复发急性髓系白血病

复发急性髓系白血病（精选8篇）

复发急性髓系白血病 篇1

复发难治是目前导致急性髓系白血病(acuteemyelocytic leukemia,AML)患者治疗失败的主要原因,是当前AML治疗的重点和难点。目前,国际上对于复发难治性AML尚无首选的化疗方案。近年来FLAG方案[氟达拉滨(Fludarabine,Flud)联合阿糖胞苷(arabinosyl cytosine,Ara-C)和粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)]用于治疗复发难治性AML,取得较好的疗效[1]。由于使用该方案后骨髓抑制重,易出现重度感染,治疗相关死亡率(treatment related mortality,TRM)较高,限制该方案的临床应用。HAA[高三尖杉酯碱(Homoharrringtonine,HHT)、Ara-C和阿柔比星(Aclacinomycin,Acla)3药联合]在初治AML诱导治疗中有较好的临床疗效,在复发难治AML中的应用也越来越多,获得较好的疗效[2]。本研究将FLAG方案中的Ara-C大剂量改为中剂量,作为改良的FLAG方案,并对比分析改良FLAG方案与HAA方案治疗复发难治AML的疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2012年7月-2015年1月本院收治的29例复发难治成年AML(M3除外)患者的临床资料。所有患者经骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学分型诊断明确。均符合复发、难治诊断标准[3]:复发性AML定义为完全缓解(com-plete response,CR)后,外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0.05(除巩固化疗后骨髓重建等其他原因外)或髓外出现白血病细胞浸润。难治性AML定义为:①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR;②第1次CR后6个月内复发;③第1次CR后6个月后复发,经原方案再诱导化疗失败;④≥2次复发;⑤髓外白血病持续存在。

29例患者按化疗方案分为改良FLAG组和HAA组。其中,改良FLAG组17例,男性7例,女性10例;中位年龄45岁(23~62岁);按法美英分型标准,M2 12例,M4 1例,M5 4例;其中复发性患者3例,难治性患者14例。HAA组12例,男性6例,女性6例;中位年龄48.7岁(25~60岁);按法美英分型标准,M1 1例,M2 7例,M4 1例,M5 3例;其中复发性患者5例,难治性患者7例。两组患者在化疗前除白细胞计数(white blood count,WBC)HAA组较FLAG组高外,骨髓幼稚细胞比例、中位血小板计数(Platelets,PLT)、血红蛋白(Hemoglobin,Hb)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者体力状态评分≤2分;无严重的呼吸、循环系统疾病及肝肾功能损害。两组患者的一般资料见表1。

1.2 治疗方案

1.2.1 改良FLAG方案

Flud 30 mg(/m2·d),静脉滴注,第1~5天;Ara-c 1g(/m2·d),Flud 4h后静脉滴注,第1~5天;G-CSF 200μg(/m2·d),皮下注射,第1~5天。WBC>20×109/L时停用G-CSF。

1.2.2 HAA方案

HHT 2 mg(/m2·d),静脉滴注,第1~5或1~7天;Ara-c 100~150 mg(/m2·d),静脉滴注,第1~5或1~7天;Acla 12~15 mg(/m2·d),静脉滴注,第1~5或1~7天。根据外周血白细胞计数及PLT减少程度决定化疗时间长短(5~7天)。

1.2.3后续治疗

以上两方案治疗1疗程后如获得CR,继续使用1疗程巩固治疗。如获得部分缓解(partial response,PR),再使用1疗程,观察缓解情况。如未缓解则改用其他方案或临床试验。

1.3 支持治疗

所有患者化疗的同时予以护肝、护心、止吐、水化、碱化治疗。治疗期间予以生理盐水与碳酸氢钠交替漱口,高锰酸钾坐浴;病房常规进行紫外线消毒,2次/d。监测患者血常规及肝肾功能、电解质。当患者有发热、咳嗽、腹泻等感染症状时,予以行病原学检查如血培养、痰培养等,并根据经验和药敏结果予以广谱抗生素治疗,并加强营养支持治疗。如检出真菌或使用广谱抗生素>96 h仍发热,则同时予以抗真菌治疗。骨髓抑制期当WBC<2×109/L时使用G-CSF;PLT<20×109/L予以输注血小板;血红蛋白<60 g/L时输注红细胞。

1.4 疗效及不良反应判断

化疗后结束后4周予以骨髓细胞形态学检查,复发难治性急性髓系白血病疗效标准参照文献[3,4],分为:CR、PR、未缓解(Nonresponse,NR);以CR和PR的患者数之和计算总有效率(overall response,OR)。血液学和非血液学不良反应参照世界卫生组织药物不良反应分级。化疗后4周内死亡为早期死亡。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,用t检验;计数资料以用百分比或率表示,用Fisher’s确切概率法,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

改良FLAG组17例患者中CR 10例(58.80%),PR 1例(5.88%),总有效率为64.70%;HAA组12例患者中CR 6例(50.00%),PR 1例(8.30%);总有效率为58.30%。两组CR率及总有效率比较,差异无统计学意义(P=0.716和0.728)。改良FLAG组3例复发患者中2例CR(66.7%),HAA组5例复发患者均为CR,缓解率为100.0%;改良FLAG组14例难治患者中8例CR(57.1%),1例PR,总有效率为64.3%,HAA组7例难治患者,仅1例CR(14.3%),1例PR,总有效率为28.6%,FLAG方案对于难治AML患者CR率优于HAA组(P=0.024)。见表2。

2.2 不良反应

2.2.1 血液学不良反应

血液学不良反应主要表现为骨髓抑制,改良FLAG组和HAA组4级血液不良反应发生率分别为100.00%和91.67%,差异无统计学意义(P>0.05);但改良FLAG组患者血细胞减少的持续时间较HAA组长。改良FLAG组有3例患者中性粒细胞(absolute neutrophil count,ANC)重度减低未恢复;其余14例患者ANC<0.5×109/L持续的中位时间为14 d(10~28 d);有3例患者PLT重度减低未恢复,剩余14例患者PLT<20×109/L持续的中位时间为12 d(4~28 d);HAA组12例患者ANC<0.5×109/L持续的中位时间为12 d(0~20 d);PLT<20×109/L持续的中位时间为10 d(3~21 d)。改良FLAG组出血8例(47%),多为皮肤黏膜出血、牙龈出血及鼻衄,重度出血1例,为呕血;HAA组出血4例(33%),重度出血1例,为咯血,两组出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

例(%)

注:OR=CR+PR

2.2.2 感染

虽然改良FLAG组患者中性粒细胞减少的持续时间较HAA组长,但两组感染发生率比较差异无统计学意义(P>0.05):改良FLAG组感染发生率为82.4%(14/17);HAA组感染发生率为83.3%(10/12)。败血症、肺部感染为主要感染并发症。HAA组1例出现结核感染,1例肛周脓肿,3例肠道感染。两组各有1例患者因严重感染出现早期死亡。

2.2.3 其他非血液学不良反应

化疗期间两组患者均有不同程度恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应。改良FLAG组与HAA组均发生1例肝功能损伤,为谷丙转氨酶轻度升高,在护肝治疗后均恢复正常。改良FLAG组有1例患者发生阵发性室上性心动过速,予以控制心室率治疗,血象恢复后转心内科行射频消融术后好转。两组患者呕吐、心脏毒性、肝毒性发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

例(%)

