心力衰竭最新进展

心力衰竭最新进展（精选6篇）

心力衰竭最新进展 篇1

慢性心力衰竭 (CHF) 是由多种细胞因子参与, 以多种神经内分泌激素过度激活和心室重构为基本特征的临床综合征。它已经成为当代最具挑战的心血管流行疾病, 是各种病因心脏病终末阶段的主要临床表现。据我国50家医院病例调查, 心力衰竭住院率只占同期心血管疾病的20%, 但死亡率却占40%, 提示预后严重[1]。近年来CHF的治疗发生了根本的转变, 治疗的目的不仅局限于改善症状, 更重要的是改善远期预后, 强调药物对生存率的影响。本文综合国内外文献, 现将CHF患者的药物治疗进展综述如下。

1 β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂能减慢心率, 改善心室舒张期充盈, 减轻交感神经和儿茶酚胺的刺激, 调节心肌代谢, 增加免疫力[2]。CIBIS-Ⅱ[3]、MERIT-HF等[4]20多个大型临床试验观察1万余例心力衰竭患者, 证明了β-受体阻滞剂能显著减少心力衰竭患者死亡率及住院率, 奠定了其在临床治疗中的重要地位。所有稳定的左心室收缩功能障碍伴左室射血分数降低的心力衰竭患者均须使用β-受体阻滞剂, 除非有禁忌证或不能耐受。β-受体阻滞剂应以非常小的剂量开始, 一般 (2～6) 周调整1次, 应用时间较长者, 不能突然停用, 以免引起反跳现象造成不幸。有支气管哮喘的患者禁忌用β-受体阻滞剂, 有症状的心动过缓和高度传导阻滞的患者也不宜用β-受体阻滞剂。

2 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)

ACEI 抑制阻断AngⅠ转换成AngⅡ, 抑制缓激肽降解, 具有扩张血管, 保护血管内皮功能的效益[5]。39项大规模临床试验均证实ACEI具有显著的血液动力学和左室功能改善作用、缓解或消除CHF的临床症状、提高运动耐力和生活质量, 并可明显降低CHF患者的病死率[6]。ACEI作为心力衰竭治疗的基础和首选药物, 除非有禁忌证或不能耐受, 必须长期、足量使用。剂量应从小开始, 逐渐加至目标剂量。

3 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB)

ARB只能降解AngⅡ, 不能抑制缓激肽降解。有专家认为, ARB治疗的效益部分来自对AT2受体的刺激[7]。但也有研究发现, 长期刺激AT2受体可能会引起刺激生长, 促发炎症和抗血管生成等不良后果[8]。大规模多中心研究CHARM[9]、VALIANT[10]证实了ARB可降低心力衰竭患者的总死亡率、病死率加病残率联合终点和心房纤颤发病率。对于那些不能耐受ACEI的有症状的心力衰竭患者可以使用ARB。CHARM试验显示[11]在左室收缩功能异常的慢性心力衰竭患者中, ARB和ACEI合用有可能进一步减少心血管病事件。但亦有人认为ARB与ACEI联合使用治疗症状性左室功能障碍时, 不良反应的发生率会大大增加, 主要表现在停药率、肾功能恶化、高钾血症的发生率上升[12]。

4 醛固酮受体阻滞剂

醛固酮受体阻滞剂具有利尿, 降低心肌胶原蛋白合成, 抑制心肌纤维化, 纠正低血镁, 抗心律失常, 改善神经内分泌的作用[13]。徐大立等[14]认为螺内酯可使内皮素 (ET) 、一氧化氮 (NO) 可用度成倍增加, 改善已接受ACEI治疗的心力衰竭患者内皮功能, 防止纤维化、改善纤溶和保护肾脏。RALES[15]研究发现螺内酯组患者总病死率明显下降, 同时, 螺内酯还可明显降低猝死以及由于心力衰竭恶化所致的死亡。螺内酯应用于纽约心脏病学会 (NYHA) 心功能分级Ⅲ级～Ⅳ级, 使用地高辛、利尿剂, ACEI和β-受体阻滞剂后病情不能缓解的患者, 使用螺内酯要注意观察血钾和血清肌酐水平;轻度至中度心力衰竭患者使用螺内酯的疗效尚不清楚, 建议暂不使用。不推荐ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂三类药物合用, 以免引起高钾血症。

5 强心剂

随着对慢性心力衰竭病理生理研究的进展, 强心药在心力衰竭治疗中的地位已发生了显著改变。对于轻度至中度CHF患者而言, 连续服用强心药是无必要的, 甚至是有害的。洋地黄制剂中, 地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用, 是唯一不增加心力衰竭总死亡率的正性肌力药物[16], 与β-受体阻滞剂同用, 能较好地控制因活动或交感兴奋而加快的心室率, 补充地高辛的不足[17]。环腺苷酸依赖性正性肌力药会引起心肌耗氧增加和心律失常, 长期使用可增加死亡率, 故只能短期应用于终末期心力衰竭和难治性心力衰竭。目前新型强心剂有钙增敏剂, 左西孟旦直接与肌钙蛋白C相结合[18], 使钙离子诱导心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定, 提高钙肌丝反应性, 增加心肌收缩力, 而不通过膜去极化导致钙内流, 故不增加细胞内钙浓度, 所以心肌收缩力增强而不引起心肌耗氧量增加[19]。

6 利尿剂

利尿剂可在几个小时或几天内减轻肺水肿和外周水肿, 比其他治疗心力衰竭的药物更能迅速地改善心力衰竭的症状。恰当使用利尿剂是成功治疗心力衰竭的关键, 剂量过小, 导致体液潴留, 降低机体对ACEI的反应, 增加使用β-受体阻滞剂的危险性;相反, 使用过量, 导致血容量不足, 增加使用ACEI及血管扩张剂发生低血压和造成肾功能不全的危险。剂量应从小开始, 逐渐增加, 以每日减轻体重 (0.5～1.0) kg为宜, 一旦病情控制, 即以最小有效剂量长期维持。新型袢利尿剂托拉塞米还具有抗醛固酮、扩张血管和竞争性拮抗血栓素A2 (TXA2) 的作用。因此, 托拉塞米利尿作用更强、更持久, 生物利用度更高, 但对电解质、血糖、血脂代谢均无影响[20]。

