N-二甲基甘氨酸（精选3篇）
N-二甲基甘氨酸 篇1
N, N-二甲基甘氨酸外观为白色结晶，溶于水和乙醇。作为药物N, N-二甲基甘氨酸可用于治疗忧郁症;提高人体免疫力;增强人体的耐受力。此外，N, N-二甲基甘氨酸可以在人体内合成游离基，促进体组织对氧的利用，因而是一种不产生热量的营养物质。N, N-二甲基甘氨酸由于有很强的吸水性，可以作为皮肤渗透促进剂和化妆品的添加剂。同时N, N-二甲基甘氨酸的抗氧化及无毒特性，可以作为食品的抗氧剂。还是非常有用的化学中间体，例如可以作为合成N, N-二甲基甘氨酸酯的原料。因此，N, N-二甲基甘氨酸有着非常好的应用前景。文献报道的合成方法有：
(1) 传统的合成方法通过氯乙酸钠和二甲胺反应来制备N, N-二甲基甘氨酸，反应方程式如下：
(2) 目前工业采用的合成方法：用氰化钠、二甲胺、亚硫酸氢钠、甲醛反应制备N, N-二甲基甘氨酸，反映方程式如下：
(3) 以甘氨酸为原料，与甲酸、甲醛混合物回流，使甘氨酸在氮原子上甲基化，得到N, N-二甲基甘氨酸，收率为64%-67%：
(4) 以甘氨酸为原料，与甲醛;亚磷酸;氢氧化钠反应合成N.N-二甲基氨基酸
(5) 此外还有报道用甘氨酸与甲醛在钯碳催化剂作用下通入氢气的方法合成N.N-二甲基氨基酸
(6) 二甲胺与羟基乙腈反应后，再经过水解分离得到N, N-二甲基甘氨酸
这些方法中，路线 (1) 反应操作简单，反应率高，但反应后的副产物氯化钠较难与N, N-二甲基甘氨酸分离。路线 (2) (6) 的原料中用到氰化物，容易对周围环境造成污染。路线 (3) 的反应时间长，产率偏低，且不易提纯。路线 (4) 中的原料太贵，不适合工业生产。 (5) 中的催化剂非常昂贵，也不适合工业生产。
综合考虑上述各种路线与方法，选择氯乙酸与二甲胺为原料，反应结束后采用电渗析的方法去除氯化钠，得到N, N-二甲基甘氨酸，产品纯度98%，收率60%以上。
（一）实验部分
1. 仪器与试剂
数字熔点仪。二甲胺为河北新乐化工有限公司提供;氯乙酸为石家庄同心化工厂提供其他试剂均为国产分析纯。
2. 方法
N, N-二甲基甘氨酸的制备
在烧瓶中加入80ml水，28.6g氯乙酸，待溶解后在搅拌下慢慢加入氢氧化钠至PH在7～8之间。加氢氧化钠的同时采用降温措施至温度降至40℃以下开始向烧瓶中慢慢滴加二甲胺溶液(40%)40g, 滴加完毕后，维持温度在40～60℃之间1.5小时以上。反应结束后经蒸馏过滤出去大量的氯化钠后，对反应液进行电渗析除盐。将电渗析液脱水、在乙醇中结晶得到含量在98%以上的N, N-二甲基甘氨酸晶体。
（二）结果与讨论
1. 反应时间对反应收率的影响
在其他条件一定的情况下(滴加速度均控制在1.5h左右滴加完毕)，开始滴加二甲胺即认为反应开始，反应3小时后收率趋于稳定，说明反应时间仅需3小时即可得到较好的收率。实验结果见表1。
表中数据表明，在其他条件一定的情况下，反应时间进行3小时后产率即达到99%以上，再延长反应时间已不能明显影响反应产率。
2. 不同溶剂对除盐的影响
表2数据表明，用50ml甲醇单独溶解N, N-二甲基甘氨酸时只能除去12.3g左右的氯化钠;当先用50ml甲醇溶解N, N-二甲基甘氨酸脱除氯化钠后，再用50ml乙醇溶解则可以除掉14.2g (按平均值算) 左右的氯化钠，当用80ml乙醇溶解N, N-二甲基甘氨酸时则可以除去16g以上的氯化钠。而当乙醇用量在100ml时脱除氯化钠量达到最大值17.55g, 再经加大乙醇用量发现并不能提高脱除氯化钠的量。由此可见选择乙醇用量在80～100ml脱除氯化钠比较合适。
3. 电渗析维持PH值在5.4左右时，电流稳定在9A, 脱盐率和N, N-二甲基甘氨酸损失率的比较。