3 讨论

近年来,成年AML患者的化疗已取得明显效果。一线药物可使80%的患者获得CR,但复发难治性AML治疗效果差,是导致AML治疗失败的最根本原因,迄今为止,复发难治性AML尚无理想的化疗方案。近年来,FLAG方案被应用于治疗复发难治性急性髓系白血病,并取得令人满意的效果。Flud是第二代嘌呤核苷类似物,通过作用于DNA聚合酶和核苷酸还原酶,能有效抑制多种肿瘤细胞的DNA、RNA和蛋白质合成,并且与Ara-C具有协同作用。G-CSF可以动员G0期细胞进入G1期,从而增强骨髓白血病细胞对Ara-C的敏感性,因而由Flud、Ara-C、G-CSF组成的FLAG方案在复发难治AML的治疗中疗效显著,文献报道其治疗复发难治性急性髓系白血病的缓解率可达50%~80%[5,6]。但是传统的FLAG方案骨髓抑制较重,易出现严重感染等不良反应。LEE等[7]研究发现,61例复发难治的AML患者CR率达47.5%,但是治疗相关死亡率也达11.4%,主要为侵袭性真菌感染。因此,如何在保证FLAG显著疗效的前提下,减少其不良反应,也是众多学者思考的问题。国内一项多中心试验报道改良的FLAG方案[Ara-c1 g/(m2·d)]CR率为47.62%,FLAG方案[Ara-c2 g/(m2·d)]CR率为50.00%,TRM率分别为3.57%和10.34%[8],可见改良FLAG方案在减少不良反应的同时,临床疗效未受明显的影响。本研究应用改良FLAG方案治疗17例复发难治AML患者,CR率为58.8%,TRM率为5.88%,与国内外报道的传统FLAG方案疗效相当,且严重不良反应发生率低,进一步证实改良FLAG方案具有良好的临床疗效及安全性。

HHT是从三尖杉植物中提取的生物碱类抗癌药,其作用机制为抑制肿瘤细胞DNA和蛋白质合成。与其他抗白血病化疗药相比,具有较低的心脏和骨髓毒性,已被广泛使用。研究表明,HHT与Acla不存在交叉耐药[9],而体外实验也进一步证实HHT与Acla之间存在协同效应。MAI等[10]研究发现,HHT有将白血病细胞阻滞于S期的作用,而S期正是DNA合成期,可能加强Ara-c的诱导凋亡作用,从而起到协同抗白血病效应。因此由HHT、Acla、Ara-c组成的HAA被广泛应用于临床,且在初治及复发难治性AML治疗中表现出良好的疗效[2,11]。本研究应用HAA方案治疗复发难治白血病12例患者,CR率达50%,效果良好,与相关报道结果一致。

基于改良FLAG方案和HAA均为复发难治AML切实有效的化疗方案,笔者将两者进行疗效对比研究,分析其对复发难治AML的疗效与不良反应。本研究证实,改良FLAG方案对于复发难治AML的CR率达58.8%,总有效率为64.7%,而HAA组CR率也达50.0%,总有效率为58.3%,疗效相当。在复发组两方案均表现出极高的CR率,HAA组CR率达100%,改良FLAG组CR率达80%。但是对于难治组患者,改良FLAG组CR率达57.1%,总有效率为64.3%;而HAA组CR率仅为14.3%,总有效率为28.6%,改良FLAG组对难治AML患者的疗效优于HAA组。

在不良反应方面,两组均表现出来较强的骨髓抑制。改良FLAG组3例患者中性粒细胞未恢复,3例患者PLT未恢复,均为未缓解患者,考虑与化疗无效有关。改良FLAG组血液学不良反应虽较HAA方案重,但两组患者的感染率比较,差异无统计学意义。在积极抗感染和强力支持治疗下,大部分患者能安全度过骨髓抑制期,两组仅各出现1例患者早期死亡。同时在心、肝、肾毒性方面也未出现明显的不良反应,耐受性良好。

综上所述,改良FLAG方案和HAA方案治疗复发难治性AML总疗效相近,均有较好的疗效,对于难治性AML,改良FLAG方案疗效更佳。两者非血液学不良反应较小,耐受性良好。虽然改良FLAG方案骨髓抑制作用更强,但其感染发生率并未增加。在目前复发难治性AML尚无标准化疗方案的情况下,改良FLAG与HAA方案均为不错的选择。由于本研究病例数较少,有待大规模、多中心的前瞻性随机临床试验进一步证实。

复发急性髓系白血病 篇2

关键词CAG化疗老年急性髓系白血病

doi：10.3969/j.issn.1007—614x.2012.27.109

2009年9月～2011年8月收治老年急性髓系白血病患者48例，分别采用CAG方案与普通化疗方案治疗，并比较两组的临床疗效、化疗后骨髓恢复时间和输血量及不良反应发生情况，取得了良好的临床效果，现将结果报到如下。

资料与方法

2009年9月～2011年8月收治老年急性髓系白血病患者48例，男31例，女17例；年龄60～77岁，平均6825±805岁；FAB分型：M17例，M28例，M45例，M518例，MDS10例；按照随机数字表法将48例患者随机分为研究组和对照组，每组各24例，两组的年龄、性别及FAB分型均无明显差异（P>005），具有可比性。

方法：研究组用CAG方案，阿糖胞苷10mg/m2，每12小时1次，第1～14天，皮下注射；重组人粒细胞刺激因子注射液（G—CSF）200μg/m2，第1～14天，皮下注射；阿柔比星每天10mg/m2，第1～8天，静滴_[1]。对照组应用DA、HA或MA等普通化疗方案_[2]。

观察指标：①临床疗效：参照张之南《血液病诊断及疗效标准》将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）；有效以CR+PR计算。②不良反应及毒性评定：参照WHO关于药物不良反应分级评估标准。

统计学处理：使用SPSS170进行t检验和X2检验，P<005表示差异具有统计学意义。

结果

疗效评定：经过积极治疗后，研究组中完全缓解9例，部分缓解5例，有效率5833%；而对照组中完全缓解6例，部分缓解6例，有效率5000%；经统计分析发现两组的有效率无明显差异（X2=034，P>005）。见表1。

两组化疗后骨髓恢复时间和输血量比较：研究组在化疗后骨髓恢复时间1754±472天，平均输注浓缩红细胞428±246U；而对照组在化疗后骨髓恢复时间2311±542天，平均输注浓缩红细胞570±275U；经统计学分析发现研究组的骨髓恢复时间和输血量比较均有明显差异，且差异具有统计学意义（t=434、482，P<005）。

不良反应：研究组化疗期间的不良反应发生情况与对照组相比，Ⅲ～Ⅳ级感染、Ⅲ～Ⅳ级出血、肝肾损伤及胃肠道毒性与对照组相比有明显差异，且差异具有统计学意义（X2=438、547、463、837，P<005）。见表2。

讨论

急性髓细胞白血病（AML）包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病_[3]。目前，化疗是治疗该病的主要治疗方法，2009年9月～2011年8月收治老年急性髓系白血病患者48例，分别采用CAG方案与普通化疗方案治疗，并比较两组的临床疗效和不良反应发生情况，研究结果显示两组的有效率无明显差异（X2=034，P>005）。研究组的骨髓恢复时间和输血量比较均有明显差异，且差异具有统计学意义（t=434、482，P<005）。研究组化疗期间的不良反应发生情况与对照组相比，Ⅲ～Ⅳ级感染、Ⅲ～Ⅳ级出血、肝肾损伤及胃肠道毒性与对照组相比有明显差异，且差异具有统计学意义（X2=438、547、463、837，P<005）。上述研究结果表明CAG化疗方案治疗老年急性髓系白血病的临床效果与普通化疗方案接近，但是较普通化疗方案的骨髓抑制时间明显缩短，输血量减少，而且可以有效降低化疗带来的毒性，值得临床推广使用。

参考文献

1季征，冷青，张桂敏，等.CAG方案治疗老年急性髓系白血病15例分析[J].中国误诊学杂志，2010，10（12）：2970—2971.