7 血管扩张剂

血管扩张剂能改善心力衰竭患者的血流动力学, 但目前认为主要是短期疗效, 缺乏远期对比研究疗效的资料。血管扩张剂在不能耐受ACEI 或 ARB 情况下, 可对NYHAⅡ级～Ⅲ级心力衰竭患者使用[16]。近年对利尿钠肽的研究较多, 它是由心脏和脑产生的扩血管利尿钠物质, 利尿钠肽类是结构上极类似的一族, 但在遗传学上则是性质截然不同的肽, 它们都有很强的利尿、利尿钠及松弛平滑肌的作用, 与内分泌系统、神经系统也有复杂的相互作用[21]。最新发现:利钠肽不仅调节容量和压力的平衡, 而且也发挥对心脏重要的抗增殖、抗纤维化的作用[2]。

8 内皮素 (ET) 受体拮抗剂

ET是心力衰竭时被激活的神经内分泌因子之一, 不但具有强大的缩血管作用, 且增加心脏的后负荷, 使心力衰竭患者的血流动力学恶化, 而且还具有促分裂作用, 刺激心肌细胞肥大和间质增生, 从而促进心室重塑, 影响心力衰竭预后[22]。因此阻断ET的作用可以成为治疗心力衰竭的方法。支力大等[23]认为ET受体拮抗剂均可改善心力衰竭患者的血流动力学状况, 但是其长期效果, 是否能降低心力衰竭患者的病死率, 有待于以后的大规模临床试验来证实。

9 他汀类

他汀类药物不仅能够降低胆固醇水平, 还能够增加NO的产生从而改善血管内皮功能, 减轻斑块炎症, 防止组织因子释放, 使高凝状态正常化, 降低血清金属基质蛋白酶的水平, 减少斑块内血栓因子释放、血小板性血栓沉积等, 从而抑制粥样斑块的形成, 增强斑块的稳定性[24]。近年来研究还发现他汀类药物还具有从骨髓中动员血管干细胞的能力, 可促进新生血管生成[25]。还有研究发现, statins可抑制心肌凋亡, 从而保护心功能[26]。

10 非常规药物治疗

孙春梅等[27]认为血液黏稠度调节剂、抗心律失常药、加压素拮抗剂、生长激素、激素替代疗法、免疫球蛋白、5-单硝酸异山梨糖醇、胍乙啶、葡萄糖-胰岛素-氯化钾溶液等也可改善左心室收缩力, 提高左室射血分数 (LVEF) , 另外肺毛细血管楔压 (PCWP) 及肺动脉压也有不同程度的改善作用。SPICE研究显示, 山楂提取物WS1442与安慰剂相比, 半年至一年半时, 山楂提取物WS1442组心血管病死率明显降低, 两年时, 差异不明显;亚组分析显示:LVEF≥25%的心力衰竭患者, 山楂提取物WS1442降低猝死率[28]。

11 结 语

随着CHF发病机制研究的深入, 认为多种神经内分泌激素和炎症因子的过度激活与释放是CHF发病的关键。CHF治疗模式已从“钠、水潴留”基础上的“改善血流动力学和心功能”的模式转变成“神经内分泌阻滞提高生存率”的模式;其治疗药物也由利尿剂、洋地黄为基础的“血管扩张剂”, 转变成“神经内分泌阻滞剂”。心力衰竭的防治是当今时代心血管领域内的热点与重点, 在过去、现在研究的基础上, 展望未来将会取得更大的进展。

急性左侧心力衰竭药物治疗进展 篇2

1 一般治疗

1.1 立即让患者取坐位或半坐位

两腿下垂或放低, 也可用止血带结扎四肢, 每隔15min轮流放松一个肢体以减少静脉回流, 减轻肺水肿。

1.2 迅速有效地纠正低氧血症

立即供氧并消除泡沫, 可将氧气先通过40%~70% 乙醇湿化瓶后吸入, 也可用1% 硅酮溶液代替乙醇, 或吸入二甲硅油去泡气雾剂, 降低肺泡内泡沫的表面张力使泡沫破裂, 改善肺通气功能。

1.3 迅速建立静脉通道

保证静脉给药和采集电解质、肾功能等血标本。尽快送检血气标本。

1.4 心电图、血压等监测

随时处理可能存在的各种严重的心律失常。

2 药物治疗

2.1 硫酸吗啡

立即皮下或肌内注射吗啡5~10 mg (直接或生理盐水稀释后缓慢静脉注射) , 必要时也可静脉注射5 mg;或哌替啶50~100 mg肌内注射。吗啡不仅具有镇静、解除患者焦虑状态和减慢呼吸的作用, 且能扩张静脉和动脉, 从而减轻心脏前、后负荷, 改善肺水肿。

2.2 洋地黄制剂

常首选毛花苷C (西地兰) , 0.4~0.6 mg稀释后缓慢静脉注射。洋地黄对压力负荷过重的心源性肺水肿治疗效果好, 如主动脉狭窄、高血压等。

2.3 氨茶碱

氨茶碱250 mg加于5%葡萄糖液20 ml内缓慢静脉注射, 或500 mg加于5% 葡萄糖液250 ml内静脉滴注, 尤适用于有明显哮鸣音者, 可减轻支气管痉挛和加强利尿作用。

3 非药物治疗

主动脉内气囊反搏 (IABP) 、机械通气 (包括无创呼吸机辅助通气及气管插管人工机械通气) 、血液净化治疗、心室机械辅助装置 (体外模式人工肺氧合器、心室辅助泵) , 这些是病情严重或持续低血压、心源性休克患者挽救生命的治疗方法。