从图1可以看出在脱盐初始阶段，N, N-二甲基甘氨酸的损失率很小，随着脱盐程度的提高，N, N-二甲基甘氨酸的损失率也在逐渐增大，但在脱盐率90%(质量%)以前N, N-二甲基甘氨酸的损失是在缓慢的增加，当脱盐率超过90%以后，N, N-二甲基甘氨酸损失率增加的非常快，这是因为电渗析初始阶段，N, N-二甲基甘氨酸的损失主要来自料液室和脱盐室浓度差造成的浓差渗透。随着电渗析的进行，料液中的盐在电场的推动下发生定向迁移转移到脱盐室中。当料液中90%以上的盐转移到脱盐室中时，由于N, N-二甲基甘氨酸是两性化合物，将有离子态的N, N-二甲基甘氨酸在电场的推动下向脱盐室发生定向迁移。这正是电渗析最后阶段N, N-二甲基甘氨酸损失快速增加的原因。当料业中Cl离子含量在0.1%～0.01%时，停止电渗析。
4. 将电渗析后的料液进行浓缩结晶
从表3可以看出，电渗析结束时选择在料液中Cl离子含量在0.1%以上是N, N-二甲基甘氨酸结晶后的含量在98%左右，当控制Cl离子含量在0.01%时则N, N-二甲基甘氨酸结晶后的含量则可以达到99%，此时的收率则会从70%降到60%。
（三）结论
通过实验选出了适合的合成反应时间为3小时，溶剂萃取剂乙醇的用量为80～100ml.电渗析的适宜操作条件为：循环脱盐，脱盐前调节PH值至5.4，恒定操作电流9A，脱盐至Cl离子含量低于0.1%停止。
参考文献
[1]朱晓慧, 张恭孝.二甲基氨基酸盐酸盐的合成[J].泰山医学院学报, 2004, 25 (6) :649-650.
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[3]Clarke H.T, et al.[J].Chem.Soc., 1933, 55:4571-4579
[4]朱长乐, 刘荣娥.膜科学技术[M].杭州浙江大学出版社, 1992.
N-二甲基甘氨酸 篇2
N-甲基丙烯酰-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯是一种含双键的氨基酸单体, 所含双键便于借鉴可控利用自由基聚合的成熟技术制备分子量和结构精确的聚合物材料。此外, 天冬氨酸具有手性和生物相容性等优点, 有望使材料用于手性分离及催化领域;同时, 异丙基酰胺的结构与温敏性单体N-异丙基丙烯酰胺结构类似, 有望使材料具有温度响应性从而用于药物控制与释放领域;利用催化氢化等方法可以很容易的将苄酯转化为羧酸, 而利用羧酸电离程度随溶液p H值和离子强度改变的特点可以制备p H敏感材料。总之, 该单体具有许多潜在的应用价值。
然而, 目前国内氨基酸类单体的研究较少, 本文参考氨基酸保护与脱保护的经典方法[8,9,10]报道了一种合成该单体的方法。以正交保护的N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸苄酯为原料, 首先与异丙基胺反应得到N-叔丁氧羰基-L-β-异丙基谷氨酸苄酯, 利用然后用三氟乙酸去除叔丁氧羰基保护得到L-β-异丙基天冬氨酸苄酯, 进一步与甲基丙烯酰氯反应得到N-甲基丙烯酰-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯。中间产物结构经1H-NMR-确认, 目标化合物的结构经1H-NMR-和13C-NMR、元素分析以及高分辨质谱表征。
1 实验部分
1.1 主要试剂与仪器
N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸苄酯 (Boc-Asp-Oben) 、二甲氨基吡啶 (DMAP) 、二环己基碳二亚胺 (DCC) 、异丙基胺;三氟乙酸 (TFA) 以及甲基丙烯酰氯均为分析纯, 均购买自Sigma-Aldrich试剂公司;四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮以及石油醚均为分析纯, 均购买自国药试剂。
Bruker-400M核磁共振仪 (TMS内标) , Bruker高分辨质谱, Flash-EA元素分析仪。
1.2 N-甲基丙烯酰-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯的合成
