心肌组织再灌注（共10篇）
心肌组织再灌注 篇1
急性心肌梗死(AMI)是一种发病率较高的心血管疾病,是指由于冠状动脉粥样发生硬化现象,斑块破裂、血小板激活,从而形成了冠状动脉血栓[1]。AM再灌注具有一定治疗效果,然而该治疗手段对心肌组织具有一定的损伤。为探究中西医结合疗法对急性心肌梗死心肌组织再灌注有何影响,特将2013年9月—2015年2月期间来本院就诊的94例急性心肌梗死患者纳为研究对象,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2013年9月-2015年2月期间来本院就诊的急性心肌梗死患者94例作为研究对象,将其随机分为观察组与对照组各47例,其中观察组男性患者28例,女性患者19例,年龄38~70岁,平均年龄(56.1±3.7)岁,前壁梗死12例,前间壁梗死15例,下壁梗死20例;对照组男性患者20例,女性患者27例,年龄31~76岁,平均年龄(53.9±2.3)岁,前壁梗死16例,前间壁梗死12例,下前壁梗死19例;两组患者在性别、年龄、病史等一般临床资料上对比差异无统计学意义(P>0.05),分组具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组予以常规药物进行治疗,使用阿司匹林、阿托伐他汀、氯吡格雷及硝酸脂类,12周为一疗程。观察组在对照组的基础上加以服用复方血栓通胶囊,一次3粒,一天3次,于饭后服用,12周为一疗程。
1.3 观察指标
1.3.1 心功能评估标准[2]心功能I级:
临床症状基本或完全消失,可正常进行体力活动;II级:临床症状得到有效改善,体力活动受到轻微限制,休息时不会出现心悸、乏力、呼吸困难等现象;III级:临床症状有一定改善,体力活动受到明显限制,休息时不会出现心悸、乏力、呼吸困难等现象;IV级:临床症状基本没改善甚至更加严重,休息时也会出现心衰现象,不能进行体力活动。
1.3.2 采集两腔切面以及2D图像心尖四腔,根据相关公式测定计算左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)以及左心室射血分数(LVEF)[3]。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0软件包对数据进行分析处理,P<0.05,则差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗后两组患者心功能比较
根据研究结果显示,47例观察组患者中,心功能达到I级有27例,占到57.44%,心功能达到II级有14例,占到29.79%,心功能达到III级有5例,占到10.64%,心功能达到IV级有1例,占到2.12%。47例对照组患者中,心功能达到I级有15例,占到39.91%,心功能达到II级有13例,占到27.66%,心功能达到III级有11例,占到23.40%,心功能达到IV级有8例,占到17.02%。
两组经过比较得知,经过治疗后,观察组患者心功能恢复情况远远优胜于对照组,P<0.05,差异具有统计学意义。
2.2 治疗前后两组患者LVESV、LVEDV、LVEF比较
根据研究结果显示,观察组治疗前LVESV为(68.38±25.43),LVEDV为(159.43±20.21),LVEF为(50.36±9.43),治疗后LVESV为(58.18±23.35),LVEDV为(149.43±25.19),LVEF为(59.54±9.11);对照组组治疗前LVESV为(67.18±26.39),LVEDV为(160.63±22.51),LVEF为(50.76±5.83),治疗后LVESV为(65.32±24.33),LVEDV为(159.47±23.29),LVEF为(52.14±2.21)。
两组经过比较得知,治疗前后,观察组LVESV、LVEDV以及LVEF情况得到明显改善,效果远远优胜于对照组,P<0.05,差异具有统计学意义。
3 讨论
再灌注治疗使AMI临床治疗迈上了新的台阶,能够有效改善且恢复患者的左心室功能,同时在很大程度上降低患者死亡率,具有极其重要的临床治疗价值。从中医的角度来讲,AMI在“胸痹”、“真心痛”、“卒心痛”的范畴之内,其病理机制大部分为本虚标实,本虚指阴虚、气虚;标实指血瘀、气滞、痰阻等,血行不畅,心脉阻塞,痛由阻生,所以活血化瘀、补气养阴是治疗的关键。
本研究在对观察组患者进行西药常规治疗上加以服用复方血栓通胶囊,经过治疗,观察组患者的心功能恢复情况、LVESV、LVEDV、以及LVEF的改善情况都明显优胜于对照组,P<0.05,差异具有统计学意义,这说明中西医结合疗法对急性心肌梗死心肌组织再灌注的具有积极影响。
