5-二甲酚（精选8篇）
5-二甲酚 篇1
超支化聚合物可以通过分步反应,将数代树枝状分子进行几何层级的合成,具有重要的应用价值［1 － 3］。其中,5 - ( 2 - 羟乙氧基) 间苯二甲酸作为双反应位点的单体得到了很好的重视,但其溶解度较差,因此合成中往往通过合成其甲酯的方式进行提纯。5 - ( 2 - 羟乙氧基) 间苯二甲酸二甲酯溶解性好,可以方便的采用柱层析等手段进行提纯,是制备纯5 - ( 2 - 羟乙氧基) 间苯二甲酸的良好中间体。该类化合物在超支化聚合物领域及配位化学领域均体现出良好的反应特性。但是,该化合物见于文献报道的合成采用加压条件下5 - 羟基间苯二甲酸二甲酯与环氧乙烷在强碱性条件下反应［4］,或者在弱碱性的碳酸钾存在下与2 - 氯乙醇或者2 - 溴乙醇发生Williamson反应制备［5］。这两种方法在实验中均存在一定的困难,比如加压反应具有危险性,而2 - 溴乙醇价格昂贵,相对便宜的2 - 氯乙醇则产率较低。为了进一步研究5 - 羟基间苯二甲酸为母体制备聚酯型超支化聚合物的过程,需要采用成本较低的合成方法。
由于羟乙氧基苯不耐氧化,因此我们采用的合成原料为5 - 羟基间苯二甲酸。通过文献的调阅,我们发现强碱性条件下环氧乙烷开环合成最终产物具有反应彻底,原子利用率高以及后处理方便的特点,因此我们对文献中加压反应的条件进行改进,采用加大环氧乙烷当量,延长反应时间的方式进行了探索,获得了良好收率的目标产物。新的合成路线具有反应消耗少,无需加压的特点,较Williamson反应产率提高明显。
1实验部分
1. 1所用试剂与仪器
仪器: Nicolet380傅里叶变换红外光谱仪,美国热电; X - 4显微熔点仪,上海精密科学仪器有限公司; DF - 1集热式磁力搅拌器,江苏国盛实验仪器厂; DM型多用电热套,龙口先科仪器公司。
试剂: 甲醇( A. R. ) ,天津化学试剂三厂; 环氧乙烷( A. R. ) ,上海麦恪林生化科技有限公司; 甲醇钠( A. R. ) ,天津市光复精细化工研究所; 浓硫酸( A. R. ) ,天津市富宇精细化工有限公司。
1. 2实验步骤
称取5 - 羟基间苯二甲酸( 36. 4 g,0. 2 mol) 样品于500 m L单口烧瓶中,加入140 m L无水甲醇,放入磁子,冰水浴冷却, 搅拌下5 min内用恒压滴液漏斗滴加浓硫酸3 m L。滴毕,加热回流反应薄层监控至无原料剩余( 二氯甲烷∶乙酸乙酯= 20∶ 1,约11 h) 。减压除去大部分甲醇后加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生,抽滤,水洗,干燥,得产品39. 7 g,产率94. 5% , 熔点161 ~ 165 ℃ 。
称取5 - 羟基间苯二甲酸二甲酯( 20. 0 g,0. 12 mol) 于500 m L三口烧瓶中,加入( 8. 2 g,0. 12 mol) 乙醇钠固体加入到三口瓶中,加入150 m L无水乙醇并水浴加热至65 ℃ 。在磁力搅拌下将环氧乙烷( 10. 5 g,0. 24 mol) 用氮气慢慢鼓入三口瓶中,薄层监控至无原料剩余( 二氯甲烷∶乙酸乙酯= 8∶1) 后,冷却,加入100 m L水,抽滤,乙醇重结晶,得产品22. 9 g, 产率75. 4% ,熔点112 ~ 116 ℃ 。IR ( KBr,ν) : 3337( 羟基) , 2953( CH2) ,1727 ( 酯基) ,1598 ( 苯环) ,1435,1341,1254, 1059,754( 间位三取代苯) ;1H - NMR ( CDCl3,δ) : 2. 38 ( s, 1H,OH) ,3. 94 ( s,6H,OCH3) ,4. 01 ( t,2H,CH2) ,4. 18 ( t,2H,CH2) ,7. 76 ( d,2H,Ar H) ,8. 28 ( t,1H,Ar H) 。
2结果与分析
2. 1环氧乙烷加入方式的影响
我们一开始采用滴液漏斗滴加的方式进行了羟乙氧基化反应,结果采用薄层层析追踪的条件下发现很难使反应进行彻底,原料在环氧乙烷过量近十倍的条件下始终存在。由于产物Rf值较小,原料Rf值较大,因此采用柱层析分离得方式似乎能够轻松的将其分离提纯。但是,在实践中我们发现,由于原料溶解度较产物溶解度小,柱层析过程需采用长柱且大量洗脱剂洗脱方可分离,这一方式严重影响了分离效果,并导致合成实验在放大量的情况下无法得到纯品。
为满足合成超支化聚合物的需要,放大量的合成只能采取提高原料转化度的方式,减少分离过程的难度。分析合成的过程和原料物理特性,我们认为限制原料转化率的主要因素是反应中的有效环氧乙烷浓度造成的,在非加压条件下,环氧乙烷的沸点仅10. 7 ℃,滴加过程中的挥发导致在反应中绝大部分环氧乙烷原料脱离反应体系。文献[4]中合成该化合物的过程中采用6. 9个大气压( 100 psi) 下加热甲醇到95 ℃ 的方式进行反应, 可以避免加热过程中环氧乙烷的损失。在文献[6]中,我们注意到利用F - C反应制备2 - 苯乙醇过程中可以采取惰性气体鼓入气态环氧乙烷的方式加料从而使反应顺利进行,因此我们改变加料方式,在非加压条件下顺利完成了反应,获得了原料转化较为彻底的反应产物,并在后处理中采用重结晶进行了提纯。
2. 2鼓入速率对反应产率的影响
反应中,鼓入速率是影响反应产率的重要因素。在薄层层析追踪中,达到相同转化率时,不同的鼓入速率所需要的环氧乙烷的量也不尽相同。
从表1可以看到,氮气鼓入速率提高时,反应至薄层层析无明显原料时所需的环氧乙烷量随之上升,流量的上升,意味着鼓入环氧乙烷的量在提高,温度较高时部分环氧乙烷尚未反应即挥发,造成不必要的浪费。而流量过低则导致反应所需时间的延长,因此选择1 L/min的氮气鼓入量较为合适。
2. 3反应温度对产率的影响
考虑到反应过程中环氧乙烷的沸点,反应温度似乎较低的情况下反应产率较好。但是,在冰浴下的尝试中,原料转化情况较差,我们在鼓入速率1 L/min的条件下对温度进行了平行试验。
从表2对比实验中可以看到,随着温度提高,该反应的产率有所提高,但回流状态下则有所降低,其原因可能在于回流过程中环氧乙烷挥发速率的加快造成损失。综合考虑,我们选择65 ℃ 作为反应最佳的温度。
2. 4环氧乙烷的量对产率的影响
环氧乙烷加入的量决定着反应的产率,也同时影响产物的成本。在合成中,为尽可能减少环氧乙烷的投料,我们采取了氮气鼓入的方式,氮气通过装有环氧乙烷液体的洗气瓶流入反应体系,同时采用小进气量的方式,对不同环氧乙烷的投料进行了对比。
在反应中,虽然进行了小进气量的氮气鼓入,但在等当量条件下,产率较低,而随着环氧乙烷量的增加,产率逐步上升并在1∶2时处于相对稳定的数值。这是因为伴随着环氧乙烷量的增加,鼓入过程中的损失得到弥补,因此过量的环氧乙烷鼓入后并未进行反应而是逸出反应体系,因此增加过多的环氧乙烷并无必要。
但是,实验中也发现,在加大氮气鼓入速率条件下,环氧乙烷的加入量需要随之上升,以免在较大鼓入量的条件下损失环氧乙烷。
2. 5其他反应条件的说明
文献[4]中采用醇钠作为碱脱去苯酚上的氢原子,而酚羟基碱性较强,因此我们在初期实验中以氢氧化钠为碱进行实验。但其原料转化率较低,其原因可能与碱强度有关,不彻底的脱氢导致反应中与环氧乙烷加成的酚氧负离子的浓度相对较低,造成产率的下降,故实验中仍然采用文献中的醇钠为碱。考虑到溶剂沸点的因素,为使反应在常压下进行,我们将甲醇钠替换为乙醇钠,取得了较好的效果。
