510) :856.

从瘀论治慢性心功能不全 篇8

1 病因病机

慢性心功能不全病名首见于《圣济总录·心脏门》:“心衰则健忘,不足则胸腹胁下与腰背引痛,惊悸,恍惚,少颜色,舌本强。”《灵枢》谓:“血道不通,日大不休,俯仰不便,趋翔不能,此病荥然有水。”《灵枢·本脏》曰:“肺大则多饮,善病胸痹喉痹逆气。”《灵枢·厥病》中提出“心痛间,动作痛益甚”、“色苍苍如死状,终日不得太息”。《血证论》亦谓:“瘀血化水,亦发水肿。”《金匮要略》中提出“夫脉当取太过不及,阳微阴弦,即胸痹而痛”。《灵枢·天年》曰:“六十岁,心气始衰……血气懈惰。”《医述·脏腑》曰:“心主脉,爪甲色不华,则心衰矣。”结合历代经典阐述,慢性心功能不全的发病形式可归结为“痛、肿”,这也是血瘀致病的主要形式,慢性心功能不全机理多为气虚、气滞、阳虚寒凝等,但其最终可归结为气血亏虚,日久成瘀。而瘀血阻滞成为慢性心功能不全的重要病理基础。

慢性心功能不全是由于不同原因引起的心体受损,心脉鼓动无力。血流不畅,瘀阻于心。同时“血不利则为水”,水气凌心。慢性心功能不全多见于中老年人,由于其年岁稍高,脏腑功能衰弱,气血运行迟缓,成血滞的潜病的体质状态[1]。中老年人机体代谢减慢,容易形成血脂偏高,机体也处于高凝状态,而高血脂、高血黏度、血小板聚集力增高及血流缓慢均是中医学“瘀血”形成的基础[2]。慢性心功能不全的高凝状态即血液黏、聚、滞与中医的阴津不足,血少而滞的阴虚密切相关[3]。年高体虚,气血阴阳等正气亏虚,“气化”、“推动”、“温煦”等作用失斯,津液无以敷布,血液运行不畅,而水液停聚,瘀血形成。唐蜀华认为心之气阳亏虚为本,血瘀、水饮为标,心衰主要沿循气阳亏虚-瘀血阻滞-水饮停蓄-气阴亏虚的螺旋式发展演变[4]。瘀血形成后不仅塞滞脉道,损及脉管,还会妨碍新血的生成,即“旧血不去,新血不生”,故削弱了血液对脏腑的营养、濡润作用。正气虚衰,鼓动无力,血行不畅,血瘀阻滞,瘀阻于心,日久则心体胀大,子盗母气,心体胀大日久则势必累及于肝,导致肝血瘀阻,各病变脏腑之间相互影响,久而久之则变证百出[5]。

说文解字指出“瘀,积血也”,而中医基础理论认为气虚、气滞、血寒、血热皆可成瘀。《灵枢·百病始生篇》认为忧怒可形成“瘀血蕴里而不散”。《证治准绳》“夫人饮食起居,一失其宜,皆能使血瘀滞不行”。慢性心功能不全的发病中情志失调、饮食失宜、正气亏虚等因素均可造成瘀血阻滞于机体,从而影响疾病的进程。

2 辨证论治慢性心功能不全

针对慢性心功能不全的不同发病形式,历代医家辨证施治,以活血通脉为主,形成了中医独特治疗方法,也取得了满意的疗效。

《素问·阴阳应象大论》篇说:“年四十,而阴气自半也,起居衰矣。年五十,体重,耳目不聪矣。年六十,阴萎,气大衰,九窍不利,下虚上实,涕泣俱出矣。”随着年龄的衰老,精气日耗,脏腑精气逐渐衰弱。实夹杂,瘀血为主,变证百出。《内经》最早提出“心病宜食薤”的原则,取瓜蒌、薤白、桂枝等温阳通阳温脉活血治疗心脏疾病。《伤寒论》指出:“心动悸,脉结代,炙甘草汤主之。”采用补心气,温心阳,活血方法来治疗心功能不全。《金匮要略》中“胸痹心中痞气,气结在胸,胸满胁下逆抢心,枳实薤白桂枝汤主之”以温阳行气通滞法治疗慢性心功能不全。