有些患者尚需酌情 (如冠心病、急性心肌梗死并发心源性休克或机械并发症、心脏瓣膜疾病、急性主动脉疾病等) 考虑外科手术治疗。常需在辅助循环下进行。

4 几种治疗急性心力衰竭的药物

4.1 乌拉地尔

乌拉地尔是一种选择性 α 受体阻滞剂, 有中枢和外周双重作用机制, 外周扩张血管作用主要通过阻断突触后 α1受体, 使外周阻力显著下降而扩张血管。乌拉地尔可有效降低血管阻力, 降低后负荷, 减少心肌耗氧量, 能增加心输出量, 但不影响心率;可适用于高血压心脏病、冠心病和扩张型心肌病引起的急性左侧心力衰竭, 也可用于心输出量减低。应根据血压和临床情况, 予以调整剂量。

4.2 人脑钠肽

人脑钠肽是B型利钠肽, 为人体分泌的一种内源性多肽。在病因诱导下发生心力衰竭后人体应激大量产生的一种补充代偿的物质。人脑钠肽为一种通过重组DNA技术用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂, 与心室肌产生的内源性脑钠肽有相同的氨基酸序列。

4.3 托伐普坦

托伐普坦是目前唯一上市的血管加压素受体拮抗剂。它是选择性V2受体阻滞剂。在微血管水平排水上, 托伐普坦与传统的利尿剂有很大的差别。大量的循证医学证据显示托伐普坦在去除心力衰竭患者体液潴留上有效, 而且不影响电解质平衡和肾功能, 安全性佳, 且长期使用对生存率无不良影响。

4.4 重组人松弛素-2

重组人松弛素-2 是一种具有多种生物学和血流动力学作用的血管活性肽激素。在一项队列研究中, 重组人松弛素-2 在急性心力衰竭患者显示了安全、良好耐受及阳性临床转归的信号。

综上所述, 当前心力衰竭的标准治疗仍然是血管紧张素转换酶抑制剂、β 受体阻滞剂、利尿药, 必要时, 如收缩功能不全者, 可加用地高辛。近些年心力衰竭药物治疗取得了长足的进步, 但临床试验表明治疗心力衰竭的新药只能短期改善心力衰竭的症状, 血流动力学没有改善预后的证据, 但这些新药的出现必将会给心力衰竭的患者带来更多的福音。

参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会.急性心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志, 2010, 38 (3) :195-208.

[2]陈国伟.麦炜颐.心血管疾病规范化与个体化治疗[M].北京:清华大学出版社, 2009:1-12.

老年心力衰竭患者的护理进展 篇3

关键词：老年患者,心力衰竭,护理现状,进展

近年来,伴随着我国人口进入到人口老龄化,心力衰竭发病率不断升高,且心力衰竭人数也日益上升。如何防治心力衰竭已成为当前临床心脏病学家所关注及研究的热点话题[1,2]。心力衰竭患者的生存质量明显的下降,在临床治疗中,护理工作发挥着重要的意义,强化护理措施,在患者的健康知识掌握上具有促进的作用[3]。在护理中,护理人员向患者、患者的家属,讲述心力衰竭疾病的相关健康知识,让患者正确的认识心力衰竭,提高自身的健康知识水平,进而提升患者自身的自我管理能力[4]。本研究主要就老年心力衰竭患者的护理进展作一综述。

1 一般护理

确保室内环境安静、干净、整洁,同时保证空气流通、阳光充足,室内温度适宜保持在(18-20)℃,湿度适宜保持在(50-60)%。每日对空气进行消毒,对于物品表面应给予消毒液擦洗[5];将恢复期与急性期患者分开安置,并进行呼吸道隔离;最大限度减少患者的活动,从而减少患者体内耗氧量。

2 心理护理

在老年心力衰竭患者治疗中,患者会引起对疾病治疗的紧张与恐惧,进而产生不良的情绪,这样会严重影响患者的康复。故在治疗中,护理人员应该主动与患者进行交流,并以和蔼可亲的态度为患者讲解病情,鼓励患者能够以积极的心态接受治疗[6],从而缓解紧张心理,缓解疾病所带来的痛苦及其躁动不安等不良心理。并对患者家属的照顾能力进行合理评估,尽量满足患者各个方面的需求,进而提高治疗依从性。

3 用药护理

对于老年心力衰竭患者多采用利尿剂、多巴胺及洋地黄制剂治疗,但由于部分药物的毒副作用较大,加上老年患者神经系统、免疫系统发展逐渐老化,容易出现中毒现象。因此,应加强用药护理。如:在给予利尿剂等药物治疗时,应详细记录患者24小时的出入量,若有必要时还应检测血钾、血钠等指标[7,8];若给予多巴胺治疗时,则合理计算用药体质量比,保证药量的准确性,全面观察患者用药后的心率、血压及尿量等,从而计算用药量;若给予洋地黄制剂等药物时,应缓慢注射,监测患者心率、心律及其呼吸等变化;若口服用药时,应注意在家长或护理人员的监护下使用,确保用药量。在用药期间,多鼓励患者进食含钾的食物,如香蕉、牛奶及豆类等[9,10],若患者出现心律失常、心音低钝时,则可能为低钾血症,应及时采取措施处理。

4 发热护理

护理人员应密切观察患者在护理期的呼吸、体温以及心率变化,当患者体温出现不稳定之时,应每个小时检测一次患者的体温,当肺炎患者的体温稳定之后,也要每两小时再检测一次体温。当患者发生高烧不退的情况下,可以先给患者进行物理降温,如:饮水、冰敷、酒精擦拭等[11]。若患者体温长期得不到缓解,可服用一定量的散热药剂。患者退烧过程中,预防患者受凉,为患者擦拭汗液,保持皮肤清洁,注意保暖等。

5 饮食护理

对于患者的日常饮食中,应多让患者饮水,可在水中加入板蓝根冲剂,这样有利于平衡患者体温,消除患者口腔异味以及口唇干裂,还可以对患者给予呋喃西林液漱口,预防发生溃疡[12];避免患者食用刺激性食品,应以清淡易消化流食以及新鲜水果为主,强化患者营养;少量多餐进食,尤其晚餐应少食,避免由于饮食过量而影响睡眠;年长患者应限制钠盐量,每天食用的钠盐量约0.8g[13],对于伴随有水肿且呼吸困难的患者尤为重视。