2黄琰.CAG方案治疗老年急性髓系白血病20例分析[J].中国误诊学杂志，2010，10（9）：2207—2208.

复发急性髓系白血病 篇3

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2013年8月~2014年8月收治的120例复发急性髓系白血病患者为研究对象, 年龄25~74岁, 男69例, 女51例。其中初次复发62例, 第2次复发34例, 第3次复发16例, 超过3次以上8例。将120例患者随机分为对照组和观察组, 各60例。两组患者年龄、性别及复发次数等一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

对照组:第1周静脉滴注200 mg/d注射用阿糖胞苷, 分2次进行滴注, 间隔12 h;第1~5天静脉滴注20~40 mg/d阿克拉霉素;每隔2 d进行1次血常规检查;化疗结束后1周进行骨髓检查, 1个月后开始下一个疗程化疗。观察组:前2周2次/d皮下注射阿糖胞苷10 mg/m2, 间隔12 h;第1周静脉滴注10 mg/d阿克拉霉素;化疗前12 h使用G-CSF, 皮下注射200μg/m2;治疗期间密切观察患者病情变化, 若中性粒细胞<1.0×109/L, 或白细胞<2.0×109/L, 调整G-CSF剂量为300μg/d;若白细胞计数>10×109/L, 应立即停用G-CSF;若血小板计数<10×109/L, 应及时予以输注;若血红蛋白含量<60 g/L, 需输入代血浆[2]。另外, 一旦发现患者有严重感染, 应当考虑是否立即停止化疗, 以免给患者带来更大伤害。

1.3 观察指标

(1) 临床疗效。显效:骨关节疼痛、淋巴结肿大等白血病症状几乎全部消失, 各项体征恢复正常, 血小板>10×109/L, 中性粒细胞>1.5×109/L;经骨髓涂片镜检, 原始细胞<5%, 巨核细胞和红细胞均无异常;有效:临床症状有所缓解, 体征逐渐恢复正常, 血小板、中立性细胞和血红蛋白均处于正常范围;骨髓涂片镜检显示原始细胞在5%~20%;无效:未达到以上标准, 甚至病情有加剧趋势。治疗总有效率= (显效+有效) /总例数×100%; (2) 不良反应主要包括口腔溃疡、血清转氨酶升高、血小板减少、中性粒细胞减少等。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件对研究数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果比较

观察组患者治疗总有效率明显高于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

注:两组比较, P<0.05

2.2 两组患者不良反应发生率比较

观察组有9例患者出现口腔溃疡、血清转氨酶升高、血小板明显减少等反应, 不良反应发生率为15%;对照组有24例患者出现以上反应, 不良反应发生率为40%。两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

复发急性髓系白血病对一般化疗药物敏感性较低, 复发率高, 且缓解维持时间较短, 是白血病中的治疗难点。近些年来, 骨髓增生异常综合征患者增多, 导致复发急性髓系白血病发病率也有所增长, 患者多表现为贫血、乏力、活动后气促、头晕等症状, 需及时予以有效治疗[3]。阿糖胞苷是一种作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物, 可有效抑制细胞DNA合成, 进而干扰细胞增殖, 静脉滴注后可迅速被脱氧胞苷脱氨酶催化, 形成无活性的代谢产物阿糖尿嘧啶 (Ara-U) , 而同时阿糖胞苷也迅速运转到细胞中磷酸化, 在核酸激酶作用下成为有抗肿瘤活性的化合物阿糖胞苷三磷酸 (Ara-CTp) , 与DNA链相结合后会终止DNA复制。阿克拉霉素作为一种蒽环类抗肿瘤抗生素, 与阿霉素结构不同, 对心脏毒性较小, 且脱发作用轻, 能够很好地抑制RNA、DNA合成。此外, 阿克拉霉素还具有较强的诱导分化作用和细胞毒作用。G-CSF能够刺激白血病细胞克隆性增生, 应用于复发急性髓系白血病治疗可诱导疾病细胞分化, 有效抑制白血病克隆的自我更新, 也有利于增强阿糖胞苷和蒽环类药物对白血病复制的细胞毒性[4]。以上3种药物联合使用, 组成一种高效低毒的新型化疗方案, 具有剂量小、浓度低、持续作用强等优势, 且不良反应较少。此次研究结果显示, 观察组治疗效果优于对照组, 不良反应发生率明显低于对照组。

综上所述, 阿糖胞苷、阿克拉霉素联合G-CSF可提高复发急性髓系白血病的治疗效果, 极具临床应用价值。

摘要：目的 探讨阿糖胞苷 (Ara-C) 、阿克拉霉素 (Acla) 联合粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 在复发急性髓系白血病 (AML) 治疗中的效果。方法 120例复发急性髓系白血病患者随机分为对照组和观察组, 各60例。对照组采用阿糖胞苷、阿克拉霉素联合足叶乙甙 (VP16) 治疗, 观察组采用Ara-C、Acla联合G-CSF治疗, 对比两组治疗效果及不良反应发生情况。结果 观察组治疗总有效率明显高于对照组 (P<0.05) , 不良反应发生率低于对照组 (P<0.05) 。结论 阿糖胞苷、阿克拉霉素联合粒细胞集落刺激因子治疗复发急性髓系白血病具有良好的治疗效果, 且不良反应发生率较低。

关键词：阿糖胞苷,阿克拉霉素,粒细胞集落刺激因子,复发急性髓系白血病

参考文献

[1]郭淑利.阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF治疗复发急性髓系白血病的临床观察.当代医学, 2013, 19 (1) :39.

[2]许惠丽.阿糖胞苷、阿克拉霉素联合G-CSF治疗急性髓系白血病的疗效观察.医药论坛杂志, 2010, 31 (17) :44.

[3]林晓燕, 李凤菊, 郭学凤, 等.阿克拉霉素及阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子治疗复发急性髓系白血病的临床观察.临床医学, 2012, 32 (3) :70.

