血管生成抑制剂论文

血管生成抑制剂论文（共7篇）

血管生成抑制剂论文 篇1

5名罹患肝癌和大肠癌放、化疗效果不佳的患者, 在第三军医大学大坪医院肿瘤中心接受基因靶向放、化疗后, 经检验肿瘤血管明显得到抑制。这项以基因APE1为靶点的放、化疗治疗手段, 首开继手术、放疗、化疗以外的肿瘤治疗先河, 或可成为治疗新途径。

分子靶向治疗针对肿瘤发病机制中的关键分子和关键事件, 选择性强, 毒副作用低, 是肿瘤治疗的发展方向和新的突破点。第三军医大学大坪医院肿瘤中心主任王东教授领衔的项目组, 以双功能基因APE1为主线, 在基础研究领域首次提出APE1与血管生成的关系, 并证实了APE1是肿瘤血管生成调控基因, 在8285例肿瘤病人临床研究中得到证实。

研究团队依据APE1的抗血管生成作用能抑制肿瘤新生血管生成, 使肿瘤细胞缺血缺氧, 致使肿瘤细胞凋亡这一原理, 敲除APE1的表达, 显著提高了抗血管生成治疗的敏感性, 抑制了APE1及肿瘤血管生成, 显著提高抗血管生成治疗药物的疗效。

项目组首先提出APE1的高表达和异位表达是肿瘤的预后和预测指标;通过制备APE1蛋白和抗体, 首次建立了血清APE1蛋白及抗体ELISA检测方法, 并证实了其在肿瘤中的诊断价值。此外, 项目组还发明了肿瘤特异感染的Ad5F/35APE1si RNA腺病毒载, 抑制APE1不仅对肿瘤细胞有单独的杀伤作用, 而且与放疗、化疗、光动力治疗有显著的协同作用, 从临床研究确证了APE1肿瘤治疗的分子靶点作用。

该项目获国家发明专利3项, 发表论文94篇, 为肿瘤化疗模式提供了新的临床治疗思路, 具有广泛的临床应用前景。

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血管生成抑制剂论文 篇2

1 血管生成对肿瘤的影响

1.1 血管生成与肿瘤生长和转移的关系

20世纪70年代初, Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的形成”[1], 并得到大量实验结果的证实[2]。肿瘤的生长分为两个明显的阶段:无血管期 (avascular stage) 和血管期 (vascular stage) , 在无血管期实体肿瘤的生长直径不会超过2 mm, 并且没有转移能力, 一旦进入血管期, 毛细血管的生成就使肿瘤获得足够的血供和营养, 而且由于新生血管的基底膜不完整, 血管通透性高, 肿瘤细胞极易穿透血管壁而发生转移。如果抑制肿瘤血管生成, 则可以切断肿瘤的供养, 抑制肿瘤的生长, 促进肿瘤细胞的凋亡, 同时也可减少肿瘤通过血道转移的几率。

1.2 血管生成的调节因素

血管生成受到许多正负调节因子的严密调控, 当促血管生成因子和抑制因子的作用失去平衡, 前者超过后者时, 便触发了新生血管的形成。

血管生成的正性调节因子包括:血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (b FGFs) 、血小板衍生生长因子 (PDGF) 、血管生成素 (angiopoietin, Ang) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、转化生长因子β (TGF-β) 、表皮生长因子 (EGF) 、纤溶酶原激活因子 (PA) 、IL-1、IL-8, 另外还包括一些小分子的脂类、核苷酸及维生素, 如前列腺素 (PG) 、丁酰甘油、腺苷、透明质酸代谢产物等。

血管生成的负性调节因子包括:α干扰素 (IFN-α) 、内皮细胞抑制素 (endostatin) 、血管抑制素 (angiostatin) 、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子可溶性受体等。

2 药物抑制肿瘤血管生成的机制

肿瘤血管生成抑制剂 (tumor angiogenesis inhibitor, TAI) 是一类通过破坏或抑制血管生成, 进而阻止肿瘤生长和转移的药物。其作用机制可分为: (1) 作用于血管内皮细胞, 影响其增殖、凋亡; (2) 调节内皮细胞生长的微环境, 抑制肿瘤血管生成; (3) 综合作用。

2.1 作用于内皮细胞, 影响其增殖、凋亡、迁移等

2.1.1 直接作用于内皮细胞

一些药物可以通过直接作用于内皮细胞而发挥抑制肿瘤血管生成的作用。例如内源性血管生成抑制因子angiostatin及其结构类似物, 其能与血管内皮细胞表面ATP合酶的αβ亚单位特异地结合, 从而抑制ATP代谢、抑制血管内皮细胞增生和迁移[3]。O- (氯乙酰-氨甲酰基) 烟曲霉素 (简称TNP-470) , 是一种合成的低毒的烟曲霉素衍生物, 其被认为是目前最有前途的血管生成抑制剂, 具有强烈的抗内皮细胞增殖作用。有研究发现TNP-470能活化内皮细胞p53蛋白, 导致其G1细胞周期依赖激酶抑制剂P21的积聚, 使内皮细胞的分裂停滞在G1期[4]。Abe等[5]报道TNP-470可抑制细胞周期素依赖性激酶cdc2、cdk2的激活及RB蛋白磷酸化, 从而抑制内皮细胞的增殖。