6 健康宣教

耐心向患者家属讲解心力衰竭的知识及其护理重点,并指导合理饮食,嘱咐家属应让患者多接触阳光,呼吸新鲜空气,从而提高自身免疫力[14,15]。禁止患者到人流较多的公共场所中,尤其避免与呼吸道感染者接触,以免发生交叉感染;每日定时通风,保持室内环境干净、整洁;注意保暖,预防感冒;多注意饮食,确保营养均衡;定期检查,并按时预防接种,从而预防疾病发生[16,17]。

7 总结

心力衰竭与细胞凋亡研究进展 篇4

1心力衰竭过程中心肌凋亡的途径

凋亡由心力衰竭过程中心肌凋亡的途径外源性途径(涉及细胞表面死亡受体)和内源性途径(涉及线粒体和内质网)两条通路介导。死亡配体结合死亡受体时,外源性途径被激活,随后触发形成死亡诱导信号复合体(DISC)。半胱天冬酶8在DISC内被激活,然后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。半胱天冬酶8也能剪切只含BH3结构域的蛋白Bid,后者的羧基部分转位到线粒体,触发线粒体凋亡事件。内源性途径则被多种生物、化学和物理刺激所激活。这些信号被促凋亡蛋白Bcl-2家族的Bax和只含BH3结构域的蛋白传递到线粒体和内质网。死亡信号触发线粒体向细胞质中释放促凋亡物质,其中包括细胞色素C。胞质细胞色素C触发形成第二个多蛋白复合体———凋亡体。 半胱天冬酶原9在凋亡体中被激活,随后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。下游的半胱天冬酶剪切数百种细胞蛋白,并致细胞凋亡。

2心力衰竭过程中参与凋亡的重要蛋白因子

2.1 Fas/FasL Fas即CD59分子,属于TNF/神经生长因子受体家族,亦是一种跨膜蛋白。人Fas基因定位于第10号染色体(10q24)上,基因长度为2534bp, 含8个内含子和9个外显子,编码319个氨基酸[3]。 Fas基因分子结构由细胞外的N末端、中间的膜区及细胞内区3个部分组成。其中跨膜区位于分子中部, 具有细胞凋亡 信号传导 作用,被称为死 亡结构域。 FasL是Fas的配体,是细胞表面的一种膜蛋白,抗Fas抗体、FasL或血浆sFasL均可与靶细胞表面的Fas结合,通过信号转导途径,最终诱导凋亡。死亡受体Fas在心血管疾病的发生和发展中有着重要作用。Fas配体首先结合到同源受体上,诱导受体簇和死亡受体诱导信号复合物的形成,复合物通过接头分子FADD被募集于多个caspase-8的前体上,激活caspase-8,再依次激活下游caspase执行因子[4]。

2.2半胱胺酸天冬氨酸酶(caspases)家族蛋白众多蛋白酶均参与凋亡的发生,其中caspases在凋亡的起始和执行过程中起关键作用。在哺乳动物中,至少有14个caspase家族成员参与了凋亡的过程。它们大致被分为三大类凋亡启动因子、凋亡执行因子和炎症介导因子,构成了级联放大效应。凋亡启动因子在级联反应的上游,包括caspase-2、-8、-9、10等,能在其他蛋白的辅助 下发生自 我活化并 识别和激 活下游的caspase。如caspase-8几乎能激活所有凋亡级联反应下游的caspase而诱发凋亡,在起始者中处于核心地 位[5]。凋亡执行 因子在级 联反应的 下游,包括caspase-3、-6、-7等,作用于其特异性底物并导致细胞凋亡。如caspase-3,是caspase家族中最重要的凋亡执行者之一,在caspases家族蛋白中,Caspase-3是凋亡级联反应下游最关键的凋亡蛋白酶[6]。炎症介导因子包括caspase-1、-4、-5和-11,介导炎症反应并在死亡受体介导的细胞凋亡途径中起辅助作用。具体过程是caspase在促凋亡因子刺激下被活化,继而对底物进行特异性的水解及剪切,通过切断与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关闭DNA复制、修复和破坏DNA及核结构等方式来参与凋亡的早期启动,并将激活的信号传递下去形成一个caspase级联反应[7]。最终启动凋亡相关的基因转录、促进生物大分子的合成,使细胞发生凋亡所特有的形态以及生化变化。

2.3 Bcl-2蛋白家族Bcl-2家族蛋白主要由抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等)和促凋亡蛋白(如Bax、 Bad、Bak、Bid和Bcl-xs等)组成,且这两者之间的相互作用是决定细胞凋亡的关键因素[8]。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡过程中的关键调节因子,能够调整线粒体膜的完整性,以及控制促凋亡的细胞内膜蛋白的释放。 具有抗凋亡作用的Bcl-2蛋白具有抑制线粒体外膜的通透性和线粒体促凋亡物质的释放;相反,促凋亡的Bcl-2蛋白则促进线粒体外膜的通透性和线粒体促凋亡物质的释放。研究表明Bcl-2和Bax的比例可能在心肌细胞凋亡率方面有重要作用,如在压力负荷型大鼠模型中,左室肥厚的模型中心肌细胞凋亡率明显高于心室功能衰竭的大鼠,其机制可能与Bax表达增加使Bcl-2/Bax比例降低有关。

2.4抑癌基因p53蛋白p53基因是位于17号染色体短臂上的一个单拷贝基因,包含11个外显子和10个内含子。其mRNA长2.5kb,编码一个含有393个氨基酸的蛋白质,分子量为53kD。p53是一个细胞内压力的感受器,内源性凋亡途径的关键激活因子。当细胞受损时,p53可抑制细胞生长或诱导细胞凋亡,对细胞凋亡过程起着重要调控作用。P53通过转录激活Bcl-2家族中促凋亡的成员,抑制Bcl-2蛋白,从而启动凋亡的发生。另外p53的靶标还包括Bax、Noxa、Puma和Bid等。P53调控凋亡的一个主要影响因子,是名为Puma的BH3蛋白。Toth等[9]研究发现在缺血时PLJMA的表达上调,而且在PUMA缺失的小 鼠中,心肌梗死面积减小50%。