1.2.1 N-Boc-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯的合成
将Boc-Asp-Oben和催化当量的DMAP、DCC溶于100 m L无水四氢呋喃中, 搅拌的同时加入等摩尔异丙基胺, 室温反应24 h。过滤除去白色沉淀, 减压蒸馏除去溶剂THF得到粗产品, 丙酮/石油醚重结晶得到N-叔丁氧羰基-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯, 产率90%。1H NMR (400 M, CDCl3, TMS) :δ=7.35 (C6H5, 5H, s) , 6.25 (NHCH (CH3) 2, 1H, s) , 5.65 (NHCHCH2, 1H, s) , 5.21 (COOCH2Ph, 2H, q) , 4.84 (NHCHCH2, 1H, m) , 4.01 (NHCH (CH3) 2, 1H, m) , 2.62~3.06 (CHCH2CO, 2H, m) , 1.46 (OC (O) (CH3) 3, 9H, s) , 1.12 (NHCH (CH3) 2, 6H, m) 。
1.2.2 L-β-异丙基天冬氨酸苄酯的合成
将N-Boc-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯溶于无水二氯甲烷 (DCM) 中并用冰水浴冷却至0℃, 加入5 mol三氟乙酸后继续反应2 h。溶液依次用饱和Na HCO3和Na Cl水溶液洗涤两遍。有机相用无水Mg SO4干燥, 除去溶剂得到L-β-异丙基天冬氨酸苄酯, 产率95%。1H NMR (400 M, CDCl3, TMS) :δ=7.78 (NH2CHCH2, 2H, d) , 7.35 (C6H5, 5H, s) , 6.25 (NHCH (CH3) 2, 1H, s) , 5.21 (COOCH2Ph, 2H, q) , 4.01 (NHCH (CH3) 2, 1H, m) , 3.85 (NH2CHCH2, 1H, m) , 2.62~3.06 (CHCH2CO, 2H, m) , 1.12 (NHCH (CH3) 2, 6H, m) 。
1.2.3 N-甲基丙烯酰-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯的合成
L-β-异丙基天冬氨酸苄酯与等摩尔甲基丙烯酰氯在无水二氯甲烷中反应2 h, 三乙胺作为催化剂。反应结束后, 有机相依次用1 M HCl、饱和Na HCO3、饱和食盐水洗涤两遍。然后用无水Mg SO4干燥, 用四氢呋喃/石油醚重结晶三遍后得到N-甲基丙烯酰-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯单体 (MAIPAB) , 产率46%。1H NMR (400 M, CDCl3, TMS) :δ=7.35 (C6H5, 5H, s) , 7.22 (NHCHCH2, 1H, s) , 6.41 (NHCH (CH3) 2, 1H, s) , 5.78 and 5.38 (CHaHa'=CCH3, 1H, s and 1H, s) , 5.21 (COOCH2Ph, 2H, q) , 4.84 (NHCHCH2, 1H, m) , 4.01 (NHCH (CH3) 2, 1H, m) , 2.62~3.06 (CHCH2CO, 2H, m) , 1.97 (CH2=CCH3, 3H, s) , 1.12 (NHCH (CH3) 2, 6H, m) ;13C NMR (100 M, CDCl3) :δ=172.01, 169.31, 168.14, 139.10, 135.46, 128.68, 120.92, 66.97, 49.51, 41.76, 36.07, 22.57, 18.47。高分辨质谱:found:332.1731, calculated:332.1736;元素分析:calculated:C, 65.04;H, 7.28;N, 8.43.found:C, 65.07;H, 7.25;N, 8.32。
