复发难治性（精选7篇）
复发难治性 篇1
据估计, 在全世界范围内, 每年有50万宫颈浸润癌的新发病例, 另有25万患者死于宫颈浸润癌, 大约有29%～38%的宫颈癌患者在治疗后复发或未控。复发性宫颈癌是指经根治性手术或放射治疗后在原病变范围内又出现与原肿瘤相同类型的肿瘤。由于鳞癌对化疗药物不敏感, 而且部分复发患者的病灶发生在原放疗野, 肿瘤被纤维化的组织包裹, 不利于药物进入肿瘤内部而影响疗效, 复发性宫颈癌治疗困难, 预后差。单纯的化疗对复发及难治性宫颈癌患者来说基本上是姑息性的治疗。但对于全身状况允许者, 通过治疗能达到改善生活质量, 延长生命, 甚至有治愈的可能, 仍不应放弃。单药顺铂治疗是目前临床应用的主要治疗方案, 但缓解率仅在20%～30%左右[1～3]。因此, 复发及难治性宫颈癌的治疗成为该肿瘤临床关注的重点, 现就目前对复发性及难治性宫颈癌的化疗进展加以综述。
1 联合卡铂治疗方案
Naga等[4]进行了多西紫杉醇和卡铂联合化疗对晚期或复发性宫颈癌的研究。17例IB2～IV期或复发性宫颈癌患者接受静脉多西紫杉醇 (60mg/m2) 和卡铂 (按AUC=6) 治疗, 1～6个疗程。其中鳞癌9例;腺癌6例;腺鳞癌1例;小细胞癌1例。结果2例完全缓解, 11例部分缓解, 总反应率为76%。用药期间没有出现疾病进展的病例。6例腺癌患者均发生反应, 其中一例还出现病理学的完全缓解。
Tinker等[5]对25例晚期或复发性宫颈癌患者进行紫杉醇和卡铂联合化疗, 紫杉醇155～175mg/m2, 卡铂按AUC=5～6计算用量, 每四周为一疗程, 总反应率为40%, 无疾病进展期为16个月, 中位存活时间为21个月, 主要毒副反应为贫血。
而Sit等[6]也对15例复发或持续性宫颈癌患者接受6个 (4～26) 疗程的紫杉醇+卡铂联合化疗进行了研究。其中4例完全缓解, 5例部分缓解, 总有效率60% (9/15) 。平均生存期17 (4～39) 个月。紫杉醇和卡铂联合化疗主要副反应为骨髓抑制和神经病变。因此, 紫杉醇和卡铂联合化疗对晚期或复发性宫颈癌患者是安全而有效的, 尤其它对宫颈腺癌的作用值得进一步的研究。
有研究比较了顺铂+紫杉醇 (PT方案) 与卡铂+紫杉醇 (CT方案) 两种方案治疗晚期、复发性或持续性宫颈癌的疗效, 62例患者中14例接受PT方案治疗, 48例患者接受CT方案治疗, 反应率分别为29%和53%, 中位随访9个月, 中位存活时间分别为14个月和11个月, 并且, CT方案治疗的毒副反应要小于PT方案[7]。
2 联合顺铂治疗方案
David等[8]对264例FIGO IV期、复发性或持续性宫颈癌患者进行III期临床试验研究, 比较了单药顺铂50 mg/m2与紫杉醇135 mg/m2联合顺铂50 mg/m2的疗效。结果显示, 两组有效率分别为6%和19%, 中位生存期分别为8.8个月和9.7个月 (P>0.05) , 但紫杉醇联合顺铂治疗有效率显著提高。并且, 与顺铂单药治疗组相比, 联合治疗组不良反应明显增多, 两组3～4度中性粒细胞减少发生率分别为67%和3%, 3～4度贫血发生率分别为28%对13%。表明联合治疗方案提高了晚期及复发性宫颈癌的疗效, 但是仍未延长患者的生存时间。
Smith等[9]进行II期临床试验研究, 对53例晚期或复发性宫颈癌患者进行顺铂和替拉扎明联合化疗, 静脉滴注替拉扎明 (TPZ) 260mg/m2、顺铂75mg/m2, 每三周为一疗程。其中鳞癌46例, 腺癌7例。结果, 4例完全缓解, 13例部分缓解, 总反应率为32.1%;没有接受放疗增敏化疗的患者的反应率高于接受放疗增敏化疗的患者, 因此, 此联合方案对未接受放疗增敏化疗的患者的治疗疗效值得做进一步的研究。Maluf等[10]也对33例IV期或复发性宫颈癌患者进行了此联合方案的化疗, 静脉输液TPZ 330mg/m2、顺铂75mg/m2, 每三周为一疗程, 2例完全缓解, 8例部分缓解, 总反应率为27.8%, 11例 (30.6%) 疾病稳定, 2例疾病进展。主要毒副反应为胃肠道反应和骨髓抑制。此研究表明TPZ和顺铂联合化疗对晚期或复发性宫颈癌是安全有效的, 但有待于III期及以上临床试验进一步研究。
16例复发性宫颈癌患者接受卡培他滨和顺铂的联合治疗, 卡培他滨1 000mg/m2, 口服, 2/d, d1～d14;顺铂50mg/m2, 静脉滴注, d1;每三周为一疗程。结果, 4例完全缓解, 4例部分缓解, 总反应率为50%, 患者中位存活时间为23个月[11]。
Jeffrey等[12]研究纳入287例患者, 比较了异环磷酰胺5 g/m2+顺铂50 mg/m2、博莱霉素 (30 U) +异环磷酰胺5 g/m2+顺铂50 mg/m2两种含顺铂方案治疗晚期及复发性宫颈癌的疗效。结果显示, 两组有效率分别为32%和31.2%, 中位生存期分别为8.4个月和8.5个月。与单药方案相比, 三药联合方案提高了晚期及复发性宫颈癌的疗效, 但三药联合方案也未延长患者的生存时间。
Cadron等[13]比较了单药顺铂与异环磷酰胺和5-氟尿嘧啶联合顺铂 (PIF方案) 治疗复发性宫颈癌的疗效, 11例患者接受了单药顺铂 (37.5mg/m2, d1～d2, 四周一疗程) 治疗, 10例患者接受了异环磷酰胺 (2g/m2, d1～d2) 、5-氟尿嘧啶 (500mg/m2, d1～d2) 和顺铂 (用法同单药顺铂组) 治疗, 四周一疗程。结果单药顺铂组中1例 (9%) 完全缓解, PIF组4例 (40%) 部分缓解, 中位存活时间分别为13个月和12.3个月。PIF联合化疗方案的主要副反应为骨髓抑制, 与单药顺铂相比, 并未显示出提高患者存活的优势, 但由于本研究纳入例数太少, 因此需进行大样本的比较。
44例复发性、持续性或转移的宫颈癌患者接受丝裂霉素6mg/m2、异环磷酰胺3g/m2和顺铂50mg/m2静脉滴注化疗, 每三周为一疗程, 4例患者完全缓解, 11例部分缓解, 总反应率为34%, 中位无疾病进展期为6个月和存活时间为10月, 副反应主要为骨髓抑制[14]。