2.5细胞色素C(Cyt-c)线粒体是调控细胞凋亡的中心细胞色素C是线粒体释放的最重要的促凋亡因子之一,是线粒体凋亡途径的标志事件。在细胞凋亡过程中细胞色素C释放进入胞质,参与哺乳动物细胞凋亡信号转导。缺氧可致心肌细胞线粒体细胞色素C大量释放胞质中,caspase-9基因表达增高并进一步导致caspase-3激活,引发凋亡。细胞凋亡时,线粒体的通透性发生改变,膜电位下降,与此同时,细胞色素C会从线粒体膜上被释放到胞 浆中。释放到细胞质的Cyt-c在脱氧腺苷三磷酸(dATP)存在的情况下,与凋亡蛋白酶活化因子 (Apaf-1)结合,形成多聚 体,促使caspase前体蛋白与其结合为凋亡小体,其中主要是与caspase-9前体蛋白结合,从而激活caspase-9,被激活的caspase-9又能激活caspase-3,进而导致 细胞发生 凋亡[10]。

2.6凋亡抑制蛋白(ARC) ARC是目前发现的唯一一个心脏特异表达的抗凋亡蛋白,可能是心脏发育过程中天然获得的具有心脏保护作用的蛋白。此蛋白可抑制多种因素诱导的心肌细胞凋亡,如缺氧、缺血/再灌注损伤、机械张力等。ARC发挥抗凋亡的作用是通过酪蛋白 激酶CK2对其进行 磷酸化而 实现的[11]。 ARC是心肌细胞中带有caspase富集功能域的凋亡抑制因子,ARC蛋白通过抑制心肌细胞的凋亡对心脏发挥保护作用,具有强大的抗凋亡作用,其不仅能够抑制Fas/caspase-8及TNF-R1受体活化诱导的细胞凋亡, 并且通过与Bax的相互作用,抑制Bax活化的细胞凋亡线粒体通路,这表明ARC可同时抑制内源及外源性细胞凋亡途径。在ARC基因敲除小鼠缺血再灌注损伤实验中,ARC敲除小鼠心肌凋亡数量明显增加了2. 5倍,体内Bax活性明显增高,证实内源性ARC是通过抑制Bax活性来发挥其心肌保护作用[12]。心力衰竭等心脏损伤过程中ARC蛋白的表达下调,促进心肌细胞凋亡的发生,这可能是心力衰竭发生的机制之一。

2.7 β3肾上腺能受体(β3AR) β3AR是存在心血管系统一种受体亚型,与心力衰竭关系密切。研究显示 β3AR通过促进氧化应激,触发炎性反应,引发钙超载等诱发细胞凋亡。研究表明,心肌缺血损伤后,心肌细胞内钙离子超载,使得心肌收缩功能异常,最终导致细胞凋亡[13,14],而β3AR在心衰过程中通过调节钙离子流介导负性肌力作用。心力衰竭时β3AR上调激活心室肌细胞内NO合成酶,β3AR、NO、eNOS、钙通道通路是β3AR加重心力衰竭的主要途径[15]。

3结语

目前从细胞凋亡角度主要基于死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路三条途径研究心力衰竭的发病机制,目前发现了 诸多凋亡 相关因子,如Fas/FasL、 Caspases家族蛋白、Bcl-2蛋白家族、抑癌基因p53蛋白、细胞色素C、凋亡抑制蛋白ARC、β3AR等。衰竭心脏中存在心肌细胞凋亡,心肌细胞凋亡是慢性心衰发病机制的重要部分。

慢性心力衰竭现代治疗模式及进展 篇5

关键词：慢性心力衰竭,现代治疗模式,进展

慢性心力衰竭也称慢性充血性心力衰竭 (简称心衰) , 是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征, 其主要临床表现为呼吸困难和乏力 (活动耐量受限) , 以及液体潴留 (肺淤血和外周水肿) [1]。本文就慢性心力衰竭现代治疗模式及其进展做综述如下:

1 心力衰竭发生机制的研究进展

心力衰竭发生发展的基本机制是心肌重塑, 这是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化, 包括心肌细胞肥大、凋亡, 胚胎基因和蛋白质的再表达, 心肌细胞外基质和组成的变化[2]。当代治疗心力衰竭的关键就是阻断心肌重塑和神经内分泌系统。

2 慢性心力衰竭治疗的现代模式

2.1 一般治疗

2.1.1 去除诱发因素

各种感染 (尤其上呼吸道和肺部感染) 、心律失常、肺梗死、酸碱失衡失调和电解质紊乱、贫血、肾功能损害、过度静脉补液、过量摄盐及应用损害心功能肌或心肌的药物等均可引起心衰恶化, 应及时纠正或处理。

2.1.2 调整生活方式

(1) 限钠:可帮助控制心衰NYHA II-I~IV级患者的充血症状和体征。 (2) 限水:轻中度心衰患者常规限制液体并无益处。严重心衰患者液量摄入量限制在1.5~2.0L/d可减轻充血及其他症状。严重低钠血症 (血钠<130mmol/L) 患者液体摄人量应控制在低于2L/d。 (3) 饮食和营养:戒烟, 低脂饮食, 严重心衰伴明显消瘦者 (心脏恶病质) 给予营养支持, 肥胖患者减轻体质量[3]。