2 结果与讨论
目标化合物的合成如图1所示:N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸苄酯与异丙基胺反应得到N-叔丁氧羰基-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯, 选择性脱除叔丁氧羰基得到L-β-异丙基天冬氨酸苄酯, 这两种中间体的结构得到了1H NMR的证实。然后将甲基丙烯酰氯与L-β-异丙基天冬氨酸苄酯在三乙胺的催化下定量反应得到目标化合物。其结构分别用核磁氢谱、核磁碳谱、元素分析以及高分辨质谱 (HRMS) 得到了确认。图1a1H NMR谱图表明目标化合物上各质子的积分面积之比Ia∶Ib∶Ic∶Id∶Ie∶If∶Ig∶Ih=2∶3∶2∶5∶1∶2∶1∶6, 与理论分析完全一致。此外, 除了溶剂CDCl3以外再无其他质子信号, 说明MAIPAB单体的纯度很高。图1 b13C NMR进一步证实了单体结构。高分辨质谱以及元素分析结果与理论计算值完全吻合, 更进一步证实并确认了化合物的结构与纯度。
氨基酸具有手性、生物相容以及多官能团等优点。在氨基酸上引入可聚合的双键可以将聚合物材料的复杂性与生物材料的多样性结合起来从而赋予杂化材料新的功能。这种方法可以借鉴可控自由基聚合的优点, 如:适用范围广泛、聚合条件相对温和、可以精确控制聚合物的组成等。采用目标化合物合成多肽材料时, 可以避免传统多肽对反应条件的苛刻要求。
3 结论
N-甲基丙烯酰-L-β-异丙基天冬氨酸苄酯的合成是以正交保护的天冬氨酸为结构单元, 将其中一个羧基转变为异丙基酰胺基团以提供温敏性, 用三氟乙酸除去叔丁氧羰基保护基团时苄酯基团不受影响, 最后氨基与甲基丙烯酰氯反应就可以得到目标分子。反应路线简单高效, 产率较高。这样的分子设计能够将氨基酸的特点与可控自由基聚合的优势结合起来, 为构筑多功能高分子材料提供了一条有用的新途径。
参考文献
[1]O'Reilly, R.K.Using controlled radical polymerisation techniques for the synthesis of functional polymers containing amino acid moieties[J].Polym.Int.2010, 59 (5) :568-573.
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N-二甲基甘氨酸 篇3
1 NMDA受体的概述
谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统中最丰富、最重要的兴奋性神经递质,在大脑中分布广泛,参与突触传递及维持神经细胞正常的生理功能。在生理条件下,谷氨酸的摄取、释放、重吸收处于动态平衡;在病理条件下,如脑缺血、癫痫发作时谷氨酸摄取障碍或过度释放,导致谷氨酸大量积聚,脑内浓度积聚升高,过度激活神经元受体,产生严重的神经毒性损害[2]。谷氨酸受体分为两类:一类为离子型受体,主要位于突触后膜致密区,包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR),它们与离子通道偶联,形成受体通道复合物,介导快信号传递;另一类属于代谢型受体,与膜内G-蛋白偶联,调节细胞内第二信使的产生,介导较缓慢的生理反应。