Harry等[15]对293例晚期、复发性或持续性宫颈癌患者进行了III期临床试验研究, 其中146例患者接受了顺铂50mg/m2 (CPT方案) 治疗, 每三周为一疗程;147例患者接受了顺铂 (50mg/m2) +托泊替康 (0.75mg/m2, 第1、2、3日) 化疗 (CT方案) , 每三周为一疗程, 接受CT方案化疗的患者的毒副反应重于接受CPT方案化疗者。结果, 接受CPT方案化疗的146例患者中, 4例完全缓解, 14例部分缓解, 总体反应率为13%, 中位存活时间为6.5个月, 中位无疾病进展期为2.9月;接受CT方案化疗的147例患者中, 14例完全缓解, 22例部分缓解, 总体反应率为27%, 中位存活时间为9.4月, 中位无疾病进展期为4.6月, 上述结果统计学差异均具有显著性, 证明在晚期及复发性宫颈癌治疗中, 拓泊替康联合顺铂是唯一与单药顺铂相比既提高有效率, 同时又延长患者生存时间的联合治疗方案。同时, 托泊替康联合顺铂组的不良反应在预期范围内。3～4度中性粒细胞减少发生率为74%, 3～4度贫血发生率为40%。非血液学不良反应与顺铂组无差异。分层分析显示, 患者既往是否接受过放疗和含顺铂方案化疗以及确诊到复发间隔时间会影响患者的生存时间。
GOG-179试验证明, 托泊替康与顺铂联合用药与顺铂单药治疗相比, 可延长患者的生存期, 同时血液学不良反应风险增高。因此有必要对两组患者的生活质量进行评估和比较。在开始治疗到随机分组的9个月中的4个时间点, 所有生存患者各完成一套包含67个问题的生活质量评估问卷。评估工具包括以下4方面:癌症治疗的综合评估、神经毒性量表、疼痛评估、患者整体生存质量单一项目形象化量表的评估。结果显示, 两个治疗组在4个时间点的生活质量差异均无显著性。托泊替康治疗所致不良事件并未影响患者生活质量[16]。
3 其他治疗方案
Umesaki等[17]对51例复发或晚期宫颈鳞癌患者进行依立替康 (CPT-II) 和丝裂霉素治疗, CPT-II 100mg/m2第1、8、15日静脉滴注, 同时第1日丝裂霉素10mg/m2, 28日一疗程。2例完全缓解, 24例部分缓解, 总有效率51%。22例患者化疗后能进行手术切除。而Tsuda等[18]对27例复发或IV期宫颈癌患者进行了CPT-II和奈达铂联合化疗。CPT-II和奈达铂推荐剂量分别为50mg/m2和80mg/m2。2例完全缓解, 14例部分缓解, 总缓解率59%, 再次治疗后缓解的复发患者出现病变进展和生存时间平均为161d和415d。主要毒性反应均为骨髓抑制。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂gefitinib, 为复发性宫颈癌患者的二线或三线药物。Goncalves等[17]进行II期临床试验, 30例复发性宫颈鳞癌或腺癌患者, 接受gefitinib500mg/d治疗。结果未观察到客观缓解, 其中6例患者疾病稳定无进展, 中位无疾病进展时间为111.5d, 中位疾病进展时间为37d, 中位存活时间为107d;主要毒副反应皮肤过敏和胃肠道反应均在患者可耐受范围之内[19]。
10例晚期或复发性的宫颈癌患者每周接受静脉多西紫杉醇35mg/m2化疗, 化疗2～6疗程 (中位2疗程) , 其中鳞癌6例, 腺癌3例, 腺鳞癌1例。结果缓解率为零, 3例患者用药期间无疾病进展, 7例疾病进展。中位无瘤生存时间为1.7个月 (0.9～5.8月) , 中位存活时间为6.9个月 (1.6-23.7月) [20]。
4 展望
总之, 复发或难治性宫颈癌的化疗方案多种多样, 仍以铂类药物为主, 化疗效果受多种因素影响。复发性或难治性宫颈癌预后差, 治疗主要是根据病变程度、初次治疗方式以及复发病灶的形式和特点来选择, 以综合治疗为主, 提倡治疗个体化, 努力提高生存率, 改善生活质量。
摘要：复发或难治性宫颈癌的死亡率高、预后差。在放疗后复发的宫颈癌患者再次放疗疗效差, 且并发症多。手术治疗只适合于放疗后中心性复发的患者, 对于放疗后非中心性复发或放疗加手术后复发的患者, 治疗起来非常棘手。这些患者常有输尿管梗阻, 肾功能受损, 而影响化疗药物的应用。化疗已普遍应用于复发及难治性宫颈癌的治疗, 现就目前化疗的进展加以综述, 以期寻找更佳的化疗方案, 提高复发及难治性宫颈癌患者的生活质量以及存活率。
关键词：宫颈癌,复发性宫颈癌,化疗
复发难治性 篇2
关键词：复发,难治性,骨髓瘤
多发性骨髓瘤是较为常见的恶性肿瘤, 由于其疗效较为缓慢, 且复发率高, 导致其死亡率高[1]。多发性骨髓瘤的发病原因在于患者体内的浆细胞增生异常, 继而出现免疫球蛋白异常, 且患者的肿瘤细胞在其骨髓内增生。最后导致患者骨折及肾功能衰竭等并发症[2]。目前多发性骨髓瘤的发病原因尚不明确, 考虑可能与患者自身遗传和免疫等相关, 在治疗上目前仍以化疗为主[3]。硼替佐米主要应用于多发性骨髓瘤患者中, 且疗效显著。因此, 本研究选取2010年10月-2014年10月我院收治的38例复发或难治性骨髓瘤患者为研究对象, 采用DECP方案联合硼替佐米进行治疗, 分析不同疗法对复发或难治性骨髓瘤患者的临床应用效果。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年10月-2014年10月我院收治的38例复发或难治性骨髓瘤患者作为研究对象, 随机均分为两组。治疗组中患者男10例, 女9例;年龄42~71岁, 平均年龄 (53.24±10.37) 岁;其中Ig G型为10例, Ig A型为5例, 轻链型4例;ISS系统分期其中Ⅰ期1例, Ⅱ期8例, Ⅲ期10例;患者血红蛋白的含量为66~118 g/L, 平均含量 (92.37±7.51) g/L;髓瘤细胞所占比例为3%~72%, 平均23%, 白蛋白31g (22~44 g/L) , β2微球蛋白为3.5 mg (1.6~12.8 mg/L) 。对照组患者男11例, 女8例;年龄41~72岁, 平均年龄 (52.16±11.07) 岁;其中Ig G型为9例, Ig A型为5例, 轻链型5例;ISS分期其中Ⅰ期1例, Ⅱ期9例, Ⅲ期9例;患者血红蛋白的含量为64~124 g/L, 平均含量 (89.64±8.17) g/L;髓瘤细胞所占比例为4%~70%, 平均24%。白蛋白30 g (25~42 g/L) , β2微球蛋白为3.4 mg (1.8~12.2 mg/L) 。两组患者均接受过 (MP、M2、VAD等方案) 一定的化疗, 且在2个疗程以上。两组患者一般资料差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组采用DECP方案 (具体为顺铂20 mg/m2, d 1-3;依托泊苷100 mg/d, d 1-3, 异环磷酰胺500 mg/m2, qd, d1-4;地塞米松20 mg/d, d 1-4) 进行治疗, 治疗组采用硼替佐米 (1.0-1.3 mg/m2, d1、4、8、11) 联合DECP进行治疗。