2.1.3 心理和精神治疗

综合性情感干预如心理疏导可改善心功能, 必要时可采用抗抑郁或抗焦虑药物。

2.1.4 氧气治疗

心衰伴睡眠呼吸障碍者, 可通过无创通气加低流量给氧达到改善睡眠时低氧血症的目的。

2.2 药物治疗

2.2.1 利尿剂

利尿剂是通过抑制肾小管钠或氯的重吸收, 以达到消除心衰时的水钠潴留。大量试验表明, 对于心衰患者有液体潴留症状的, 利尿剂是唯一能有效控制并消除液体潴留的药物, 是有液体潴留心力衰竭患者治疗策略的重要组成部分[4]。但单独使用利尿剂治疗心衰并不能维持临床稳定的长期性, 因此合理应用利尿剂是其他治疗心衰的药物能否成功的关键因素之一。

2.2.2 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)

ACEI是循证医学证据积累最多的药物, 大量试验证明其能降低心衰患者病死率, 是治疗心衰的基石, 是公认的治疗心衰的首选药物[5]。

2.2.3 β受体阻滞剂

慢性心衰患者因交感神经系统长期持续的过度激活和刺激使得心肌β受体下调和功能受损, 采用β受体阻滞剂治疗可使β受体上调、恢复正常功能。研究表明, 长期应用 (>3个月时) β受体阻滞剂可提高LVEF、改善心功能;治疗4~12个月, 能有效降低心室肌重量和容量、改善心室的形状。另外针对慢性收缩性心衰的三个经典的大型临床试验证明β受体阻滞剂治疗心衰能显著降低猝死率4l%~44%[6]。

2.2.4 醛固酮受体拮抗剂

使用醛固酮受体拮抗剂, 可抑制醛同酮的心肌细胞外基质促进纤维增生的有害作用。RALES、EPHESUS、EMPHASIS-HF研究证实[7], 醛固酮受体拮抗剂改善心衰预后的良好效果。与β受体阻滞剂一样, 醛固酮受体拮抗剂可降低心衰患者猝死率。

2.2.5 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 (ARB)

ARB通过选择性阻断血管紧张素受体1 (AT1) , 阻断了血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用, 产生与血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 相似的药理学作用。另一方面, 由于AngⅡ合成反馈性增加, 血液与组织中AngⅡ水平升高, 作用于AT2产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用。这些都在心衰的治疗中起作用[8]。

2.2.6 地高辛

为洋地黄类药物, 通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+/K+￣ATP酶, 升高细胞内Na+水平, 促进Na+￣Ca2+交换, 从而提高细胞内Ca2+水平, 发挥正性肌力作用, 改善症状。

2.2.7 伊伐布雷定

伊伐布雷定是窦房结If电流选择特异性抑制剂, 可降低窦房结发放冲动的频率, 使得心率减慢, 舒张期延长, 增加了冠状动脉血流量, 从而产生改善心肌缺血的作用。

2.2.8 神经内分泌抑制剂的联合应用

ACEI和β受体阻滞剂的联合应用:两药联用可产生协同或相加的有益效应, 称之为“黄金搭档”, 使死亡危险性进一步下降。ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用:大量临床研究证明, 两药联用进一步降低慢性心衰患者的病死率。

2.3 非药物治疗

2.3.1 心脏再同步化治疗 (CRT)

适用于窦性心律, 给予标准、优化的药物治疗至少3~6个月后仍LVEF降低、持续有症状, 预期生存评估超过1年, 且状态良好的患者。

2.3.2 植入型心律转复除颤器 (ICD)

心衰患者死亡的主要原因为心脏性猝死 (SCD) 或泵衰竭, 而SCD半数以上与室性快速性心律失常有关[9]。ICD能降低心衰患者猝死率, 因此可用于心衰患者猝死的一级预防, 另外降低有症状的持续性室性心律失常患者和心脏停搏存活者的病死率, 即用作心衰患者猝死的二级预防。

3 结语

慢性心力衰竭为各种心脏疾病的严重和终末阶段, 是全世界现今最重要的心血管疾病之一。本文就慢性心力衰竭现代治疗模式及其进展做一综述, 为临床治疗提供参考意见。另外普及心血管病防治知识, 特别是基层医疗机构及患者知晓率, 从A、B期开始预防和治疗, 逐步建立心衰门诊, 规范心衰治疗, 切实使患者受益。

参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志, 2007, 35 (2) :1076-1095.

[2]张芬芳.治疗慢性心力衰竭的现代模式及进展[J].中外医学研究, 2011, 9 (9) :112-113.

[3]中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志, 2014, 42 (2) :98-121.

[4]刘万车, 吴炜, 潘迪, 等.从慢性心力衰竭学说的发展认识掌握其现代药物治疗及其进展[J].吉林医学.2009, 30 (3) :275-278.

[5]张军芳.慢性心力衰竭能量代谢重构与治疗进展[J].中国老年学杂志, 2014, 33 (4) :1115-1117.

[6]施静, 罗勇.β受体阻滞剂在慢性阻塞性肺疾病中的应用进展[J].临床肺科杂志, 2014, 19 (5) :898-900.

[7]招忠满.慢性心力衰竭的药物治疗新进展[J].航空航天医学杂志, 2014, 25 (4) :540-543.

[8]唐永红.慢性心力衰竭患者的临床治疗进展[J].现代诊断与治疗, 2013, 24 (18) :4135-4137.

慢性心力衰竭的现代药物治疗进展 篇6

神经内分泌系统抑制剂作为现代药物治疗的基础, 在CHF病理生理的发生和发展过程中发挥着重要作用, 如肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统 ( RAAS) 和交感神经系统, 其对失代偿性CHF引起的充血和血流动力学紊乱具有很好的治疗效果[2]。目前, 治疗CHF的主要药物包括RAAS抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、正性肌力作用药物、抗心律失常和能量代谢药等。

1 肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统抑制剂

近年来, 研究发现RAAS在CHF发生发展中起着重要作用, RAAS激活后会增加患者血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌, 使血管收缩、交感神经激活, 心肌细胞、组织发生纤维化及重塑, 心室增厚、收缩力减弱。