NMDA受体分子结构复杂,由7个亚单位(NR1、NR2A-D、NR3A-B)构成的四聚体复合物[3],在哺乳动物的神经组织内,NMDA受体至少含有1个NR1亚基和1个NR2亚基,NR1是NMDA受体的基本亚单位,NR2是调节亚单位,NR2辅助NMDA受体形成多元化结构,NMDA受体依赖NR2亚单位的不同亚型表达不同的受体功能。NMDA受体在神经系统发育过程中发挥着重要的生理功能,是重要的中枢神经系统兴奋性氨基酸受体,如可调节神经元的存活,调节神经元轴突、树突结构的发育等,亦在神经元回路的形成中起着关键作用,有研究表明,NMDA受体是学习与记忆过程中一类至关重要的受体。NMDA受体是配体门控离子通道,它的激活除了需要神经递质谷氨酸的存在,同时也需要甘氨酸的参与[4],当NMDA受体被神经递质激活后,其蛋白构象发生改变,离子通道开放,阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞,使细胞膜去极化神经元兴奋。NMDA受体所构成的阳离子通道对Ca2+有高度通透性,比Na+或K+的通透性高10倍[5],使其在突触可塑性及兴奋性神经毒性方面具有重要意义[6]。在病理条件下,NMDA受体异常激活产生的兴奋性毒性缘于细胞外大量的Ca2+涌入配体门控Ca2+通道[7],细胞内Ca2+浓度升高,导致钙超载引起下游一系列损伤反应,包括线粒体功能障碍[8]、氧化应激及激活多种酶类破坏细胞骨架等,促进神经细胞不可逆损伤[9]。因此,NMDA受体阻断或缺失,可影响其正常的生理功能,如神经元发育受阻致大量凋亡、学习记忆能力下降等;NMDA受体过度激活亦可导致不可逆的神经元坏死。
2 DAPK1的概述
DAPK1是一种凋亡的正性调节因子[10],广泛表达于人和大鼠的正常组织中[11],参与p53、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、自杀相关因子(Fas)、活性c-Myc等引起的多种细胞凋亡因子的传导途径。是由Kimchi的研究小组用Knock Out法首次分离鉴定出来,发现DAPK1在C2-神经酰胺诱导的P12细胞凋亡中起着关键作用[12]。现已确认,DAPK家族至少有5个成员:DAPK1、DRP-1/DAPK2(DAPK相关蛋白/DAPK-related protein kinase)、DLK/ZIPK(死亡相关蛋白样激酶/链接相互作用蛋白激酶,DAP like kinase/zipper interacting protein kinase)、DRAK1(DAPK相关蛋白诱导激酶1)和DRAK2(DAPK相关蛋白诱导激酶2)。DAPK1是DAPK基因家族的主要成员,DAPK1位于9q34.1[13]染色体的钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其编码序列全长4293bp,其编码的蛋白质相对分子质量约为160×103。DAPK的蛋白结构具有多个不同的区域,包括1个位于N末端受钙调蛋白调节的蛋白激酶区及紧随其后的1个包含钙调素的结合区片段构成其接触反应中心,另有8个锚蛋白重复序列区,2个P-Loops环,1个细胞骨架结合区和1个C端死亡区构成非接触反应中心[14],其与DAPK的调节和定位有关。DAPK1的最重要结构区是激酶区,N末端突起形成一个环,并在特定的多肽连接区域形成一个帽状结构,该环在DAPK家族中高度保真,具有特异性,DAPK的功能依赖于其激酶区的催化活性,它的作用是使该酶特定的底物蛋白磷酸化,在启动细胞凋亡过程中起重要作用。
3 NMDA受体NR2B亚单位的结构、功能及分布
NR2B亚单位由1 456个氨基酸组成,相对分子质量为180×103,属跨膜糖蛋白,细胞膜内C-末端有蛋白激酶磷酸化位点,细胞膜外N-末端含有糖基化位点,主要参与配体识别、胞质内蛋白相交互作用的调控。亲水性分析发现,NR2B亚单位有4个疏水性跨膜域,约20个氨基酸序列构成,即M1-M4,细胞膜外N-末端的M3和M4之间形成一个环状结构,构成细胞膜受体与谷氨酸的结合位点;M2是一个面向胞质向膜内反折的膜袢区[15],M2环上的色氨酸可调节Mg2+的阻断作用,NR1亚单位和NR2B亚单位之间的M2环构成NMDA受体的离子通道[16],对Ca2+有很高的通透性。