2.1.2 通过血管生成调节因子, 间接作用于内皮细胞

一些抗肿瘤血管生成的药物是直接针对生长因子或生长因子受体的。此类药物可以选择性地抑制一种或几种促血管生成因子的作用, 如新合成的受体酪氨酸激酶的抑制物SU5416, 它可以阻断VEGFR-2, 抑制依赖VEGF刺激的血管内皮细胞增殖, 而对肿瘤细胞本身无直接作用[6];Laird等[7]研究发现, SU6668可通过抑制VEGFR-2、PDGFR和FGFR的酪氨酸蛋白激酶活性, 阻断VEGF、b FGF和PDGF受体, 从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长、转移;贝伐单抗 (Avastin, Bevacizumab) 是首个经FDA批准的抗血管生成药物, 已被许可用来治疗晚期大肠癌, 它是VEGF的单克隆抗体, 可以与VEGF的所有异构体发生高亲和力结合, 阻断VEGF和内皮细胞上的VEGF受体结合, 从而发挥抗血管生成作用[8]。

抗血管生成基因治疗的策略是干预肿瘤血管生成调控因子及其作用环节, 包括:从基因水平抑制促血管生成因子的表达、促进抑制因子的表达、阻断血管内皮细胞受体信号传导通路等。有研究证实:裸鼠皮下注射转染了src反义表达载体的大肠癌细胞后, VEGF表达下降, 所形成的肿瘤组织中血管显著减少[9];Marchand等[10]用反义核酸技术, 用低聚核苷酸链构建反义Flk-1和Flt-1导入肿瘤血管内皮细胞, 直接作用于Flt-1和Flk-1的m RNA, 从而阻断了VEGF介导的血管生成;张妞等[11]研究发现外源性p14ARF基因能下调内源性VEGF的表达, 有着抗肿瘤血管生成的重要意义。

2.2 调节内皮细胞生长的微环境

2.2.1 降解细胞外基质

肿瘤细胞在生长过程中可产生多种蛋白酶降解细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) , 从而有利于血管内皮细胞向肿瘤组织迁移, 这其中最重要的是基质金属蛋白酶家族 (matrix metalloproteinases, MMPs) , 该家族属于锌肽酶超家族, 其催化区有两个Zn2+结合区, 几乎可以降解全部细胞外基质。近年来有学者提出MMPs的功能不仅是降解细胞外基质, 使肿瘤细胞穿过基底膜, 它们还可能参与活化细胞外基质中不易扩散的或被基质隐埋的生长因子, 如b FGF、VEGF、IGF等, 参与肿瘤血管生成的调节。

组织金属蛋白酶抑制剂 (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs) 是一组特异性抑制MMPs活性的低分子量蛋白质, 在体内分布广泛, 是体内天然的MMPs抑制剂。目前发现TIMPs有四种:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4.TIMPs与活化的MMPs以1∶1的比例结合成MMP-TIMP复合体, 从而阻断MMPs与底物结合, 抑制MMPs的活性。正常情况下, MMPs与TIMPs在体内保持着相对的平衡状态, 它们的平衡决定着细胞外基质的降解, 从而在肿瘤细胞的侵袭与转移中发挥重要的意义。

目前多数血管生成抑制剂不是直接作用于内皮细胞, 而是通过调节肿瘤生长的微环境, 间接抑制血管生成。这类药物包括BB-2516 (Marimastat) 、BB94、bay-129566、普马司他 (AG-3340) 等。Marimastat是选择性的MMPs抑制剂, 对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9的抑制作用较强, 能与这些蛋白酶活性部位的锌结合, 抑制酶活性, 从而抑制血管生成[12]。BB94 (batimastat) 是最早合成并应用于临床试验的MMPI, 是一种异羟肟酸衍生物, 通过结合MMP中活性部位的锌原子来抑制其蛋白水解活性[13]。

2.2.2 抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号

整合素是细胞以αβ异二聚体形式表达的一个跨膜糖蛋白家族, 其主要功能是通过与相应配体结合介导细胞与基底膜、细胞与细胞的黏附, 其中内皮细胞表面的整合素αvβ3可与细胞外基质结合, 促进内皮细胞的迁移和肿瘤血管的生成, 是抗血管生成治疗的新靶点。近年来对黑色素瘤、神经胶质瘤的研究, 发现MMP激活复合体中包含αvβ3[14,15], 因此整合素αvβ3不仅有黏附转移受体的作用, 而且有降解ECM的MMP激活的作用。

抗整合素αvβ3的单抗Vitaxin能通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤生长, 促使肿瘤迅速消退[16];Belvisi L等[17]研究发现ST1646能与αvβ3和αvβ5结合, 从而阻止其与相应配体结合, 抑制血管生成;从竹叶青属的蛇毒液中分离到的含71个氨基酸的多肽Triflavin, 可以抑制B16-F10肿瘤细胞与纤粘连蛋白、玻基粘连蛋白和Ⅰ型胶原黏附的能力, 对血管内皮细胞的黏附和迁移有明显的抑制作用[18]。

2.3 综合作用

大多数药物并非以一种机制发挥抑制肿瘤血管生成的作用, 例如:传统非甾体类抗炎药 (NSAIDs) , 该类药物是临床上常用的合成抗炎镇痛药, 广泛用于各种炎性关节病及疼痛的治疗, 近年来也应用于某些肿瘤的防治及研究。其作为环氧合酶 (cyclooxygenase, COX) 抑制剂抑制肿瘤血管形成可能作用于以下环节: (1) 抑制促血管生成因子VEGF的释放。Fierro等[19]指出NSAIDs可以通过下调VEGF的表达抑制肿瘤新生血管生成。 (2) NSAIDs可通过抑制COX-2, 从而减少PGE2的产生, 下调内皮细胞血栓素A2 (TXA2) 的表达, 从而降低内皮细胞渗透性, 阻止内皮细胞迁移和管腔形成[20]。 (3) 抑制金属蛋白酶阻止基底膜蛋白质的降解。Callejas NA等[21]发现NSAIDs可以诱导产生降解细胞外基质的MMP.