1.3 疗效评价
每两个疗程复查血、尿M蛋白定量, 骨髓浆细胞比例、血钙、全身骨骼X线片, 完成4疗程参考WHO骨髓瘤疗效评价标准对患者进行疗效评价。完全缓解 (CR) :无任何软组织浆细胞瘤表现, 骨髓内浆细胞≤5%;部分缓解 (PR) :血清M蛋白量下降≥50%以及24 h尿M蛋白下降≥90%或<0.2 g/24 h, 疾病稳定 (SD) :不符合CR、PR及PD者;疾病进展 (PD) :血清M蛋白或尿蛋白增加≥25%者;总有效率= (CR+PR) /总病例数。参照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准 (NCI CTCAE, 第3版) 判断不良反应。随访至2015年2月, 随访时间为4~52个月, 平均26个月。
1.4 统计学方法
应用统计学软件SPSS 19.0对相关数据进行分析, 计数资料采用率 (%) 表示, 组间率对比采取χ2检验, 计量资料采用±s表示, 组间比较行t检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组与对照组临床疗效对比
在38例复发或难治性骨髓瘤患者中, 采用硼替佐米联合DECP方案进行治疗的治疗组总有效率为73.7%, 其中完全缓解3例、部分缓解11例、疾病稳定期4例及疾病进展期1例;采用DECP方案进行治疗的对照组总有效率为52.6%, 其中完全缓解1例、部分缓解9例、疾病稳定期6例, 进展期3例, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。
2.2 两组患者治疗后不良反应
两组患者中出现腹泻的患者在治疗后痊愈, 感染的患者在进行抗感染治疗后有所缓解, 周围神经病变的患者在整个化疗结束后症状有所减轻。治疗组周围神经病变发生率高于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05) , 其他不良反应无明显差异 (P>0.05) , 见表2。
3 讨论
目前, 复发或难治性骨髓瘤患者的治疗仍以化疗为主, 但传统的化疗效果往往不能达到令人满意的效果, 且患者极易产生耐药, 导致复发, 给治疗带来难度[4]。干细胞的移植可能会给患者创造治愈的机会, 但因患者不同的年龄条件、供体的条件及经济方面等原因的限制, 使其在复发或难治性骨髓患者中的治疗难以开展[5]。因此, 绝大多数的复发或难治性骨髓患者治疗的目的是缓解其症状, 延长其生存期。
DECP方案是治疗多发性骨髓瘤的二线化疗方案, 使用的药物较为经济。袁振刚等[6]报道DECP方案联合沙利度胺治疗18例复发难治性MM, 总有效率为64.3%。李新等[7]报道DCEP方案总有效率为55%, 均提示DECP为难治复发性MM的有效治疗方案。本研究中的DECP方案治疗的总有效率为52.6%, 与国内报道相近, 也证实了DECP方案为难治复发多发性骨髓瘤的有效治疗方案之一。
硼替佐米是属于合成的二肽硼酸衍生物, 适用于再次复发的骨髓瘤患者, 其药物可以有效地抑制多发性骨髓瘤细胞的增长, 也能通过抑制旁分泌机制, 从而间接地抑制多发性骨髓瘤细胞的生长[8], 也能诱导包括对地塞米松、美法仑及沙利度胺耐药的MM细胞的凋亡。
本研究结果表明, 在DECP方案中加入硼替佐米总有效率提高到73.7%, 证明了硼替佐米与DCEP方案连用能进一步增加疗效。两组患者加用硼替佐米进行其余的副作用与使用DECP方案治疗的副作用相当, 区别主要为周围神经病变发生的机会增多。因此, 在治疗的过程中加用营养神经类药物, 可能会有效减轻患者发生周围神经系统的副作用[9]。
综上所述, 对于复发或难治性骨髓瘤患者来说, 减轻其症状和延长生存期是治疗的主要目的。DECP方案疗效较高, 可作为难治复发性MM的有效治疗方案。在DECP方案的基础上联合硼替佐米进行治疗, 能有效提高治疗的总有效率, 延长生存期, 促进患者的尽快康复, 值得临床大量推广。
参考文献
[1]钟小华, 陈慧, 邵惠弟, 等.硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤的毒副反应观察及护理[J].护理与康复, 2014, 13 (2) :182-183.
[2]冉黎婧.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的进展[J].医学综述, 2013, 19 (19) :3504-3506.
[3]李晓武.复发难治性多发性骨髓瘤的药物治疗新进展[J].中国肿瘤临床, 2012, 39 (3) :174-178.
[4]吴国林, 汪晓虹, 宋浩, 等.以硼替佐米为主的化疗方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤临床效果观察[J].中国医药, 2014, 9 (11) :1643-1647.
[5]孔凡良, 蒋英俊, 缪华纬, 等.沙利度胺联合VAD治疗难治或复发性多发性骨髓瘤的临床观察[J].安徽医学, 2012, 33 (11) :1457-1460.
[6]袁振刚, 傅卫军, 陈玉宝, 等.DCEP-T方案治疗复发或难治性多发性骨髓瘤疗效观察[J].肿瘤防治研究, 2008, 35:209-211.
[7]李新, 孙万军, 靳凤艳, 等.DCEP方案治疗伴髓外浸润的复发难治性多发性骨髓瘤的临床观察[J].中华医学杂志, 2014, 94 (16) :1258-1260.
[8]胡影, 陈世伦, 钟玉萍, 等.雷利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤七例[J].白血病·淋巴瘤, 2011, 20 (11) :680-681.
