氯吡格雷临床应用进展

氯吡格雷临床应用进展（精选10篇）

氯吡格雷临床应用进展 篇1

进展性脑梗死是引起神经性功能障碍及死亡的主要原因, 进展性脑梗死发病1周内, 病情仍进行性加重, 为难治性的一种脑血管疾病。对于无禁忌证且不符合溶栓的患者, 在其发病后应尽早地给予阿司匹林[1]。临床实践证明, 进展性脑梗死患者常规服用阿司匹林疗效较差。因此, 为进展性脑梗死寻找一种有效的治疗方法非常重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月至2015年12月收治的120例进展性急性脑梗死患者, 所有患者均符合《中国脑血病防治指南》 (2005年版) 的诊断要点[2]。纳入标准:所有患者均经MRI或CT证实;发病72 h内椎-基底动脉、颈内动脉系统脑梗死;发病1周内病情出现进行性加重;未进行溶栓治疗;无躁动、昏迷等表现。排除标准:排除患有严重肝、肾或心血管疾病、颅内出血或肿瘤患者;1个月内使用溶栓剂或抗凝剂者;治疗开始神经系统症状明显改善者。本研究经医院伦理委员会批注, 所有患者知情同意。根据随机数字表法, 将120例患者平均分为观察组及对照组, 观察组中男34例, 女26例, 平均年龄 (71.9±5.9) 岁;顶叶4例、基底节区37例、腔隙性梗死11例、颞叶4例、多发性脑梗死4例;对照组中男32例, 女28例, 平均年龄 (69.8±6.2) 岁, 顶叶5例、基底节区38例、腔隙性梗死9例、颞叶3例、多发性脑梗死5例。两组一般资料比较无明显差异 (P>0.05) 。

1.2 方法

两组患者给予降血压、颅压、抗生素预防感染、改善认知功能、保护脑细胞等常规治疗。对照组患者给予300 mg/d阿司匹林 (厂家:拜耳公司生产;批准文号:国药准字J20130058) , 口服, 连用3周后改为100 mg/d;观察组在对照组基础上给予25 mg氯吡格雷 (厂家:深圳信立泰药厂生产, 批准文号:国药准字H20000542) , 1次/d。两组均以4周为一个疗程。

1.3 观察指标

对比两组的治疗效果:评估治疗前及治疗1、2、3个疗程后两组患者的神经功能障碍程度 (用NIHSS量表评估) 和神经功能障碍康复程度 (用Barthel指数评估) [3]。观察两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件分析, 计数资料用n/%表示, 用χ2检验, 计量资料用±s表示, 用t检验, 以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较

治疗前, 两组的NIHSS评分和Barthel指数差异不显著 (P>0.05) 。两组在治疗1、2、3个疗程后的NIHSS评分均明显下降 (P<0.05) ;且治疗1、2、3个疗程后, 观察组的NIHSS评分明显低于对照组 (P<0.05) 。治疗1、2、3个疗程后, 观察组的Barthel指数均明显高于对照组 (P<0.05) 。见表1。

注:与治疗前比较, *P<0.05;与对照组比较, #P<0.05。

2.2 两组患者的不良反应发生情况比较

治疗前后, 两组患者的血、尿、粪常规、肝、肾、凝血功能检查均正常。观察组中4例出现上消化道出血, 5例出现肉眼血尿;对照组中3例出现上消化道出血, 3例出现肉眼血尿, 1例出现黑便。给予对症治疗后, 两组患者不良反应均消失, 所有患者均未中断药物治疗。两组患者的不良反应比较差异不明显 (P>0.05) 。

3 讨论

进展性脑梗死神经功能缺损症状一般在发病后6 h至1周内进展, 其发展与侧支循环不良、再灌注损伤、脑灌注压下降、血栓的扩展等相关。抗血小板凝聚是治疗急性脑梗死的主要手段, 其可以通过改善血液循环、梗死区半暗带缺血来恢复可逆的受损神经细胞[4]。

阿司匹林为抗血小板药物, 主要通过阻断血栓素A2生成来抑制血小板聚集。在急性缺血性脑梗死患者发病48 h内给予治疗可降低脑梗死的死亡率、复发率, 但其对进展性脑梗死无明显效果。而氯吡格雷可通过阻断二磷酸腺苷介导的糖蛋白与GPⅡb/Ⅲa复合物活化来抑制血小板聚集, 其抑制血小板聚集的作用较阿司匹林强[5]。

本文选择阿司匹林联合氯吡格雷治疗发病72 h内仍有进展的急性脑梗死患者, 结果表明, 与治疗前相比, 两组患者治疗1、2、3个疗程后的NIHSS评分均明显下降 (P<0.05) , 观察组在治疗1、2、3个疗程后的NIHSS评分均明显低于对照组 (P<0.05) 。治疗1、2、3个疗程后观察组患者的Barthel指数评分均明显高于对照组 (P<0.05) 。表明氯吡格雷联合阿司匹林可以改善患者的神经功能缺损, 疗效显著, 且能提高患者的日常生活能力。不良反应结果表明, 使用双联抗血小板药物, 与单用阿司匹林相比, 未增加消化道、泌尿道的出血不良反应。

综上所述, 氯吡格雷联合阿司匹林可以显著改善进展性脑梗死患者的预后, 且安全性较高, 值得临床推广应用。

参考文献

[1]李国栋, 薛晓琳, 马珊珊.低分子肝素联合阿司匹林治疗进展性脑梗死疗效的Meta分析[J].临床荟萃, 2015, 30 (10) :1130-1135.

[2]武钟毅, 王保爱.阿司匹林联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死的有效性与安全性[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2015, 13 (3) :366-368.

[3]邸宁宁.缺血性脑卒中的OCSP分型与NIHSS评分、临床神经功能缺损评分及预后之间相关性研究[D].宁夏:宁夏医科大学, 2010.

[4]王玥, 周瑜, 张建容, 等.进展性脑梗死患者血小板参数及血浆纤维蛋白原变化的研究[J].重庆医学, 2015, 44 (26) :3692-3694.

[5]姜剩勇, 邹宜芬.阿司匹林与低分子肝素钠联合治疗进展性脑梗死的临床疗效[J].中国实用神经疾病杂志, 2015, 18 (10) :24-25.

氯吡格雷临床应用进展 篇2

【关键词】 冠心病；双嘧达莫；氯吡格雷

【中图分类号】R541.4 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）17-0098-02

冠心病是比较常见的一种心血管疾病，临床表现以心绞痛、心悸以及心率失常等为主要症状，患者发病后，如果治疗不及时，易出现心力衰竭等症状，严重者甚至导致死亡。当前冠心病、心脏病以及脑卒中被合称为人类三大杀手[1]，中老年人为该病的高发人群，随着人口老龄化进程的一步加快，冠心病在我国的发病率越来越高。笔者采用氯吡格雷联合双嘧达莫治疗冠心病患者取得较好临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年3月至2015年1月收治的冠心病患者100例作为研究对象，按治疗方法不同分为观察组和对照组各50例。纳入标准：①存在典型冠心病症状；②冠状动脉CT狭窄程度或管状动脉造影>50%；③心电图检查结果显示ST-T动态演变。对照组中27例为男性，23例为女性，年龄37～70岁，平均年龄为（46.5±11.4）岁，病程2～7年，平均病程为（3.2±1.5）年，其中10例合并糖尿病，12例合并高脂血症；观察组中26例为男性，24例为女性，年龄38～71岁，平均年龄为（46.9±11.8）岁，病程2～6年，平均病程为（3.1±1.2）年，其中合并高血脂症者11例，合并糖尿病者9例。两组患者性别、年龄及病程等一般资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

1.2 方法 两组患者均给予口服阿司匹林（黑龙江乌苏里江制药有限公司哈尔滨分公司，国药准字H20044881，规格0.3g）常规治疗，0.3mg/次，1次/d。对照组在常规治疗基础上，给予硫酸氯吡格雷（赛诺菲安万特杭州制药有限公司，国药准字J20080090，规格75mg）口服治疗，25mg/次，3次/d，15d为1个疗程，连续治疗2个疗程；观察组在对照组基础上给予双嘧达莫（哈药集团制药六厂，国药准字H23021131，规格25mg）口服治疗，25mg/次，3次/d，15d为1个疗程，治疗2个疗程。