摘要：目的 观察分析中西医结合疗法对急性心肌梗死心肌组织再灌注的影响。方法 选取2013年9月-2015年2月期间来本院就诊的急性心肌梗死患者94例作为研究对象,将其随机分为观察组与对照组各47例,其中对照组予以常规药物进行治疗,观察组在对照组的基础上加以服用复方血栓通胶囊进行治疗,12周为一疗程。分析比较两组心功能恢复效果,治疗前后左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室射血分数(LVEF)改善情况。结果 经过治疗后,观察组患者心功能恢复情况远远优胜于对照组,比较差异具有统计学意义(P<0.05);观察组LVESV、LVEDV以及LVEF情况得到明显改善,效果远远优胜于对照组,比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 中西医结合疗法能有效促进AMI再灌注的治疗效果,较大程度恢复心脏功能,治疗效果明确,具有理想的临床应用价值。
关键词：中西医结合疗法,急性心肌梗死,心肌组织再灌注
参考文献
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心肌组织再灌注 篇2
目的:研究脑缺血再灌注(CIR)后脑组织中蛋白酶激活受体-1(PAR-1)的表达及其与炎症反应的关系. 方法:40只雄性SD大鼠线栓法建立大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,再灌注后于3 、6 、12 h及1 、2 、3 、7 d取脑,免疫组化法和脑组织匀浆法检测PAR-1、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的.含量. 结果:缺血再灌注后脑组织PAR-1表达增加(P＜0.01),MDA含量增多(P＜0.01),SOD活性降低(P＜0.01);PAR-1表达与MDA含量正相关(r1=0.844,P＜0.05),与SOD含量负相关(r2=-0.901,P＜0.01). 结论:CIR后PAR-1表达增多可加重脑组织炎性反应.
作 者：周青珍 王华梅 吴家幂 ZHOU Qing-zhen WANG Hua-mei WU Jia-mi 作者单位：周青珍,ZHOU Qing-zhen(郧阳医学院附属东风医院神经内科,湖北,十堰,442000)王华梅,WANG Hua-mei(江宁医院神经内科,江苏,南京,211100)
吴家幂,WU Jia-mi(弋矶山医院神经内科,安徽,芜湖,241001)
刊 名：郧阳医学院学报 ISTIC英文刊名：JOURNAL OF YUNYANG MEDICAL COLLEGE 年，卷(期)：2008 27(3) 分类号：Q26 关键词：大脑中动脉 栓塞 蛋白酶激活受体-1★ 高血压注意事项
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心肌组织再灌注 篇3
[关键词] 心肌缺血再灌注损伤；信号通路；靶点；抑制剂
[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2012）01-30-04
Progress in molecular mechanisms to repair myocardial ischemia-reperfusion injury and its inhibitor
OUYANG Yue1 ZHANG Jinghong1,2
1.Institute of Molecular Medicine,Huaqiao University,Quanzhou 362021,China;2.Molecular Medicine Engineering Research Center of Ministry of Education,Huaqiao University, Quanzhou 362021,China
[Abstract] At the present time,the incidence of ischemic heart disease has took the premier place of Primary heart disease.Among the rest,myocardial ischemia-reperfusion injury which accounts for about over 50%.for this reason, The development of the multi-target drugs to repair myocardial ischemia-reperfusion injury is of great value and significance on prevention and treatment of heart disease.Investigate the molecular mechanism of MIRI and develop inhibitors which against various targets involve with MIRI to regulate multiple signaling pathways,It provides a new idea for further elucidate the molecular mechanism of MIRI and develop related drugs.