2. 6各优化条件的组合验证
通过对比实验,我们分别确定了氮气鼓入速率、环氧乙烷投入量、温度等各因素的最佳条件,得到了总产率71% 的合成产率。相对于文献报道中的产率略有降低,但避免了实验室中较为危险的加压操作,有利于合成的实现。
3结论
在65 ℃ 常压条件下,以氮气鼓入量1 L/min,环氧乙烷两倍当量的条件下利用乙醇钠为碱,合成了目标化合物。此方法操作简便,对该类化合物在聚合物等方面的研究具有重要的意义。
摘要：研究了5-(2-羟乙氧基)间苯二甲酸二甲酯的合成反应,优化了合成的条件。通过加大环氧乙烷的量及新的加料方式,改进了合成条件:以5-羟基间苯二甲酸为原料,经过酯化反应及环氧乙烷的开环反应以71%的总产率制备了5-(2-羟乙氧基)间苯二甲酸二甲酯。新合成方法不需加压条件,也避免了Williamson反应所需的价格昂贵的溴乙醇或氯乙醇等试剂。
关键词：5-羟基间苯二甲酸,5-(2-羟乙氧基)间苯二甲酸二甲酯,环氧乙烷
打造一流争创二甲 篇2
甘泉县人民医院在甘泉县委、县政府的正确领导下，在县卫生局的大力支持下，以深入学习实践科学发展观活动为契机，以深化“医院管理活动”和创建“二级甲等医院”为目标，全力打造“学习型”医院，坚持把追求社会效益、维护群众利益、构建和谐医患关系放在首位，进一步增强全院职工的率先意识、创新意识和机遇意识，使医院迈上了又好又快发展的快车道。
三年前，甘泉县人民医院因管理落后，设施老化，市场竞争激烈等因素，曾一度陷入窘境，负债像滚雪球一年年膨胀，医护人员思想波动大、工作情绪低，干群关系紧张对立，人才资源闲置外流；另一方面。群众看病难、看病贵的呼声强烈，医院面临着新的挑战和考验。
2007年2月，经过医院全体员工的民主推选，经甘泉县委、县政府的考察任命，一批年轻优秀的干部走上领导岗位，组成了新的领导班子，常军章挑起了医院院长的重任。常军章，中共党员，本科学历，B超副主任医师。
新的领导班子成立后，首先认真分析了甘泉县医院发展所面临的形势，深入调研，多次召集老领导、老专家和医院医护人员座谈，征求意见，问计于民。最终根据国家的医疗卫生政策，制定出了“两带动、三突破、四创新、五战略”的总体发展思路，确立了“人才立院、科技兴院、质量建院，二甲强院、勤俭办院、依法治院”的办院方针，制定出了保证措施，落实了领导责任，为县医院摆脱困境，既实现经济效益，又实现社会效益描绘出了一张新的蓝图。
按照这个发展思路，县医院新的领导班子号召全体员工，心往一处想，事往一处谋，劲往一处使，一年一大步，年年上台阶。
完善制度建设强化内部管理
医院的各项工作效果如何，关键在于制度的完善和落实。新领导班子始终把制度建设放在管理的首要位置，坚持用制度管事、管人，从制度上保证各项工作的全面落实。
在行政管理方面，制定了相应的管理考核、奖惩办法；在医疗业务方面，实行了院、科两级考核制，即医院考核科室，科室考核职工，实行月考核、年综评、绩效挂钩、奖罚分明；药品采购全部招标，制度化、程序化。
三年来，先后制定了《劳动纪律补充规定》、《物资、药品采供程序制度补充规定》、《综合质量考核细则》、《药品使用动态监测和超常预警管理制度》、《服务规范》、《考勤制度》、《人才培训规定》等50多项制度。
在制定制度时，加入有效的落实措施，从而确保各项制度落到实处，使管理走上科学化、制度化、标准化的轨道。同时，还成立了医疗质量考评、护理质量考评、劳动纪律督查、后勤保障、医疗安全等考核考评领导小组，以制度规范工作，以促进医疗质量的进一步提高，向管理求效益，实现了经济效益和社会效益双丰收。改善医疗条件提高医疗水平
努力改善诊疗条件。在医院资金运转极端困难的情况下，通过压缩非业务性开支，首先购置了一批较为先进的医疗器械。开展新业务，使用新技术，大大地改善了患者的就医条件，也为医护人员施展才能搭建了基本平台。
加强医护人员业务培训。针对人才匮乏，业务技术力量薄弱的实际状况，医院制定了《十一·五人才引进和培训规划》，三年来，共有300余人次参加各种业务学习、学术讲座和培训进修，院内开展业务讲座、业务理论大比拼，聘请知名专家指导科室工作。在县委、县政府的支持下，医院多方努力争取引进新人才，充实了业务队伍，调动了业务人员的积极性，为医院人才队伍注入新的活力。鼓励自学成才、岗位成才，一批思想好、素质高、业务精、能吃苦、善创新的专业技术队伍逐步形成，医护水平有了较大提升。
彰显社会责任发挥公益职能
医院建立和完善了农村合疗患者报销“直通车”制度，制定了《甘泉县医院农合疗工作人员职责》等10项制度，规范了新型农村合作医疗管理工作，并定期向社会公示报销明细帐，农民得到实实在在的实惠，缓解了“看病难，看病贵”问题，受到了广泛好评。通过努力，医院新型农村合作医疗工作取得了明显成效，合疗病人明显增加，报销比例明显提高。
积极开展卫生“三下乡”活动。三年来共组织医务人员400余人次深入全县基层农村进行送医、送药、送健康活动，同时积极开展与乡镇卫生院对口帮扶工作，为基层卫生院无偿培养业务人员，建设专业项目，帮助基层卫生院提高医疗水平。
沉着应对突发公共卫生事件，近三年来，在“三鹿”奶粉事件、手足口病、甲型H1N1流感等疫情发生后，医院迅速成立了领导小组，专门建立了发热门诊及隔离病区，成立了医疗救治小组，并对相关人员进行专门培训，制订了工作预案和抢救应对措施，并对这些工作进行了流程规范，针对疫情进行了应急演练，提高了防治水平和应对能力，做到早发现、早报告、早隔离、早治疗，为保障人民群众身体健康和生命安全做出了贡献。
加强行风建设提升医院形象
以党组织为核心+强化思想政治教育，在党组中建立示范岗，落实承诺制，在干部职工中，开展丰富多彩的文化活动，开展社会主义荣辱观教育，利用节假日举办演唱会、演讲会、茶话会等，丰富员工的文化生活，围绕“一切以病人为中心”的文化主旋律，弘扬爱岗敬业精神，激发职工的工作热情，为全力打造“品牌医院”营造了良好的思想氛围。
诚信收费，院务公开，医院建立“个人对科室，科室对医院，医院对社会”的“三级承诺制”，积极推行院务公开，聘请县人大代表、政协委员、纪检人员为院务监督员，实施阳光医疗工程，动态公开，热点公开，不仅让职工明白，也让群众知情，树立了职工参与医院管理、患者方便维权的信心，也使广大患者能放放心心看病，明明白白缴费，大大降低了因误会而导致的病源外流，确保了县医院平稳高效运转。
三年来，新领导班子通过创新管理，提高医护水平，赢得了社会各界的广泛好评。2008年，在全市卫生系统“创佳评差”竞赛活动中，荣获“最佳单位”；2009年元月，陕西省卫生厅授予“白求恩精神奖”；2009年3月，获“陕西省医院管理年活动先进单位”，被省爱卫办授予“全省卫生先进单位”“延安市卫生系统“先进单位”市“行风建设先进单位”、市县“文明单位”、市“双拥先进单位”、县“综合工作先进单位”、县“综合治理先进单位”、县“五个好党支部”等荣誉称号。
经过三年的努力，甘泉县人民医院打造出了一流的管理体系，一流的服务热情和一流的社会评价，为迎接等级医院评审验收、创建“二甲”奠定了基础。
5-二甲酚 篇3
3,5-二甲酚主要用于制造高效低毒杀虫剂灭除威,防腐剂4-氯-3,5-二甲酚,用于制造树脂、医药、香料、消毒剂和多种有机化合物的稳定剂;用于轧钢冷轧油添加剂,可以延长冷轧油使用寿命。