1.3 观察指标 观察两组患者临床疗效及血小板反应指数（MPA）和血小板聚集率（PRI）。

1.4 疗效判定[2] 显效：心悸、心绞痛、心前区压榨性疼痛等临床症状基本消失，没有出现不良反应；有效：心悸、心前区压榨性疼痛等临床症状有所改善，心绞痛发作次数较治疗前下降>50%，没有出现不良反应；无效：心悸、心前区压榨性疼痛等临床症状有所改善，心绞痛发作次数较治疗前下降<50%病情甚至越来越恶化。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0数据软件包进行分析，计量资料用均数±标准差（x[TX-*3]±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组治疗总有效率为92.0%，明显优于对照组的78.0%，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表1。

2.2 两组治疗前后血小板反应指数和血小板聚集率变化对比 观察组血小板反应指数和血小板聚集率变化明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表2。

3 讨论

冠心病主要是因脂类物质大量累积，对患者的正常血流状态造成影响，使患者心脏供血不足，导致心绞痛的一种疾病，近年来我国冠心病患者的人数呈现出逐年上升的趋势，该病已经成为当前威胁人类健康的一种常见疾病。当前临床上在治疗冠心病时，主要以药物为主，有研究表明，动脉粥样硬化血栓的形成是诱发冠心病患者出现不稳定心绞痛、心肌梗死或猝死的一个重要因素。所以对患者的动脉粥样硬化程度进行改善，使PRI和MPA降低是治疗冠心病的关键[3]。

临床上比较常用的抗血小板药物有双嘧达莫、氯吡格雷以及阿司匹林，其中阿司匹林是一种环氧化酶抑制剂，可以对血小板环氧酶进行抑制，使血栓素A2（TXA2）生成，对血小板聚集进行改善，避免形成血栓，药效确切，被广泛运用在临床上。氯吡格雷是血小板ADP的一种受体拮抗剂，是比较常用的预防心血管疾病药物。但有研究表明，氯吡格雷治疗冠心病时，约有12%～30%的患者无效[4]，并且治疗期间，出现不良反应的几率较高，不能对心脏病、中风以及其它缺血性疾病的出现进行抑制，治疗效果一般。双嘧达莫是一种前体药物，口服进入人体后，药物可以转化为活性代谢物，抑制血小板聚集，从而达到治疗目的。现代药理学研究表明，双嘧达莫进入人体后，在机体羧酸酯酶的作用下，生成R-95913硫代内醋，促进人体血浆的正常循环，并且该药物没有生活活性，经过新陈代谢后，进一步生成R-138727化合物，随体循环排出体外[5]。此外，有研究表明，双嘧达莫的代谢率较高，患者口服进入人体后，通常体内会产生数量较多的活性代谢物，作用于血小板，与氯吡格雷相比，该药的抗凝效果较好[6]。此外，双嘧达莫具有稳定的药理性，不会对患者产生太大的刺激，所以产生的不良反应较小，安全性高，更容易被广大患者所接受，尤其是老年患者。[JP]

本研究结果显示，观察组治疗的总有效率明显优于对照组，观察组血小板反应指数和血小板聚集率变化明显优于对照组，表明氯吡格雷联合双嘧达莫治疗冠心病患者疗效较好，能有效改善患者预后，值得临床推广应用。

参考文献

[1]牛煊.冠心病治疗中口服抗血小板药物应用效果研究[J].中西医结合心血管病电子杂志，2014，10（9）：114+116.

[2]余盛龙.氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压合并冠心病的疗效观察[J].2011，32（18）：2458-2460.

[3]仇昌智.口服抗血小板药物在冠心病治疗中的应用[J].临床合理用药杂志，2015，22（4）：103-104.

[4]丛梅，葛欣.口服抗血小板药物在冠心病治疗中的临床价值[J].中国医药指南，2013，30（9）：440-441.

[5]刘健.口服抗血小板药物在冠心病治疗中的应用[J].中国循环杂志，2012，13（4）：317-318.

[6]韩雅玲.抗血小板药物在冠心病介入治疗中的应用[J].中国实用内科杂志，2015，12（1）：21-23.

氯吡格雷合成工艺研究进展 篇3

关键词：氯吡格雷,合成,研究进展

氯吡格雷 (clopidogrel) , 化学名为S (+) -2- (2-氯苯基) -2-[4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]并吡啶-5]乙酸甲酯, 最早是由法国Sanofi公司于1986年研制开发的抗血小板凝聚药物, 临床用其硫酸盐, 商品名波立维 (Plvaix) , 2001年在中国上市, 已在我国临床上广泛应用, 疗效确切, 安全性好, 在动脉血栓相关疾病防治中显现出良好的应用前景[1]。近几年, 已有几十家药品生产企业向国家食品药品监督管理局提交了该药的注册申请, 并陆续有多家批准上市。采用科学合理的合成工艺可降低成本, 减少环境污染, 提高产品质量。本文着重综述了近期国内外氯吡格雷合成工艺的最新研究进展, 包括关键中间体的工艺改进情况, 以期对氯吡格雷的工艺水平的提高提供参考。

1 氯吡格雷的合成

氯吡格雷分子中具有1个手性中心, 但只有 (S) -氯吡格雷才具有血小板凝聚抑制活性, 并且 (R) -氯吡格雷的耐受性是 (S) -氯吡格雷的1/40[2,3]。波立维等上市的氯吡格雷制剂中所含主成分均为S构型的氯吡格雷。多年来, 关于 (S) -氯吡格雷合成路线已有很多报道, 但归纳起来主要有三种:先合成后拆分、先缩合后环合和先拆分后合成。近年来的研究主要集中在先拆分后合成的方法, 本文将着重讨论。

1.1 先合成后拆分

氯吡格雷的早期合成方法[4]是以噻吩乙胺为起始原料, 用4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶与α-溴-2-氯苯乙酸甲酯在碳酸钾和四氢呋喃存在下反应生成氯吡格雷的外消旋体, 然后进行手性拆分, 总收率低于50%, 见图1。我国许珂慧等[5]以噻吩乙胺为起始原料, 经Pietet Spenglger反应得4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶盐酸盐, 与α-溴-2-氯苯乙酸甲酯反应, 得外消旋氯吡格雷的总收率达61.5%。

该工艺的特点决定了其收率低的缺点, 收率最多仅为外消旋体的一半。但由于工艺路线成熟, 原料易得, 尤其是4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶同时也是生产噻氯匹定的重要中间体, 很适合生产噻氯匹定的药企, 因此近年来对该工艺也有较多的研究和发展, 主要集中在优化反应条件和降低原料成本方面。

刘杰等[6]研究了溴化温度对反应收率的影响, 对溴化步骤进行了改进。以邻氯苯乙酸为起始原料合成α-溴-2-氯苯乙酸甲酯, 与4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]并吡啶合成消旋体, 以 (R) - (-) -樟脑磺酸拆分后得到纯度99.1%的目标产物, 见图2。传统方法中α-溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯溴化时反应温度高达130℃以上, 对设备要求高, 操作的可控性低。改进的工艺中, 溴的回流温度在60~70℃左右, 收率与传统工艺相差不大, 但简化了操作难度, 降低了对设备的要求, 更有利于工业化生产。

黄远珺等[7]以降低原料成本为出发点, 采用价格较便宜的邻氯苯乙腈为原料, 经溴代反应制成溴代邻氯苯乙腈, 与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶经缩合、水解、酯化生成外消旋氯吡格雷, 以 (R) - (-) -樟脑磺酸为拆分试剂, 得目标产物, 见图3。总收率为16%, 较大幅度地降低了生产成本, 原料易得, 反应条件较温和, 工业化生产可操作性强。

1.2 先缩合后环合

先缩合后环合的工艺路线是先合成出手性中间体 (S) -2- (2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基) 乙酸甲酯, 然后用甲醛和盐酸缩合环合生成氯吡格雷, 见图4。该方法避免了成环对映异构体的分离纯化, 降低了分离纯化的工艺难度, 提高了收率, 而手性中间体 (S) -2- (2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基) 乙酸甲酯的制备工艺也相对简单。

吴桂贞等[8]以较简便的工艺, 以 (S) -邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐和噻吩乙醇对甲苯磺酸酯为原料, 以乙腈为溶剂, 磷酸二氢钾溶液为缚酸剂, 在80℃下合成了 (S) - (+) - (2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基) 乙酸甲酯 (见图5) , 使总收率提高到了80%左右, 产品纯度为99%, 反应条件较温和, 产品符合药品原料标准, 适合工业化生产。

1.3 先拆分再合成

目前该方法因成本降低而受到重视, 但在控制合成条件以防止消旋的方面要求较高。近年来相关文献报道主要集中在此种方法的条件优化上。反应的起始原料一般采用邻氯扁桃酸和 (±) -邻氯苯甘氨酸。