[Key words] Myocardial ischemia-reperfusion injury;Signal passage;Target spot;Inhibitor
1960年，Jennings等[1]首次提出了心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）的概念，并把这种在心肌缺血基础上恢复血流后组织损伤加重、甚至发生不可逆损伤的现象称为心肌缺血再灌注损伤。如何减轻MIRI已成为防治缺血性心脏病和临床心脏病介入性治疗的一个重要课题。其发病机制可能与氧自由基、钙超载、炎症反应、细胞凋亡、蛋白激酶途径等有关[2-3]，一些关键的调控分子包括细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）、一氧化氮合酶（NOS）、线粒体ATP敏感性钾通道（mitochondrial KATP channel，mitoKATP）和线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）等与其分子机制密切相关，目前研究的重点是通过激活再灌注损伤挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase，RISK）途径、促进mitoKATP通道开放、抑制mPTP开放，从而减轻MIRI。近年来，新靶点层出不穷，围绕着这些新的靶点，新的药物抑制剂、小分子靶点抑制剂、中药单体抑制剂和中药复方抑制剂等也取得了长足的进展，并在实验动物模型上取得了一定的效果，现报道如下。
1 心肌缺血再灌注损伤的分子修复机制
1.1 抑制线粒体通透性转换孔的开放[4]
mPTP是位于线粒体内的一种非特异性通道，正常状态下和心肌缺血时，mPTP呈关闭状态并阻止小分子物质和水跨膜移动，在应激情况下其开放可导致水和溶质非选择性地进入线粒体内膜，使线粒体膜电位失衡，氧化磷酸化解偶联，导致ATP缺乏，线粒体肿胀和细胞死亡。许多研究证实在MIRI中，钙超载、氧化应激及各种信号级联通路最终都导致mPTP开放，使线粒体内膜间隙中的细胞色素C和凋亡诱导因子及释放到胞质中，从而启动细胞凋亡通路，导致心肌细胞凋亡。
1.2 激活线粒体ATP敏感性钾通道
心肌细胞中存在两种KATP通道，一种是位于线粒体上的线粒体KATP通道，另一种是位于心肌细胞表面的肌膜KATP通道。线粒体KATP通道开放剂能模拟缺血预处理所引起的心脏保护作用[5]。mitoKATP的开放一方面使线粒体膜去极化，降低线粒体外Ca2+内流的驱动力，减少Ca2+超载所引起的损伤，从而达到保护心肌缺血再灌注损伤的作用。另一方面mitoKATP的开放释放活性氧簇（ROS），增加NO释放量并激发链式激酶反应，使mitoKATP长时间保持开放状态，达到抑制MIRI的作用[6]。
1.3 激活RISK信号通路
如图1所示：Hausenloy等[7]首次将磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-OH linase，PI3K）和细胞外信号调节蛋白激酶（extra-cellular signal-regulated protein kinase，ERK）两个信号通路合称为再灌注损伤挽救激酶信号通路，即RISK信号通路。该通路的调控包括以下两个方面：（1）PI3K-Akt信号通路。当上游信号刺激细胞膜表面时，PI3K将胞外信号传递给下游的靶蛋白Akt，并激活Akt使其从胞膜释放进入细胞质，活化的Akt主要通过促进糖原合成激酶-3β（GSK-3β）磷酸化使其失活，磷酸化eNOS促进内源性NO生成并激活雷帕霉素（mTOR）及其下游的p70S6K，最终作用于线粒体和钾离子通道，减少mPTP开放和增加钾离子通道开放进而发挥保护MIRI的作用[8]。（2）ERK主要由Ras/Raf/MEK/ERK等构成，药物与细胞膜上的受体酪氨酸激酶结合后，将信号传递给Ras，Ras发生膜转位并激活Raf，活化的Raf通过磷酸化激活ERK。ERK通过激活mitoKATP促使线粒体ATP敏感性钾通道开放并增加活性氧ROS生成，ROS可激活线粒体ERK和PKC同工酶PKCε。同时ROS还可激活线粒体ERK，进一步激活核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）从而发挥保护MIRI的作用。见图1。