3,5-二甲酚主要来源于粗酚中的工业二甲酚,二甲酚在粗酚中约占20%,粗酚精馏可得混合二甲酚,收率10%;再由混合二甲酚精馏得到3,5-二甲酚馏分,含量85%～92%,收率55%。在此馏分中还含有吡啶、甲基吡啶、2,4/2,5-二甲酚、对乙基酚、间乙基酚、2,3-二甲酚、3,4-二甲酚、三甲酚、甲乙基酚、中性油等杂质,其中最难分离的是对乙基酚与间乙基酚,它们的沸点分别为218.2 ℃、218.5 ℃,与3,5-二甲酚仅差0.8 ℃和0.5 ℃,但其熔点为45 ℃、-4 ℃,与3,5-二甲酚相差较大,尤其与最大杂质间乙基酚相差70 ℃以上,据此特点我们考虑用结晶-熔融法(分步结晶法)提取3,5-二甲酚。焦化3,5-二甲酚通常采用工业二甲酚高效精馏与重结晶加以分离和提纯,高效精馏需要的塔板数多,耗时长,能耗高,设备投入大,操作要求高,管道易堵塞等;重结晶要回收溶剂并消耗大量冷却水,污染较大。分布结晶技术为高效、低能耗、低污染的分离手段,近年来受到工业界与科技界越来越多的关注。分步结晶具有能耗低、操作温度低、选择性高、污染小的特点,但如果单纯用结晶分离存在生产能力低、生产周期长、设备复杂等问题,因此我们选择先高效精馏混合二甲酚得到85%～90%的3,5-二甲酚粗品,再进行熔融结晶,生产含量≥98%的3,5-二甲酚产品。
1 实验部分
1.1 原料
3,5-二甲酚粗品(来源于工业二甲酚精馏,含量85%～92%)。
1.2 实验装置
结晶系统:结晶仪是一个内径为38 mm、高150 mm的玻璃圆筒,外有夹套,与超级恒温槽相连通循环水,内部装有金属翅片管,可容纳物料。翅片管外径为16 mm,内径为12 mm,外侧有8片翅片,翅片宽9 mm、高130 mm,厚2 mm,翅片管内循环水与夹套内水相通,分别有2只0.1分度水银温度计测定夹套水温(0～100 ℃)和物料温度(30～86 ℃精密),玻璃圆筒下部有馏分出口。
温控系统:501#超级恒温槽,电接点式水银温度计,TYC-1/5B永磁同步电动机,调压变压器(24 V),电机装配皮带塔轮减速装置,带动温控旋钮转动,升降温速率为1、2、3、4 ℃·h-1。
分析仪器:安捷伦1790气相色谱仪(CTPA、HP-1、HP-5色谱柱),结晶点测定仪。
1.3 实验步骤
(1)测定原料的结晶点。
(2)加热水浴,设定温度为结晶点+1 ℃,开循环水预热,结晶仪内置一定量水银至翅片管底高度。
(3)待夹套水温恒定,称取一定量的熔融原料(通常为85 g左右),投入结晶仪,温度平衡20 min。
(4)启动控温电机,开始降温段一,速率3 ℃·h-1,降至低于结晶点3～4 ℃,翅片上出现结晶;降温段二速率为1 ℃·h-1,此为晶体生长阶段,温度降低3～4 ℃;然后降温段三速率3 ℃·h-1,降至40 ℃,停止降温,恒温20 min。
(5)将结晶仪下部的填充水银放出,截取未结晶的部分为馏分Ⅰ。开始升温段一,升温速率5 ℃·h-1,升至结晶点±1 ℃;升温段二速率2 ℃·h-1,终点温度高于结晶点2～3 ℃;然后升温段三速率为5 ℃·h-1,升至60 ℃,这段升温过程截取馏分Ⅱ;最后升温段四,加快升温速度,设定水浴温度为67 ℃,翅片管上全部熔化的物料为馏分Ⅲ。
(6)测定馏分Ⅲ的结晶点,作为产品。
2 结果与讨论
2.1 翅片管材质对产品外观的影响
前期实验表明,用铜制翅片管实验所得3,5-二甲酚前馏分为暗红色,产品呈黄色,不符合产品外观要求。作为比较,采用铁制翅片管可得到白色目标馏分,但是如果铁器表面有锈,同样会影响产品外观;因此,建议采用不锈钢材质加工翅片管。
2.1 不同原料对收率的影响
针对精馏生产的3,5-二甲酚粗品含量不稳,共取5种不同含量的原料做分步结晶,以含量≥98%(结晶点≥62 ℃)的馏分为目标馏分计收率,结果见表1。其中2#、3#比较有代表性,所以分别做了重复实验,并将中间馏分回套计总收率。由表1可见,3,5-二甲酚含量越高,分步结晶收率越高。对于含量85%～90%的原料(结晶点48～52 ℃),用相同工艺可以使一次结晶收率达到38%,总结晶收率达到44%以上。
注:(1)原料1#的含量较高,作为初期尝试结晶不完全,其收率55.71%,如果按后期工艺,考虑馏分Ⅰ、馏分Ⅱ含量都在85%以上,套用收率在40%以上,总结晶收率在72.86%以上;(2)原料2#、3#中间馏分Ⅱ含量接近原料含量(含量85%～90%),回套收率以38%计;原料4#、5#中间馏分Ⅱ含量偏低,需重新精馏至规定含量套入原料进行下次结晶
2.3 温度操作程序对收率的影响
降温段中掌握相变温度是一个关键点。实验发现,3,5-二甲酚粗品是过饱和物系,出现结晶的温度低于原料的结晶点;如果降温段一终点温度偏低,会导致结晶从出现即生长过快,这个现象在含量较高的粗品中更为明显。终点温度偏高会延误工时,因此,对于一般原料,按照实验总结,相变温度是低于结晶点3～4 ℃;对于较高含量的原料,可以在刚出现结晶时暂时停止降温,待物料自然结晶一段时间后,再继续降温;对于较低含量的原料相变温度是低于结晶点2 ℃左右,视情况而定。
升温段中馏分的切取主要依据温度的变化。由于分析方法的限制,将目标馏分的温度范围定为60 ℃以上馏分,能保证结晶点≥62 ℃,所以升温段主要截取的是馏分Ⅱ。对于一般原料这段升温过程前期以5 ℃·h-1的较快速率,升至结晶点附近控制2 ℃·h-1,最后再以5 ℃·h-1升温至60 ℃。对于较低含量馏分,这段升温过程可直接以5 ℃·h-1升至60 ℃。在升温段馏分Ⅰ、Ⅱ截取的多少与结晶效果有关,结晶过程控制得当则馏分Ⅰ相对较少,收率较高。
2.4 物料衡算
分步结晶工艺属于物理过程,物料的投入和产出应该平衡,基本无损失。产品流向为馏分Ⅰ含量70%左右,其中含有较多吡啶类、间对乙基苯酚等,结晶点低,可复蒸原料;馏分Ⅱ含量在85%～90%,可套回作为原料;馏分Ⅲ为产品,含量≥98%(结晶点≥62 ℃)。
2.5 分析方法的选择
3,5-二甲酚的成分复杂,找到十分准确的分析方法较难,我们结合气相色谱分析和结晶点的测定,对实验有一定的指导意义。采用安捷伦1790气相色谱仪(结合CTPA、HP-1、HP-5分别区分出间乙基酚与对乙基酚等),分析证明3,5-二甲酚粗品中主要杂质为间乙基酚和对乙基酚,用CTPA柱可以将3,5-二甲酚和间乙基酚分开,但无法将3,5-二甲酚和对乙基酚分开;用HP-5柱在对乙基酚含量较高时,可以将3,5-二甲酚和对乙基酚分开,但不能将3,5-二甲酚和间乙基酚分开。实验中由于未能将3,5-二甲酚与间对乙基酚较好分开,所以3,5-二甲酚含量明显偏高。实验中我们主要依据结晶点,同时结合气相色谱数据,参考数据见表2。
2.6 3,5-二甲酚的贮存
实验过程中发现,3,5-二甲酚粗品在透明玻璃瓶中储存一段时间以后,颜色加深,并且结晶点下降。色谱分析表明,吡啶类物质含量升高,吡啶类和酚的络合物分解可能造成物料的变化。而纯度高的成品同样放置一段时间,没有发生这样的变化。因此,3,5-二甲酚应密封、避光贮存。
3 结论与建议
(1)实验表明,分步结晶法精制3,5-二甲酚总结晶收率可达到44%以上,结晶收率主要受原料纯度的影响。一般来讲,原料纯度越高,结晶收率会明显提高。
(2)作为产品的深度加工工艺,原料具备来源,并且结晶工艺的能耗低,污染少,开发成本较低。
(3)建议建立一套中试装置,需要程序控温系统和不锈钢结晶箱,既可以检验小试工艺路线,还可以形成一定的生产能力。
摘要：对3,5-二甲酚粗品进行分步结晶,可得到含量98%以上的3,5-二甲酚纯品,总结晶收率可达44%。
关键词：3,5-二甲酚,甲酚,酚,分离,分步结晶,结晶,熔融结晶
参考文献
[1]刘建华,低温焦油中二甲酚的提取[J].煤炭技术,2003,22(3):101-102.