1. 1 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI) ACEI通过抑制血管紧张素转化酶 ( ACE) , 减少促血管生成素- Ⅱ ( AngⅡ) 的生成, 从而抑制RASS系统, 扩张血管, 降低心脏前后负荷, 调节神经内分泌系统异常, 抑制心肌肥大及纤维化[3]。有研究表明, ACEI在抑制ACE的同时可提高Ang ( 1 - 9) 和Ang ( 1 - 7) 水平。Ang ( 1 - 7 ) 能调节血管内皮细胞释放CO、扩张血管、减少心肌细胞纤维化和抑制血栓的生成, 同时刺激前列腺素的释放, 抑制血管平滑肌增生[4]。

目前, ACEI是公认治疗CHF的基石和首选药物。 “中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”中指出ACEI的适应证为左心室射血分数 ( LVEF) 下降的CHF患者, 除有禁忌证 ( 如无尿性肾衰竭, 高血钾、低血压、妊娠哺乳期) 或不能耐受 ( Ⅰ类, A级) 者, 必须且终身使用ACEI。CHF高发人群, 应考虑采用ACEI预防 ( Ⅱa类, A级) 。ACEI ( 如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、贝那普利) 的应用起始剂量和目标剂量为使用时从小剂量开始, 逐渐递增, 直至达到目标剂量[5]。但ACEI会导致血液循环系统和组织中的缓激肽升高, 引起患者干咳和血管性水肿。

1. 2 血管紧张素受体抑制剂 ( ARB) ARB能特异性地阻断AngⅡ与受体的结合, 阻断了激活细胞增殖的信号通路, 抑制了AngⅡ引起的血管收缩、醛固酮分泌、心肌细胞增生、纤维化及炎性反应。由于ARB无抑制缓激肽降解的作用, 不会引起干咳, 成为了因干咳而不能耐受ACEI的替代药物。目前, 常用的ARB有氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦等。

1. 3 醛固酮抑制剂醛固酮能增加肾小管Na+和水的重吸收, 使K+分泌增多, 引起水潴留, 同时参与心肌纤维化、心肌重构, 从而诱发心津失常, 导致CHF症状恶化[6]。短期使用ACEI和ARB均可降低血液循环中醛固酮水平, 但长期治疗作用不持久, 存在 “醛固酮逃逸现象”。

螺内酯是第一个被发现的非选择性醛固酮受体拮抗剂, 其在远曲肾小管与醛固酮竞争结合受体时发挥拮抗作用。RALES实验表明, 螺内酯虽能降低CHF患者病死率, 但由于其对类固醇激素受体的亲和力较高, 具有促孕和男子乳房女性化等不良反应[7]。螺内酯使用时应从小剂量开始, 10 ~20mg, 1 次/ d, 逐渐加量, 最大剂量为20mg, 1 次/ d。

依普利酮是新一代醛固酮拮抗剂, 与螺内酯相比其对醛固酮受体的选择性更高, 对糖皮质激素、雄激素和黄体酮受体的作用弱。EMPHASIS - HF研究显示, 依普利酮治疗的CHF患者心血管病死率及住院率较低, 肾衰竭或高血钾症患者未增加, 且不良反应 ( 包括男性乳房发育、其他乳腺情况) 发生率未升高[8]。有研究表明, 螺内酯在阻断醛固酮的同时会影响CHF患者的糖代谢, 依普利酮对患者的糖代谢指标无影响[9]。依普利酮具有高度选择性的醛固酮受体可能成为继螺内酯后治疗CHF的经典基础药物。

2 β 受体阻滞剂

CHF、轻中度心力衰竭病情稳定及无症状心力衰竭患者均予以 β 受体阻滞剂治疗, 且终身服用; 排除有禁忌证 ( 如心力衰竭急发期、哮喘、Ⅱ度以上房室阻滞) 或不耐受者[5]。β 受体阻滞剂通过降低患者交感神经兴奋、心率, 延长心室舒张期, 降低心肌耗氧量, 增加心肌灌注, 恢复心肌收缩、舒张功能; 同时通过抑制交感神经系统和RAAS的激活, 逆转心肌重构和纤维化的进程, 减缓CHF的发展。目前, 由于第一代 β 受体阻滞剂 ( 非选择性 β1受体阻滞剂、β2受体阻滞剂) 普萘洛尔具有抑制心肌收缩和增加心脏负荷的作用, 不适用于治疗CHF。国外3 项经典针对CHF的大型试验证实, 第2 代 β 受体阻滞剂 ( β1受体阻滞剂) 和第3 代 β 受体阻滞剂 ( β 受体阻滞剂、α1受体阻滞剂) 均可用于治疗CHF[10]。

卡维地洛作为第3 代 β 受体阻滞剂可直接或间接地抑制交感神经、肾素- 血管紧张素系统神经递质对心肌的毒性作用, 能降低心肌耗氧、抗氧化、消除自由基、降低炎性分子。有研究表明, 与常规治疗相比, 加服卡维地洛能明显降低炎性因子白介素- 6 ( IL - 6) 、肿瘤坏死因子- α ( TNF - α) 和神经内分泌物质脑钠肽, 同时改善血流动力学和心功能[11]。

应用 β 受体阻滞剂时由于心力衰竭患者 β 受体密度降低, 反应性下降, 大剂量 β 受体阻滞剂会迅速抑制交感神经活性, 抑制心脏收缩, 加速CHF的发展。故 β 受体阻滞剂治疗CHF时应从小剂量开始, 初始剂量: 琥珀酸美托洛尔11. 875 ~23. 750mg / d; 比索洛尔1. 25mg / d; 卡维地洛3. 125 ~6. 250mg, 2 次/ d; 酒石酸美托洛尔6. 25mg, 2 次/ d或3 次/ d。

3 利尿剂

利尿剂是CHF治疗中不可缺少的重要组成部分, 其通过排钠、排水来减轻患者心脏前负荷、肺部淤血、腹腔积液和外周水肿, 改善患者心功能、临床症状和运动耐量[12]。氢氯噻嗪常用于轻度液体潴留、肾功能正常的CHF患者。袢利尿剂呋塞米由于利尿作用明显、起效快、减少肌酐水平的效果好, 且剂量与效果呈线性关系, 剂量不受限制, 适用于有明显液体潴留和肾功能受损或出现利尿剂抵抗的CHF患者[13]。CHF患者原则上应利用利尿剂维持治疗, 但大剂量利尿剂会导致体内电解质紊乱, 出现高血钾或低血钾, 增加低血压或肾功能不全的风险。ACEI/ARB和醛固酮拮抗剂具有较强的保钾作用, 与袢利尿剂联用可预防和治疗高血钾症[14]。