图1 药物通过RISK信号通路修复心肌缺血再灌注损伤的途径
2 心肌缺血再灌注损伤抑制剂的研究进展
目前，针对MIRI相关信号通路的靶点药物如表1所示。主要包括中药单体、中药复方、小分子抑制剂。其中小分子抑制剂的作用最为显著，但其缺点是作用靶点单一，且价格昂贵。而中药制剂可以通过调控GSK-3β、mTOR、PKC、mitoKATP、和mPTP等多靶点的调控作用修复MIRI。因此，从中药抑制剂中筛选MIRI信号通路相关的多靶点药物来修复MIRI将具有重要意义。下面对近年来发现的一些作用于MIRI相关靶点的抑制剂作一总结。
2.1 小分子靶点抑制剂
2.1.1 ATP敏感性钾通道开放剂和抑制剂 （1）线粒体ATP敏感性钾通道开放剂：尼克地尔（nicorandil，Nic）是目前唯一临床使用的有硝酸酯样作用的钾通道开放剂，一方面Nic通过激活线粒体KATP通道使线粒体内部去极化，降低线粒体的钙超载；另一方面激活KATP可抑制消耗细胞内ATP，减少释放乳酸脱氢酶并保存细胞内ATP，保护MIRI[20]。大量研究表明在心肌缺血初期，若给予激发线粒体ATP敏感性钾通道开放的药物（如吡那地尔、克罗卡林、二氮嗪），可减少梗死范围[21]。二氮嗪（diazoxide）是线粒体KATP通道特异性开放剂，mitoKATP通道开放伴随活性氧ROS生成的增加，可激活PKC，减少细胞凋亡，发挥保护MIRI的作用[22]。见图2。（2）心肌细胞膜ATP敏感性钾通道抑制剂：Vajda等[23]报道，与对照组相比，静脉注射选择性KATP抑制剂HMR1883的MIRI大鼠存活率显著提高。上述研究结果显示HMR1883（图2）对MIRI有一定抑制作用，但具体机制仍有待深入探讨。
2.1.2 mPTP抑制剂 Zhao等[24]发现环孢素A（cyclosporin A，CsA；图2）可阻止心肌缺血再灌注期间mPTP的开放。Xie等[25]将大鼠分为2组进行在体缺血再灌注，分别静脉注射给予CsA或空白溶剂，结果显示，相比于溶剂对照组，CsA组大鼠心肌梗死面积显著减少，提示CsA可能通过抑制mPTP的开放来保护MIRI，且证明mPTP在MIRI中起着至关重要的作用。
2.2 中药单体抑制剂
Yi等[26]证明人参总皂苷（TGS）在Langendorff离体大鼠心
肌缺血再灌注损伤模型中，能通过激活PI3K/Akt-eNOS信号通路调控PI3K、p-Akt、和p-eNOS等靶蛋白的活性，增加大鼠心脏冠脉流量，从而修复MIRI。Wang等[27]也发现人参皂苷Rb1单体在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中可通过激活PI3K-Akt信号转导通路调控p-Akt的表达，改善大鼠心肌缺血再灌注损伤。人参皂苷Re为人参三醇类皂苷，最近的研究表明其能通过下调ICAM-1的表达改善大鼠MIRI[28]。见图2。
2.3 中药复方抑制剂
关凤英等[12]的研究证实黄芪注射液能够改善心肌细胞再灌注损伤的细胞结构变化，减轻细胞损伤程度，对MIRI有一定的抑制作用，且线粒体ATP敏感钾通道抑制剂5-HD可减轻其对心肌损伤的保护作用，说明线粒体ATP敏感钾通道的激活可能是黄芪注射液修复MIRI的机制之一。
3 展望
综上所述，目前已对MIRI的分子机制进行了广泛研究，以其相关信号通路中的蛋白作为治疗靶点筛选各种抑制剂已成为新药研发的热点，也为MIRI的治疗提供了新思路。尽管已发现了一些针对MIRI相关靶点的抑制剂，并在MIRI的研究中取得了一定的进展，然而其作用靶点单一，且目前对其疗效、制剂、免疫抑制等方面仍存在许多问题，临床用药受到限制。因此，筛选多靶点、免疫抑制作用小的修复MIRI的药物成为迫切需要。而传统的天然药物抑制剂（中药单体和中药复方抑制剂）不仅对MIRI有很好的抑制作用，还兼有抗病毒，调节免疫和增强心功能等多方面的作用，同时具有副作用小、来源广泛、多靶点协同作用等优势。但目前已知的对MIRI具有良好药效的中药单体及中药复方尚少，因此仍需对MIRI的分子机制进行更深入、更广泛、更细致的研究，根据其相关作用靶点和作用途径开发有效的中药单体或中药复方制剂，为临床用药提供理论依据。