[2]徐克勋,等.精细有机化工原料及中间体手册[M].北京:化学工业出版社,2002.
[3]俞志明,等.中国化工商品大全[M].北京:中国物资出版社,1995.
[4]陈惠珍,张紫虹.对氯间二甲苯酚复方消毒剂生物效应研究[J].中国消毒学杂志,2005,22(2):183.
[5]魏文珑,等.对氯间二甲酚的合成研究[J].应用化学,2007,36(11):1065-1068.
[6]李健,等.3,5-二甲酚的研制[J].煤化工,2005,33(3):32-35.
[7]赵雪飞,胡鑫,等.从工业二甲酚中分离3,5-二甲酚[J].燃料与化工,2002,33(2):89-91.
[8]赵新春,毛细管色谱法测定3,5-二甲酚含量[J].燃料与化工,2007,38(4):37-39.
持续质量改进，巩固二甲评定成果 篇4
【中图分类号】R197 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0135-01
“十一五”时期是卫生事业发展不平凡的5年，也是护理事业发展取得显著成效的时期，在全面提升临床护理服务能力，加快专科护理骨干培养的同时，如何提高护理学科管理水平，强化持续护理质量改进，进一步提升护士素质，巩固二甲评定成果已是护理部管理人员应充分思考的问题。要取得良好效果应从以下几方面着手：
1、教育护士充分认识护理事业发展面临的有利形势和目前护理工作中存在的一些不容忽视的问题，进一步加强护理队伍建设，提高护士临床服务能力，拓展护理服务领域，完善护理服务体系，以适应卫生事业的发展和基层人民群众的健康服务需求。在二甲评定成果的基础上进一步巩固成果，改进不足，完善体制，丰富实践，再接再厉巩固二甲评定成果。
2、加强护理队伍建设：进一步加强护理队伍建设，健全规范完善护理体制，加强科学管理，提高服务能力，突出重点整体推进。以护理发展来适应医学模式或医学技术的转换，重点放在护士整体调配及素质培养上，以三基培训、技能训练和专科培训为基础，进一步推进学科发展。具体方法：对本院各层次护理人员进行梳理，除学历以外，重点放在实际工作能力考察，并针对不同情况进行分批分期培训。采取送出去，请进来，对应性考核，并作好预期计划，定时间、定人员、定标准、定结果等管理方案，以达到培训效果有效。
3、规范管理机制：加强护理工作的规范化管理，进一步稳定护士队伍，推动护理管理机制，并不断改革创新树立护士当家作主思想，调动护士积极性，灌注护士遵纪守法的法制理念，培养推进护士职业生涯的发展。规范操作流程，全面推行责任制整体护理服务模式，落实护士职责，深化以病人为中心理念，做好全程服务。
4、坚持改善护理服务：坚持以改善护理服务为宗旨，以提高丰富护理内容为内涵，拓展护理领域为重点，作好开展四个一样、七声服务和八做到及慎独修养提高。四个一样是：对农村和城市患者一个样，节假日与平时工作一个样，白班与晚夜班工作一个样。七声服务是：患者来时有迎声，患者问话时有答声，答话时有笑声，病人走时有送声，进行治疗时有称呼声，治疗合作完毕有谢声，操作失误时有道歉声。八做到是：接待时热情，治疗护理时主动，疼能时安抚，困难时帮扶，烦恼时分忧，快乐时分享，困惑时开导，对患者不嫌弃不放弃。慎独修养：独处工作时谨慎小心，不管有人无人严格要求自己。
5、认真贯彻落实护理工作，确保工作实效：通过二甲评定为进一步提高医院服务理念和医院发展奠定了良好基础，护理工作必须与医院诊疗及各系统工作密切配合，充分认识护理工作对医院及自身发展的重要性，认真贯彻落实各项政策及护理指标的完成，确保工作实效。不断改进监督机制，加强监管力度，作好全年各项考评工作，重点抓好实效工作的落实，要求护士不讲虚话、不讲假话、不做表面工作，认认真真、实实在在做好每一项工作。
6、建立专科护士培训制度：在完善医院各部门设岗的同时应作好重点专科护士的培养培训工作，争取每年均派出1—2名护士外出培养，并通过学习后回院自主培训，尽量为她们创造专科岗位的考核机会，争取取得专科培训资格合格证。对非专科护士应采取轮训、考核等提高方法，完善在职教育与提高。
7、强化医院护理管理人员培训提高：护士长是护理管理工作中的主要力量，应完善對护理管理人员的岗位培训，无论是理论管理水平及操作技能均应处处领先走在护士前头。要求严格培训不断，理论结合实际及务实创新是培养与训练的前提。通过培训提高创建一支能管理，完善管理，管理好的护理管理队伍，方能带领全院护士不断进取。
3,5-二甲氧苯基己基酮的合成 篇5
3,5-二甲氧苯基己基酮的合成一般是以3,5-二甲氧基苯甲酰胺为原料,目前文献报道的主要合成路线为:(1)由3,5-二甲氧基苯甲酰胺直接与格式试剂反应得到[3]。但反应条件高,格式试剂用量大,反应时间长,且收率低,环境污染大。(2)由3,5-二甲氧基苯甲酰氯在催化剂作用下与格式试剂反应得到[6]。但催化剂较难制备,成本很高。
作者探索了一条以3,5-二甲氧基苯甲酰胺为原料,经氰化反应和格式反应二步得到产物的合成路线,以3,5-二甲氧基苯甲酰胺为原料,经相转移催化剂作用下得到3,5-二甲氧基苯甲腈[4],再与格式试剂反应[5],得到目标产物。该路线原料易得,收率高,环境污染少,操作简便。反应式如下:
1 实验部分
1.1 试剂和仪器
3,5-二甲氧基苯甲酰胺,成都市科龙化工试剂厂;氯仿,成都市科龙化工试剂厂;苄基三乙基氯化铵(TEBA),上海凌峰化学试剂有限公司;苄基三乙基溴化铵(TEBAB),上海凌峰化学试剂有限公司;四氢呋喃,成都市科龙化工试剂厂;正溴己烷,成都市科龙化工试剂厂;试剂均为AR。
R型旋转蒸发器,上海申生科技有限公司;JJ-1增力电动搅拌器,郑州科工贸有限公司;X-6型熔点测定仪,北京泰克仪器有限公司;Avance400型核磁共振波谱仪,瑞士Bruker 公司。
1.2 步骤
1.2.1 3,5-二甲氧基苯甲腈的合成
在装有温度计,机械搅拌,滴液漏斗,冷凝管的500 mL四口烧瓶中,投入36.2 g (0.2 mol)3,5-二甲氧基苯甲酰胺,200 mL氯仿,1.8 g苄基三乙基氯化铵(TEBA),室温下滴加150 mL 50% NaOH,滴加时间控制在2 h,滴完升温至回流2 h,冷却,分层。有机相浓缩,得粗品。用乙酸乙酯和石油醚的混和溶剂重结晶,得到24.1 g淡黄色晶体,收率73.3%。熔点: 87～89 ℃(文献值[8]87.3 ℃)。1H NMR(300 MHz CDCl3),δ:3.73(6H,s,2OCH3),6.56(1H,s,ArH),6.58(2H,s,ArH)。
1.2.2 3,5-二甲氧苯基己基酮的合成