复发难治性 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组26例非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者, 男13例, 女13例, 年龄41岁~65岁, 平均年龄52.3岁。其中规范应用CHOP方案3个疗程, 病情进展10例, 应用CHOP方案化疗达到完全缓解后 (CR) 短期复发16例, 病理组织学及免疫组化均为弥散性大B细胞淋巴瘤;10例病情进展者, Ⅲ期8例, Ⅳ期2例;16例复发前分期Ⅱb期8例, Ⅲ期6例, Ⅳ期2例。完善各种辅助检查, 如肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、心电图、胸/腹部CT、骨髓穿刺。采取沙利度胺与化疗同步应用。
1.2 化疗方案
沙利度胺:口服起始剂量100 mg/d, 以后每周以50 mg/d递增, 直至300 mg/m2·d, 每晚1次服用, 直至化疗全部结束。
化疗方案:DICE DXM 40 mg, 静脉冲入d1~4;IFO 1.0 g/m2·d, 静脉滴注d1~4;DDP 25 mg/m2·d, 静脉滴注d1~4;Vp16 100 mg/m2·d, 静脉滴注d1~4。
1.3 疗效判断
全部患者的疗效判定依据张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]。
2 结果
2.1 临床疗效
复发的16例中, CR 3例, 部分缓解 (PR) 5例, 稳定 (NC) 3例, 进展 (PD) 5例;进展的10例中, CR 2例, 部分缓解 (PR) 6例, 稳定 (NC) 1例, 总有效率61.5%。
2.2 毒副反应
26例患者化疗过程中, 14例Ⅱ度以上胃肠道反应, 9例Ⅱ度骨髓抑制, 12例Ⅲ度骨髓抑制, 5例Ⅳ度骨髓抑制, 3例出现轻度肝功能损害, 2例发生严重感染经抗感染后得到控制, 26例患者均有不同程度的脱发, 无肾毒性和心脏毒性发生。
3 讨论
近30年来, CHOP方案一直被视为侵袭性淋巴瘤的标准治疗方案, 然而, 国际预后指数 (IPI) 分类中, 中高危及高危弥散性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的长期存活率仅20%。对于难治性或复发性弥散性大B细胞淋巴瘤, 1995年法国报道[2]10例中高度恶性淋巴瘤首程治疗后复发, 对化疗敏感的年轻患者高剂量化疗+自体骨髓移植和标准性挽救化疗相比较明显改善无病生存率和总生存率, 5年EFS分别为46%和12% (P=0.001) , 5年总生存率为52%和32% (P=0.038) 。Goss报道DICE方案在对蒽环类抗拒性或含蒽环类方案治疗后复发的患者, 总有效率69%。22%CR率, 认为有较好的姑息效果。Vacca等[3]对B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 患者淋巴结血管新生及内皮下基底膜成分层连蛋白和Ⅳ型胶原的基质分布进行了研究, 结果表明低度B-NHL的新生血管数较良性淋巴结患者明显增高, 中恶度B-NHL进一步增高, 高恶度B-NHL最高, 提示B-NHL患者随着病程不断演进淋巴结血管新生程度亦随之增高。据报道, NHL患者中血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达较正常人明显增高[4]。故在治疗非霍奇金淋巴瘤时, 针对肿瘤细胞和新生血管提出抗血管生成治疗NHL。
抗血管生成药物笔者选择了沙利度胺, 沙利度胺治疗多发性骨髓瘤有较好疗效, 治疗淋巴瘤的作用机制与治疗多发性骨髓瘤的作用机制可能相似: (1) 抑制血管生成; (2) 免疫调节作用刺激细胞毒性T细胞增殖, 并诱导分泌干扰素γ和白细胞介素2; (3) 通过增强LH细胞活性抑制转录因子NFkB; (4) 调节细胞表面黏附分子的表达; (5) 诱导肿瘤细胞凋亡, 细胞周期G1期生长捕获。Pro等[5]采用沙利度胺单药治疗19例复发HD及NHL, 1例CR 3例病情稳定。Kaufmann等[6]报道利妥昔单抗加沙利度胺治疗16例复发耐药的套细胞淋巴瘤, 13例有效, 有效率81%, 其中5例 (31%) 获CR, 甚至对侵袭性淋巴瘤也有效。依此理论依据和临床结果, 我们采用沙利度胺与化疗同步应用于复发性或难治性NHL, 取得了较高的缓解率。
本组结果表明, 采用沙利度胺联合化疗治疗难治性和复发性中高度恶性非霍奇金淋巴瘤有效率高, 毒性较轻, 应用安全, 适合临床使用, 有进一步临床观察的价值。
参考文献
[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京科学技术出版社.1998, 373～376
[2]Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al.Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma[J].N Engl J Med, 1995, 333 (23) :1540～1545
[3]Vacca A, Ribatti D, Presta M, et al.Bone marrow neovascularization, plasma cell angiogenic potential, and matrix metalloproteinase-2 secre-tion parallel progression of human multiple myeloma[J].Blood, 1999, 13 (9) :3064～3073
[4]Wrobel T, Mazur G, Usnarska-Zubkiewicz L, et al.Vascular endothelial growth factor (VEGF) serum concentration in non-Hodgkin's lymphoma patients[J].Pol Arch Med Wewn, 2004, 112 (2) :919～923
[5]Pro B, Younes A, Albitar M.Thalidomide for patients with recurrent lym-phoma[J].Cancer, 2004, 100 (6) :1186～1189
复发难治性 篇4
霍奇金淋巴瘤 (hodgkin lymphoma, HL) 是来源于淋巴组织的恶性肿瘤, 治愈率可达80%~90%, 但仍有约10%的HL病人难治或复发, 成为研究的重点[1]。Brentuximab Vedotin (ADCETRIS;SGN-35) 是一种CD30单抗与化疗药物MMAE的结合物。因其疗效突出, 2011年8月获美国FDA批准治疗复发难治HL和ALCL。在护理方面, 目前国内护理文献只有1篇, 因而包括药物的配制、输注过程注意事项、不良反应等仍需探索。现将用药护理报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