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心肌缺血再灌注损伤机制探讨 篇4
心肌缺血再灌注损伤,概念于1960年由Jennings提出,是指在由心肌缺血发生再灌注后的一段时间内,心肌细胞受到2次损伤造成的一种病变,其过程可由多种触发物、媒介物效应器参与的复杂生物反应过程,涉及多种复杂细胞信号转导机制,并在诸多环节和多层次存在交互作用[2],对于影响急性心血管事件预后,其是主要因素之一。这种缺血再重新恢复血供后会造成心肌超微结构、功能、代谢及电生理方面的进一步损害,积极救治可延缓本病进程,但抢救不及时可导致患者发生不可逆的损伤,更为严重者可发生心功能不全、严重心律失常、甚至死亡。因此,现阶段关于本病的研究,特别是采取哪种措施来防止再灌注产生或如何来减轻损伤程度已经成为一个热点话题。目前报道的研究中认为本病发生与发展与氧化应激、心肌钙超载、心肌细胞凋亡、能量发生代谢障碍和细胞炎性因子等方面有着密切的关系。
增多的氧自由基
超氧物歧化酶(SOD)是重要的抗氧化酶在生物体内,广泛分布于如动物、植物、微生物等各种生物体内。它是生物体内清除自由基的首要物质,具有特殊的生理活性,可对因氧自由基对细胞造成的损害进行对抗与阻断,并使受损细胞得到及时修复,使因自由基造成的对细胞伤害得到复原,被视为生命科技中最具神奇魔力的酶、人体内的垃圾清道夫。SOD是机体内氧自由基的头号杀手,是氧自由基的自然天敌,其水平高低在体内的直接关系到机体的正常机能。
生物体内,自由基作用于脂质发生过氧化反应,氧化终产物为会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合的丙二醛,且具有细胞毒性,脂质氧化终产物丙二醛在体外影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性。
当心肌细胞发生缺血时,氧气和ATP不能供应心肌足够的能量,此时就会导致心肌清除自由基的能力下降,这种过程是迅速的,当心肌细胞恢复灌注时,心肌中积累的氧自由基不能及时排除,就会攻击心肌细胞,最终造成心肌的损伤[3]。因此有文献报道,如果可以有效地清除再灌注前心脏中过量的氧自由基、提高氧自由基清除酶的活性、同时增强心肌的抗氧化能力,抑制心肌产生脂质过氧化物,就可以很好地减轻细胞膜损伤,最终达到抑制心肌缺血再灌注损伤的作用。国内学者经大鼠实验已经证实姜黄素可以明显减少心肌缺血再灌注大鼠血浆中丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶同工酶(LDH1)的含量[4],同时提高血清中的SOD活性,最终达到了减少心肌梗死面积的作用。
能量代谢障碍
缺氧是重要的病理过程,在机体缺氧时线粒体的能量生成减少,可供利用的ATP不足,此时为维持能量的供需平衡,机体启动一些自身固有的节能机制,积极地下调机体代谢活动的能量消耗。同时为保证重要生命活动的能量需求,机体能量利用发生重分配。
心肌缺血时,细胞氧化代谢减弱,糖酵解增加,能量代谢障碍,线粒体损伤,缺血再灌注后氧自由基生成、钙超载、微血管内皮细胞损伤和炎性反应等诸因素攻击心肌细胞,加重细胞代谢紊乱,造成不可逆转的损伤。此外短时的能量代谢障碍可导致心肌细胞基因表达异常,造成一些病理介质的释放,所以目前多数学者均认为心肌细胞内ATP水平的不足是导致心肌细胞发生凋亡甚至坏死的直接因素之一。
钙离子超负荷
细胞内钙超载是再灌注心肌损伤的重要机制之一。Na+-K+-ATP酶是真核生物细胞膜上的多功能蛋白多聚体,是维持细胞正常生理功能所必需的。它通过水解1个ATP,能转运3个Na+出细胞和2个K+进入细胞,所引起的电化学梯度是维持细胞静息电位和肌肉与神经组织的兴奋性所必需的,而且一些细胞膜转运功能和营养素的摄取等也是以这种离子梯度的存在为前提的。细胞内钙稳态主要是靠细胞膜Ca2+泵、Na+-Ca2+交换、肌浆网Ca2+摄取与释放以及线粒体能量依赖的Ca2+转运机制来维持的。