1.3.1 以邻氯扁桃酸为原料

邻氯扁桃酸拆分后甲酯化, 与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团 (-OSO2Ph) 的手性中间体, 然后与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶在碳酸钾催化下, 发生双分子亲核取代反应, 构型翻转生成氯吡格雷, 见图6。邻氯扁桃酸廉价易得, 每步的收率均在90%以上, 产物的光学纯度高。

近期的研究又对上述路线进行了优化和改进, 提高了收率和产品质量。唐田等[9]优化了关键工艺参数, 用手性的 (R) -邻氯扁桃酸为原料, 以0.1摩尔当量的盐酸三甲胺代替文献的高氯酸铝做催化剂, 用乙酸乙酯代替二氯甲烷做溶剂, 反应温度由50℃提升到75℃, 投料比由文献的1∶1.2改为1∶3, 总收率约为83%。储刚等[10]在使用手性原料的基础上, 对S构型的氯吡格雷游离碱加入左旋樟脑磺酸成盐拆分, 进一步提高了产品的光学纯度, 通过左旋樟脑磺酸成盐拆分后能将对映异构体限度控制在0.3%以内。

在该合成工艺中, (R) -邻氯扁桃酸甲酯为重要的中间体, 可由相应的α-酮酸酯直接不对称还原制得, 近年来对转化方法的研究较多。以α-邻氯扁桃酮酸甲酯为起始原料制备 (R) -邻氯扁桃酸甲酯, 用 (R) -BINAP作为手性配体进行不对称氢化反应, 仅得到41.6%的对映选择性, 加入Ce Cl3·7H2O可使ee值增加到58.4%;用[Ru (benzene) Cl2]2替代[Ru (p-cymene) Cl2]2后对映选择性提高至64.8%;以不对称氢转移反应的配体 (R, R) -Ts-DPEN为手性配体可使ee值高达91.4%, 使用吸电性配体 (R, R) -2, 4, 6-Pr3-C6H2SO2-DPEN制备了ee值高达92.6%的 (R) -邻氯扁桃酸甲酯[11]。在钌催化的不对称氢化方法中, 加入Ce Cl3·7H2O, 不仅可提高对映选择性, 也提高了催化剂的稳定性;用氢转移方法可大幅可提高对映选择性。生物转化法具有转化率高、反应条件温和的优势, 用重组大肠杆菌直接不对称还原合成 (R) -邻氯扁桃酸甲酯的ee值>99%[12], 采用酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 还原邻氯苯甲酰甲酸甲酯得到产物的ee值为96.1%[13], 成本低, 过程相对安全, 反应物100%转化。

1.3.2 以 (±) -邻氯苯甘氨酸为原料

由 (±) -邻氯苯甘氨酸拆分得到 (+) -邻氯苯甘氨酸, 经甲酯化后与2- (2-噻吩基) 乙醇对甲苯磺酸酯发生SN2取代反应制成胺, 缩合环合得到氯吡格雷, 见图7。该合成路线拆分操作在起始原料时进行, 工艺比较合理, 反应收率高, 近年来对于该路线在各反应步骤的工艺参数均有不同程度的优化和提高。

熊维[14]在2- (2-噻吩) 乙醇的磺酰化反应中加入催化剂4-二甲氨基吡啶, 大大缩短了反应时间, 较佳的反应条件是以丙酮为溶剂, 反应温度25℃, 缚酸剂为三乙胺, 产率达到95.7%;在合成 (S) -邻氯苯甘氨酸甲酯的步骤中通过工艺优化, 所需SOCl2的量大大减少, 由原来的4倍量或更多控制2倍量, 降低了对环境的污染程度;滴加温度由-20℃提高到了-5℃, 降低了能耗和对工艺设备的要求;提高了滴加完毕后的温度, 大大缩短了反应时间, 收率高达98%, 产物没有发生消旋;在 (S) -2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的合成中, 得到较佳的反应条件为原料比 (氨基酸酯∶磺酸酯) 为2∶1, 乙腈为溶剂, 缚酸剂为磷酸氢二钾, 收率为80.9%, ee值99%。对 (S) -2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐步骤中的反应时间、磷酸氢二钾用量进一步优化[15], 收率为67%, 化学纯度为99.9%, 光学纯度为99.6%。林治秘[16]等在拆分过程中, 加入催化剂, 使邻氯苯甘氨酸甲酯动态拆分收率超过50%, 母液回收利用, 拆分收率达90%以上。胡佳鹏[17]等以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料, 拆分选用L- (+) 酒石酸做拆分剂, 边消旋边拆分的方法, 实现母液的套用, 拆分收率达到80%以上;反应过程中还采用程序升温的方法, 有效地避免了产品的消旋, 杂质也得到了很好的控制。徐汉青[18]等采用丁酮作为邻氯苯甘氨酸甲酯拆分步骤中的溶剂, 并对搅拌速度等参数进行了优化, 拆分消旋同步进行, 总收率在95%以上。

值得注意的是, 无载体酶固定化方法也运用于氯吡格雷的合成中, Patrizia Ferraboschi等[19]采用交联酶聚集体 (crosslinked enzyme aggregate) 拆分 (±) -邻氯苯甘氨酸, 反应条件更加温和, 转化率40%, 总收率32%, 氯吡格雷ee值98%以上。

1.4 其他合成方法

Isabelle Aillaud等[20]采用2-氯苯基溴化锌作为亲核试剂, 加乙醛酸甲酯与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶合成氯吡格雷的新方法, 见图8。反应条件温和, 操作简单, 具有经济和环保价值, 适用于工业化生产。

2013年, 韩国研究者[21]首次用固相法合成了S- (+) -氯吡格雷, 以易得的王树脂为载体, 6步反应总产率为52%, 纯度为98.0%ee, 见图9。

虽然这两种方法的合成条件还不够成熟, 产率也还有待提高, 但它们均为我们提供了合成的新思路。今后的研究工作中研究者可以根据这两种方法, 进一步完善氯吡格雷的工业合成工艺。

2 结语

氯吡格雷是法国Sanofi公司研制的第2个噻吩并吡啶药物, 与噻氯匹定相比, 抗栓作用更强, 不良反应更小, 在临床应用上可能会逐步取代噻氯匹定。不断提高合成工艺水平, 才能不断降低患者的用药费用, 保证为患者提供安全、有效、质量可控的药品。

本文从合成思路、工艺参数改进和关键中间体合成方面综述了氯吡格雷合成的最新研究进展。先拆分后合成的方法具有收率高成本低等优势, 占据了越来越重要的地位, 正在成为一个新的方向。关键工艺参数的优化, 关键中间体合成新方法的研究, 又使工艺水平不断提高。但仍存在可改进之处, 比如拆分过程的进一步优化, 使拆分过程更高效, 以及关键或昂贵中间体合成的改进与创新, 可以降低成本。

近年来涌现的一些新的合成方法格外引人注目。固相合成法省略了传统化学合成中诸多繁琐的提纯工艺, 具有良好的工业应用潜力。生物技术的引入使转化效率提高, 反应条件更温和更环保, 具有很高的经济价值和社会价值。我们期待对这些新方法的进一步优化, 并推广到工业化生产。

参考文献

氯吡格雷临床应用进展 篇4

【关键词】 氯吡格雷；阿司匹林；不稳定性心绞痛；临床疗效

不稳定性心绞痛是介于劳累性稳定型心绞痛与急性心肌梗死和猝死之间的临床表现。主要包括初发心绞痛、恶化劳力性心绞痛、静息心绞痛伴心电图缺血改变和心肌梗死后早期心绞痛。特征是心绞痛症状进行性增加，新发作的休息或夜间性心绞痛或出现心绞痛持续时间延长。我们用氯吡格雷治疗不稳定性心绞痛33例并设对照组，报告如下：

1 资料与方法

1.1 病例选择 本院2008.06—2011.10门诊及住院不稳定性心绞痛患者66例，符合不稳定性心绞痛诊断标准，排除急性心肌梗死、严重肝肾功能不全、血压>180/120mmHg、出血性疾病及过敏体质者等。男38例，女28例；平均年龄（62.5±7.88）岁。基础疾病构成：糖尿病史9例，高血压病史13例，血脂异常16例，肥胖11例，嗜烟史20例；依就诊或住院顺序随机分为常规治疗组（A组）、氯吡格雷治疗组（B组）各33例。二组性别、年龄、基础疾病构成等具有可比性（P>0.05）。