有一些传统抗肿瘤药物过去认为其作用机制是针对肿瘤细胞, 目前发现其也具有抗肿瘤血管生成的作用, 例如:三氧化二砷 (As2O3) , 研究发现其可以通过抑制MMP, 促进TIMP的表达, 调节MMP/TIMP的比率, 进而调节内皮细胞生长的微环境[22]。Roboz等[23]证实As2O3还可以降低内皮细胞Bcl-2/Bax的比率, 从而诱导血管内皮细胞凋亡。As2O3作用于小鼠S180肉瘤后, NO降低, 从而抑制肿瘤细胞VEGF的表达, 抑制肿瘤血管生成[24]。段红等[25]研究发现As2O3作用于ECA109细胞后可导致TGF-β1基因表达下调, 产生抑制新生血管形成, 抑制食管癌生长、侵袭、转移的作用。

3 小结与展望

抗血管生成治疗是肿瘤治疗的理论上的突破, 为临床治疗提供了一条可选择的途径, 具有许多优点: (1) 血液循环中的治疗药物能直接作用于肿瘤血管内皮细胞。 (2) 被激活的内皮细胞表达一些相对特异的标记物如VEGF受体等, 为药物治疗提供了较为明确的靶点。 (3) 肿瘤细胞的生物学特性差异较大, 而肿瘤血管内皮细胞仍属正常细胞, 其基因型稳定, 不易产生耐药性, 而且不同类型实体瘤的生存和生长均需要血液供应, 其血管结构也大致相同。

血管生成抑制剂论文 篇3

关键词：肿瘤,胃肠道,血管生成,抗血管生成

肿瘤生长与转移依赖于新生血管的观点最初由Folkman在20世纪70年代提出, 在过去的40多年中大量的研究已证实这种假设。新生血管对肿瘤细胞提供氧气与养分, 并且未成熟的新生血管可提高肿瘤细胞进入循环的可能性。肿瘤新生血管的调控, 依赖于一些血管生成因子与抗血管生成因子之间的网络平衡[1]。目前已知有多种血管生成因子, 包括血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 、血小板衍化内皮细胞生长因子 (platelet-derived endothelial cell growth factor, CD-ECGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (basic fibroblast growth factor, b-FGF) 等在血管生成中起主要作用。而在抗血管生成因子方面, 血管抑素 (angiostatin, AS) 和内皮抑素 (endostatin, ES) 能完全抑制巨大肿瘤的生长并诱导其进入休眠状态, 是迄今为止发现的疗效最好的血管生成抑制剂。针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗也已应用于临床。

由于对肿瘤血管生成重要性的了解不断加深, 在过去的十几年中, 对其临床意义进行了深入广泛的研究, 主要有两个主要研究方向, 肿瘤血管生成对预后的判定价值以及血管生成抑制剂对延缓肿瘤生长的临床价值[2]。

1 肿瘤血管生成因子

肿瘤预后与肿瘤的转移、复发、侵袭相关。传统的预后因素是肿瘤的临床病理分期、浸润生长方式、淋巴结转移、某些癌基因产物、肿瘤内微血管密度 (microvessel density, MVD) 等。MVD高的恶性肿瘤易发生复发和转移, 5年生存率相对较低。

在1991年, Weidner等首次报告了乳腺癌患者肿瘤血管生成的预后价值[3]。肿瘤的新生血管可根据其MVD来定量评估。其测定方法有采用内皮标记物CD31、CD34和von Willebrand因子 (v WF) 的免疫组化染色技术。

在肿瘤标本中, 血管生成因子表达的测定对于评估肿瘤血管活性比MVD的测定更有意义。因为在对MVD进行评估时, 血管聚集区的选择常常会有误差, 而血管生成因子表达的测定可提供比MVD更有效的信息。在血管生成因子中, 由于VEGF对于血管生成的强效力以及特异性, 它是临床中最被广泛研究的血管生成因子, 几乎所有的实体肿瘤均有表达。VEGF是一种肝素结合多肽, 有特殊的促进内皮细胞有丝分裂作用, 并且可增加血管的通透性。VEGF是肿瘤血管生成的中心介质, 它由低氧血症和一些致癌基因所促发。多项研究认为VEGF的表达在消化系肿瘤中与MVD的表达、肿瘤分期、以及血管侵袭相关联[4,5]。b-FGF是另一种血管生成因子, 它与VEGF在诱导血管生成方面有协同作用。其他一些因子例如PD-ECGF、转化生长因子-β (TGF-β) 以及血管因子也可调节肿瘤的血管生成。这些血管生成因子的主要成分是可溶性的、可扩散的多肽, 在理论上能够反映肿瘤的血管生成活性。在所有研究中, 循环血中血管生成因子的浓度可通过ELISA方法测定。

2 内皮抑素与血管抑素

在抗血管生成因子中, 血小板反应蛋白-1 (thrombospondin-1, TSP-1) 被认为是一种主要的血管生成抑制因子, 它是一种有效的内皮细胞增生与迁移的抑制剂, 在肿瘤发生过程中其表达下调。另两种血管生成抑制因子为血管抑素 (Angiostatin, AS) 和内皮抑素 (Endostatin, ES) 。

内皮抑素与血管抑素是两种主要的内源性抗血管生成物质, 因其具有强大的抑制肿瘤新生血管形成从而抑制肿瘤生长的作用, 近几年被广泛研究。

2.1 结构和来源

AS最早是由O’Reilly等从荷Lewis肺癌小鼠的尿、血清中分离得到, 经测定其结构为纤溶酶原 (plasminogen, PG) 的降解片段, 相当于其98~440位氨基酸区域, 分子量为38k D, 其特征性结构为PG的前四个环形区 (kringle, K) , 它是由三对二硫键形成的环状结构, 每个环约由80个氨基酸组成。体外研究发现, AS及其结构类似物对血管内皮细胞增生、迁移、管腔形成均有一定的抑制作用, 作用强弱及其特异性存在差异[6,7]。ES则是由胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来, 含有184个氨基酸, 分子量为20 k D, 是一个已进入临床试验研究的血管生成抑制因子。