抗急性髓系白血病的新药研发综述 篇4

1 处于临床前研究阶段的新药

1.1 来源于天然产物的化合物类药物

毛萼乙素（eriocalyxin B）是从分布于我国西南部的药用植物疏花毛萼香茶菜和毛萼香茶菜中分离得到的一种对映贝壳杉烷类二萜化合物。在中国民间，这两种药用植物主要用于抗炎和抗菌。研究发现，毛萼乙素对多种肿瘤细胞株显示出高效的细胞毒活性：该化合物可有效地抑制Kasumi-1、NB4、NB4/R1、NB4/R2、HL-60、U937、K562、Raji、Daudi和Jurkat等肿瘤细胞生长，IC50值为0.2～2μmol/L；其中对M2b型急性髓系白血病细胞Kasumi-1活性最强，IC50值为0.2μmol/L。进一步研究发现毛萼乙素主要是通过MAPK和NF-κB信号转导通路使Kasumi-1细胞发生凋亡；还能作用于AML的关键致病蛋白AML1-ETO融合蛋白，使之发生降解。体内实验显示，毛萼乙素对表达AML1-ETO融合蛋白的MigA/Etr细胞裸鼠移植瘤的生长有良好的抑制作用，且能显著延长移植瘤小鼠的生存期；对移植Kasumi-1细胞的裸鼠移植瘤生长也有明显的抑制作用[1]。这些研究提示毛萼乙素极有希望成为治疗AML的新型药物。

冬凌草甲素（oridonin）是从唇形科香茶菜属植物中分离出的一种贝壳杉烯类二萜化合物。研究表明，冬凌草甲素具有独特而明显的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞均有生长抑制效应[2]。目前上海血液研究所已冬凌草甲素用于抗白血病的研究发现，冬凌草甲素可以有效地抑制t (8;21) AML细胞的增殖，并诱导其凋亡。冬凌草甲素对Kasumi-1细胞的IC50值为1.33μmol/L，而对U937、K562、NB4和HL-60细胞的IC50值为8～20μmol/L。5μmol/L冬凌草甲素诱导M3型AML、M4型AML、无t (8;21）易位的M2型AML及CML细胞凋亡的比例远小于t (8;21) AML细胞。冬凌草甲素的上述作用与凋亡的信号通路有关：它可以激活caspase-3，下调凋亡抑制因子Bcl-2，启动内源性凋亡途径，且可能通过切割AML1-ETO融合蛋白的D188位点，导致AML1-ETO融合蛋白降解。冬凌草甲素体内可以延长t (8;21）白血病移植小鼠的生存期，抑制其移植瘤的生长[3]。以上研究为将冬凌草甲素开发成抗AML药物提供了重要的理论依据。

大蒜素（allicin）是从百合科葱属植物大蒜的鳞茎中分离出的一种具有多种生物活性的化合物，化学名为二烯丙基三硫醚。临床上已广泛用于治疗深部真菌、霉菌等感染。近年来，不少研究均已证实它还有预防肿瘤和直接杀伤肿瘤的作用[4]。郑燕华[5]研究发现大蒜素可抑制AML患者骨髓单个核细胞生长、诱导其凋亡及抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS) mRNA表达。大蒜素也能有效抑制人急性髓系白血病细胞株HL-60细胞增殖，并诱导其凋亡；用大蒜素处理HL-60细胞后，Bcl-2 mRNA表达水平均出现不同程度的下调，并呈剂量依赖性[6]。以上体外研究显示大蒜素在治疗AML方面可能具有潜在价值。

1.2 细胞因子类药物

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF related apoptosis inducing ligand, TRAIL）是肿瘤坏死因子超家族成员。它能与细胞膜上死亡受体结合，发挥特异性诱导肿瘤细胞凋亡的作用，而对正常细胞无杀伤作用。文献报道，TRAIL单用或与其他药物联用均可诱导AML细胞凋亡。如王红祥等[7]、Tazzari等[8]报道TRAIL单用或是联合哌立福新均能通过诱导细胞凋亡而杀伤AML细胞。因此，TRAIL作为一种新型的肿瘤治疗生物制剂，可能具有良好的临床应用前景。它既可独立发挥作用，也可与其他药物联用而增强其细胞毒效应。

1.3 其他

丙戊酸钠（valproic acid sodium, VPA）是临床广泛应用的广谱抗癫痫药。研究表明，它具有组蛋白脱乙酰化酶抑制剂作用，对多种实体瘤和白血病细胞具有诱导分化和凋亡作用[9]。目前，国内报道VPA能抑制Kasumi-1细胞增殖，阻滞细胞周期于G0/G1期，诱导细胞部分分化和凋亡[10]；能通过抑制HDAC活性，消除AML1-ETO融合蛋白的转录抑制，增加aml-1基因转录，下调cyclin D2基因mRNA的表达[11]。另外，文献报道VPA与As2O3有协同作用，VPA联合1.0μmol/L As2O3对HL-60细胞的生长抑制及诱导凋亡作用比VPA单独作用更明显[12]。

2 进入临床试验阶段的新药

2.1 多药耐药抑制剂

多药耐药（multidrug resistance, MDR）是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后，不仅对该药产生耐药性，对其他结构和作用机制不同的多种抗肿瘤药物也可产生交叉抗药性。白血病细胞经典的耐药机制涉及到ABC (ATP Binding Cassette, ATP结合盒）型膜载体蛋白家族，其中P-gp是最具有代表性的ABC家族中的一员，ABC转运蛋白能够将抗肿瘤药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，产生耐药性。

正在进行临床研究的新药Zosuquidar是作用更强、特异性更高的第3代P-gp抑制剂。它高度特异性地与P-gp结合，抑制药物外排而逆转MDR。与其他多药耐药抑制剂相比，Zosuquidar无明显的药物相互作用。Ⅰ期临床试验显示：Zosuquidar联合柔红霉素和阿糖胞苷对AML的治疗具有良好的有效性、耐受性和安全性，无明显毒副反应，并推荐Ⅱ期临床试验剂量为700mg/d[13]。

2.2 法尼基转移酶（FTase）抑制剂

Ras基因的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤之中，Ras蛋白是一种GTP的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂。Ras基因家族的突变，Ras蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用。Ras蛋白最终与胞膜结合才能发挥生物学效应，从胞质到胞膜需要Ras蛋白的翻译后修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，此反应需由法尼基转移酶催化。法尼基转移酶抑制剂能通过抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，使Ras无法定位于细胞膜上，阻断Ras对MAPK信号通路的激活作用，从而可抑制肿瘤细胞的增殖。

目前，针对治疗AML的新抑制剂有Tipifarnib和Lonafarnib。Tipifarnib是具有抗肿瘤活性的口服非肽类FTase抑制剂。Tipifarnib的Ⅱ期临床试验显示：当用于治疗158例中危型老年初治AML患者时，完全缓解（CR）率为14%，总缓解（OR）率为23%，中位完全缓解期为7.3个月，中位生存期为18个月[14]；当用于治疗252例难治复发AML患者时，CR为9例，19例（8%）骨髓幼稚细胞降至5%以下，中位生存期为369d，主要不良反应为骨髓抑制、发热、恶心及低血钾[15]；当用于治疗48例中危AML患者时，CR为15例，中位无病生存期为13.5个月，其中30%的无病生存期>2年，且无明显毒副反应[16]。一项多中心Ⅲ期临床试验结果表明，Tipifarnib对>70岁初发型AML患者的疗效不及最佳支持疗法[17]。最近，研究发现Tipifarnib与其他抗白血病药物联合治疗AML，疗效尚佳。如Karp等[18]Ⅰ期试验显示，该药与足叶乙苷联合治疗84例>70岁的老年AML患者，CR率为50%，无明显毒副反应。Lonafarnib是另一种具有生物活性的FTase抑制剂。Ⅰ期临床试验结果表明：它对复发型AML的疗效一般，且毒副反应较明显[19]。

2.3 酪氨酸激酶抑制剂

FLT3是一种跨膜酪氨酸激酶，在骨髓中仅表达于造血干/祖细胞。FLT3与其配体在造血干/祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用：当配体与FLT3结合时，FLT3二聚体化，其激酶结构域的活化环构象发生改变，酪氨酸残基磷酸化，通过与多种胞质蛋白作用，介导一系列细胞内信号传导，导致细胞增殖。文献报道，30～35%的AML患者具有FLT3活化突变。常见的突变为近膜区内部串联重复突变（ITD），占25～30%，此外有5～10%存在羧基末端点突变，伴有FLT3基因突变的AML，预后不良[20]。FLT3基因突变时，酪氨酸激酶活性增强，导致与细胞生长相关的信号途径激活，从而引起白血病细胞增殖。