现代医家针对慢性心功能不全的不同证型进行辨证论治,为慢性心功能不全的治疗提供了较为全面的思路。颜乾麟教授认为“心病宜温,升补宗气”,因温药既可温补阳气,又可温运血行、温化寒饮,标本兼顾,治疗慢性心功能不全[6]。严世芸等[7]认为病位在心,五脏俱累,阳虚为本,瘀水互结,治疗中以温阳为重,尤图命火,化瘀利水,理气护阴。王素琴[8]根据患者体质不同,将心衰分为气虚血瘀型、水泛心肺型、气阴两虚型、气血两虚型,治疗时以益气活血,温阳化饮为基础。刘梅等[9]总结田芬兰医师多年的临床经验,辨证为气虚血瘀、气滞血瘀、心阳不足、气阴两虚,治疗上采用益气活血化瘀、疏肝理气活血、温阳活血、益气养阴活血等不同方法。吴勉华[10]在总结周仲瑛教授多年临床经验的基础上,提出阴阳两虚,心脉瘀滞是心衰的基本病机。阴阳俱损,以阳虚为主,兼阴虚,并提出以通阳活血化瘀为主,兼以益气养阴。陈宏教授认为本病总属本虚标实,本虚指心肾阳气亏虚,其根在肾;标实指水气上逆,水、瘀停留。治疗中以温肾助阳为主,兼以活血利水[11]。

历代医家在对慢性心功能的辨证治疗中各有千秋。《内经》、《金匮要略》较早的意识到阳虚寒凝血瘀的重要机制,并辨证施治。严世芸、颜乾麟、陈宏教授等侧重于阳气亏虚,阳虚则寒,寒性收引,血遇寒则凝,凝滞不行则阻于心脉,故治疗中注重温阳活血。周仲瑛则侧重于阴阳两虚,阳虚则寒凝,阴虚则血枯,最终为瘀滞脉中,治疗上温阳活血中兼顾养阴益气生血。王素琴、田芬兰等多以气血阴阳角度出发,寒凝、气滞、气虚、阴虚皆可成瘀,治疗以活血通络为基准,辅之以益气、养阴、温阳、行气等手段。虽其侧重点不同,都遵循辨证论治的基本原则,辨别病机,而瘀血阻滞是慢性心功能不全的重要病机,活血祛瘀与扶正并重,标本兼治。

3 慢性心功能不全从瘀论治的现代研究证据

随着先进检测指标的引入及中医药药理学发展,大量临床实验研究为慢性心功能不全的治疗提供了较为精确的依据,而充分发挥活血化瘀的优势,在慢性心功能不全的治疗中取得了较为满意的疗效。苏振武等[12]以中药温阳益气活血治疗老年慢性心功能不全,治疗组总有效率达到91.66%。张媛等[13]以心血通注射液治疗慢性心功能不全,拮抗ET的生物效应而扩张血管。能选择性扩张肾血管,增加肾血流,协同改善心功能,改善心、脑、肾等重要器官的缺血再灌注损伤。王振涛教授从痰、虚、瘀论治,患者胸痛、胸闷、心悸等症状明显好转[14]。宁芳等[15]采用具有益气活血功效的稳心颗粒治疗老年慢性心力衰竭并心律失常,治疗组治疗后的LVEF较治疗前显著提高(P<0.01)。颜蕾等[16]以益心汤采用益气活血法治疗慢性心功能不全患者,治疗组的心功能改善情况、中医症候疗效均优于对照组(P<0.05)。李卫华[17]以温心强肾汤,采用温阳扶正,益气活血治疗慢性心功能不全,总有效率治疗组为84.6%,对照组65%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。阎芹[18]以温阳益气、活血利水法治疗慢性心功能,能显著改善患者心力衰竭症状,提高患者心功能。严夏等[19]以温阳活血法治疗慢性充血性心力衰竭,临床治疗的中医证候积分明显降低。大量研究表明采用温阳、益气活血等法,可强心利尿,改善血液流变学,降低血脂,稳定血压及保护血管内皮和恢复其功能,在改善和调节心肌代谢营养、降低心脏负荷、阻断和逆转心室重构同时,可以影响神经内分泌活性[20]。张宏伟[21]研究发现血瘀是慢性心功能不全疾病发展的结果,补气活血药可缩短慢性心功能不全病程,提高临床疗效。郭长学等[22]以益气养阴活血法治疗慢性心功能不全,增强心肌收缩力,减轻心脏负荷,改善心脏参数,降低心肌耗氧量,改善心功能。徐梅[23]以益气补肾活血利水法治疗慢性心功能不全,可调节神经内分泌系统,减轻心脏负荷,强心利尿,扩张血管,改善微循环的作用。朱修身[24]以益气泻肺活血利水法治疗慢性心功能不全,使心肌收缩力增强,心率减慢,心肌耗氧量减少,改善心功能。李俊玲[25]以补气活血利水法治疗慢性心功能不全,总有效率为94.4%。陈文柯[26]在用地高辛的基础上加用具有补气温阳,泻肺行水,活血化瘀之法治疗慢性心功能不全,治疗组明显优于对照组。姚飞等[27]以红花注射液治疗治疗心功能不全对照研究,治疗组有效率为93.3%。