2.2 抗肿瘤作用机制

有研究发现AS可与存在于内皮细胞表面的特异黏附受体如整合素αVβ3相互作用, 从而阻断了由其介导的VEGF、b FGF、TGF-α等促内皮细胞增生和血管生成作用的共同通路。在此识别过程中AS片段内含有的自由硫氢基团起着十分重要的作用, 它可能通过以下几点起效。 (1) 阻止血管生成因子从肿瘤或其它细胞释放; (2) 中和已释放的血管生成因子; (3) 阻止血管内皮细胞对血管生成因子刺激的反应。Hohenester等对ES的晶体结构进行分析, 发现它与肝素具有高度亲和力, 由于它具有大量的由11个精氨酸残基组成的基本片段, 因此, ES抑制血管生成的作用机制可能是通过它与肝素的磷酸盐蛋白多糖结合而实现, 后者是生长因子信号。可能与以下几点有关: (1) 对血管内皮生长因子 (VEGF) 传导通路的影响:ES能下调肿瘤细胞VEGFm RNA和蛋白的表达, 也能通过直接阻断VEGF受体磷酸化、细胞外信号调节蛋白激酶 (ERK) 和有丝分裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 的激活, 阻断VEGF介导的信号传导; (2) 对蛋白水解酶的影响:引起灶性黏附和肌动蛋白张力纤维网的解离, 发挥抗血管生成活性; (3) 对内皮细胞迁移的影响:诱导肌动蛋白张力纤维和灶性黏附的解离, 破坏细胞和基质相互作用而抑制内皮细胞迁移; (4) 对内皮细胞凋亡的影响:可能与诱导酪氨酸激酶活性, 抑制bcl-2、bcl-xl和bad表达有关; (5) 对细胞周期的影响:下调cyclin D1m RNA和蛋白的表达, 导致内皮细胞停滞在G1期; (6) 对相关基因的影响:下调内皮细胞的许多基因或其产物[8]。目前AS和ES均已进入临床试验阶段, 但在给药方案、给药剂量以及药代动力学等方面还有很多值得探讨的问题。

3 抗血管生成药物对胃肠肿瘤的治疗潜力

肿瘤血管生成除有预后价值外, 也对肿瘤治疗提供了一个潜在的标靶。肿瘤细胞是传统细胞毒性药物的靶目标, 而增殖的内皮细胞则为新的抗肿瘤治疗提供了另一种靶目标。它具有以下几种超过传统化疗药物的理论上的优势: (1) 微血管内皮细胞在遗传性能上是稳定的细胞, 很少突变, 因而药物对内皮细胞的靶向性与化疗药物相比不宜产生耐药性[9]; (2) 因为抗血管生成治疗针对特异性的非成熟的肿瘤脉管系统, 这种脉管系统不同于正常静止的脉管系统, 因而在前期临床研究中证实很少产生毒性[10]; (3) 内皮细胞直接暴露于血液成分, 避免了药物需传递给肿瘤细胞的问题, 这是传统抗癌治疗的主要障碍。

动物实验证明了对常见的胃肠肿瘤有四种不同的途径来抗血管生成。第一种途径是阻断血管生成因子, 最常阻断的因子是VEGF。在裸鼠中, 抗VEGF抗体或VEGF受体的阻断剂可以抑制外源性种植的人类胃癌、结肠癌和胰腺癌的生长。其他研究也证实通过基因转染, 抗VEGF的基因治疗也可抑制裸鼠模型的肝癌生长。最近一项研究表明, 针对多种血管生成因子受体的酪氨酸激酶抑制剂的使用, 包括VEGF, b FGF PD-ECGF受体, 在提高结肠癌肝转移的裸鼠模型生存率方面也是有效的[11]。一些临床上已知的可用药物目前也被认为有抗血管生成效果。例如, α-干扰素是一种免疫调节剂, 被用于无法切除的肝细胞癌的治疗。近来有报道α-干扰素可以抑制裸鼠肝细胞癌的生成, 此作用可能通过抑制b FGF和VEGF的产物来形成抗血管生成效应。Celecoxib是一种Cox-2抑制剂, 可诱导细胞毒效应达到抗炎的效应, 它被用于抑制家族性腺瘤性息肉病的息肉生长。最近一项研究表明Celecoxib可以通过抑制血管生成效应而产生抑制肿瘤生长的作用。第二种抗血管生成的途径是通过药物直接抑制内皮细胞的增殖。TNP-470、烟曲霉素类似物可以抑制内皮细胞增殖, 已被证明在动物模型中可以抑制人类胃癌、结直肠癌、胰腺癌和肝细胞癌的生长和转移。沙利度胺 (Thalidomide) 是另外一种抑制内皮增殖的药物, 其机制不明, 它已被发现可以抑制种植于裸鼠中的人类食管癌。第三种途径是使用药物来阻断细胞外基质与基底膜的降解, 其为血管生成的必要步骤, 例如, MMP-2和MMP-9抑制剂可降低种植于裸鼠上的人类结肠癌的血管生成, 以及肝转移[12]。第四种途径为抑制血管细胞黏附分子, 例如抑制整合素αVβ3受体。

抗血管生成治疗是一种主要抑制内皮细胞生长的治疗, 当其与放、化疗联合应用时可能发挥最大的疗效。已证实, 联用抗VEGF的单克隆抗体与自力霉素C在阻止裸鼠胃癌肝转移中比单用任何一种治疗都有效[13]。最近已证实持续小剂量化疗可能具有抗血管生成效果, 它通过作用于内皮细胞起效, 被称为“metronomic治疗”。这种化疗方案当与抗血管生成因子, 例如抗VEGF单克隆抗体联用时, 可诱导残留肿瘤的抑制, 而不会具有过多的毒性。Lea等认为抗VEGF治疗增加了裸鼠结肠癌对放疗的反应性。他们认为抗VEGF单抗治疗可以补偿由于缺氧导致的对放疗的耐受性[14]。