目前，FLT3抑制剂Lestaurtinib (CEP701）、tandutinib (MLN518）及PKC412正在进行临床试验。一项Ⅱ期临床试验结果表明，CEP701临床疗效一般，治疗29例不适合强烈化疗的初治老年AML患者，3/5例（60%）FLT3突变型AML的骨髓和外周血原始细胞减少，5/22例（23%）野生型AML的骨髓和外周血原始细胞减少，但均未出现CR或PR[21]。以上结果提示有待该药与细胞毒类化疗药物或其他靶向药物联用，作进一步临床评价。Ⅰ期临床试验显示MLN518治疗40例AML或MDS患者，5/8例FLT3-ITD突变型AML有效，剂量>525mg时，出现剂量限制性毒性，如可逆性全身肌肉乏力和疲劳[22]。Stone等Ⅱ期临床试验采用PKC412联合化疗药物（DA方案）治疗19例初发AML患者，14例（74%）达CR, 6例FLT3突变型AML均达CR, 8/13例（62%）野生型AML达CR，无1例药物相关死亡[23]。以上结果表明PKC412有希望成为治疗FLT3突变型AML的新型药物，特别是与化疗药物联用，其疗效更佳。

2.4 核苷类似物

Clofarabine是一种同时兼有氟达拉滨（fludarabine）和克拉屈滨（cladribine）优势的腺苷类似物，可通过抑制核苷酸还原酶和DNA聚合酶，抑制细胞增殖，也可诱导凋亡，其疗效优于其他脱氧核苷类似物（如氟达拉滨和克拉曲滨）。Clofarabine的Ⅱ期临床试验显示：采用Clofarabine联合Ara-c治疗>50岁的初治AML患者，CR率为52%，OR率为60%[24]。另一项临床随机试验结果表明，Clofarabine联合Ara-c治疗>60岁AML的CR和OR率明显高于该药的单一疗法（63%vs 31%和67%vs 31%）[25]。

Troxacitabine是L-对映异构体胞苷类似物，有独特的细胞摄取和代谢机制，胞苷脱氨酶等对其无作用，且结构、作用机制及耐药性均不同与Ara-c。Ⅰ/Ⅱ期临床扩大试验中采用连续静脉滴注的方法用Troxacitabine治疗48例难治AML患者，7例（15%）达CR，中位生存期为12个月，剂量限制性毒性为粘膜炎和手足综合征。该试验结束后，所推荐的TroxacitabineⅡ期临床试验剂量为12mg/m2/d，连续输注5d为一疗程[26]。

2.5 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，与肿瘤的发生密切相关。组蛋白的乙酰化程度由组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）协调控制，当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而引起肿瘤和其他疾病的发生。在AML中，白血病源融合蛋白通过异常募集HDAC，抑制特定基因表达，从而改变造血细胞的生物学特性，导致AML的发生。HDAC抑制剂可通过抑制HDAC活性，促进组蛋白乙酰化，激活特定基因表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化和凋亡。

SAHA是具有抗AML活性的羟肟酸类HDAC抑制剂，但Ⅱ期临床试验表明，单用时治疗AML的疗效不佳[27]。有待与其他药物联用进行更多的临床试验，再作进一步临床评价。

2.6 蛋白酶体抑制剂

细胞内80%以上的蛋白降解及活化依靠泛素-蛋白酶体通路完成，通过对蛋白酶体的抑制可以导致细胞内蛋白质平衡的紊乱，从而引发肿瘤细胞的凋亡，而对正常组织细胞几乎没有影响。蛋白酶体抑制剂Bortezomib在Ⅰ期临床试验中显示出抗AML活性：用该药联合IDA和Ara-C对31例AML患者进行了治疗，其中19例（61%）达CR, 3例（10%）达CRp。推荐在Ⅱ期临床试验中该药的剂量为1.5mg/m2[28]。

2.7 促凋亡药物

凋亡抑制蛋白Bcl-2的高表达可使肿瘤细胞对凋亡诱导剂耐药，从而使肿瘤的预后不良。针对Bcl-2基因的反义核酶，可抑制Bcl-2基因的表达，增加耐药细胞对凋亡的敏感性，促进耐药细胞凋亡。Ⅱ临床试验认为Bcl-2反义寡核苷酸G3139与GO联合治疗有效，且无明显毒副反应[29]。

3 结语

经过几十年的不懈努力，人类对AML的药物治疗已取得了巨大进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在一步步深入揭示AML的发病本质，从而使开发针对AML发病环节和靶点的药物成为可能。但是，AML的发病机制非常复杂，要达到真正的完全缓解及长期生存甚至治愈还需要一个漫长的过程。除了继续提高传统治疗药物的有效性外，寻找低毒副作用、作用靶点明确且高效的新型药物仍将是一项迫切的任务。

摘要：近年来, 联合化疗使得急性髓系白血病 (AML) 的治疗取得了长足进步, 但化疗耐药和严重不良反应仍是AML治疗的主要难点。随着人们对AML发病本质的不断认识, 针对AML发病环节和靶点的新药研发已成为抗AML的研究热点。本文就近年来抗AML的新药研发进展进行综述。

复发急性髓系白血病 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月-2014年3月我院血液科收治的60例老年急性髓系白血病者作为研究对象。患者年龄59~78岁, 平均 (63.5±12.6) 岁。按照随机分组的原则, 分为MA方案组与CAG方案组, 每组各30例。

1.2 治疗方法

试验组患者被诊断为老年急性髓系白血病后, 采用CAG的方案治疗, CAG方案:Ara-C 25 mg.m-2.d-1, q 12 h, d1~14, 阿克拉霉素7 mg.m-2.d-1, d l-8;GCSF的剂量为200ug·m-2.d-1, 皮下注射, 在小剂量Ara-C前注射。对照组患者被诊断为老年急性髓系白血病后采取MA方案[米托蒽醌+Ara-C], 具体用药方案为米托蒽醌8~12 mg第l~3 d+Ara-C150~200 mg第1~7 d。

1.3 临床效果评价标准

临床症状完全缓解称之为CR、临床症状部分缓解称之为PR, 治疗结果中的有效称之为OR, OR为完全缓解CR与部分缓解PR之和。

1.4 统计学方法

本次研究的数据资料通过利用Excel工具中的统计分析软件, 采取χ2检验的统计学方法对数据进行统计分析, 以P<0.05为差异显著, 有统计学意义。

2 结果

两组不同治疗方法对老年急性髓系白血病的有效率比较:严格按照评价标准, 通过统计学分析得出。在60例患者中, CAG方案总有效率93.34%, MA方案总有效率为83.33%。经χ2检验两两比较, CAG方案的有效率均高于单独用MA方案, P值为0.009。详见附表。