2015年10月—2016年3月本科共应用Brentuximab Vedotin治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤8例, 男6例, 女2例, 年龄20岁~63岁, 中位年龄30岁。疗程1次~8次, 中位疗程4.75次。8例均经病理诊断为典型复发或难治性霍奇金淋巴瘤, CD30抗原阳性, 应用Brentuximab Vedotin前给予不同方案化疗, 分期均为Ⅳ期。
1.2 治疗方法
生理盐水100mL+50mg Brentuximab Vedotin静脉输注, 持续静滴时间大于30min, 用药前给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁预处理。
1.3 结果
1.3.1 疗效评价
每次治疗前及治疗后根据病变部位选择CT、PET/CT、核磁共振成像 (MRI) 或B超检查, 按世界卫生组织实体瘤近期客观疗效评价标准分为:完全缓解 (CR) , 部分缓解 (PR) , 稳定 (SD) 和进展 (PD) 。8例病人治疗后, 2例达CR, 3例达PR, 2例SD, 1例PD。
1.3.2 不良反应
本文全部病人均出现Ⅰ级~Ⅱ级骨髓抑制, 1例外周神经感觉病变, 2例胃肠道反应, 1例皮肤肌肉疼痛的药物相关并发症, 经对症治疗后可缓解。有相关研究报道Brentuximab Vedotin主要不良反应是Ⅰ级~Ⅱ级周围神经病变和粒细胞缺乏[2]。另外还包括恶心呕吐、血小板减少、贫血、上呼吸道感染、乏力腹泻、发热、皮疹、咳嗽。头痛、头晕、便秘、脱发、肌痛和失眠的发生率为10%[3]。因此, 其他并发症亦不能忽视。
2 护理
2.1 药物的配制
配制时注射器针头紧贴瓶内壁缓慢注入10.5mL灭菌注射用水, 不可震荡, 直至全部溶解后可以观察到轻微的“冒泡”现象。静置1 min, 直到“冒泡”现象消失。配制好的溶液应是清澈带有轻微乳白色光的液体, 无可见颗粒, 再加入容积为100mL的生理盐水中轻轻倒转液体袋, 不可摇晃。若有两瓶Brentuximab Vedotin, 先配制一瓶, 输注完一瓶无不适再配制另一瓶。药物的配制因药品价格昂贵、配制特殊、科室给予高度重视, 组织护士学习配制方法, 严格遵守无菌原则和三查七对。
2.2 输注过程注意事项
药物现配现用, 由2名责任护士共同完成。输注过程使用恒速仪调节速度和心电监护, 严密观察病人生命体征。输注时间大于30min。开始时以15gtt/min~30gtt/min的速度滴入, 严密观察病人生命体征, 重点巡视, 倾听病人主诉, 15min后无不适主诉, 调整输液速度40gtt/min~60gtt/min。
2.3 不良反应的观察及护理
2.3.1 骨髓抑制
本文8例病人均出现骨髓抑制。护士应密切观察病人外周血白细胞变化, 了解每一次的血常规结果。具体措施如下: (1) 卧床休息, 限制探视, 病人及家属戴口罩, 保持房间通风, 床单位物品整洁, 预防感染。 (2) 监测血常规及生命体征的变化, 及时报告医生。 (3) 加强营养摄入, 多进食利于升血的食品, 如猪肝、菠菜、黑木耳、红枣、枸杞等, 不宜食用生、冷及酸辣、刺激性食物。 (4) 遵医嘱用药, 注射升白针、升板针, 必要时静脉营养、输血。 (5) 有感染症状者按照医嘱抗生素治疗;每天紫外线消毒房间。
2.3.2 外周神经感觉病变
本组病例较少, 只发生1例外周神经感觉病变。但在一项Brentuximab Vedotin单药治疗HL和ALCL的Ⅱ期临床试验中, 54%的病人发生需急症治疗的周围神经病变[3]。因此, 此不良反应应引起注意。外周神经感觉病变应用药物前嘱病人注意保暖, 温水洗手洗脸, 不食冷饮, 不接触冰冷物体。有研究报道, 应用维生素B1及B12治疗后外周神经病变好转[4]。
2.3.3 胃肠道反应
指导病人进食高蛋白、高热量、高维生素、清淡易消化的食物, 少食多餐, 给病人创造良好进食环境。本文应用Brentuximab Vedotin后2例病人食欲下降, 轻度恶心、呕吐。病人恶心、呕吐时可用橘皮、柠檬敷于口鼻处缓解症状, 观察呕吐物的量、颜色与性质, 及时清理呕吐物, 保持衣物、床单位整洁, 督促病人漱口, 遵医嘱给予止吐药物, 必要时给予静脉营养支持治疗。
2.3.4 皮肤肌肉疼痛
本科应用Brentuximab Vedotin后1例病人出现疼痛, 轻度疼痛时为病人营造安静舒适的环境, 通过听音乐、按摩等分散病人注意力, 减轻疼痛;疼痛严重时卧床休息, 遵医嘱给予止痛药物, 及时评估病人疼痛情况, 报告医生及时处理。
2.3.5 输液反应
本组8例病人均未发生输液反应。但有相关报道, Brentuximab Vedotin发生输液反应为12%, 症状包括寒战、恶心、呼吸困难、瘙痒、发热、咳嗽。因此输注过程中要注意发生输液反应, 及时发现症状及时处理。
2.4 心理护理
应用该药病人均患病多年, Brentuximab Vedotin治疗前均已应用过各种不同方案化疗, 效果不佳。来院时多有情绪低落, 且该药价格昂贵, 经济负担重, 病人及其家属对此药在给予厚望的同时又充满顾虑。病人多担心输液反应、用药后不良反应, 治疗效果, 经济问题, 积极良好的心理状态有助于治疗的成功。因此心理护理十分重要。责任护士和病人及家属应充分沟通, 建立良好互信的护患关系, 针对病人不同心理需求和状态, 采用不同的心理疏导方法, 安抚鼓励病人。医务人员耐心向病人及家属介绍该药的药理作用、治疗过程的配合、可能出现的不良反应, 以减轻病人的心理压力, 增强治疗信心, 顺利完成治疗。
3 小结
Brentuximab Vedotin是一种新型的抗体-药物偶联物 (ADC) , 它由CD30单抗和抗肿瘤药物 (MMAE) 共轭而成, 是新一代靶向治疗药物与微管类化疗药物的结合体[5], 是新一代靶向药物治疗里程碑, 给复发难治性霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤病人及家属带来希望。作为护理人员, 应协助和配合医生, 正确配制药物和输注、了解其不良反应, 及时发现病人不适并处理, 指导病人积极配合用药, 以帮助病人争取最大疗效。
参考文献
[1]万文丽, 田磊.霍奇金淋巴瘤的研究进展[J].白血病·淋巴瘤, 2014, 23 (5) :308-311.
[2]王潇潇, 黄慧强.Brentuximab vedotin (SGN-35) 治疗CD30阳性复发难治淋巴瘤的最新进展[J].广东医学, 2013, 34 (3) :470-472.
[3]Katz J, Janik JE, Younes A.Brentuximab Vedotin (SGN-35) [J].Clin Cancer Res, 2011 (20) :6428-6436.
[4]曹俊桥, 陈婧, 杨清明, 等.Brentuximab Vedotin治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的护理体会[J].当代护士 (专科版) , 2014 (8) :75-76;77.