1.2 治疗方法 A组给予阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯类、β—受体阻滞剂、钙拮抗剂、他汀类等不稳定心绞痛常规治疗。B组在常规基础上加用氯吡格雷（商品名波立维，杭州赛诺非安万特民生制药有限公司生产），首次0.3，维持量75mg，qd，疗程均为8周。

1.3 疗效判定及观察指标 显效：心绞痛发作次数减少80%以上，心电图ST段下移明显改善；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量减少50%以上，心电图ST段下移≤0.02mV，T波由倒置变浅或低平；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量均不见减少，心电图与治疗前比较无明显改变。总有效率=显效+有效。治疗前、后分别做常规心电图及24小时动态心电图，监测肝肾功能、血常规（血小板计数）、出凝血时间、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间。观察并记录药物不良反应、临床症状变化及相关心血管事件。

1.4 统计学处理 所有数据以均数±标准差（χ±s）表示，采用显著性t检验，P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 A组显效19例，有效9例，无效5例，总有效率84.8%；B组显效21例，有效10例，无效2例，总有效率93.9%；AB两组总有效率比较有显著差异（P<0.05）。

2.2 药物不良反应及心血管事件 治疗过程中无严重出血、药物过敏等不良反应发生。A组有1例出现齿龈出血、1例皮下瘀斑；B组出现2例齿龈出血、2例皮下瘀斑均未影响继续治疗，组间比较差异无显著性（P>0.05）。A组有1例发生急性心肌梗死，6例心绞痛发作症状加重，频率增加。B组无猝死及急性心肌梗死等严重心血管事件发生，心绞痛复发加重2例；AB两组组间比较差异有显著性（P<0.05）。

3 讨 论

目前认为，不稳定性心绞痛最主要的原因是易损斑块，由于斑块破裂和糜烂并发血栓形成、血管痉挛及微血管栓塞等多种因素作用下所导致的急性或亚急性心肌供氧减少¹。随着对不稳定性心绞痛病理生理机制的认识的逐步深入，有关大规模临床试验结果的陆续问世，其临床治疗也有了重要进展。文献报告，不稳定性心绞痛早期应用氯吡格雷可及时受益，长期应用明显减低主要心血管不良事件发生率。氯吡格雷具有抑制血小板聚集的作用，其作用机制在于与血小板的ADP受体结合，进而ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化受阻，因而血小板被抑制，同时拮抗ADP所致的血小板聚集。氯吡格雷与血小板受体的结合是可逆性的，口服2小时后即可发生抑制血小板的作用，作用的强弱与剂量相关²。

CURE试验提示，不稳定性心绞痛患者联合应用阿司匹林和氯吡格雷有好处。试验证明氯吡格雷的疗效和安全性在早期和远期是一致的。24小时内氯吡格雷减低心血管死亡、心肌梗死和严重的心肌缺血33%。在急性冠脉综合征治疗中，氯吡格雷疗效快并随时间的延长益处更明显，该实验强调早期和长期应用氯吡格雷的重要性³。本文入选不稳定性心绞痛患者66例，随机分为常规治疗组及氯吡格雷联用组，结果显示氯吡格雷联合用药组临床疗效明显好于常规治疗组（常规治疗组及氯吡格雷联合用药组总有效率分别为84.8%和93.9%，组间比较P<0.05）。病人顺应性良好，无明显不良反应。

参考文献

[1] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南.中华心血管病杂志，2007，35（4）：295.

[2] 新编药物学.陳新谦等，主编.第15版.北京：人民卫生出版社，2003：546.

氯吡格雷临床应用进展 篇5

1资料与方法

1.1 病例入选标准

(1) 符合1995年全国脑血管病学术会议通过的诊断标准[4], 并经头颅CT或MRI证实, 排除脑出血。 (2) 发病48h以内。 (3) 局灶性神经功能缺损症状进行性加重。 (4) 首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者。 (5) 18～75 岁住院患者, 性别不限。 (6) 无全身严重并发症。

1.2 病例排除标准

(1) 不符合以上入选标准者。 (2) 合并意识障碍或大面积脑梗死者。 (3) 合并严重心、肺、肝、肾功能不全者。 (4) 有明显出血倾向, 血小板计数低于100×109/L, 纤维蛋白原低于2g/L者。 (5) 有出血史、消化道溃疡或血液系统疾病者。 (6) 其他脑部器质性病变如脑肿瘤。 (7) 明确的心源性栓塞者。 (8) 严重精神疾病、痴呆者。

1.3 临床资料

自2005年5月-2008年5月我院神经内科收治的符合入选条件的进展性卒中患者随机分为两组。治疗组48例, 男30例, 女18例, 年龄31～70岁, 平均58.6岁。其中前循环梗死36例, 后循环梗死12例。对照组32例, 男20例, 女12例, 年龄35～75岁, 平均60.5岁, 其中前循环梗死22例, 后循环梗死8例。两组病例的年龄、性别、既往病史、伴发疾病积分及神经功能缺损评分均具有可比性 (P<0.05) 。

1.4 治疗方法

两组均给予舒血宁20mg/d, 疏血通6ml/d静点, 1次/d, 使用10～14d。同时酌情脱水减轻脑水肿及抗感染、控制血糖等对症支持治疗。治疗组 (纤维蛋白原≥3.5g/L) 加用巴曲酶 (东菱迪芙, 日本东菱药品工业株式会社生产) , 给药方案:生理盐水100ml+巴曲酶10BU静点第1天, 生理盐水100ml+巴曲酶5BU静点第3天、第5天, 1h内滴完, 若查纤维蛋白原<1g/L则停用。同时给予氯吡格雷75mg口服, 1次/d。对照组常规给予拜阿司匹林100mg口服, 1次/d。

1.5 监测指标

治疗前和治疗后3、5、7d监测血小板计数、纤维蛋白原、凝血酶原时间 (PT) 、部分凝血活酶时间 (APTT) 。治疗前和治疗后3、7、14d根据美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 进行临床神经功能缺损程度评分。

1.6 疗效评定标准

分别在治疗前和治疗后3、7、14d 采用NIHSS 评分对患者的神经功能缺损程度进行评分, 结合患者总的生活状态 (病残程度) 评定疗效。基本痊愈: 神经功能缺损评分减少90%～100% , 病残程度为0 级;显著进步:神经功能缺损评分减少46%～89%, 病残程度1～3级;进步:神经功能缺损评分减少18%～45%;无变化:神经功能缺损评分增减在18%以内;恶化:神经功能缺损评分增加18%以上。

1.7 统计学方法

使用SPSS 11.0软件进行统计学分析, 计量数据以$\overline{x}\pm s$表示, 采用t检验, 率的比较采用χ2 检验。以P≤0.05为有统计学差异。

2结果

2.1 两组治疗前、后神经缺损程度的评分比较

见表1。

治疗前两组NIHSS 评分比较, P>0.05, 两组之间无统计学差异; 治疗组第3天时NIHSS 评分开始减少, 与治前比较P<0.05, 与对照组相比较P<0.05, 第7、14d时NIHSS 评分明显降低, 与对照组比较有极显著性差异 (P<0.01) , 对照组在用药第3天评分仍有增高趋势, 第14天才逐渐下降。

2.2 两组疗效比较

见表2。

其中显效率指基本治愈与显著进步二者之和, 总有效率指基本治愈及显著进步及进步三者之和。结果显示, 两组治疗后的疗效比较, 治疗组的显效率及总有效率均明显高于对照组。

2.3 不良反应

治疗组、对照组均未发生颅内出血事件, 监测PT、APTT均在安全范围, 血小板计数正常, 治疗组有1例纤维蛋白原降至0.4g/L, 第5天未再静点巴曲酶。治疗过程中出现1例消化道出血, 停用低分子肝素钙、氯吡格雷后, 给予奥美拉唑抑酸保护胃粘膜治疗后痊愈。

3讨论

进展性卒中 (progressive stroke, PS) 是脑卒中的一个临床亚型, 发病率约为脑卒中患者的30%, 属于一种难治性脑血管病, 其病死率和致残率较一般脑梗死为高[5]。其进展原因包括脑部和全身两方面[6], 脑部因素包括血栓扩展、脑水肿、再灌注损伤等, 血栓扩大是进展性脑梗死的基本发病机制之一[7] 。在缺血-再灌注之后, 伴随有大量氧自由基产生, 从而导致脂质、蛋白质和核酸过氧化, 细胞膜损伤, 是造成缺血半暗带区域神经细胞迟发性死亡的重要原因[8]。全身因素包括高血压、高血糖、高粘血症、并发感染、医源性治疗不当、出血转换等。对于具备上述多危险因素的患者应予高度重视, 从脑梗死发展的不同环节积极处理。调整血压、控制高血糖、脱水减轻脑水肿、维持水电解质平衡、防止各种并发症以阻止脑梗死进展, 其中以防止血栓进展, 缩小梗死范围, 挽救闭塞动脉缺血核心区域周围功能已受损而短期内尚成活的脑组织——缺血半暗带尤为重要[9]。