3 讨论

目前, 有专家指出治疗老年急性髓系白血病最好能够采用中西医结合治疗, 中医药的优势在于可以抗白血病化疗药耐药, 诱导缓解, 减轻化疗副作用, 整体调节机体正气, 增强免疫, 预防并发症, 稳定治疗效果[5]。这样能在很大程度上减少长期抑制的机会, 而且在治疗的同时, 西医的化疗药物是要调整的, 一般是比单纯西医化疗的剂量要小, 患者所受的副作用也要小。另外, 这个类型是属于相对好的治疗类型, 由于是恶性疾病, 因此不能说是彻底治愈, 也是很多患者的病情得到临床治愈, 大大提高了生活质量, 极大程度的延长了生命时间[6]。随着医学的不断发展和论断治疗技术的不断进步, 对于老年急性髓系白血病的治疗也有了很大的进步, 无论是临床医生还是患者都不仅仅满足于临床病症的完全缓解, 更多的追求是如何通过治疗使患者最终长期无病的存活下去。

通过本次研究发现:严格按照评价标准, 临床症状完全缓解称之为CR、临床症状部分缓解称之为PR, 治疗结果中的有效称之为OR, OR为完全缓解CR与部分缓解PR之和。通过统计学分析得出:在60例患者中, CAG方案总有效率93.34%, MA方案总有效率为83.33%。经χ2检验两两比较, CAG方案的有效率均高于单独用MA方案, P值为0.009。

可见, 对于老年急性髓系白血病的患者, CAG方案在对老年急性髓系白血病治疗中具有临床治疗作用速度, 同时治疗效果明显等多项优点。近几年该临床治疗药物的联合应用受到了临床治疗医生以及患者的一致认可, 大大减少了老年急性髓系白血病的死亡率和化疗后的严重副作用的发生率。

参考文献

[1]姜振宇, 许颖, 姚程.Bcl-2与乳腺癌耐药蛋白基因在老年急性髓系白血病中表达的意义[J].中国老年学杂志, 2009, 29 (8) :975

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[3]柴铁, 李骏, 刘庆荣, 等.老年急性髓系白血病化疗后医院感染的危险因素及临床分析[J].中华医院感染学杂志, 2009, 19 (9) :1051.

[4]李超.诱导缓解化疗方案治疗老年急性髓系白血病的疗效及预后[J].中国老年学杂志, 2013, 33 (11) :2659.

[5]王利, 赵湜, 宋善俊.减低预处理强度的异基因造血干细胞移植治疗老年急性髓系白血病的研究进展[J].中华器官移植杂志, 2010, 31 (9) :573.

复发急性髓系白血病 篇6

关键词：预激方案,标准化疗,老年,急性髓系白血病,疗效

急性髓系白血病是髓系造血干/祖细胞恶性肿瘤,其在最常见成人白血病类型中排第二。近年来出现了预激方案治疗老年急性髓系白血病,且该方案越来越受到关注。方便选取2014年6月—2015年12月期间到该院住院治疗的老年急性髓系白血病患者62例为研究对象,对预激方案与标准化疗治疗老年急性髓系白血病的疗效进行研究比较,以为老年急性髓系白血病的治疗提供更多临床参考资料,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2015年12月期间到该院住院治疗的62例老年急性髓系白血病患者为研究对象,患者知情且同意,并通过伦理委员会的批准。将62例患者随机分为预激方案组(32例)和标准化疗组(30例),其中预激方案组男性患者17例,女性患者15例,年龄64~78岁之间;标准化疗组男性患者16例,女性患者14例,年龄63~79岁之间。两组患者性别、年龄、分型等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 预激方案组治疗方法

预激方案组患者采用的治疗方案为CAG预激方案,具体方法如下:皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF,规格:300μg,批号:国药准字S20140002)200μg/m2,1次/d,第1~14天。阿糖胞苷(Ara-c,商品名:赛德威,VIC 3170,Australia,规格:5 m L:500 mg,批号:H20120185)每次皮下注射10 mg,每隔12 h注射一次,2次/d,第1~14天;静脉注射阿克拉霉素(ACR,规格:20 mg(2万单位),批号:国药准字H20140196)7 mg/m2,1次/d,第l~14天。治疗过程中密切观察患者身体情况及不良反应。用此方案第一个疗程未取得缓解者,间隔14 d进行第二个疗程,仍未取得缓解者视为无效,停用本方案。

1.2.2 标准化疗组治疗方法

标准化疗组患者采用的治疗方案为DA方案,具体方法如下:静脉注射柔红霉素(DNR,规格:20mg,批号:国药准字H20140312),60 mg/m2/d,1次/d,第1~3天;静脉滴注阿糖胞苷(Ara-c,商品名:赛德威,VIC 3170,Australia,规格:5 m L:500 mg,批号:H20120185),l00~200 mg/m2/d,12 h/次。第1~7天。治疗过程中密切观察患者身体情况及不良反应。用此方案第一个疗程未取得缓解者,间隔14 d进行第二个疗程,仍未取得缓解者视为无效,停用本方案。

1.3 评价指标

治疗效果评价指标:根据《血液病诊断及疗效标准》的判断标准进行评价,分为缓解(CR)、部分缓解(PR)、不缓解(NR),其中CR+PR计为有效。

1.4 统计方法

应用SPSS 17.0统计学软件对两组患者临床数据进行处理、分析,计数资料采用[n(%)]表示,采用χ2检验对结果进行分析比较,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组,总有效率为75.00%。对照组总有效率为46.67%。经处理计算得P=0.022,χ2=5.239,见表1。

3 讨论

急性髓系白血病(AML)的发病与年龄呈正相关,另外,随着人类平均寿命的延长以及我国人口老龄化的发展,使得老年人急性髓系白血病诱导缓解率低,生存期短,化疗相关病死率高,有研究显示老年患者3年生存率只有9%~10%,5年生存率为3%~8%[1,2,3]。

老年人急性髓系白血病(AML)治疗是目前研究的一个热点,这是由老年人急性髓系白血病本身的化疗耐受性差、并发症多、化疗相关病死率高、生存率低等特点决定的。老年人急性髓系白血病的现有治疗方法有化疗、HSCT、单克隆抗体治疗等。目前临床上最常用的的治疗方法是化疗,化疗方法又分高强度化疗和降低剂量化疗,高强度化疗有DA或IA、MA等几种化疗方案,该化疗方法可使40%~60%的老年患者获得CR;降低剂量化疗最初的治疗方案为CAG方案,后来演化来了MAG、DAG、CHG等预激方案,但CAG方案疗效最佳[4,5,6]。

通过该研究发现,预激方案组的治疗有效率为75.00%,标准化疗组的治疗有效率为46.67%,预激方案组治疗效果明显高于标准化疗组(P﹤0.05);不良反应预激方案组应发生率均明显少于标准化疗组,统计学处理后两组不良反应结果差异有统计学意义(P<0.05)。施丹等[7]CAG组39例患者进行CAG预激方案治疗,对照组24例患者进行DA方案治疗。结果显示,CAG组总有效率77%,对照组总有效率52%,CAG组不良反应发生率均明显少于常规化疗组,差异均有统计学意义(P<0.05)。向红霞[8]治疗组36例进行CAG预激方案治疗,治疗有效率80.56%,对照组27例患者进行DA方案治疗,治疗有效率51.85%。均与该研究相符。

综上,DA治疗方案对老年人急性髓系白血病有一定效果,但但对于耐受性差点老年患者治疗失败较多;CAG方案有效率高,不良反应较小,很大程度提高了治疗的成功率,值得临床借鉴运用,但有研究报道[8]称1年复发率高达70%,所以对CAG方案的优化仍有待今后进一步深入探讨。

参考文献

[1]李林.MAG和MA方案治疗老年急性髓系白血病的比较观察[J].中国现代医学杂志,2014,24(15):83.