4 正性肌力药物

200 多年以来, 地高辛作为洋地黄苷类的代表药物, 其由于正性肌力作用适用于治疗CHF。地高辛可抑制心肌细胞膜上的Na+- K+- ATP酶, 激活Na+- Ca2 +膜交换泵, 提高细胞内Ca2 +浓度, 增强心肌收缩力。地高辛可兴奋迷走神经, 抑制窦房结、减慢CHF发生时产生的心率加快[15]。双盲试验DIG研究发现, 与正常治疗组相比, 加用地高辛能明显改善临床症状, 降低住院率, 提高患者运动耐量和增加心搏出量[16]。窦性心律的CHF患者治疗时地高辛作为ACEI/ARB、利尿剂和 β 受体阻滞剂, 是治疗后的二线用药; 心房纤颤的CHF患者应首选地高辛治疗。地高辛的维持量为0. 125 ~0. 250mg / d, 老年患者或肾功能不全患者剂量应减半, 心房纤颤的CHF患者使用剂量可适当增加至0. 375 ~ 0. 500mg/d。

5 抗心律失常药

5. 1 胺碘酮室性心律失常是CHF的常见并发症。临床常用胺碘酮治疗CHF患者心律失常, 可改善患者冠状动脉血流量, 降低心脏耗氧量。有学者对140 例冠心病CHF并室性心律失常患者研究发现, 在常规治疗基础上加用胺碘酮治疗的患者30d后, 心功能指数明显优于常规治疗, 胺碘酮能有效改善患者心房肌与心室肌的传导, 纠正血流动力学的紊乱, 改善患者心功能[17]。

5. 2 伊伐布雷定2015 年4 月美国FDA批准新型药物伊伐布雷定用于治疗CHF; 2014 年中国CHF治疗指南中也推荐使用。采用常规方法的最大剂量治疗后, 窦性心律仍> 70 次/min的CHF患者可加用伊伐布雷定。伊伐布雷定作为第一个窦房结起搏内向电流 ( If) 选择特异性抑制剂, 通过阻断窦房结P细胞的If通道抑制电流, 抑制心脏自律性, 降低心律。伊伐布雷定在降低心率的同时不会影响左心室的收缩功能及支气管平滑肌、糖脂代谢和血压。SHIFT研究提示, 伊伐布雷定通过降低心率改善CHF患者预后[18]。有研究表明, 加用伊伐布雷定的患者左心室收缩容积指数明显降低, 与采用基础治疗患者相比, 其左心室舒张容积和射血分数也明显提高, 降低了患者心血管病死率及住院率[19]。

6 能量代谢药物

6. 1 曲美他嗪曲美他嗪作为一种心血管病辅助性治疗药物, 常用于治疗CHF的心肌缺血症, 其可促进细胞葡萄糖的氧化代谢过程, 增加三磷酸腺苷 ( ATP) 的含量, 调节心肌细胞的能量代谢, 降低心肌耗氧量, 提高心肌收缩功能, 减少外周血管阻力, 增加冠状动脉血流量[20]。

6. 2 左卡尼汀左卡尼汀可促进细胞产生ATP, 使红细胞向组织提供更充足的氧气, 增加细胞膜的稳定性, 改善细胞能量代谢, 保护CHF时因缺血缺氧而能量代谢失调的心肌细胞。有研究对136 例CHF患者进行观察, 在常规应用利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β 受体阻滞剂和ACEI/ARB基础上加用左卡尼汀, 6min步行试验改善效果和利钠肽 ( BNP) 水平下降较采用常规治疗的患者更显著[21]。

6. 3 环磷酸腺苷葡胺环磷酸腺苷葡胺可轻松地穿过细胞膜进入心肌细胞, 增加心肌细胞的收缩力和排血量, 降低心肌耗氧量, 改善心肌细胞缺血和缺氧的状况。有学者对76 例CHF患者进行观察, 在常规治疗基础上予以环磷酸腺苷葡胺治疗后, 患者的心功能各项指标明显优于常规治疗组[22]。

7 新型药物

LCZ696 是一种ARB缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂混合组成的新化合物, 其通过抑制AngⅡ受体和脑啡肽酶, 发挥舒张血管、排钠利尿、抑制交感神经活性和逆转心肌重构的作用。3 期临床研究显示, LCZ696 400mg / d与ACEI依那普利20mg /d在8442 例有症状且BNP水平升高的CHF患者中进行临床试验, 随访3. 5 年, 与依那普利比较采用LCZ696 的患者入院率和病死率降低20% , 全因死亡发生率降低16%[23]。LCZ696引起高血钾、肾功能不全和咳嗽的概率较低, 但引起低血压的概率较高。LCZ696 与依那普利相比能有效地阻止患者病情恶化, 可改善生活质量和节约医疗资源[24]。随着对LCZ696更多临床试验的研究支持, LCZ696 有望成为继ACEI/ABR后治疗CHF的首选药物。

奈西立肽 ( 重组人脑利钠肽, rh BNP) 作为一种利钠多肽家族, 由于其广泛存在于心肌细胞和血管内皮细胞, 具有利钠、利尿和扩张血管的作用, 可明显改善CHF患者的血流动力学指数和CHF症状, 适用于CHF患者的短期治疗[25]。2001 年美国食品和药物管理局 ( FDA ) 批准rh BNP上市, 2005 年被列入欧洲CHF的治疗指南。有研究表明, rh BNP能通过自分泌和旁分泌途径, 降低促炎因子TNF - α、IL - 6 水平和增加抗炎因子IL - 10 的表达, 改善CHF的心室重构及心功能[26,27]。