在进展性卒中的治疗中, 抗血小板聚集, 稳定斑块防止血栓扩大是至关重要的治疗环节, 氯吡格雷 (clopidogrel hydrogen shlfate tablets) 能选择性地抑制二磷酸腺苷 (ADP) 与血小板受体的结合, 随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物, 从而抑制血小板的聚集, 同时也可抑制非ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷对血小板ADP的作用是不可逆地影响血小板的整个寿命周期。CAPRIE研究得出结论, 在广大的动脉粥样硬化血栓形成人群中氯吡格雷具有优于阿司匹林的有效性和更高的耐受性。本研究可以看出氯吡格雷治疗进展性卒中疗效是肯定的, 明显优于对照组。

巴曲酶 (batroxobin) 可选择性作用于纤维蛋白原, 抑制血栓的增大而使进展的病情得到缓解。另外巴曲酶还可直接对抗自由基、改善微循环、减轻脑水肿及神经细胞缺血后的代谢障碍, 从而使神经功能得到改善。因而对起病超过6h, 病情仍在加重的进展性脑梗死患者给予静脉巴曲酶治疗, 仍有可能使正在形成的血栓和新近形成的部分血栓溶解, 阻止缺血发展, 挽救缺血半暗带, 改善神经功能。

本研究结果显示, 氯吡格雷联合巴曲酶治疗进展性卒中是安全、有效的。

摘要：目的:观察氯吡格雷联合巴曲酶治疗进展性卒中的疗效及安全性。方法:80例进展性卒中患者随机分为2组, 治疗组48例给予氯吡格雷联合巴曲酶治疗, 对照组32例给予拜阿司匹林治疗。所有患者均采用NIHSS评分评价治疗前及治疗后3、7、14d神经功能缺损程度, 评价疗效, 监测不良反应。结果:两组临床疗效治疗组总有效率为93.75%, 明显高于对照组总有效率50.00% (P<0.01) , 未发生颅内出血事件。结论:氯吡格雷联合巴曲酶治疗进展性卒中是安全有效的。

关键词：氯吡格雷,巴曲酶,联合应用,进展性卒中,疗效

参考文献

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[7]马莉, 张苏朋.进展性脑卒中的研究进展 (J) .卒中与神经疾病, 2006, 13 (3) :190-192.

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氯吡格雷临床应用进展 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年2月～2011年2月在我院神经内科住院的80例进展性脑卒中患者, 随机分成两组。每组40例。入选标准: (1) 符合1995年全国脑血管病学术会议通过的诊断标准, 并经颅脑MRI证实为新发脑梗死, 排除脑出血。 (2) 发病48 h内局灶性神经功能缺损症状进行性加重。 (3) 无全身严重并发症, 如有严重的肺、肝、肾功能不全者不能入选。 (4) 有出血史、消化道溃疡或血液系统疾病者及有出血倾向者均不能入选。 (5) 合并意识障碍者不能入选。 (6) 临床考虑为大面积脑梗者不能入选。 (7) 对应用的药物过敏者不能入选。 (8) 入选者血糖控制良好, 没有血压降低过快的现象, 病情加重与血糖过高或过低没有直接关系, 与血压过低没有直接关系。 (9) 有吞咽困难者、检查不能合作者不能入选。

全部入选者年龄48～77岁。治疗组中, 男23例, 女17例;对照组中, 男25例, 女15例, 男女比例均衡。两组在年龄、性别、既往史、伴发疾病积分及神经功能缺损评分均具有可比性。

1.2 方法

将患者分为治疗组和对照组, 对照组给予氯吡格雷75 mg, 每日1次口服, 连用14 d。同时给予奥扎格雷80 mg加0.9%生理盐水250 ml, 1次/d, 连用14 d。治疗组:在给予同剂量同疗程的氯吡格雷和奥扎格雷的基础上加用丁苯酞口服, 每次200 mg, 每日4次, 连用14 d。两组在治疗期间不得使用其他溶栓、抗凝、降纤治疗。两组均对高血压、糖尿病及冠心病等给予相应治疗, 维持水电解质平衡、抗感染等治疗措施均相似, 也同时加用了他汀类药物进行相应的调脂和稳定斑块的治疗, 在病情稳定后积极采取康复锻炼的方式促进病情康复。

1.3 观察指标

所有病例在治疗前和治疗后第14 d进行美国国立卫生院卒中量表 (NIHSS) 评分和BI评分, 同时治疗前后进行血常规、尿常规, 肝、肾功能检查, 并观察治疗期间有无不良反应。

1.4 统计学方法

运用SPSS 11.0软件进行统计学处理, 计量资料以均数±标准差表示, 组间比较用t检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS、BI评分比较

见表1。

2.2 不良反应

未见明确不良反应, 治疗14 d后行血常规、尿常规、肝、肾功能检查未见异常。

3 讨论

进展性脑卒中是临床上常见而又给医生带来很多困扰的疾病。对于所有的缺血性卒中的患者入院后都应积极找寻缺血的病因, 并针对病因进行相应的治疗, 但仍有很多因素导致脑灌注减少、侧支循环代偿不良、血栓向近心端扩展等。特别是一些血管自身狭窄的程度严重且广泛, 影响了有效的侧支循环的建立及血管自发的再通率, 导致缺血半暗带的不可逆损伤, 缺血组织反复去极化。低灌注区的代谢率增加, 病灶范围扩大, 缺血性损伤区周围的正常脑组织也加入到半暗带中, 半暗带区扩大外移, 导致了临床神经功能缺损程度的进行性加重[2]。所以针对治疗进展性脑卒中上除了抗血小板治疗之外, 中国脑血管病防治指南强调:恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的重心, 应贯彻于全过程, 以保持良好的脑灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意义。

注:与对照组治疗后比较, *P<0.05

本研究在对照组中采用了两种抗血小板聚集的药物联合应用, 以减少血栓形成的进展;而治疗组在联合应用抗血小板聚集的同时又加用了丁苯酞, 治疗后发现三者联合治疗进展型脑梗死可从不同环节发挥作用, 有效地降低了纤维蛋白原, 抑制血小板聚集, 抑制血栓继续扩大, 增加缺血半暗带血流量, 阻止梗死面积扩大, 减轻神经组织的损伤, 明显改善神经功能缺损, 提高临床疗效, 且未见出血等不良反应。

氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂, 可与血小板膜表面ADP受体结合, 使纤维蛋白原无法与糖蛋白受体结合, 从而抑制血小板相互聚集。之所以本研究选用了氯吡格雷是因为发现很多患者在多年长期服用阿司匹林后可能存在阿司匹林抵抗, 在增加阿司匹林用量后效果仍不佳, 因而选用氯吡格雷来进行抗血小板聚集治疗, 以减少阿司匹林抵抗现象对于治疗进展性卒中的影响;同时考虑到促进血小板的聚集因素是多方面的, 因此选用奥扎格雷与氯吡格雷联合抗血小板聚集的方式, 以减少血栓形成的进展。奥扎格雷是TXA2合成酶抑制剂, 具有独特的抗脑血栓作用, 它能选择性抑制TXA2合成酶, 降低体内TXA2的浓度, 同时促进PGI2的生成。TXA2、PGI2均是花生四烯酸的代谢产物, PGI2具有强烈扩张血管和抑制血小板聚集的作用;而TXA2与之相反, 两者的动态平衡与微循环的调节有着重要的关系。当脑卒中发生时, PGI2生成量减少, 血小板功能发生改变, 释放TXA2增加[2]。奥扎格雷通过抑制TXA2合成及促进PGI2的生成而改善两者之间的失衡, 可抑制血栓的形成和促进血栓的溶解, 有利于阻塞的血管再灌注, 加速缺氧的恢复, 促进神经细胞功能恢复, 从而改善临床症状。