[2]胡亮钉.老年急性髓系白血病的治疗[J].临床血液学杂志,2014(3):359.

[3]周学慧.老年人急性白血病的治疗与生存分析[J].中华老年医学杂志,2014,33(8);87.

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[7]施丹.预激CAG方案治疗老年初治急性髓系白血病的临床分析[J].内科理论与实践,2013(5):109.

复发急性髓系白血病 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者均经形态学、免疫学及遗传学检查, 根据《血液病诊断及疗效标准》确诊;进一步按FAB分型标准诊断如下, M16例、M24例、M32例、M39例、MDS转化型5例;其中男67例, 女性49例, 年龄50~73岁, 中位年龄67岁;骨髓检查, 增生减低18例, 活跃27例, 明显活跃37例, 极度活跃34例;原始细胞比例0.235~0.915;外周血WBC平均为2.67×109/L (0.85×109/L~12.16×109/L) ;Plt平均值63.2×109/L (1×109/L~365×109/L) ;Hb平均值70.9g/L (38g/L~103g/L) 。

1.2 临床表现

1.2.1 感染

AML患者本身白细胞质量差, 加上老年患者自身抵抗力较弱, 糖皮质激素的应用使免疫功能受到进一步损伤, 高强度化疗药物的应用, 导致正常粒细胞数量进一步减少甚至缺乏, 造成骨髓抑制。常见医院感染发生时间为住院10d左右, 特别以化疗后2~3周多见, 应特别注意患者的体温改变;口腔黏膜有无充血、溃疡;咳嗽咯痰的病变;肺部体征的变化和血象、痰培养、胸片的检查以及排便性状、肛周有无脓肿等。本组有28例存在不同程度发热, 体温>39℃3例, 38~39℃7例, <38℃18例。

1.2.2 出血

以皮肤黏膜, 如鼻、口腔及牙龈出血最常见, 其次为眼底、球结膜出血;女性可有月经增多, 血尿较少见;严重的胃肠、呼吸道和颅内出血。虽不多见却是致死的原因。对于有出血倾向的患者, 无论有无凝血功能异常或者有无血小板减少, 均可使用止血敏或安络血;饮食减少、使用广谱抗生素者应加用维生素K1;血小板计数<10×109/L者必须输注, 10~20×109/L者有出血症状时必须输注, 20×109/L以上一般不需要输注。本组患者中轻度贫血4例, 中度贫血11例, 重度贫血6例, 皮肤瘀点瘀斑、齿龈渗血、鼻衄14例, 消化道出血1例, 尿血1例。

2 治疗

2.1 治疗方法

据患者年龄、全身情况予不同方案治疗。HA方案 (18例) [2]:高三尖杉酯碱 (Hom) 2mg/d×3d, 阿糖胞苷 (Ara-c) 100mg/d×5d;DA方案 (12例) :柔红霉素DNR 40~60mg/d×3d, 阿糖胞苷Arac100mg/d×5d;AA方案 (15例) :阿克拉霉素Acla 10mg/d×5d, 阿糖胞苷Ara-c 100mg/d×5~7d。HOAP方案 (19例) :高三尖杉酯碱Hom 2mg/d×7d, 长春新碱VCR 2mg×1d, 阿糖胞苷Ara-c100mg/d×5d, 泼尼松Pred 45mg/d×7d。小剂量Hom (21例) :Hom 1mg/d×15d。小剂量Ara-c (11例) :Ara-c30mg/d×14d。CAG方案 (20例) :阿柔吡星Acla10mg, d1~8, 阿糖胞苷Ara-c 25~50mg, d1~14。粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 300µg/d, 皮下注射, 第1次注射Ara-c前开始给予, 至最后一次注射阿糖胞苷 (Ara-c) 之前12h停用。白细胞>10×109/L停用G-CSF, 不停化疗, 待白细胞下降后再用G-CSF。

首次取得CR患者, 应用原方案巩固1疗程, 以后分别予TA方案;吡柔比星 (THP) 30~40mg/d×3d, 阿糖胞苷 (Ara-c) 100mg/d×5d;EA方案:足叶乙甙 (Vp-16) 100mg/d×5d, Ara-c 100mg/d×5d, 交替治疗, 注意监测血常规、肝肾功能、心电图等, 加强支持治疗。

2.2 不良反应

化疗前常规心电图, 心脏射血分数, 肝肾功能检查均正常, 化疗期间及化疗后观察胃肠道反应, 肝肾功能损害, 骨髓抑制期感染, 脱发, 口腔溃疡继发感染, 心功能不全等情况发生。

3 疗效判定及结果

3.1 疗效标准

将疗效分为完全缓解 (C R) , 部分缓解 (P R) , 未缓解 (NR) 。CR+PR视为有效。以中性粒细胞>1.5×109/L作为骨髓恢复指标。

3.2 结果

本组患者经过治疗, 31例经一个疗程得以完全缓解, 24例经两个疗程得以缓解, 部分缓解PR33例, 总有效率75.86%。不良反应主要表现为发热、乏力、全身倦怠、食欲下降、恶心、呕吐。出现轻微胃肠道反应7例, 肝功能损害2例, 骨髓抑制期合并肺部感染4例, 口腔溃疡3例, 脱发2例。

4 讨论

随着人口老龄化, 老年AML患者有逐年增加趋势。老年患者基础疾病多、脏器功能差、对药物毒副作用耐受性差。治疗AML药物相关不良反应大, 常伴有预后不良的染色体核型存在, 对化疗耐药与多耐药基因的产物表达有关, 主要为-515q-、-7/7q-。老年患者细胞遗传学病变发生率高, 常伴有前驱血液系统疾病, 白细胞、造血干细胞病变等有关, 从而导致老年患者治疗效果不理想。且因为老年患者常存在基础疾病。因此, 老年患者的首发症状更易与既往疾病表现或高龄体质差等因素混淆, 从而延误诊治。

MIT是细胞周期非特异性药[3], 具有较强的抗癌活性, 可作用于DNA使其断裂, 较少引起粘膜和心脏毒性, 常用于老年AML患者。Ara-C通过抑制DNA聚合酶的活性阻止DNA合成, 体外研究及临床试验证明, MIT与Ara-C有协同作用, 临床上常用于难治复发性白血病的治疗。G-CSF可增强中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化。临床主要用于预防和治疗肿瘤化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征, 促进G0期白血病细胞进入细胞增殖周期, 使G2/M期细胞比例明显增加。根据我们的经验, G-CSF在第7~14天运用较好, 此时粒细胞受抑最明显。Hom能使核糖体解聚, 抑制蛋白质合成, 使肿瘤细胞分裂指数减少。DNR用于各种类型的急性白血病, Acla能嵌入癌细胞的DNA上, 抑制RNA的合成。VCR主要作用靶点是微管, 通过抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成, 使有丝分裂停止于中期。

老年AML治疗是临床上很棘手的问题, 而且即使获得缓解, 也并不一定能延长生存期。因此, 为患者选择最有利的治疗方案, 最大限度地利用化疗杀灭肿瘤细胞, 同时又能避免过强的化疗所致的不良反应, 是临床工作的难点。本组在治疗过程中, 根据患者的具体情况、重要脏器功能, 并结合骨髓增生情况、肿瘤负荷、细胞遗传学及免疫表型等预后因素, 对老年患者行了个体化治疗。即达到了较好的治疗效果, 又减轻了药物带来的不良反应。