其他一些研究也表明联用抗血管生成治疗比单一治疗有效。虽然抗血管生成治疗被认为有较低的耐药性, 但有一些前期临床与临床证据表明其仍有耐药性的可能。尤其是在间接抗血管生成治疗中, 其依靠阻断肿瘤诱导的血管生成因子而起效, 而肿瘤细胞可释放不同的血管生成因子。直接作用于内皮细胞的药物有较低的药物耐受性。两种抗血管生成药物或许可以延长或避免产生耐药性[15]。

最近几年抗血管生成治疗已从动物实验发展到临床研究阶段。大部分药物处于Ⅰ期或Ⅱ期研究阶段, 但也有一些已进入临床Ⅲ期。在骨髓瘤与神经胶质瘤中已报道抗血管生成的效果, 但在胃肠肿瘤中尚未获得数据。Patt等报道肝细胞癌患者对沙利度胺仅有阶段性反应。Govindarajan发现在10例转移性结直肠癌患者中2例有效, 2例部分有效, 但缺乏对照。在Ⅰ期研究中, 已发现Marimastat在复发性结直肠癌患者中可降低CEA水平。来源于Ⅱ期研究的一些初步数据已见报道, 例如联用抗VEGF抗体与5-FU以及甲酰四氢叶酸在104例进展期结直肠癌患者中可提高反应率由21%达42%, 而没有显著毒副作用。来源于Ⅱ期的研究数据表明, 在20例无法切除的肝细胞癌患者中沙利度胺可使1例起效, 1例部分起效, 7例病情平稳达2个多月之久[16]。在美国与欧洲, 40多种血管生成抑制剂正在进行各项抗癌的临床实验, 有一些已达到Ⅲ期临床。根据2002年9月美国抗癌协会公布, 在美国至少有5种针对无法切除或复发的结直肠癌的临床实验, 大部分使用沙利度胺或抗整合素αVβ3抗体。一项联用沙利度胺的治疗也在进行。另一项研究是评估联用抗VEGF抗体与Gemcitabin的效果。

4 展望

对肿瘤血管生成的研究正飞速的由实验研究阶段到临床应用阶段, 因此, 对于胃肠外科医生来说, 必须清楚其潜在的抗肿瘤作用。但目前研究存在一个相同的缺陷, 就是回顾性调查居多。正确的临床验证需要前瞻性研究, 收集大量新鲜标本以及对肿瘤血管生成因子表达的量化测量, 例如通过使用Northern杂交, 量化RT PCR, ELISA等。另外应强调肿瘤中血管生成是生成因子与抑制因子共同作用的结果。大部分研究仅评估某一生成因子, 很少判定抑制因子的预后价值。目前使用c DNA列阵研究可以评价多种生成与抑制基因的表达概貌[17]。这种研究能提供比单一基因更好的预后信息。

虽然有前面提及的限制因素, 但大量的阳性研究结果表明, 对肿瘤血管活性的评估可以提供一种新的判断胃肠肿瘤预后的方法。即便是少见的胆囊癌和胆管癌, 也有证据表明肿瘤MVD或血管生成因子表达对其有预后价值。肿瘤血管生成的评估在判定胃肠肿瘤的临床分期方面有特别价值[18]。在术前通过内镜活检标本分析血管生成因子, 或测量循环血生成因子来评估肿瘤血管生成活性, 可帮助选择病人进行术前新的辅助治疗, 包括抗血管生成治疗。一些非侵袭性的评价包括MRI联合生物素的抗体 (针对整合素αVβ3) , 以及阳离子发射仪 (带有特异性放射学标记的糖多肽) 来判定肿瘤中整合素αVβ3位置[19]。这些非侵袭性检查也可提供预后信息, 也可监测肿瘤在抗血管生成治疗中的微血管改变。

血管生成抑制剂论文 篇4

1 天然气水合物生成条件

1.1 与天然气组分有关

天然气各种组分形成水合物的先后顺序是:H2S—异丁烷—丙烷—乙烷—二氧化碳

—甲烷氮气。形成天然气水合物的主要气体为甲烷, 对甲烷分子含量超过99%的天然气水合物通常称为甲烷水合物。

1.2 需要一定的温度和压力条件

天然气在流出地层, 在油管中运动的过程中, 一般压力在9.00-10.00MPa以上, 很容易达到生成水合物的压力要求, 而在此过程中压力的降低会导致天然气温度的不断下降, 很容易在井下某一深度达到水合物生成的温度。

1.3 与气流高速流动, 压力波动以及微小水合物晶核的诱导有关

新井射孔后, 原来钻井施工残留在井底的泥浆或地层中的岩屑微粒会随天然气一起进入油管, 一部分粘贴在井筒内壁上, 增加油管壁的粗糙度, 产生阻流, 导致压力波动、气流不稳定;此外, 细微的聚合物泥浆颗粒极易形成水合物晶核, 加速油管中水合物的生成。

1.4 系统中有自由水存在

地层水以及钻井和酸化压裂施工中的残留水, 生产时, 大部分以游离水的形式被天然气从油管带到地面。这些水的存在, 不仅为油管中水合物的生成提供了重要条件, 而且井中出来的水到地面以后导致输气管线积水, 在一定温度和压力条件下生成水合物。