考虑丁苯酞与氯吡格雷和奥扎格雷的作用机制不同, 本次研究中采用丁苯酞、氯吡格雷联合和奥扎格雷治疗, 结果发现联合应用可以起到叠加作用。

丁苯酞结构与天然的芹菜甲素相同, 通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平, 抑制低糖低氧条件下细胞内钙升高[3], 抑制谷氨酸和5-羟色胺释放[4], 降低花生四烯酸含量, 抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等, 作用于脑缺血所致的多个病理环节;明显改善脑缺血病灶区的微循环和血流量, 增加缺血区毛细血管数量;减轻脑水肿, 缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积[5];改善脑能量代谢, 抑制神经细胞凋亡, 抑制血栓形成等。研究表明, 丁苯酞主要在血管内皮细胞起这种作用。由于缺血性卒中发生发展过程中缺血是始因, 缺血性损伤为其病变核心, 因此修复血管更加重要。血管保护作为缺血性卒中的一种极其重要的治疗理念, 日渐被研究者们重视[6]。既往的临床研究表明, 丁苯酞对急性缺血性卒中的治疗安全、有效, 推荐可作为急性缺血性卒中的早期用药[7]。

本研究发现在治疗14 d后, 没有发现出血、胃肠功能不适、肝肾功能受损的副作用。治疗组氯吡格雷联合丁苯酞和奥扎格雷的应用较对照组氯吡格雷联合奥扎格雷的NIHSS及BI评分均有明显改善, 说明对改善进展性脑卒中患者的神经功能缺损、恢复日常生活能力疗效, 治疗组明显高于对照组, 因此三者联合应用治疗进展性卒中疗效较好, 且无严重不良反应, 值得临床推广。

参考文献

[1]王维治, 罗祖明.神经病学[M].5版.北京:人民卫生出版社, 2004:134-135.

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[6]赵嘉, 李玲, 裴中, 等.丁苯酞对缺血性脑损伤作用的细胞靶点研究[J].中国卒中杂志, 2010, 5 (2) :119-125.

氯吡格雷临床应用进展 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院在2011年9月~2014年6月间收治的92例患者,发病后48 h内,入院接受治疗,入院1周后,病情出现进行性加重表现,确诊患有进展性脑梗死[2],排除脑出血、凝血功能障碍、精神疾病、药物过敏患者。采用随机数字表法分为对照组和治疗组,各46例。治疗组中男26例,女20例;年龄48~73岁,平均年龄(56.03±5.81)岁;轻型进展性脑梗死22例,中型进展性脑梗死16例,重型进展性脑梗死8例。对照组中男25例,女21例;年龄46~75岁,平均年龄(56.08±5.82)岁;轻型进展性脑梗死23例,中型进展性脑梗死17例,重型进展性脑梗死6例。两组患者的性别、年龄、病情严重程度等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

两组患者均接受常规治疗,包括调控血压与血糖治疗、改善微循环、营养脑细胞与神经组织、降低过高的颅内压等,对照组仅行以上治疗,治疗组另加入纤溶酶与氯吡格雷治疗。注射用纤溶酶(四环药业股份有限公司;国药准字40782H211):用量为100 U,将其加入0.9%氯化钠溶液(250 ml),进行稀释,然后以45~50滴/min的速度进行静脉滴注,用药1次/d,14 d定为1个疗程。硫酸氢氯吡格雷片(商品名:波立维;Sanofi Winthrop Industrie;国药准字J80320310;规格:75 mg/片)口服,1片/次,1次/d。

1.3 疗效评价标准

(1)综合疗效:神经功能缺损比治疗之前评分降低100%~91%,病残程度为0级者为基本痊愈;神经功能缺损比治疗之前评分降低90%~46%,病残程度为1~3级者为显效;神经功能缺损比治疗之前评分降低45%~18%者为改善;神经功能缺损比治疗之前评分降低不足18%,或增加18%以上者为无效。总有效率=(基本痊愈+显效)/总例数×100%。(2)药物安全性:记录两组患者治疗期间药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS11.0统计学软件进行统计分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料用率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组综合疗效比较

治疗后,对照组基本痊愈9例,显效23例,改善10例,无效4例;治疗组基本痊愈17例,显效24例,改善4例,无效1例。治疗组显效率89.13%明显高于对照组69.57%,差异具有统计学意义(χ2=5.3727,P<0.05)。

2.2 药物安全性

两组患者治疗前后进行实验室指标检测均无明显变化,未见与治疗药物相关的不良反应事件发生。

3 讨论

进展性脑梗死发病原因较多,包括血糖控制不良、低灌注、脑水肿等,发病后,患者的神经功能会受到直接损伤,还可能出现纤维蛋白原升高、高脂血症等问题。治疗此疾病的关键点为控制已发生血栓的扩展,抑制新血栓的形成,减少梗死区域,部分学者采取营养神经、降低颅内压、调节血压与血糖等常规综合疗法对此疾病有一定疗效,但治疗效果和改善预后效果不够理想,且药物安全性存在争议。因此,科学选择药物阻碍进展性脑梗死进一步恶化,改善进展性脑梗死的预后尤为重要[3]。

目前,部分研究者开始对阿司匹林、奥扎格雷、纤溶酶、氯吡格雷等常用的药物实施联合用药研究,发现纤溶酶与氯吡格雷二者联合对进展性脑梗死的治疗具有较高价值[4]。纤溶酶也被称作纤维蛋白溶解酶,它可以直接将纤维蛋白原以及纤维蛋白溶解,降低凝血因子中第Ⅴ及第Ⅷ因子的活性,也被成为纤溶蛋白溶解酶,能够诱导血管内皮细胞释放纤维蛋白原的激活物,缩短球蛋白溶解时间,将第Ⅷ因子和第Ⅴ因子活性降低,提高纤溶作用,实现溶栓效果[4]。氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂,它可以与二磷酸腺苷受体密切结合,实现对于这一受体的选择性阻断,从而阻止纤维蛋白原和糖蛋白的结合,抑制血小板的凝集[5]。现代药效学研究证实[6]纤溶酶可直接诱导血管内皮细胞释放组织型纤维蛋白溶解酶原激活物,强化该物质转变为纤溶酶的反应,从而使纤溶系统的整体功能得到强化,最大程度溶解血栓,达到降低纤维蛋白原和溶栓的目的。本院此次将氯吡格雷和纤溶酶实施结合,治疗组显效率89.13%明显高于对照组69.57%,差异具有统计学意义(χ2=5.3727,P<0.05),证实了纤溶酶联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死效果确切,安全可靠。

综上所述,纤溶酶和氯吡格雷二者联合使用时,具有较高的溶栓、抗血小板凝集作用,能够使进展性脑梗死的进展机制得到有效抑制,从而达到缓解病情的目的。

参考文献

[1]张伟,周照新.氯吡格雷与注射用纤溶酶联合治疗进展性脑梗死疗效观察.中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(12):1535-1536.

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[5]全仁子,黄雁翔.101例急性进展性脑梗死临床分析.中国实用神经疾病杂志,2013,16(10):62-63.

氯吡格雷临床应用进展 篇8

1 PPIs与氯吡格雷相互作用的药效学研究

1.1 PPIs与氯吡格雷代谢的药理基础

氯吡格雷作为药物前体, 主要通过细胞色素P450 (CYP450) 同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢成具有药理活性的硫醇衍生物, 后者能不可逆性地抑制二磷酸腺苷 (ADP) 与血小板受体P2Y12结合, 促进血管舒张刺激磷蛋白 (VASP) 磷酸化, 抑制纤维蛋白原与血小板受体GPⅡb/Ⅲa结合, 从而抑制血小板聚集[3]。

多种PPIs也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢, PPIs可能会与氯吡格雷竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生竞争性抑制的相互作用, 其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小。5种质子泵抑制剂及其活性代谢产物对CYP2C19活性竞争性抑制的强度比较为, 兰索拉唑>雷贝拉唑硫醚>奥美拉唑>埃索美拉唑>雷贝拉唑>泮托拉唑[4]。雷贝拉唑虽然主要代谢途径是经非酶降解, 对CYP450同工酶的影响较少, 但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的亲和力。泮托拉唑对CYP2C19的亲和力远低于其它PPIs, 而且具有独特的Ⅱ相代谢途径, 当有其它药物在I相代谢时, 它可通过II相旁路代谢, 从而不易发生药物代谢酶系的竞争性抑制。