摘要：目的 讨老年急性髓系白血病的临床特点及个体化治疗的临床疗效。方法 对116例老年AML患者的临床特点及化疗方法进行回顾性分析。结果 老年急性髓系白血病的并发症主要临床为感染和出血, 经过个体化的治疗, CR 55例, PR 33例, 总有效率75.86%。结论对老年急性髓系白血病患者采取个体化治疗, 可提高其缓解率, 延长生存期, 改善生活质量。

关键词：老年人,急性髓系白血病,临床特点,疗效

参考文献

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复发急性髓系白血病 篇8

关键词：MAG方案,MA方案,老年,急性髓系白血病

急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 是一种严重危害人类健康的血液系统恶性肿瘤。随着白血病发病率的增高以及我国人口老龄化的到来, 老年AML所占的比例也越来越大[1]。这类患者由于常合并有多器官功能减退、一般情况差, 难以耐受常规剂量的化疗, 发生化疗相关并发症较青壮年多[2], 因此成为临床治疗上的一大难题。近年来出现了预激方案治疗老年AML, 取得了显著效果而且不良反应轻微。本文比较了由米托蒽醌 (MIT) 、阿糖胞苷 (Ara-c) 、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 组成的MAG方案和MIT、Ara-c组成的MA方案治疗老年AML的疗效及不良反应。现将结果报道如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者均为2007年9月~2013年9月就诊于我科的初治患者, 经MICM分型诊断 (30例不包括M3) 。MAG组14例, M 12例、M2 4例、M4 4例、M5 4例, 男6例, 女8例, 中位年龄66岁 (60~76岁) , 其中2例是由骨髓增生异常综合征转化而来, 分别为M2、M4, 6例骨髓增生低下。MA组16例, M1 1例、M2 6例、M4 5例、M5 4例, 男6例, 女10例, 中位年龄65岁 (60~74岁) , 其中3例是由骨髓增生异常综合征转化而来, 分别为M2、M4、M5, 6例骨髓增生低下。对所有病例白血病亚型、年龄、性别等进行统计学处理, 结果两组资料无显著性差异 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案

MAG组化疗方案:Ara-c 12.5 mg或25 mg q12 h, 皮下注射, 第1~14天;MIT 2 mg, 静脉滴注, 第1~8天;G-CSF 300μg, 皮下注射, 第1~14天。WBC>10×109/L时予G-CSF减量, 如WBC>20×109/L时停用G-CSF。MA组化疗方案:MIT 6~8 mg/ (m2·d) 静脉滴注第1~3天;Ara-c100~150 mg/ (m2·d) q12 h静脉滴注第1~7天。

1.2.2 支持治疗

化疗过程中加强消毒、隔离, 每天饭后予制霉菌素及复方氯己定漱口, 同时给予护肝、护胃、护心、止吐等对症治疗。出现发热、感染, 根据经验和药敏结果给予抗生素治疗;WBC<2.0×109/L时予粒细胞集落刺激因子300μg皮下注射, Hb<60 g/L时予输浓缩红细胞纠正贫血;Plt<20×109/L时予输单采血小板治疗。

1.2.3 疗效评价

疗效按照张之南《血液病诊断与疗效标准》[3]进行评价, 分为完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、未缓解 (NR) , 完全缓解率与部分缓解率之和为总有效率。化疗期间观察各种不良反应的出现如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、出血、发热、感染等, 同时定期复查骨髓象、血常规、肝肾功能、电解质、心电图、胸片等。

1.2.4 统计学处理

所有数据采用SPSS 19.0软件包进行分析, 两组间率的比较用χ2检验, 计量资料比较用t检验, P<0.05表示有显著性差异。

2 结果

2.1 疗效

MAG组:CR 5例 (36%) , PR 5例 (36%) , NR 4例 (28%) 。MA组:CR 5例 (31%) , PR 6例 (38%) , NR 5例 (31%) 。两组比较, 其完全缓解率、总有效率差异均无显著性 (P>0.05) 。

2.2 血液学不良反应

化疗后, 两组均出现不同程度的骨髓抑制, 其中MAG组中性粒细胞<0.5×109/L的中位时间为7 d (2~12 d) , 血小板<20×109/L的中位时间为8 d (4~14 d) 。MA组中性粒细胞<0.5×109/L的中位时间为12 d (7~24 d) , 血小板<20×109/L的中位时间为11 d (8~22 d) , 两组相应值比较差异均有显著性 (P<0.05) 。

2.3 非血液学不良反应

MAG组2例患者肝酶升高;4例出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应;2例心电图出现ST-T改变;7例患者因感染出现发热, 其中5例肺部感染, 2例上呼吸道感染, 血培养均阴性, 给予经验性抗感染治疗后均得到有效控制;6例有出血情况, 其中5例表现为皮肤出血点、紫癜、瘀斑, 1例鼻出血, 未发生危及生命的大出血。MA组2例患者肝酶升高;6例出现恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛等胃肠道反应;3例心电图出现ST-T改变, 且其中1例心电图见频发房性早搏, 患者感胸闷;14例患者均因感染出现发热, 其中8例肺部感染, 3例上呼吸道感染, 1例胆囊炎, 1例尿路感染, 1例扁桃体炎, 其中3例血培养阳性, 分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、白色念珠菌;13例有出血现象, 8例为皮肤黏膜出血, 2例消化道出血, 1例咯血, 2例因发生颅内出血而死亡。两组比较, MAG组感染及出血情况的发生较MA组少 (P<0.05) , 肝肾功能损害、胃肠道反应等不良反应差异均无显著性 (P>0.05) 。

3 讨论

随着白血病的深入研究, 其治疗也取得了突飞猛进的发展, 近60%~80%的AML患者经标准方案化疗后可获得CR[4]。但老年白血病患者由于其特殊的生物学特性:伴有多器官功能减退、继发于骨髓增生异常综合征、预后不良的染色体核型、化疗后骨髓恢复造血慢等, 决定了其缓解率低, 病死率高, 预后差的特点[5,6,7]。临床普遍认为应该根据老年患者具体情况来选择剂量偏小, 疗程偏长的化疗方案, 以免患者不能耐受常规化疗方案毒性[8]。自1995年日本学者YAMADA等首先设计了预激方案治疗难治、复发性AML, 获得了83%的CR率以来, 预激方案也越来越多的运用到老年白血病的治疗当中[9,10], 取得了不错的疗效。

预激方案的临床和体外实验研究证实, 其主要作用机制包括诱导肿瘤细胞凋亡及轻度诱导细胞分化[11,12]。预激方案能产生这样的效果是有多方面的原因:G-CSF可以使细胞内三磷酸阿糖胞苷浓度增加, 影响DNA的合成, 从而增强其抗白血病作用;G0期的白血病细胞可以被G-CSF动员至S期, 有利于细胞周期特异性化疗药的杀伤作用, 提高化疗药物的疗效;G-CSF还可以缩短化疗后粒细胞缺乏时间, 减少了感染及其并发症的发生。

本文在比较MAG和MA方案治疗老年AML中发现, 虽然MAG方案给药剂量小, 但疗效却不比MA方案差。并且化疗过程中无明显的重要脏器功能受损, 化疗后骨髓抑制期短, 粒缺及血小板低期间发生感染及出血的风险均下降, 未出现危及生命的化疗相关的不良事件, 大大提高了老年患者生存率。MAG方案强度温和、作用持续、疗效确切、不良反应小, 对于骨髓增生低下, 合并多种基础疾病, 一般状况欠佳的老年患者可作为首选方案。

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