NR1亚单位N-末端的M3和M4之间形成的环状结构是甘氨酸的结合位点,当甘氨酸和谷氨酸同时结合于NR1、NR2B亚单位的结合位点时,膜电位去极化,使Mg2+移开,解除对通道的阻断作用,NR1亚单位和NR2B亚单位之间的M2环构成的离子通道开放,Ca2+内流,激活一系列下游反应,完成信号转导过程[17]。单独的NR2B亚单位没有受体通道活性,只有与NR1亚单位结合后才具有受体功能活性[18]。在胚胎发育过程中,脑皮质、脊髓、丘脑有较低水平的NR2B m RNA表达,新生鼠大脑组织中NR2B亚单位蛋白呈高水平表达,后逐渐下降至成年水平[19]。成年期NR2B亚单位主要分布在皮层、嗅球、海马、纹状体等前脑区,尤其在皮层区域分布最多。
4 DAPK1与NMDA受体的NR2B亚单位结合激活神经细胞死亡通路
最近发现,脑卒中后活化的DAPK1与神经元突触外NMDA受体的NR2B亚单位结合,激活神经细胞死亡通路,在缺血性脑卒中中倍受关注[20]。在神经突触外,NMDA受体是谷氨酸受体的主要亚型,参与多种细胞内引发的不可逆的神经元坏死的分解代谢活动。有研究表明,在成年小鼠脑缺血过程中被诱发的神经元DAPK1,可进入大脑皮层与NMDA受体NR2B亚单位的C末端1 292~1 304位氨基酸(NR2BCT)结合,形成活化的DAPK1,使NR2B亚单位的1303位丝氨酸磷酸化,从而激活NR1/NR2B受体通道,使细胞外Ca2+内流增加,最终导致神经元损伤。如果在不影响小鼠正常神经功能的情况下,用遗传学技术将DAPK1基因敲除掉,或者给予不能与DAPK1结合的NR2BCT,使活化的DAPK1从NMDA的NR2B亚单位上解离下来,由于缺乏DAPK1导致突触外NMDA受体通道失活,阻断钙内流,从而有效地保护了神经元免受脑缺血性损伤[21]。
5 展望
NMDA受体广泛参与中枢神经系统中各种生理和病理过程,一直是神经科学领域中最热门的课题,是哺乳动物中枢神经系统内最重要的受体,也是目前研究最深入的神经受体之一,但是多年来,国内外研究学者一直没有破解NMDA受体的病理信号通路机制,无法研发出对脑卒中最有效的药物和治疗方案。早在多年前,SCHUMACHER等[22]检测了大鼠脑缺血缺氧模型中DAPK1的活力,与正常对照组相比,大鼠脑缺血7 d后DAPK1活力增高,推测DAPK1可能在神经系统疾病中有重要作用,抑制DAPK1的催化活力可能防止神经元死亡。最近研究表明,死亡蛋白激酶DAPK1通过与NMDA受体的NR2B亚型结合激活神经细胞死亡通路,引发一系列信号反应,加速神经细胞死亡,造成脑卒中。最为重要的是,DAPK1仅介导NMDA的病理功能,并不影响NMDA的正常生理功能[23],这样通过研制DAPK1阻断剂治疗脑卒中,可减少广谱NMDA受体拮抗剂对NMDA受体发挥广泛作用而产生的不良反应。可认为神经元凋亡是由于通过谷氨酸受体通路流入过量的钙引起的,DAPK1的激活对这一Ca2+的流入起到了促进作用,两者共同导致了脑血管疾病的发生、发展。随着科研的不断进步,更深入地了解脑卒中的病理机制,研制出更安全、更有效、针对性更强的神经元保护剂,是今后研究的方向。
作者声明 本文无实际或潜在的利益冲突
摘要：脑卒中是临床常见病、多发病,是目前危害人类健康最重要的疾病之一,且发病率、病死率、致残率呈逐年上升趋势,然而,脑卒中后神经功能损伤机制尚未明确,仍缺乏有效的治疗手段,寻找神经保护机制,对治疗脑卒中具有重要意义。目前有研究发现,脑卒中时死亡相关蛋白激酶1(death-associated protein kinase 1,DAPK1)作为一种特异性的细胞死亡信号被活化,与神经元突触外N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体结合引发神经元缺血性坏死,若将DAPK1从NMDA受体复合物上解离下来可保护神经元免受损伤,这成为治疗脑卒中的一个新靶点。