1.2 PPIs与氯吡格雷相互作用的药效学研究

2008年法国Gilard等[5]首次报告了第一个临床双盲、安慰剂对照试验-OCLA研究, 对124例接受冠脉支架植入术患者, 每日给予阿司匹林75 mg、氯吡格雷负荷剂量后75 mg, 再随机分别给予每日奥美拉唑20 mg和安慰剂共7 d。在第1天和第7天两组均测定VASP磷酸化作为血小板反应指数 (platelet reactivity index, PRI) 。结果第7天时奥美拉唑组PRI平均值明显低于安慰剂组, 证明奥美拉唑显著降低了氯吡格雷的抗血小板活性。Siller等[6]发现与奥美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性相比, 合用泮托拉唑和埃索美拉唑不会引起氯吡格雷的活性降低。Jaspers等[7]依据PubMed、Web-of-Science、Cochrane数据库中的文献系统回顾了PPIs合用氯吡格雷对血小板功能和心血管事件的影响。综合数据显示, 70%的实验研究检测出健康志愿者在服用PPIs加氯吡格雷后血小板抑制功能显著下降, 在针对急性冠脉综合征和因稳定冠脉疾病植入支架的患者中有61%研究得到相同结果。2009年11月27日及2010年3月12日美国FDA又连续2次发出警戒, 氯吡格雷与PPIs确实存在相互作用[8,9]。

2 PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究

2.1 混杂因素对PPIs与氯吡格雷相互作用的影响

尽管许多药效学研究显示, 联用PPIs和氯吡格雷较单用氯吡格雷增加了血小板聚集度, PPIs是残余血小板高反应性的独立预测因子[10,11], 暗示PPIs会降低氯吡格雷的临床有效性, 但就临床上出现有意义的心血管事件而言, 这些数据中存在着许多混杂因素[12]。

2009年Ho等发表的因急性冠脉综合征就住于退伍军人医院的8025名患者的回顾性队列研究, 加拿大13636名因急性冠脉综合征住院患者的巢式病例对照研究以及荷兰18139名氯吡格雷新近使用者的回顾性观察式研究均支持氯吡格雷与PPIs合用会增加心血管不良事件风险。但这3项试验在单用氯吡格雷组与氯吡格雷与PPIs合用组的基线特征上存在明显差异。后者的年龄更大, 同时合并有心力衰竭、糖尿病、肾功能衰竭等多种基础疾病, 这些未测量的混杂因素增加了氯吡格雷与PPIs合用组的心血管风险。除此之外, 也无数据说明抗高血压及他汀治疗的功效如何以及吸烟状况。基于处方记录的医疗暴露也未能提供服药依从性方面的数据[13]。鉴于众多研究结论不一, BMC Med杂志在2010年发表了对18项相关临床研究荟萃分析的结果, 从方法学角度对这些临床证据做了科学的质量评估。评估提示, 既往所有研究大多属于回顾性分析, 缺乏前瞻设计的随机对照研究结果, 观察性研究混杂因素偏多, 研究在偏倚控制方面也不理想, 质量总体偏低。多数研究仅以奥美拉唑为研究对象, 研究人群以急性冠状动脉综合征为主, 这些研究结果尚不能说明多种PPI均具有的类效应。最终结论为“PPI显著影响氯吡格雷心血管保护作用”这一观点尚缺乏更多高质量研究支持[14]。

Jaspers等[7]对33个临床试验分析得到的结果存在明显的不一致性。在联用PPIs的患者中, 其主要心血管不良事件的风险比波动于0.64～4.58, 而PPIs的联用仅在2个研究中被随机分配。因此, 基线预后指标和PPIs处方偏倚的失衡是导致结果易变性的主要原因。尽管在PPIs和氯吡格雷合用者的离体实验显示抗血小板活性的下降, 但有关临床结局的数据仍有争议。Goodman等[15]于2012年2月在《循环》杂志上发表了题名为“PLATO试验的反思:PPI联用氯吡格雷或替卡格雷对心血管结局的影响”一文。研究者选择在PLATO试验特定的非随机的亚组人群中, 评价随机分配到氯吡格雷或替卡格雷治疗组的急性冠脉综合症患者联用质子泵抑制剂对1年心血管事件 (心血管引起的死亡, 心肌梗死或中风) 的影响。与随机分配到氯吡格雷或替卡格雷但未使用PPI治疗组 (共计12060人) 相比, 氯吡格雷或替卡格雷联用PPI组 (共计6539人) 主要终点事件发生率均明显升高;与联用PPI相比, 联用非PPI类胃肠道药物其主要终点事件发生率相似;而未使用胃肠治疗药物的患者其主要终点事件较联用PPI显著降低。在接受氯吡格雷治疗的ACS患者中, 联用PPI与更高的心血管事件发生率相关。但在替卡格雷联用PPI或联用其他非PPI类胃肠药物的患者中也观察到了这种类似的相关性。因此, 在PLATO试验中, PPI的应用与不良心血管事件的关联性可能是由混杂因素所致, PPI的应用本身更可能是高心血管事件发生率的标志, 而并非是其原因。

2.2 改善混杂因素后PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究

近年来, 好几项研究设计采用了倾向得分分析来改善混杂因素控制。通过倾向得分匹配法计算暴露或未暴露于某一治疗的可能性可以减少药物流行病学研究中的一项重要偏倚-指示混杂。

美国GHOST研究纳入了2651名PCI术后持续双联抗血小板治疗的患者, 主要终点是6个月时主要不良心血管事件 (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) (包括死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、支架内血栓) 发生率及净不良临床事件 (包括MACE和心肌梗死溶栓术大出血或轻度出血) 。PPI组患者较未服用PPI组年龄更大, 并存有更多的基础疾病。该研究采用了倾向调整COX回归分析, 685对患者进行了倾向匹配分析。研究结果显示, PPI与双联抗血小板治疗合用不增加PCI术后6个月的心血管风险, 即使是服用奥美拉唑和埃索美拉唑者也与心血管不良事件无关[16]。法国的FAST-MI研究也得到类似的结果。该研究纳入了3670名急性心肌梗死患者, 研究结果显示, PPI与氯吡格雷合用并不增加住院期间主要临床事件、1年内死亡、1年内再次心肌梗死、1年内中风的风险。在调整测量到的混杂因素及进行倾向匹配对列分析后, 这些研究结果仍无改变。区分不同种类的PPI及CYP2C19基因多态性也与心血管不良事件无关[17]。

Douglas等[18]对24471名同时服用氯吡格雷与阿司匹林的患者进行观察式队列研究和自身病例对照系列研究。在研究期间有50%的人服用过PPIs。多变量分析显示, 使用PPIs增加了全因死亡或心肌梗死的风险, 其风险比为1.37 (95%CI 1.27-1.48) ;在自身病例对照系列中, 研究者采用组内研究设计来消除人与人之间的差异对结果的影响后, PPIs使用与心肌梗死之间并无关联, 其率比为0.75 (0.55～1.01) 。上述研究结果提示, PPIs与氯吡格雷的相互作用并无临床意义。

2.3 PPIs与氯吡格雷相互作用的前瞻性临床研究

随着来自于设计良好的前瞻性临床研究的证据出现, PPIs对氯吡格雷使用者临床结局的不良影响未得到证实。2010年10月11日在线发表于《新英格兰医学杂志》 (New England Journal of Medicine) 的一项多中心、随机、双盲试验 (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial, COGENT) 研究正是为了观察氯吡格雷和奥美拉唑两种药物联用的疗效及安全性。研究入组3761例急性冠状动脉综合征患者, 平均随访106 d, 终点事件为心肌梗死、血运重建或脑卒中等缺血事件。研究显示, 在双重抗血小板治疗基础上加用奥美拉唑可显著降低胃肠道出血风险而不增加心血管不良事件风险[19]。这是迄今为止唯一一项评价联用奥美拉唑和氯吡格雷对临床终点事件影响的双盲随机对照研究。但也应当认识到COGENT试验的多重局限性, 包括提前终止研究、小概率的心血管事件, 以及应用非市场流通的缓释单药剂型的奥美拉唑等对研究结果的影响[20]。

氯吡格雷临床应用进展 篇9

关键词急性冠脉综合征 氯吡格雷 疗效

资料与方法

资料来源：选择我科2005年2月~2006年4月住院的患者129例，随机分成2组（按住院单双号分组）：一组为常规治疗组：①不稳定性心绞痛（UA）或非ST段抬高性心肌梗死（NSTEAM），给予拜阿司匹林（300mg嚼服并维持5~7天，后100mg1日1次维持）+β-受体阻滞剂倍他乐克，当心率大于60次/分使用+舒降之20mg或普拉固20mg1日1次（施贵宝生产）+克赛（塞诺非-安万特）+硝酸酯类+ACEI类+其他（包括钙离子拮抗剂，活血化瘀的中成药）。②ST段抬高性心肌梗死（STEMI）在心肌梗死发生12小时内给予尿激酶150~200万静脉溶栓，就诊>12小时或溶栓后治疗同US/NSTEMI。另一组强化治疗组：①US/NSTEMI在上述治疗基础上氯吡格雷（塞诺非-安万特生产，先嚼服300mg，后75mg连续服用至少3个月）。②STEMI溶栓病人在静脉给尿激酶前，与阿司匹林一同嚼服氯吡格雷300mg，后75mg1日1次至少3个月。