复发难治性 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
16例多发性骨髓瘤患者, 均为我院住院患者。复发、难治性多发性骨髓瘤诊断标准参照叶任高主编《内科学》第六版。本文16例复发、难治性多发性骨髓瘤患者的临床资料见表1。其中男13例, 女3例, 年龄平均60岁 (47～71岁) 。所有患者采用硼替佐米联合化疗治疗前均先后分别接受了MP、VAD或M2等方案化疗, 临床证实效果差甚至病情继续进展。
1.2 治疗方法
硼替佐米1.3mg/m2/ 次d1, 4 , 8 , 11, 表柔比星10mg, d1-4, 地塞米松40mg, d1-4, 20mg, d8-11随后停药10d (第12～21天) , 3周为1个疗程。两次给药至少间隔72h。
1.3 观察项目
所有患者至少接受一个疗程的化疗, 化疗期间每3天查血象1次, 观察白细胞, 血红蛋白, 血小板, 化疗前复查1, 骨髓象;2, 摄骨损最严重的X线片比疗程前后骨损的变化;2, 检测生化全套指标:肌酐, 尿素氮, 肝功, 碱磷酶, 血沉, 血清M蛋白定量等。
1.4 疗效评价方法
疗效判定主要采用EBMT标准:主要根据M蛋白质和量的变化将疗效分为:完全缓解 (CR) , 接近完全缓解 (NCR) , 部分缓解 (PR) , 轻微反应 (MR) , 无变化 (NR) 和病情进展 (PD) 。用药前后定期进行:骨髓细胞学的检查, 血常规检测, 肝功肾功, 电解质和免疫球蛋白水平的测定, 并按NCI CTCAE (National Cancer Institute Commen Terminology Criteria For Adverst Events, CTCAE version 3.0) 标准判断不良反应。
2 结果
2.1 疗效
硼替佐米联合化疗治疗一个疗程后, 治疗前后相关指标的变化见表2。16例患者中NR2例 (12.5%) CR2例 (12.5%) NCR5例 (31.3%) PR6例 (37.5%) MR1例 (6.2%) 。总有效率87.5%, 主要缓解率81.3%。
2.2 不良反应
最常见的不良反应有恶心、食欲减退或厌食、呕吐、腹泻, 便秘等消化道症状, , 但经对症治疗后症状均缓解;血小板减少, 贫血等血液毒性反应在疗程之间的10天休息期间内均有缓解改善。周围神经病变如手指麻木、神经痛等症状经调整硼替佐米的剂量后症状减轻, 对于化疗前存在周围神经病变症状的患者症状持续存在, 但在第2个疗程开始前无明显加重;无1例患者因不能耐受而停药。
3 讨论
多发性骨髓瘤 (MM) 是骨髓中单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤, 约占恶性肿瘤的1%, 血液肿瘤的10%, 随着我国人口老龄化, 其发病呈逐渐上升趋势, 被认为是一种不可治愈的疾病, 中位生存期仅为3年。传统用MP (马法兰, 强的松) , VAD (长春新碱, 阿霉素, 地塞米松) 以及M2等方案治疗缓解率低, (相关资料显示有效率为45%～66%) , 且易复发。对于复发、难治性多发性骨髓瘤, 其中位生存时间仅为6-9个月, 在治疗上一直是个难点。
硼替佐米 (bortezomib, 商品名万珂) 作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂, 于2005年9月在全国上市, 其具有一定的靶向性抗肿瘤作用, 可逆性地抑制蛋白酶体的活性, 阻断NF-κB等多条通路, 从而抑制多种重要调节蛋白的降解, 诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境, 抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存, 对多种肿瘤的治疗均具有活性。在一项多中心Ⅱ期临床研究中, 硼替佐米显示出令人鼓舞的抗骨髓瘤活性[1]。在该项研究中有202名难治、复发性MM患者接受硼替佐米治疗, 其中193名可评估的患者CR率4%, nearCR率为6%, 另有18%患者获得PR, 7%患者获得MR, 24%患者病情维持稳定。随后又有研究显示, 硼替佐米与多种化疗药物联合具有疗效叠加及协同效应 (包括地塞米松、阿霉素、沙利度胺、马法兰等) [2,3,4]。且据最新临床研究表明, 硼替佐米和化疗药物联合比单独使用的缓解率高, 生存时间长, 而骨髓抑制的不良反应无明显增加[5,6]。
据此我们采用硼替佐米与表柔比星, 地塞米松联合即PAD方案治疗复发、难治性多发性骨髓瘤16例, 总有效率87.5%, 主要缓解率81.3%, 明显优于传统方案。其中9例患者出现不同程度的恶心、厌食或食欲减退等消化道症状, 经对症治疗后症状改善, 化疗结束后症状消失;6例患者出现血小板减少, 在化疗结束一周以后均逐渐恢复;4例患者出现四肢麻木或神经痛等周围神经病变症状, 经调整硼替佐米的剂量后症状减轻, 对于化疗前存在周围神经病变症状的患者在第2个疗程开始前无明显加重。无一例患者因不能耐受而停药。所有不良反应经对症治疗或调整剂量后均获得改善。说明硼替佐米的不良反应是可以逆转的。
总之本研究资料显示, 硼替佐米联合化疗是治疗复发难治性多发性骨髓瘤的一种新的安全有效的治疗方法, 为复发难治性多发性骨髓瘤的治疗开辟了一条新的有效途径, 为骨髓瘤患者带来了希望, 具有广泛的应用前景, 值得推广应用。
参考文献
[1] Richardson PG, Barlogie B, Berenson NJ, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med.2003, 348:2609-2617.
[2] Jagannath S, Barlogie B , Berenson J, et al. A phase 2 study of two dose of bortezomib in relapsed or refractory myeloma .Br J Haematol.2004, 127:165-172.
[3]Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, et al.The pro-teasome inhibitor PS 341 potenciat essensitivity of multi-ple myeloma cells to conventional chemotherapeutic a-gents:therapeutic applications.Blood.2003, 101:2377-2380.
[4]Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al.Borte-zomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiplemyeloma.N Engl J Med.2005, 352:2487-2498.
[5]Richardson p Sonneveld.P, Schuster MW, etal.Borte-zomib vs.dexamethasone in relapsed multiple myeloma.aphase 3 randomized study[J].J clin Oncol.2004, 22:560-560.