2 天然气水合物的危害

2005年8月, 在马北8井Ⅲ-1层组试气过程中所受天然气水合物的危害, 主要表现在两个方面。

2.1 油管堵塞

马北8井Ⅲ-1层组试气地层测试二开井后, 井口油管及求产管线发生水化物堵塞后, 油压迅速下降落零, 导致停产。

2.2 流程高压管线堵塞

从井口出来的天然气都是经火炕管线加热后再进行节流降压, 采气树至一级节流这段输气管线压力高、气流速度慢、因无法加热相对温度较低, 容易发生水化物堵塞。

试油 (气) 流程管线水合物堵塞有以下特点:

(1) 一般发生在管线弯头、内径缩径等阻流部件处。

(2) 水合物生成压力相对较低, 一般在2.00-3.00MPa之间。

3 抑制天然气水合物生成的方法

3.1 提高节流前天然气的温度

在给定组分和压力条件下, 天然气水合物的生成与否主要取决于温度, 正确地预测天然气节流后的温度, 可为防止水合物堵塞措施提供技术依据。

3.2 天然气中注入抑制剂

向天然气中注入各种能降低水合物生成温度的天然气水合物抑制剂。常用的抑制剂有甲醇、乙二醇 (EG) 、二甘醇 (DEG) 等。向天然气中注入的抑制剂与冷却过程凝析的水形成冰点很低的溶液, 天然气中的水汽被高浓度甘醇溶液所吸收, 导致水合物生成温度明显下降。

3.3 油管堵塞的防治

油管水合物的防治一般采用以下两种措施, 一是用水泥车清洗油管, 该方法是向油管中打入经过加热的活性水, 使水合物融化, 再对油管进行清洗, 最后从井口排出污物;二是关井一段时间, 待油压恢复后, 从井口放喷, 排出污物。

4 马北8井Ⅲ-1层组抑制天然气水合物生成实验方法

马北8井Ⅲ-1层组试油 (气) 主要经历以下工序:

(1) 2005年8月19日-20日封堵、试压、洗井;

(2) 2005年8月20日-21日下测-射联作管柱至井深1344.99m进行校深, 调整管柱至井深1342.87m, 射孔时间:9:06, 射孔方式:MFE测-射联作, 射后显示强;

(3) 2005年8月21日-30日地层测试, 采用三开二关MFE测-射联作工艺, 一开井32min, 一关井251min, 二开井3516min, 二关井3438min, 三开井4800自喷求产, 压井起钻。

(4) 2005年8月21日13:48-22日23:30地层测试二开井, 用Φ4mm油嘴油管放喷, 油压由0↑9.70↓0MPa, 其中13:50开始出液, 喷出水0.33m3, PH值6, CL-2769mg/L, 天然气焰高6.00m↓0, 焰色桔黄色。井口由旋塞控制头及活动管汇与地面流程连接。地面关井, 拆卸活动管汇, 发现控制头及活动管汇内有冰柱, 使用电热带对井口及活动管汇进行解冻。16:30地面开井, 用Φ4mm油嘴油管放喷, 油压由0↑1.47↓0MPa, 有天然气喷出, 天然气焰高1.00↓0m, 焰色桔黄色, 含微量水。 (起初现场判断地层出水) 进行接抽汲流程, 倒抽汲大绳, 抽汲准备。下加重杆及千次抽后在井深23.00m处遇阻。

后经过讨论后决定解封起钻证实遇阻物, 期间拆卸旋塞控制头及活动管汇, 控制头下部安装为CYB250型闸门, 于8月23日0:05有大量天然气及大量冰块从井内喷出, 后及时将井口关闭。

以上方法取得了一定的效果, 在三开井后分别用6、7、8、10mm油嘴控制放喷, 使其井口压力下降, 并取得了6、8mm油嘴相对较稳定流压下产量, 即6mm油嘴求产得地层气产量:39133m3/d, 油压7.20MPa, 中部流压11.7435MPa/1338.65m;8mm油嘴求产得地层日产气:51177m3/d, 油压6.000MPa, 中部流压10.9747MPa/1338.65m。

5 小结

(1) 加强节流前的保温可有效提高节流油嘴处的气流温度, 对地面管线冻堵的预防有一定效果。

(2) 井口求产管线内径的加大可使气流压力明显降低, 对预防水合物的生成有明显的作用。

(3) 抑制剂的使用, 由于对抑制剂用量缺乏准确计算, 从安全生产的角度出发, 抑制剂用量往往大于实际需求量, 一方面, 不利于节约成本, 同时会导致不必要的环境污染。

(4) 气井测试管柱的有效密封, 防止环空淡水渗入油管, 可有效预防水合物的生成。

血管生成抑制剂论文 篇5

病例1:患者男, 59岁。因“反复头昏2年, 加重1周”, 拟诊为“高血压病”入院, 既往无痛风发作史。体检:血压180/100 mm Hg, 神志清楚, 心界不大, 心率70次/min, 主动脉第二心音亢进。查血肌酐106 μmol/L, 血尿酸534 μmol/L。诊断为“原发性高血压”。给予卡托普利片25 mg, 2次/d, 口服。服药1周后, 患者出现右足拇趾关节红肿, 剧痛, 夜间睡眠时加重。复查血尿酸526 μmol/L。给予秋水仙碱, 双氯芬酸钠等止痛治疗, 效果不佳。停用卡托普利后2 d, 肿痛消失。1周后换用蒙诺10 mg, 1次/d, 口服2 d再次出现右足拇趾关节疼痛。停用蒙诺, 更换三精司乐平后未再出现痛风发作。

病例2:患者男, 65岁。因“四肢肿痛2 d”而入院。患者有“高血压病”史10余年, 痛风病史5年。于发病前5 d服用“洛丁新10 mg”1次/d, 降压治疗。体检:血压150/90 mmHg, 四肢多关节可见痛风结节, 皮面红肿, 压痛。查血肌酐206 μmol/L, 尿素氮5.8 mmol/L, 血尿酸604 μmol/L。以秋水仙碱止痛效果不佳。停用洛丁新2 d后, 肿痛消退。再次应用洛丁新及换用蒙诺降压治疗, 均诱发痛风急性发作, 停药后好转。后换用“科素亚”未再出现疼痛。