在装有温度计,机械搅拌,滴液漏斗,冷凝管的500 mL四口烧瓶,加入新鲜镁屑9.1 g (0.375 mol)和四氢呋喃200 mL,氮气置换。室温滴加66 g (0.4 mol)正溴己烷,时间2 h。滴加完后,加热回流至全部镁屑几乎完全溶解为止,得正溴己烷格氏试剂四氢呋喃溶液(备用)。向上述反应溶液中,加入3,5-二甲氧基苯甲腈40.75 g (0.25 mol),加热回流,保持回流12 h。冷却至室温,缓慢滴加200 mL 5 N HCl,时间2 h。室温搅拌1.5 h,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp.155～165 ℃/3 mmHg馏份53.2 g (收率 85%),沸点161～165 ℃(文献值[5]163 ℃)(0.4 kPa)。1H NMR(300 MHz,CDCl3 ),δ:0.98(3H, s, 3H),1.28(4H, s, 2CH2),1.33(2H, s, CH2),1.49(2H, s, CH2),2.57(2H, s, CH2), 3.73(6H,s,2OCH3),6.48(1H,s,ArH),6.99(2H,s,ArH)。
2 结果与讨论
2.1 3,5-二甲氧基苯甲腈的合成
苯环上合成氰基一般通过酰胺脱水得到,最常用的方法为高温脱水法,脱水剂用P2O5、PCl3、SOCl2等,但是此类方法温度高,收率低,产生腐蚀性气体且环境污染大,工业生产价值较低[10]。参考文献[4]在碱性条件,相转移催化剂[11]下酰胺脱水,得到3,5-二甲氧基苯甲腈,此工艺反应条件温和,收率高,环境污染小,易于工业化。
通过L9(34) 正交实验确定反应的最佳工艺条件。正交试验因素水平选择见表1,正交实验方案及结果见表2。
由表2可见,实验6即滴加时间2 h,质量分数(NaOH)=50%,溶剂为氯仿,以及相转移催化剂为TEBA的条件为最佳组合,收率最高。按此条件进行了3次稳定性实验,收率分别为73.25%,75.36%,74.58%,平均收率为74.39%,较好的重复了正交实验6的结果。因此,确定3,5-二甲氧基苯甲腈合成的较佳工艺条件是:滴加时间2 h,质量分数(NaOH)=50%,溶剂为氯仿,相转移催化剂为TEBA。
在不同的有机溶剂与氢氧化钠水溶液的反应体系中,相转移催化剂促进了两相之间的反应。从而使酰胺脱水的温度降低,反应较容易进行。由于反应条件是碱性条件,没有酸性气体产生,减少了反应对环境的污染。
2.2 3,5-二甲氧苯基己基酮的合成
本文在合成3,5-二甲氧苯基己基酮时,是采用氰基与格式试剂反应所得,该反应不仅收率高(90%～95%),而且大大减少了对格式试剂的用量,降低了成本并且减少了环境污染,有较高的工业价值。
2.2.1 四氢呋喃的水分含量对格式反应的影响
在室温条件氮气保护下,反应瓶中加入新鲜镁屑9.1 g(0.375 mol)和四氢呋喃200 mL,迅速加入6.6 g(0.04 mol)正溴己烷(总投料量的10%),观察四氢呋喃的水分含量对格式反应的影响,结果见表3。
由表3可见,四氢呋喃的水分含量对格式反应的成功引发影响很大,控制四氢呋喃的水分含量在50～100 mg/kg之间,对反应最佳。因为微量水可以和金属镁表面的氧化镁反应,从而可以让金属镁更快的引发反应,但水分过多会影响反应物的活性,从而使反应不引发。
2.2.2 正溴己烷格氏试剂四氢呋喃溶液的用量
在室温条件氮气保护下,新鲜镁屑9.1 g(0.375 mol),四氢呋喃200 mL,66 g(0.4 mol)正溴己烷,反应制得正溴己烷格氏试剂。与不同量的3,5-二甲氧基苯甲腈反应,观察摩尔比对反因收率的影响,结果见表4。
表4是正溴己烷格氏试剂四氢呋喃溶液与3,5-二甲氧基苯甲腈的摩尔比对反因收率的影响,当正溴己烷格氏试剂四氢呋喃溶液与3,5-二甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.5时,反应收率达到峰值。当摩尔比超过1.5时收率无明显增加,故投料摩尔比定为1.5。由于格氏试剂是一种活性较高的试剂,它在与3,5-二甲氧基苯甲腈反应的同时会产生一定的副反应,从而导致了收率的降低。因此需要提高格氏试剂对3,5-二甲氧基苯甲腈的摩尔比,以此来提高反应收率。但当格氏试剂对3,5-二甲氧基苯甲腈的摩尔比大于1.5时,收率反而有所降低,是因为格氏试剂的增加导致了副反应的增加。
2.2.3 反应时间
在室温条件氮气保护下,新鲜镁屑9.1 g (0.375 mol),四氢呋喃200 mL,66 g (0.4 mol)正溴己烷,反应制得正溴己烷格氏试剂。与40.75 g (0.25 mol)3,5-二甲氧基苯甲腈反应,观察反应时间对收率的影响,结果见表5。
表5是反应时间对收率的影响,随着反应时间的延长,反应收率有所增加,当反应回流12 h后,收率到较高值,再延长回流时间收率变化不大。其原因是随着反应时间的延长,副反应增加,副产物增加,收率降低。
3 结 论
以3,5-二甲氧基苯甲酰胺为原料,制备了3,5-二甲氧苯基己基酮。通过实验确定了以腈基化反应和格式反应两步反应合成3,5-二甲氧苯基己基酮的工艺条件。,通过熔点,沸点,1H NMR 确证目标产物的化学结构。本文提供的合成工艺,改进了合成3,5-二甲氧苯基己基酮的工艺,反应条件温和,收率高,环境污染小,适于工业化生产。
摘要：以3,5-二甲氧基苯甲酰胺为原料,经氰化反应,格式反应合成大麻隆的重要中间体-3,5-二甲氧苯基己基酮。较佳的合成工艺条件为:(1)腈基化反应:以0.2 mol 3,5-二甲氧基苯甲酰胺为基准,滴加时间2 h,质量分数(NaOH)=50%,溶剂为氯仿,相转移催化剂为TEBA,反应收率为74.39%;(2)格式反应:以0.25 mol 3,5-二甲氧基苯甲腈为基准,正溴己烷格氏试剂四氢呋喃溶液与3,5-二甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.5∶1,回流时间为12 h,反应收率为92.1%。两步反应总收率为68.5%。通过熔点,沸点,1H NMR确证目标产物的化学结构。
5-二甲酚 篇6
对吡唑衍生物的进一步研究开发,特别是对一些吡唑与其它杂环相连的化合物的研究已成为当今农药界的热点之一[6]。多取代吡唑的研究相对较少,为了有效地研究杀虫剂或杀菌剂,本文主要报道二(3,5-二甲基吡唑)二氯合钴配合物的合成与晶体结构,通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱对其结构进行了表征,并利用X-射线单晶衍射仪测定了该化合物的晶体和分子结构。
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
WRS-1B型数字熔点仪(温度计未校正);PE-2400Ⅱ型元素分析仪;Nicolet-460型红外光谱仪(KBr压片);AVANCE-500型核磁共振仪(TMS为内标,CDCl3为溶剂);Bruker Smart-1000CCDX-射线衍射仪。实验所用试剂均为分析纯和化学纯。
1.2 配体的合成