复发难治性 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
将随机选取该院收治的80例难治性及复发性恶性血液病患者为研究对象, 按照治疗方式的不同分为对照组与观察组, 每组40例。对照组男性23例, 女性17例;年龄13~62岁, 平均年龄 (29.2±4.6) 岁;其中复发性急性早幼粒细胞白血病15例, 加速期慢性粒细胞白血病10例, 进展期多发性骨髓瘤6例, 骨髓增生异常综合征9例。观察组男性21例, 女性19例;年龄15~63岁, 平均年龄 (29.5±4.3) 岁;其中复发性急性早幼粒细胞白血病13例, 加速期慢性粒细胞白血病11例, 进展期多发性骨髓瘤6例, 骨髓增生异常综合征10例。该次研究入选的所有患者均满足难治性血液病或恶性血液病的诊断标准, 且已告知患者及家属, 并签署知情同意书。
1.2 方法
对照组患者给予单纯的化疗治疗:复发性急性早幼粒细胞白血病患者使用标准剂量环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、地塞米松及大剂量阿糖胞苷、甲氨蝶呤进行化疗;加速期慢性粒细胞白血病患者使用阿糖胞苷治疗12 h, 2~2.5 g/ (m2·q) ;骨髓增生异常综合征患者行马法兰静脉注射2 d, 60 mg/m2, 第1、4、8、11天行硼替佐米静脉注射, 1.3 mg/m2。观察组患者在对照组的基础上给予三氧化二砷联合治疗, 具体操作如下:给予患者北京双鹭药业股份有限公司生产的0.1%的注射用三氧化二砷 (国药准字H20080665) 10 mg+5%葡萄糖注射液静脉滴注, 滴注时间控制在4~6 h, 1次/d, 持续治疗30 d。另外复发性急性早幼粒细胞白血病患者、加速期慢性粒细胞白血病患者及骨髓增生异常综合征患者每日给予深圳万乐药业有限公司生产的注射用盐酸柔红霉素 (国药准字H44024361) 45 mg/㎡, 持续治疗3 d;哈尔滨莱博通药业有限公司生产的注射用盐酸阿糖胞苷 (国药准字H23021805) 100 mg/㎡, 持续治疗7 d。复发性急性早幼粒细胞白血病患者必须要保证其白细胞数升高到10×109/L后且凝血功能正常后才能进行化疗。进展期多发性骨髓瘤患者每天给予浙江瑞新药业股份有限公司生产的注射用盐酸米托蒽醌 (国药准字H10960120) 8~10 mg/㎡+辰欣药业股份有限公司生产的依托泊苷注射液 (国药准字H20067465) 60 mg/㎡+陕西博森生物制药股份集团有限公司生产的注射用硫酸长春新碱 (国药准字H20058597) 2 mg/次+Pred口服液1 mg/kg, 持续治疗8~10 d。
1.3 观察指标
(1) 根据《血液病诊断及疗效标准》[2]判定标准对患者的治疗效果进行判定, CR:完全缓解, 肿瘤细胞彻底消失, 临床症状消失, 维持时间>4周;PR:部分缓解, 肿瘤细胞消失一半以上, 且未发生新的转移, 维持时间至少4周;NC:无变化, 肿瘤细胞减少小于一半, 或是扩散<25%, 且未发生新的转移, 维持时间>4周;PD:进展, 出现新的转移灶, 或是原有病灶扩散25%以上。总有效率= (CR+PR) /例数×100%。 (2) 记录两组患者在治疗过程中出现的毒副反应, 包括血液毒性与非血液毒性 (发热、消化道异常、凝血异常、肝功能异常) 。
1.4 统计方法
使用SPSS18.0统计学软件对数据进行处理, 其中计数资料以n (%) 表示, 采用χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗后的临床疗效比较
观察组患者治疗总有效率显著高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
2.2 两组患者治疗过程中出现的毒副反应情况比较
观察组患者毒副反应显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。
3 讨论
化疗对于难治性及复发性恶性血液病的治疗仍然具有它自身的限制性, 其原因主要在于肿瘤细胞对于化疗药物的耐药性越来越强[3]。其中的多药耐药蛋白p-gp会把已经进入细胞内部的化疗药物排出细胞外, 导致化疗药物在细胞内的浓度下降, 造成细胞毒性降滴, 引发多药耐药 (MDR) [4]。大量研究指出[5,6], p-gp表达越高的患者, 其完全缓解的几率越低, 且生存周期短, 患者容易出现复发。所以, 对于患者的治疗仍然是要降低或是抑制其p-gp的功能与表达, 才能保证化疗的效果, 提高患者的生存周期。
现阶段常用的化疗药物包括环孢素A与钙通道阻滞剂等, 不过有关研究指出[7], 以上两种药物对于患者的治疗效果并不大, 大量的使用该类化疗药物会导致患者出血、感染, 且治疗相关死亡率较高。观察组治疗有效率 (87.5%) 较对照组 (65.0%) 高 (P<0.05) 。三氧化二砷诱导肿瘤细胞凋亡机制如下:加快早幼粒细胞PML/RARa蛋白降解;激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶, 使肿瘤细胞凋亡;扰乱细胞内氧化还原平衡, 促使活性氧聚集, 提高H2O2水平, 使细胞线粒体膜电位下降, 加快肿瘤细胞凋亡[8];增加肿瘤细胞表面粘附分子和LAK细胞表面配体, 提高LAK细胞介导杀伤性, 经免疫机制实现杀灭肿瘤细胞。三氧化二砷能有效诱导白血病多耐药细胞凋亡, 同时通过对耐药细胞p-gp功能进行抑制, 有效减轻化疗毒副作用, 因此较单纯使用化疗的不良反应更少, 观察组不良反应发生率为27.5%, 明显低于对照组的65.0% (P<0.05) 。谢佳等[9]对60例急性早幼粒细胞白血病患者进行化疗, 其中治疗组联合三氧化二砷, 发现治疗组毒副反应发生率为30.0%, 明显低于对照组的54.6% (P<0.05) 。该研究结果与该次研究结果共同证实了, 联合三氧化二砷能减少化疗不良反应发生率。
综上所述, 三氧化二砷联合化疗治疗难治性及复发性恶性血液病临床效果显著, 且治疗过程中出现的毒副反应少, 是一种值得借鉴的临床治疗方式。
参考文献
[1]周昭贵, 卓家才, 李明, 等.增加细胞内三氧化二砷浓度恢复耐三氧化二砷的K562细胞对其敏感性的研究[J].白血病·淋巴瘤, 2014, 23 (10) :616-618, 625.
[2]邵秀茹, 卢润章, 关晓军, 等.三氧化二砷对骨髓增生异常综合征患者骨髓细胞及Id4基因甲基化表达的影响及其与疗效的关系研究[J].中华血液学杂志, 2014, 35 (3) :247-250.
[3]杨栋林, 何祎, 翟卫华, 等.双环醇预防恶性血液病患者化疗后急性药物性肝损伤的前瞻性随机对照研究[J].胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22 (5) :461-465.
[4]黄亚男, 宋灿, 魏玉娜, 等.生存素与三氧化二砷功能的相关性及其对肿瘤细胞凋亡的影响[J].国际药学研究杂志, 2013, 40 (5) :545-549.
[5]吴勇, 李先芳, 杨景辉, 等.全反式维甲酸和三氧化二砷诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化前后微小RNA表达变化[J].中华血液学杂志, 2012, 33 (7) :546-551.
[6]马俊丽, 胡晓梅.含砷类中药治疗恶性血液病药代动力学及代谢机制研究进展[J].国际中医中药杂志, 2012, 34 (1) :80-82.
[7]Chendamarai E, Balasubramanian P, George B, et al.Role of minimal res idual disease monitoring in acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide in frontline therapy[J].Blood:The Journal of the American Society of Hematology, 2012, 119 (15) :3413-3419.
[8]谢佳, 张梅, 宋艳萍, 等.三氧化二砷诱导人骨髓瘤细胞RPMI8226发生Caspase非依赖性细胞凋亡的实验研究[J].中国实验血液学杂志, 2012, 20 (1) :107-111.