观察。指针：①症状缓解时间（心前区疼痛减轻或消失的时间）；②住院天数；③伴发心力衰竭；④伴发恶性心律失常；⑤再发心绞痛或心肌梗死；⑥再住院；⑦心因性死亡；⑧出血的发生。

随访：由专人负责，建立随访病历。采用电话随访、病人定期来院或定期去病人家家访的方式，约2周随访1次，患者如有病情变化，可随时来院查找原因，积极治疗。

统计学分析：计量资料表示为X±S量资料的比较采用t检验。记数资料的比较采用X2检验统计学分析。

结 果

入选治疗病人129例，失访2例，23例在3个月内进行了PCI手术除外，104例病人完成试验，其中男76例（73%），女28例（27%），平均年龄（59.8±20.3）岁；吸烟人数59人（56.7%）；合并高血压53人（50.9%）；合并2型糖尿病29人（27%），；血脂异常94人（90.3%）;平均随访（4.0±1.89）个月。

基础治疗组和强化治疗组比较两组的临床基本特征如表1所示，无统计学意义。

观察指针分析：2组结果如表2所示，入院后平均临床症状缓解时间强化组显著少于基础治疗组［（2.37±2.1）天比（3.59±3.1）天，P<0.05］；平均住院天数两组无统计学意义［（12.5±7.5）天比(13.3±6.2)P>0.05］；发生恶性心律失常强化组少于基础治疗组［6（10.5%）比7(17%)，P<0.05］，有统计学意义；发生心力衰竭的例数，虽然强化治疗组（10%比14.8%）但无统计学意义；再发心肌梗死或心绞痛，强化治疗组少于基础治疗组（17.5%比25.5%，P<0.05）；再住院率强化治疗少于基础治疗组（21%比29%）。无统计学意义。心因性死亡率强化治疗组少于基础治疗组（3.5%比6.3%）但无统计学意义；出血的发生率强化治疗组略高于基础治疗组（8.8%比

6.2%）但无统计学意义。

讨 论

氯吡格雷是一种新型的噻吩类药物，主要通过直接抑制ADP与ADP受体的结合，选择性抑制ADP诱导的血小板的聚集，从而抑制ADP依赖性糖蛋白IIa/IIIb受体复合物的激活。还可阻断血小板激活后级联放大反应，抑制非ADP激活的血小板聚集［1］。

急性冠脉综合征（ACS）的发生机制中血小板的激活、黏附、聚集发挥重要作用，有效的抗血小板治疗非常重要。已有CURE研究、CREDD研究、LOMIT/CCS-2研究证明在阿司匹林的基础上使用氯吡格雷可使ACS的联合终点事件（心血管死亡、心肌梗死、脑卒中）发生率明显下降，而出血特别是致命性出血的发生率没有明显增加。从本组的结果看，强化治疗组患者的临床症状缓解时间，发生恶性心律失常、再发心绞痛/心肌梗死、再住院率比基础治疗组明显减少。而出血的发生并没有增多［特别是强化治疗组有32人（56%）是急性心肌梗死的患者进行了溶栓治疗，且都在尿激酶使用前给予了氯吡格雷与阿司匹林各300mg嚼服，因此证明在阿司匹林基础上加用氯吡格雷比较安全。两组在心力衰竭的发生上没有统计学差异。可能与ACS病人心衰多发生在晚期，且多与室壁里瘤形成，心肌的节段性运动失调或发生缺血型心肌病有关，而本研究观察时间仅有（4.0±1.89）个月，未能反应出氯吡格雷的远期益处，但即使如此，心力衰竭的发生强化组也较少（10.5%比14.8%）。心因性死亡在ACS早期主要是猝死和心源性休克。由于两组病人均给予正规而积极的抢救治疗，特别是β-受体阻滞剂的使用，致使两组的心因性死亡率无统计学差异。但仍可以看出强化组的死亡好像要少于基础治疗组。

参考文献

氯吡格雷临床应用进展 篇10

1资料与方法

1.1一般资料:将128例进展性脑梗死患者随机分为治疗组和对照组各组各64例,治疗组中,男性35例,女性29例;年龄54~72岁,平均(52.68±4.6)岁;病程1~14 h,平均(5.68±3.6)h。对照组中,男性33例,女性31例;年龄53~76岁,平均(50.68±4.8)岁;病程1~13 h,平均(5.82±4.8)h。所在患者均符合第四届全国脑血管病学术会议的诊断标准。且经颅脑CT或MRI影像学检查已证实。两组患者在性别、年龄及病程等方面比较无显著性差异(P>0.05)。

1.2治疗方法:两组患者均接受常规治疗,包括调控血压与血糖治疗,改善微循环、营养脑细胞与神经组织、降低颅内压、控制脑水肿及早期支持和对症治疗。对照组给予以上治疗。治疗组在对照组用药的基础上给予纤溶酶100 U加入0.9%氯化钠溶液250 m L静脉滴注,每天1次;氯吡格雷片75 mg,每天1次口服,2周为1个疗程,治疗期间注意控制血糖及血压。

1.3疗效判定。治愈:肌力恢复正常,言语及脑神经功能障碍痊愈,生活完全自理。好转:肌力提高Ⅲ~Ⅳ级,言语及脑神经功能障碍部分恢复,生活不能完全自理。无效:治疗前后表现无明显变化。

1.4统计学处理:本文采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析,采用t检验和χ2检验,以P<0.05表示有显著性差异。

2结果

在治疗组64例中,治愈22例(34.37%),好转38例(59.38%),无效4例(6.25%),总有效率为93.75%;在对照组64例中,治愈20例(31.25%),好转38例(59.37%),无效6例(9.38%),总有效率为90.62%。两组临床疗效比较,治疗组疗效明显优于对照组,两组总有效率比较有显著性差异(P<0.05)。

3讨论

进展性脑梗死是神经内科的常见病,是一种缺血性脑血管疾病,在脑卒中约占3%,主要表现为神经功能缺损症状在发病后1~2周内呈阶梯式进行性加重,是脑梗死致残的主要原因。是中老年人患有高血压、糖尿病患者的多发病,其发病率及病死率随年龄增长而增高,男性多于女性,临床致残率及病死率也相当高,属于难治性脑血管疾病。对于脑梗死的病因相对比较复杂,既有共性,但不类型之间又存在一定的差异。脑梗死的临床表现包括一般特点和特殊的血管综合征或临床综合征。脑梗死后出现的局部神经损征象,往往与梗死的部位、受损区侧支循环、参与供血的动脉变异以及既往脑细胞损失情况有关。

进展性脑梗死的诊断要根据临床表现和实验室的检查,局限性神经功能缺损症状是否符合某一血管综合征对诊断脑梗死有很大的帮助。但不同类型脑梗死治疗和预防的基本原则是一致的。进展性脑梗死治疗方法应依据疾病的类型,发病后的治疗时间窗,疾病的严重程度、躯体的基础疾病及并发症的不同进行选择,实施个体化治疗方案。科学选择药物阻碍进展性脑梗死进一步恶化,改善进展性脑梗死的预后更为重要。本文中应用纤溶酶可直接诱导血管内皮细胞释放组织型纤维蛋白溶解酶原激活物,强化该物质转变纤溶酶反应,从而使纤溶系统的整体功能得到强化,而达到降低纤维蛋白原和溶栓的目的。而氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂,与二磷酸腺苷受体密切结合,阻断纤维蛋白原和糖蛋白结合,抑制血小板的凝集,实践表明,纤溶酶联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死,疗效确切,安全可靠。

总之,纤溶酶与氯吡格雷联合应用,具有较高溶栓及抗血小板凝集作用,能使进展性脑梗死症状明显得到改善,加速患者的康复。

摘要：目的 探讨纤溶酶联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死的临床效果。方法 回顾分析笔者所在医院2011年1月至2014年1月收治的进展性脑梗死128例患者的临床资料。结果 治疗组64例,其中治愈22例,好转38例,无效4例,总有效率为93.75%;对照组64例,其中治愈20例,好转38例,无效6例,总有效率为90.62%。两组临床疗效比较,治疗组疗效明显优于对照组,两组总有效率比较有显著性差异(P<0.05)。结论 应用纤溶酶联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死,疗效确切,安全可靠,值得临床推广和应用。

关键词：纤溶酶,氯吡格雷,进展性脑梗死,治疗体会

参考文献

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