大量的实验室研究表明,慢性心功能不全患者存在凝血纤溶活性异常,存在高凝状态,并与心衰的严重程度以及左室功能密切相关[28]。吕先光等[29]研究发现慢性心功能不全患者D-二聚体以及纤维蛋白原外周血浓度比心脏病心功能正常组和正常对照组高。吴军等[30]研究发现老年慢性心功能不全患者血浆BNP、D-D、FG的水平与心衰严重程度密切相关。而实验表明活血化瘀中药具有明显抗凝作用,冯雪科[31]对黄芪、三七、毛冬青、丹参、降香、淫羊藿等六味中药有效部位不同配伍抗血小板聚集协同作用及机理进行研究,结果表明与空白组比较,中药各组PT、TT、APTT明显增高,差异有统计学意义(P<0.05)。窦昌贵等[32]研究发现复元活血汤具有显著的抗凝、抗血栓,降低血液粘度、扩张外周血管、改善微循环的作用。

慢性心功能不全的发病及严重程度与机体内的高凝状态密切相关,而高凝状态体现在中医学上可归于“瘀血”,而大量的临床及实验研究表明,活血化瘀治疗,可明显改善慢性心功能不全患者的高凝状态及病情。

4 问题与展望

通过对慢性心功能不全的大量文献研究发现慢性心功能不全的病因病机多为气虚、血虚、阴虚、阳虚及由此所衍生出的痰、饮、水、瘀等病理产物,基于“阳虚则痰饮内生”、“气虚则血瘀”、“血不利则为水”的原理,从本质上可归结于“瘀”基本病机,在治疗上,历代医家及现代临床研究采用温阳益气利水祛瘀,益气活血复脉,益气养阴活血等方法治疗慢性心功能不全,都涵盖了“活血祛瘀”的方法理论。中医学“活血化瘀”的治疗模式历经长期的实践验证,可以有效改善慢性心功能不全患者症状,降低病人死亡率,这与慢性心功能不全的现代治疗目标一致。慢性心功能的发病与机体处于凝血系统异常密切相关,中医药活血化瘀可改善患者高凝状态,但具体机制尚不明确,需进一步研究揭示。本文从瘀角度论述慢性心功能不全,旨在为慢性心功能不全的治疗提供基本着眼点,为慢性心功能不全的治疗提供新的临床思维。瘀血阻滞虽贯穿于慢性心功能的不全的发病过程,但中医基础理论讲究辨证论治,瘀主要是指血瘀,究其本源,不外乎气虚血瘀、气滞血瘀、痰浊血瘀、寒凝血瘀等,针对其不同病机以益气、行气、祛浊化湿、温阳散寒等治病求本。本文在慢性心功能不全的治疗中侧重以活血祛瘀为主,并不忽视扶正补虚的重要作用,兼顾气血阴阳。而明显具有出血征象及体质衰弱者应慎用,总之充分发挥中医辨证论治及整体观,重视血瘀,兼顾正气及外邪,做到标本兼治。

摘要：慢性心功能不全作为一种多发病,常见病,随着其发病率的逐渐升高,中医药治疗的优势逐渐受到重视,本文通过查阅古籍与大量临床文献,发现瘀血在慢性心功能不全的发生、发展、演变过程中发挥着重要的作用,既是慢性心功能不全疾病的重要病理产物,也影响着疾病的转归。本文旨在从病因病机、辨证论治,临床研究等方面综述中医药对慢性心功能不全中“瘀”的研究进展,从“瘀”的角度为慢性心功能不全的防治提供新的思路,在疾病的发生发展过程中注重防治瘀血阻滞,在治疗中重视活血化瘀的作用。