吡唑衍生物的合成参照文献[3]进行。6.0 g(0.06 mol)乙酰丙酮溶于25 m L 95%乙醇中,在搅拌的条件下,滴加4.8g(约0.072 mol)80%的水合肼的乙醇溶液15mL,回流反应4 h,在旋转蒸发仪中浓缩至约15mL,降温结晶,抽滤,用50%乙醇重结晶,得无色片状晶体3,5-二甲基吡唑(1)4.26g,产率74.1%,m.p.106~107℃。
1.3 配合物的合成
称取0.0192g 3,5-二甲基吡唑配体,加入5 m L无水乙醇溶解,搅拌约30min,待溶液澄清后,然后用5mL移液管准确量取5mL 0.04mol·L-1的CoC12溶液,搅拌下加入溶液中,继续搅拌10h。溶液过滤,用25mL的三角瓶装滤液,用保鲜膜封住瓶口,扎2个小孔以利于溶剂挥发,贴上标签,培养晶体。14d后得到有规则的蓝色晶体。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:12.86(s,1H,N–H),2.40(s,3H,3-CH3),2.76(s,3H,5-CH3),6.33(s,1H,4-Pyraz.);IR(KBr)ν:3223(N–H),1596,1483,1428(Pyraz.,C–C,C–N),1307(C=N),328(Co-N)cm-1;Anal.calcd for C10H16Cl2Co N4:C,37.29;H,5.01;Cl,22.01;Co,18.30;N,17.39;found:C,37.02;H,4.88;Cl,21.76;Co,17.93;N,17.05。
1.4 配合物晶体结构的测定
取0.30mm×0.20mm×0.20mm的蓝色晶体置于Bruker Smart 1000 CCDX-射线单晶衍射仪上,用石墨单色化的Mo Kα辐射为光源,2.92°≤θ≤21.52°范围内收集10291个强反射数据,其中2890个为独立衍射点(Rint=0.1259)。晶体结构由直接法解出,非氢原子的坐标是在以后的数轮差值Fourier合成中陆续确定的,对全部非氢原子的坐标及各向异性参数用SHELXL-97程序以最小二乘法修正对F2进行精修。偏差因子R1=0.0438,R2=0.1037。晶体属单斜晶系,空间群C 2/c,晶胞参数a=14.992(7)Å,b=8.206(3)Å,c=24.179(11)Å,α=90.00°,β=95.35(3)°,γ=90.00°,Z=8,V=2962(2)Å3,Dc=1.445 g·cm-3,µ=1.504mm-1,F(000)=1320,差值电子密度最高和最低峰为636和-838e·cm-3。配合物的所有非氢原子坐标和热参数列于表1。
2 结果与讨论
2.1 配合物的光谱
配合物的IR谱中,在3323 cm-1处的吸收峰归属于吡唑环的N—H键的伸缩振动,在约3154 cm-1出现吡唑环的C—H伸缩振动吸收。328cm-1出现一个振动吸收峰,这主要是钴与吡唑环上的氮形成配位键的伸缩振动产生的吸收[8],说明形成了配合物。
2.2 配合物的晶体结构的解析
配合物的晶体学数据,部分键长和键角列于表2,3。配合物的结构透视图,沿C轴方向晶胞图,晶胞堆积图分别见图1,2,3。
X射线衍射的结果表明,配合物晶体组成为C10H16Cl2CoN4,Mr=322.10,晶体为单斜晶系,空间群为:C 2/c,a=14.992(7)Å,b=8.206(3)Å,c=24.179(11)Å,α=90.00°,β=95.35(3)°,γ=90.00°,Z=8,V=2962(2)Å3,Dc=1.445g·cm-3。五元吡唑环分子的各键键长C3—N2,C1—N1,C1—C2,C2—C3,N1—N2分别为:1.327(17)Å,1.334(6)Å,1.380(13)Å,1.370(22)Å,1.377(11)Å,非常接近,处于单双键之间,且五元环内角N1—C1—C2,N2—C3—C2,C3—N2—N1,C1—N1—N2,C1—C2—C3分别为109.05(39)°,105.22(38)°,112.30(36)°,105.11(32)°和108.32(43)°,与五边形内角108°基本接近,表明此五元环还具有良好的共轭性和共平面性。
由图1可看出,配合物分子由2个吡唑配体,2个Cl-,1个中心离子Cu(Ⅱ)组成,中心离子Cu(Ⅱ)分别与2个吡唑配体的N1,N4和2个Cl-配位,形成四面体结构。键长:C11—Co1,C12—Co1,Co1—N4,Co1—N1分别为:2.247(22)Å,2.248(29)Å,1.987(5)Å,1.989(27)Å,键角:N4—Co1—N1,N4—Co1—C11,N1—Co1—C11,N4—Co1—C12,N1—Co1—C12,C11—Co1—C12分别为105.82(13)°,100.65(10)°,115.21(11)°,115.21(10)°,100.92(10)°,118.91(5)°,键角接近109.28°,属于变形四面体结构。从晶胞堆积图(图3)可以看出,配合物晶体是靠分子间作用力形成的。
参考文献
[1]Jennifer A Townes,Adam Golebiowski,Michael P,et al.The development of new bicyclic pyrazole-based cytokinesynthesis inhibitors[J].Bioorg Medi Chem Lett,2004,14(19):4945-4948.
[2]Sharp S,Boxall K,Matthews T,et al.Biologicalevaluation of a novel,synthetic pyrazole class of Hsp90inhibitors[J].Euro J of Cancer Supplements,2004,2(8):105-108.
[3]邹小毛,程永浩,任雪玲,胡方中,杨华铮,新型吡唑腙类化合物的合成[J].有机化学,2005,25(5):554-557.
[4]刘长令,雷新,刘武成,等.新型吡唑甲酰脲类化合物的合成及其生物活性[J].合成化学,1997,(5):394-398.
[5]田官荣,房立真,吴明根,等.稻田除草剂吡唑特的合成和除草效果[J].Chinese Journal of Pesticides,2005,44:205-207.
[6]李梅,王振宁,宋宝安,等.吡唑类衍生物杀菌活性研究进展[J].农药,2008,47:391-397.
[7]Zhu W R.Synthesis of Acylamide Derivatives from2,6-Pyridine diformyl Chloride and Pyrazoles[J].ChineseJournal of Synthetic Chemistry,2004,12(1):28-30.