复发难治性 篇7
关键词：复发难治性,多发性骨髓瘤,地塞米松,沙利度胺
多发性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤, 目前仍被认为不能被治愈。传统化疗的总反应率为40%～60%, 中位生存期3～4年[1], 而复发/难治性多发性骨髓瘤患者是指那些疗效达到微小反应及以上又出现复发并需进行补救治疗者或距最近一次治疗60d内疾病出现进展者。该类患者的中位生存期仅为6～9个月, 因此寻求一种低毒、有效的化疗方案成为近几年该领域讨论的热点, 我们采用沙利度胺为主的联合化疗方案治疗18例复发/难治性多发性骨髓瘤患者, 对其疗效和不良反应进行初步探讨。
1 病例与方法
1.1 病历资料
2009年6月至2012年1月, 潍坊市人民医院血液科收治的可评价的18例复发或难治的MM患者, 接受沙利度胺、环磷酰胺联合地塞米松化疗方案, 其中分型包括:M蛋白为IgG型13例 (72.2%) , IgA型3例 (16.7%) , 轻链型2例 (11.1%) , 男性12例, 女性6例, 中位年龄54岁 (45～67岁) 。诊断时Durie-Salmon分期为:Ⅱ期4例 (22.2%) , Ⅲ期14例 (77.8%) 。本组病例中原发难治者5例, 难治、复发者l3例。平均前期接受不同化疗方案4个疗程, 包括VAD (长春新碱、阿霉素、地塞米松) 、MP (马法兰、泼尼松) 、M2方案 (马法兰、泼尼松、环磷酰胺、卡氮芥、长春新碱) 未缓解或缓解后复发而未再缓解者。
1.2 治疗方法
沙利度胺150～200mg/d, 睡前口服, 环磷酰胺200 mg/m2静脉注射, d1, 3, 5;地塞米松30 mg/d口服、d1～7, 28d为1个疗程, 至少接受2个疗程化疗, 治疗前血常规检查无骨髓抑制情况。治疗中给予抑酸剂保护胃粘膜, 并常规给予碱化, 保证一定尿量。2个疗程后评价疗效, 治疗前后监测外周血象、骨髓象、肝肾功能、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血清钙、尿常规、尿本周蛋白等, 同时观察与化疗相关的不良反应。对有效病例继续治疗, 待获得最大疗效3个月后, 如病情平稳则转入维持治疗, 方案为:沙利度胺150～200mg/d;环磷酰胺150 mg/m2静注, d1, 3, 5;地塞米松20 mg/d口服。疾病进展者更换其他方案。
1.3 疗效评估
疗效标准参阅《血液病诊断及疗效标准》[2]分为部分缓解 (PR) 、进步 (PD) 、无效 (NC) 。
2 结果
2.1 临床疗效
结果显示:18例患者治疗2个周期后, 部分缓解 (PR) 11例, PR率占61.1%, 其中IgG型9例, IgA型1例, 轻链型1例;进步 (PD) 3例占16.7%, 其中IgG型2例, IgA型1例, 无效 (NC) 4例占22.2%, 其中IgG型2例, IgA型1例, 轻链型1例。
2.2 不良反应
参照WHO不良反应分级标准[3]:18例患者中, 8例 (44.4%) 出现周围神经病变, 表现为不同程度的四肢末端麻木, 7例 (38.9%) 出现头晕、乏力、嗜睡, 未经特殊处理自行缓解, WHO不良反应分级为1～2级;13例 (72.2%) 有不同程度的恶心或呕吐, 6例 (33.3%) 出现便秘, WHO不良反应分级均为2级以下;出现皮疹的3例, 与用药有关或可能有关的感染4例 (其中肺部感染3例, 尿路感染l例) , 均为1～2级。存在血小板、白细胞减少达到Ⅱ～Ⅲ°骨髓抑制的10例 (55.6%) , 给予对症处理, 血象大多在1周内恢复到基线水平。ALT AST升高4例, 经保肝处理后恢复, 未发现静脉血栓 (VTE) 事件发生, 18例患者均无治疗相关死亡。
3 讨论
MM是血液病中的一个恶性程度较高的肿瘤, 目前除做异基因骨髓移植外, 尚无根治的方法, 但此病以老年人多见, 绝大多数患者已失去了进行异基因骨髓移植的机会, 复发、难治在所难免, 而难治/复发性MM发生、发展的重要环节是新生血管的形成, 沙利度胺具有抑制血管生成和免疫调节作用, Singhal等[4]采用单药治疗84例复发难治性MM, 总有效率为32%, 而Palumbo[5]等应用沙利度胺联合地塞米松治疗难治性MM有效率提高到55%。Hideshima等[6]研究发现沙利度胺可诱导环磷酰胺、美法仑等化疗药物耐药的MM细胞系发生凋亡或停滞于G1期, 通过抑制IL-6增强地塞米松的抗肿瘤作用。同时烷化剂环磷酰胺和糖皮质激素是治疗MM肯定的药物[7], 其环磷酰胺在体内代谢有活性的代谢产物环酰胺氮芥后发挥烷化作用, 环酰胺氮芥性质活泼, 能与DNA发生交叉联合, 抑制DNA的合成, 干扰DNA和RNA功能, 抑瘤作用明显而毒副作用较低。鉴于以上药物间作用原理及临床应用实践报道, 我院采用沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松三药联合方案治疗复发性难治性MM 18例, 2个周期后, PR 11例, 占61.1%;PD3例, 占16.7%;NC 4例, 占22.2%, 充分证实三药联合在治疗难治性骨髓瘤取得良好的效果, 改善了患者生活质量, 延长生存期, 且价格便宜, 易于临床推广。
此外本研究所观察到主要的不良反应依次为胃肠道反应、指端麻木等周围神经病变、嗜睡、便秘、骨髓抑制, 除了一过性的2～3级白细胞、血小板减少外, 其余均为1～2级, 经对症处理或停药后多可好转。可见沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松三药联合方案, 在有效发挥抗MM协同作用的同时, 不存在药物毒性的相互叠加, 患者耐受性较好。本研究中未出现带状疱疹及VTE并发症, 考虑与抗病毒药物及抗凝药物的预防性应用有关。
综上所述, 沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松联合方案能够安全、有效地治疗复发难治MM。由于本研究涉及的病例数相对较少, 因此有待于临床资料更多的积累来证实其有效性。
参考文献
[1]Rajkumar SV, Kyle RA.Multiple myeloma:Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc, 2005, 80 (10) :1371-1382.
[2]张之南, 沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社, 2007:232-234.
[3]郝希山.简明肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社, 2001:802-803.
[4]Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al.Antitumor activity of thalido-mide in refractory multiple myeloma[J].N Eng J Med, 1999, 341 (21) :1565-1571.
[5]Palumbo A, Giaccane L, Bertola A, et al.low-dose thalidomide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma[J].Haematologica, 2001, 86 (4) :399-403.
[6]Hideshima T, Chauhan D, Shimc Y, et al.Thaildomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myelome cells to conventional therapy[J].Blood, 2000, 96 (9) :2943-2950.