2讨论

血管紧张素酶抑制剂 (ACEI) 是目前常用的降血压一线药物。尤其是合并冠心病, 轻度肾功能不全, 有明显的心肾保护作用, 痛风时常作为首选药物。ACEI诱发痛风发作目前少见报告。该组2例患者应用不同的ACEI类药物均诱发痛风发作, 停药后缓解, 可以肯定痛风与ACEI相关。依据病情发作血尿酸不升高, 甚至有下降趋势, 不似ACEI影响尿酸代谢作用。且应用血管紧张素Ⅱ拮抗剂无类似诱发作用。可能诱发因素为ACEI抑制激肽酶, 导致局部激肽类炎性介质升高, 导致痛风发作。ACEI作为目前痛风合并高血压病常用药物, 在临床用药过程中若出现痛风发作, 应考虑可能与ACEI有关, 应及时换用药物。

血管生成抑制剂论文 篇6

关键词：内皮功能,心肌病,充血性,超声心动图

已有研究证实扩张型心肌病患者内皮功能受损, 对冠状动脉内皮功能的研究较多, 而对冠状动脉内皮功能的评价临床上通常是采用有创性的冠状动脉造影。最近的研究表明应用二维超声心动图测量肱动脉内径的百分变化率可以准确评价动脉内皮功能。本研究主要目的是探讨血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotension converting enzyme inhibitor, ACEI) 咪达普利 (达爽) 和血管紧张素受体拮抗剂 (angiotension receptor blocker, ARB) 依贝沙坦 (安博维) 对扩张型心肌病患者内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院首次诊断为扩张型心肌病的24例本地患者, 其中男11例, 女13例, 年龄28~52岁, 平均39岁。按照随机数字表法将所有患者分为达爽疗组和安博维治疗组各12例。入选标准:纽约心脏病学会心功能不全分级Ⅱ~Ⅲ级, 有心功能不全病史3个月以上, 心脏彩超显示全心扩大, 无节段性室壁运动异常, 室壁运动弥漫性减低, 左心室射血分数 (EF值) <40%, 除外缺血性心肌病 (有劳力性胸痛及相关心电图改变者做冠脉造影排除冠心病可能) 、酒精性心肌病、贫血性心脏病、围生期心肌病、甲状腺功能亢进或减退等情况, 并且不伴有高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全。健康对照组20例, 男11例, 女9例, 年龄25~54岁, 平均38岁。入选标准:无高血压病、高脂血症、糖尿病、肾功能不全, 经心脏彩超证实无器质性心脏病变, EF值>60%。扩张型心肌病组男性吸烟者2例, 对照组男性吸烟者4例, 所有女性均不吸烟。三组研究对象一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 研究方法

使用美国GE Vi Vi 7彩色多普勒超声诊断仪, 探头频率8.0~12 MHz。参照Celermajer等[1]的方法进行肱动脉血流介导性舒张反应测定。受试者在测试前休息10 min, 取仰卧位, 右上肢外展, 掌心向上, 用二维超声成像扫描肱动脉。以肘上5~10 cm肱动脉为靶目标, 取纵切面测量基线肱动脉内径 (即D1) 。血压计袖带置于右肘窝下4~6 cm处, 充气至袖带内压为200 mm Hg, 完全阻断血流5 min后迅速放气, 放气后50~80 s内测定反应性充血后血管内径 (即D2) 。反应性充血后血管内径的变化以第1次测量基础值的百分数表示:Δ%= (D2-D1) /D1×100%, 休息15 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg, 3~4 min后以同样的方法测量肱动脉内径变化率。整个测试过程中, 超声探头位置固定不变。然后测量左室射血分数和左室舒张末期内径了解心功能治疗前后变化情况。

1.3 治疗及随访

达爽组服用达爽10 mg/d, 安博维组服用安博维150 mg/d, 其他治疗基本相同。治疗4周后随访肱动脉血流介导性舒张反应的变化。同时随访的内容还包括平均动脉压、血红蛋白含量、低密度胆固醇、血糖、血肌酐和尿素氮的变化。

1.4 统计学处理

采用PEMS 3.1软件对所得数据进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 比较采用t检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血脂、血糖及肝肾功能比较

入选的24例扩张型心肌病患者均能按医嘱规律服药, 并顺利完成随访。随访时79%患者心功能得到改善, 21%患者无明显变化。两组治疗前后除血压比较差异有统计学意义以外 (P<0.05) , 血糖、胆固醇和血红蛋白的变化均较小, 亦未出现明显肝、肾功能变化, 具体变化见表1。

2.2 三组反应性充血后肱动脉内径变化率的比较

扩张型心肌病患者在服用达爽或安博维之前的反应性充血后肱动脉内径变化率均明显低于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.01) ;而服用达爽或安博维治疗4周后反应性充血后肱动脉内径变化率均明显高于治疗前, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。达爽治疗组和安博维治疗组在治疗后比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表2。这说明扩张型心肌病患者的内皮功能受损, 而使用ACE抑制剂或ARB后均可使内皮功能得到改善。

2.3 三组左室射血分数及舒张末期内径的比较

两组患者左室收缩功能明显改善, 左室射血分数增加, 左室舒张末期内径降低, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 见表3。说明达爽和安博维及相关的治疗能有效地改善左室功能, 减缓疾病的进展。