5-二甲酚 篇7
1 仪器与试药
1.1 仪器
BUCHI B-450型熔点测定仪;Beckman DU640核酸紫外分析仪;Thermo Nicolet 100型红外分光光度计;ZAB-HS型质谱仪;Bruker AV-500型磁共振仪;PAPER-I型血小板聚集及血凝测定仪;Langendorff离体心脏灌流装置;RM6240B C(四道)型多道生理记录仪;YP J01型压力换能器;HSS-1(B型恒温浴槽。
1.2 试药
无水川芎嗪(山东滕州悟通香料有限责任公司,批号为990606013);石油醚、乙酸乙酯(上海中试化工总公司);H2O2、冰醋酸(南京化学试剂有限公司)。
2 方法与结果
2.1 N,N'-二氧四甲基吡嗪的制备
将无水川芎嗪(6.80 g,50 mmol)、冰醋酸(10 ml)和质量浓度为30%过氧化氢(11 ml,300 mmol)的混合物于98℃加热反应12 h,冷却至室温,0.03 MPa减压浓缩至8 ml,加质量浓度为20%氢氧化钠调pH至9.0,滤出析出的固体8.22 g,产率为97.90%,乙酸乙酯重结晶,得白色针状结晶N,N'-二氧四甲基吡嗪。IR(KBr)cm-1:1523,1504(C N),1335(C C),1306(CH3);EI-MS m/z(%):168.1(100),152.1(37.96),151.1(19.28)135.1(18.99),134.1(38.35),93.1(15.71),53.0(37.20)。
2.2 2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的制备
将N,N'-二氧四甲基吡嗪(1.68 g,10 mmol)置圆底烧瓶中,加入12 ml醋酐,100℃加热4 h,0.01 MPa减压蒸除过量的醋酐得残留物0.86 g,产率为34.13%,用硅胶柱层析纯化,得到淡黄色液体。IR(KBr)cm-1:1743(C O),1458(C C),1376(C N),1236(CH3),1059(C O);EI-MS m/z(%):252.1(0.94),210.1(21.32),209.1(17.15),150.1(95.39),149.1(100.00),43.0(20.14)。
2.3 反应温度、时间对氧化反应产率的影响
2.3.1 反应温度的影响
从表1、图1可知,当反应时间为14 h时,产率随反应温度的上升而增加,98℃时产率最高,达85%,随后温度增加,由于副产物增多,产率下降。说明反应时间14 h时,温度98℃条件较佳。
2.3.2 反应时间的影响
从表2、图2可以看出,反应温度98℃时,产率随反应时间逐渐增加,12 h时产率最高,达97.90%,随后又呈下降趋势。说明温度98℃时,时间12 h条件较佳。
2.4 反应时间、温度对酯化反应的影响
从表3、图3可以看出,随着反应温度的升高,反应速度加快;反应时间延长,反应产率趋于平衡,故酯化反应温度100℃,时间4 h时较佳。
4 讨论
本实验各反应产物结构经红外光谱、紫外光谱、质谱和磁共振谱确证,并通过考察反应温度、时间对化合物产率的影响确定了2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成工艺路线,经多次实验验证,收率稳定,具有原料易得、反应设施条件简单、适合车间厂房大批量生产等优点。
摘要：目的:对2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成及工艺进行优化。方法:以川芎嗪为原料,通过H2O2氧化、醋酐酯化两步反应合成目标化合物;以高效液相色谱法,进行目标产物与对照品吸收峰峰面积的对比来计算产率;通过考察反应温度和时间对产率的影响优化两步合成工艺;产物结构经红外光谱、紫外光谱、质谱和磁共振谱确证。结果:合成N,N'-二氧四甲基吡嗪时,98℃反应12h较佳;合成2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪时,100℃反应4h较佳。结论:时间和温度是影响产率的主要因素,此工艺优化方法具有原料易得、反应设施条件简单、适合车间厂房大批量生产等优点。
关键词：2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪,合成,工艺优化
参考文献
[1]范立,吕爱刚,可君.川芎嗪对离体兔血管平滑肌和豚鼠盲肠带的作用[J].新药与临床,1997,16(4):211-213.
[2]梁俊生,贺能树.川芎嗪对犬肾动脉成形术前后血小板聚集的影响[J].中国中西医结合杂志,1998,4(1):20-21.
[3]陈开地,屈洪党,王学德.高粘滞血症患者血液流变学研究[J].中国微循环,1998,2(2):108-109.
[4]常立功.川芎嗪对家兔肠系膜微血管作用机理研究[J].中国微循环,1998,2(1):17.
[5]边晓丽,陈学敏,刘艳霞,等.川芎嗪及其衍生物对羟自由基的清除作用[J].中国医院药学杂志2003,23(11):678-679.
5-二甲酚 篇8
1 材料与方法
1.1 实验试剂
5,7-DMF购自Sigma公司;分子量:282,性状:乳白色粉末状,纯度:98%。PRMI-1640由美国Gibco公司出品。新生牛血清购自杭州四季青生物有限公司。二甲基亚砜(DMSO)和MTT由美国Amresco公司生产;紫杉醇(taxol,Tax)为山西振东泰盛制药有限公司产品;抗细胞色素c抗体和抗Bax蛋白的兔抗人单克隆抗体由Epitomics公司出品;Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒购自南京凯基公司;BCA蛋白浓度测定试剂盒购于碧云天生物技术研究所;线粒体膜电位检测试剂盒(含JC-1探针)为美国Molecular Probes Inc公司产品;其余为国产分析纯试剂。
1.2 细胞与细胞培养
人肺腺癌A549细胞购自中国典型培养物保藏中心(中国武汉市)。用含10%小牛血清的RP-MI-1640培养基,置37℃、5%二氧化碳饱和湿度培养箱中培养,取对数生长期细胞用于实验。
1.3 MTT比色法
细胞以6×104/m L密度接种于96孔培养板,每孔180μL,培养24 h,待细胞贴壁后加入20μL不同浓度5,7-DMF(用DMSO溶解),使其终浓度为1.25、2.50、5.00、10.00和20.00μmol/L;Tax终浓度为0.20μmol/L作为阳性对照药组;溶媒组加入相同体积的含终浓度为0.1%DMSO的完全培养基,同时,设置细胞对照组和调零组(不加MTT液),每组设3个复孔,处理20 h,每孔加入5g/L的MTT液20μL,继续培养4 h后,吸去培养基,加入DMSO100μL/孔,震荡10 min,用酶标仪(ELX-800型)在570 nm波长测吸光度值(A值),按公式:相对抑制率(inhibition ratio,IR)(%)=(1-实验组A均值/细胞对照组A均值)×100%,按改良寇氏法计算出半数有效浓度(50%inhibitory concentration,IC50)。重复3次。
1.4 Anne xin V/P I双染色流式细胞术分析
加入终浓度为10μmol/L的5,7-DMF分别孵育A549细胞6、12和24 h;阳性药物组加入0.20μmol/L的Tax孵育24 h;溶媒组用含等量0.1%DMSO的完全培养基24 h。收集细胞,冷PBS洗2遍,经异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FITC)标记磷脂酰丝氨酸(Annexin V)和碘化丙啶(propidium iodide,PI)各5μL双染色,室温、避光、反应5～10 min,用流式细胞仪检测细胞凋亡率。重复3次。
1.5 J C-1探针流式细胞术分析
加入终浓度为20μmol/L的5,7-DMF分别孵育A549细胞6、12和24 h;溶媒组用含等量0.1%DMSO的完全培养基作用24 h,收集细胞,用PBS洗涤细胞2次,重悬于JC-1染色液(终浓度5μg/m L)中,37℃避光孵育30 min,再用PBS洗涤细胞2次,用EPICS-XL型流式细胞仪激发波长为475 nm,发射波长为525 nm,用Espo32 v1.2B Analysis软件检测细胞线粒体内JC-1的红色荧光强度与绿色荧光强度的比值。实验重复3次。
1.6 We s te rn Blotting
加入终浓度为20μmol/L的5,7-DMF分别孵育A549细胞6、12和24 h;溶媒组用含等量0.1%DMSO的完全培养基作用24 h后,收集细胞,用PBS洗3次,用细胞裂解液裂解后,4℃,13 000×g离心10 min,收集细胞总蛋白,用BCA蛋白浓度测定试剂盒在酶联免疫检测仪上进行蛋白定量。取提取的蛋白样品(50μg总蛋白/泳道)加入等体积上样缓冲液,100℃煮5 min,10%或6%SDS-PAGE电泳后转移(105mA,3 h)至PVDF膜上。用含5%脱脂牛奶的TBST室温下封闭2 h,分别加入1∶500的抗细胞色素C和Bax抗体4℃孵育过夜;TBST洗涤3次,每次10 min,加入二抗37℃孵育1 h后,用TBST洗膜3次,每次15 min。然后在含化学发光剂A、B的溶液中激发荧光,于暗室中压片,显影、定影。实验重复3次。
1.7 统计分析
实验数据录入SPSS 15.0 for windows evaluation软件,建立数据库,各组实验数据均用均数±标准差(x±s)表示,采用单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 5,7-DMF对A549细胞活性的影响
MTT比色法结果显示,不同浓度的5,7-DMF处理A549细胞24h后,能明显抑制A549细胞活性,呈浓度依赖性(图1),与溶媒组对照组相比,差异有统计学意义。5,7-DMF的IC50值为10.19μmol/L。5,7-DMF(10.0μmol/L)与TAX(0.20μmol/L)作用相接近。
1)与0.1%DMSO比较,P<0.05;2)与0.1%DMSO比较,P<0.01;3)与0.1%DMSO比较,P<0.001
2.2 5,7-DMF对A549细胞凋亡的影响
Annexin V/PI双染色FCM分析表明,10μmol/L5,7-DMF处理12、24和48h,细胞凋亡率分别是(6.58±0.65)%、(16.7±1.85)%和(28.6±3.52)%(图2)。5,7-DMF作用时间越长,凋亡率越高,与溶媒组(3.38±0.24)%比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
1)与0.1%DMSO比较,P<0.01,2)与0.1%DMSO比较,P<0.001
2.3 5,7-DMF对A549细胞线粒体跨膜电位的影响
JC-1探针标记FCM检测结果显示:10μmol/L5,7-DMF孵育A549细胞6、12和24 h,JC-1的红色荧光强度与绿色荧光强度比值分别为(13.2±2.5)、(11.7±2.1)和(9.8±1.2)(图3),与溶媒组(20.2±3.7)比较,差异有统计学意义。
1)与0.1%DMSO比较,P<0.05,2)与0.1%DMSO比较,P<0.01,3)与0.1%DMSO比较,P<0.001
2.4 5,7-DMF对细胞色素c释放的影响
WesternBlotting分析显示,10μmol/L5,7-DMF孵育A549细胞12 h、24 h,细胞色素C浓度增加(图4)与溶媒(0.1%DMSO)处理24 h(定义为0 h)相比,差异有统计学意义。
2.5 5,7-DMF对A549细胞Ba x蛋白表达的影响
10μmol/L 5,7-DMF作用6、12和24h,A549细胞的Bax蛋白表达上调(图5),随着5,7-DMF作用时间延长,细胞内Bax蛋白表达增加。与溶媒(0.1%DMSO)处理24 h(定义为0 h)相比,差异有统计学意义。
1)与0 h比较,P<0.01,2)与0 h比较,P<0.001
3 讨论
肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一,在多数国家,其发病率都有明显增高的趋向。其发病率和死亡率在我国多数地区的常见肿瘤中已居前列。因此,研究与开发天然抗肺癌药物,以及了解其抗肺癌作用机制具有重要现实意义。为此,笔者首先应用MTT法测定,发现5,7-DMF对人肺腺癌A549细胞活性具有抑制作用。然后,应用Annexin V/PI染色流式细胞术检测细胞凋亡率,发现接近IC50值的5,7-DMF(10μmol/L)对人肺腺癌A549细胞具有促进凋亡的作用。说明5,7-DMF具有体外抗肺癌作用的药效学特性。
为了探讨5,7-DMF诱导人肺腺癌A549细胞凋亡的作用机制是否涉及激活线粒体凋亡诱导途径,本组采用JC-1探针FCM检测5,7-DMF对人肺癌A549细胞线粒体跨膜电位的影响。结果证实,5,7-DMF(10μmol/L)引起A549细胞线粒体跨膜电位降低。已有研究表明,线粒体膜电位降低是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件之一[8]。线粒体膜电位降低后,线粒体基质中释放出至凋亡活性物质,如细胞凋亡诱导因子和细胞色素C等,这些物质进入胞质,可激活caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[9]。接着,本组采用Western Blotting检测5,7-DMF对人肺癌A549细胞线粒体Cyto c释放的影响。实验结果证实,5,7-DMF促使A549细胞线粒体释放细胞色素C。细胞色素C可与凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1结合,形成凋亡小体并募集caspase-9酶原,产生具有活性的caspase-9,再激活下游的caspase-3。活化的caspase-3通过切断核内板,引起核内板裂解、染色质凝集;降解DNA使之片段化;切断参与细胞骨架调节和细胞粘附的蛋白等多个环节使细胞发生凋亡[10,11]。此外,本文的Western Blotting检测结果还证实5,7-DMF以时间依赖方式诱导A549细胞Bax蛋白表达。Bax蛋白对细胞凋亡起促进作用,它与Bcl-2通过形成同源或异源二聚体来调节细胞凋亡。当Bax蛋白高表达时,Bax可通过形成同源二聚体诱导细胞凋亡[12]。
综上所述,本文的研究结果证实5,7-DMF通过激活线粒体凋亡诱导途径诱导人肺腺癌A549细胞凋亡,其证据体现在5,7-DMF降低A549细胞线粒体跨膜电位,促进细胞色素C释放和上调Bax蛋白表达。
参考文献
[1]R AJUDIN E,AHMAD F,SIRAT HM,et al.Chemical con-stituents from tiger's betel,Piper porphyrophyllum N.E.Br.(Fam.Piperaceae)[J].Nat Prod Res,2010,24(4):387-390.
[2]WU D,NAIR MG,DEWITT DL.Novel compounds from Pipermethysticum Forst(Kava Kava)roots and their effect on cy-clooxygenase enzyme[J].J Agric Food Chem,2002,50(4):701-705.
[3]KANG YG,CHOI EJ,CHOI Y,et al.5,7-Dimethoxyflavoneinduces melanogenesis in B16F10 melanoma cells throughcAMP-dependent signaling[J].Exp Dermatol,2011,20(5):445-447.
[4]PATANASETHANONT D,NAGAI J,MATSUURA C,et al.Modulation of function of multidrug resistance associated-proteinsby Kaempferia parviflora extracts and their components[J].Eur JPharmacol,2007,566(1-3):67-74.
[5]WEN X,WALLE T.Cytochrome P450 1B1,a novel chemopre-ventive target for benzo[a]pyrene-initiated human esophagealcancer[J].Cancer Lett,2007,246(1-2):109-114.
[6]WANICH S,YENJAI C.Amino and nitro derivatives of 5,7-dimethoxyflavone from Kaempferia parviflora and cytotoxicityagainst KB cell line[J].Arch Pharm Res,2009,32(9):1185-1189.
[7]谭勤芳,向红琳,张坚松.5,7-二甲氧基黄酮诱导白细胞U937细胞凋亡[J].湖南师范大学学报:医学版,2010,7(2):14-17.[7]TAN QF,XIANG HL,ZHANG JS.5,7-two methoxy flavanoneinduction white blood cell U937 cell perishes weakly[J].HunanNormal University Tabloid in Cut:Medical Edition,2010,7(2):14-17.Chinese
[8]ANGAUD L,GATEAU-ROESCH O,CHALABREYSSE L,et al.Preconditioning delays Ca2+induces mitochondrial permeabilitytransition[J].Cardiovasc Res,2004,61:115-122.
[9]CARRIDO C,GALLUZZI L,BRUNET M,et al.Mechanisms ofcytochrome C release from mitochondria[J].Cell Death Differ,2006,13(9):1423-1433.
[10]NICHOLSON DW,THORNBERRY NA.Apoptosis:Life anddeath decision[J].Science,2003,299(5604):214-215.
[11]LIM ML,LUM MG,HANSEN TM,et al.On the release of cy-tochrome C from mitochondria during cell death signaling[J].JBiomed Sci,2002,9:488-506.