*与治疗前比较, P<0.05

*与治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.01

*与治疗前比较, P<0.05;△与对照组比较, P<0.01

3 讨论

扩张型心肌病在心功能不全阶段和其他原因导致的心功能不全一样, 都存在内皮功能的受损[2]。倪卫星等[3]应用高频超声对DCM患者肱动脉流量介导的内皮依赖性舒张功能和硝酸甘油引发的非内皮依赖性舒张功能进行评价, 取得满意的结果, 说明了DCM患者肱动脉内皮功能受损。多数扩张型心肌病患者在就诊时已有明显的心功能不全, Rajagopalan等[4]研究发现慢性心力衰竭患者血液中血管紧张素水平增高, 血管紧张素激活血管壁中的NADH/NADPH氧化还原酶, 血液中氧自由基产生增多。另外, 细胞因子如肿瘤坏死因子-2α (tumor necrosis factor-2α, TNF-2α) 水平增高也可调节此酶系统活性, 使氧自由基产生过多[5]。氧负荷增加通过减低一氧化氮 (nitric oxide, NO) 合酶活性或者与NO反应生成过氧化酯对内皮细胞产生直接细胞毒作用, 而引起慢性心力衰竭患者血管内皮功能减低。

研究中发现扩型心肌病在内皮功能下降的同时存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒张因子, NO的缺乏使得扩张型心肌病患者外周血管舒张功能下降, 与本试验中反应性充血后肱动脉内径变化率下降的结果一致。使用硝酸甘油后无论在达爽或安博维治疗前后和对照组比较差异均无显著性, 这与硝酸甘油的作用机制有关。硝酸甘油与乙酰胆碱不同, 硝酸甘油的作用是“非内皮依赖性”的, 它的作用不需要完整的内皮也不需要e NOS产生血管源性的NO, 并且硝酸甘油可以提高心功能不全或内皮功能受损时的血管舒张反应[7]。

血管生成抑制剂论文 篇7

1 复方甘草片对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗

住院前或住院期间服ACEI类药物治疗;之后出现刺激性干咳者，治疗组采用复方甘草片;对照组采用维静宁;结果治疗组的咳嗽频次、咳嗽的持续时间及疗效均明显优于对照组，显示出复方甘草片对血管紧张素转换酶抑制剂性咳嗽疗效明显[1]。复方甘草片为传统的祛痰止咳药，由于有良好的祛痰镇咳作用及价廉的特点，仍然在止咳药中占有一定的位置，甘草是最常用的中药药材之一，大部分中药药方都搭配了甘草，提示人们对甘草的药理作用应进一步研究。

2 加减小柴胡汤对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗

有人在1997～2000年以加减小柴胡汤 (柴胡、黄芩、白芍、蝉蜕、杏仁、甘草) 煎汁顿服治疗ACEI所致咳嗽12例，在不停药的情况下，有效率达91.70%[2]。小柴胡汤是源自《伤寒杂病论》。其功效主要是和解少阳，和胃降逆，扶正祛邪。《血证论》中更是盛推小柴胡汤治虚劳咳嗽之功。和法是通过和解或调和的作用以祛除病邪为目的的一种治法。而和法首剂则是小柴胡汤。可以预见小柴胡汤对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗有很好的临床应用前景。

3 加味止嗽散对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗

有人自2005～2008年用加味止嗽散 (桔梗、荆芥、紫菀、百部、白前、甘草、陈皮、麦冬、乌梅、五味子) ，治疗卡托普利所致咳嗽，痊愈13例，显效20例，无效3例，总有效率为91.7%[3]。止嗽散是程钟龄氏所创订的一张经验方，来源《医学心悟》卷三，对于多种咳嗽都有良效。方中桔梗苦辛微温，能宣通肺气。

4 玄妙散对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗

有人应用玄妙散加减 (玄参、沙参、麦冬、川贝母、桔梗、杏仁、百部、炙紫苑、炙冬花、五味子、柏子仁、丹参、上方1日1剂) ，治疗此ACEI导致咳嗽，结果治愈24例，好转16例[4]。玄妙散来自《医醇剩义》卷三，有养阴清心，化痰止咳作用。主治心阴不足，咳嗽痰少，心烦，夜不成寐。

5 清燥救肺汤对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗

设清燥救肺汤组 (石膏、桑叶、杏仁、枇杷叶、阿胶、麻子仁、太子参、麦冬、甘草、基本方加减) 与复方甘草片组对照观察疗效及对血压的影响，结果显示与对照组比较，疗效差异有统计学意义;血压有明显改善;认为清燥救肺汤用于治疗依那普利所致咳嗽疗效肯定[5]。清燥救肺汤来自《症因脉治》卷二。有清燥润肺功效。主治外感燥火伤肺。身发寒热，喘促气逆，咳嗽不止，咳痰带血，甚则引动胃气，呕吐痰涎，脉躁疾。

6 沙参麦冬汤对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的治疗

王子坪等[6]采用沙参麦冬汤 (沙参、麦冬、玉竹、扁豆、花粉、桑叶、甘草) 治疗血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽42例，结果总有效率80.9%。沙参麦冬汤来源于《温病条辨》卷一，功用甘寒生津，清养肺胃;用于燥伤肺胃，津液亏损而见口渴咽干、或干咳少痰，舌红少苔，脉细数者。

参考文献

[1]吕孙成, 姜静, 梁卫.复方甘草片对血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽的疗效观察.临床军医杂志, 2001, 29 (1) :27.

[2]孙伯青.加减小柴胡汤治疗血管紧张素转换酶抑制剂所致咳嗽12例小结.甘肃中医, 2001, 14 (4) :8-9.

[3]敬志敏.止嗽散治疗卡托普利所致咳嗽36例中国中医药.现代远程教育, 2010, 8 (15) :57.

[4]昝逢平.玄妙散治疗血管紧张素转换酶抑制剂致咳嗽40例.云南中医中药杂志, 2002, 23 (1) :27.

[5]邓元龙.清燥救肺汤加减治疗依那普利所致咳嗽临床研究.河南中医学院学报第, 2004, 19 (4) :28-29.