Ca2+超负荷的发生既是心肌受损的结果又是进一步损害的原因[5],细胞内钙超载是再灌注心肌损伤的重要机制之一。首先缺血再灌注期间氧自由基大量释放,细胞膜受损,细胞外钙大量涌入细胞内,能量代谢障碍致Ca2+外流减少,同时对细胞内钙水平调节能力减弱,细胞内发生明显的钙超载。其次线粒体、肌浆网受损,主动转运功能降低,细胞内过量的Ca2+无法转运贮存。再者,钙超负荷可使线粒体磷脂降解,细胞色素氧化酶系统失调,加重线粒体功能障碍,形成恶性循环。
细胞凋亡
缺血再灌注损伤与细胞凋亡也有着密切关系。细胞凋亡是生理性或某些因素诱发的程序化细胞死亡,是细胞在缺血再灌注损伤过程中的重要死亡形式。已有研究证实心肌细胞的凋亡是心肌缺血再灌注损伤的核心因素[6]。这个过程与可能由于其可以间接产生氧自由基,造成心肌发生氧化应激反应,从而导致心肌细胞膜上的脂质过氧化,促发了心肌细胞中病理介质信号传导系统激活[7],最终诱发心肌病理反应;其次还有研究显示,再灌注损伤也可以直接诱发心肌细胞DNA变异,诱发其凋亡[8],此外其他可能与攻击心肌细胞胞内蛋白,使具有抗氧化、抗炎症的酶活性蛋白质失活有关[9]。细胞凋亡的多少决定着缺血再灌注损伤的轻重,抑制心肌细胞凋亡,可以减轻心肌缺血再灌注损伤程度。
炎性因子
炎性反应也是心肌缺血再灌注损伤中重要的一环。有文献报道:当心肌发生缺血再灌注损伤时[10],可以导致心肌组织表面的内皮结构受损,而内皮结构的受损则容易促使中性粒细胞黏附于心肌血管内皮,中性粒细胞是体内重要的炎症促发因子,其在血管内皮黏附后可以诱发白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)以及白介素6(IL-6)等释放,这些炎性细胞因子可反作用于心肌细胞,使得白细胞黏附、聚集于心肌表面,同时阻塞心肌毛细血管,产生血管活性物质,引起微循环障碍,活性氧类增加,释放细胞毒性物质,从而导致组织急性损伤[11]。
综上所述,心肌缺血再灌注损伤的主要机制已逐步明确,但其是一个错综复杂,涉及基因、分子、细胞、组织等多层面、多因素的科学问题,有待我们进一步研究探讨,这对改善心肌缺血再灌注损伤的预后及降低心血管疾病的死亡率有着重要的现实意义。
摘要：心血管疾病严重威胁着人类的健康。心肌缺血再灌注损伤可造成心肌超微结构、功能、代谢及电生理方面等一系列不可逆性损害,进而导致患者并发严重的心功能不全或心律失常,甚至可导致患者死亡。因此,有必要采取相应措施来防止再灌注损伤的产生,探讨其损伤机制有着重要的现实意义。
心肌组织再灌注 篇5
【关键词】脑组织损伤;脑缺血再灌注;病理改变; 大鼠
【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0345-01
脑缺血是目前脑血管中重点防治的疾病，缺血再灌注时的损伤是全身性反应，且脑组织是特别容易受到影响的。本研究通过改进Longa 法[1]，对大鼠脑缺血2h后再灌注1、12、48h，观察分析大鼠的神经功能缺失症状、梗死灶的分布、脑组织病理变化，为进一步探索脑缺血损伤机制奠定基础。
1资料与方法
1.1资料
健康Sprague—Dawley (SD)大鼠40只（雌雄各半）。体重260-350g，随机（雌雄平均分配）分成4组，分别为大脑中动脉闭塞（简称MCAO）再灌注1h组、MCAO再灌注12h組、MCAO再灌注24h组、对照组。
1.2方法
参考Longa 法同时加以改进。注射1%戊巴比妥钠以麻醉大鼠，颈正切口约1.5-2cm，分离颈总动脉（CCA）、颈外动脉（ECA）、颈内动脉（ICA），CCA近心端用动脉夹夹紧，用直径0.22mm的尼龙线在ICA上套上，提起，拉往大鼠左侧，圧闭ICA。结扎ECA近心端和远心端，并在其中间剪断。用直径0.22mm尼龙线自ECA插入至颅内18-19mm。结扎颈外动脉开口，同时移去CCA动脉夹，2h后拉出尼龙线至ECA，恢复大脑中动脉的供血，再分别灌注1h、12h、24h。
1.3模型判定
手术麻醉清醒后（除对照组外）大鼠左侧肢体瘫痪且站立不稳，同时提尾时向一侧转圈，如无上述现象发生，则视为MCAO模型制作失败。
1.4主要观察指标
1.4.1根据Garcia[2]判定神经功能缺失症状。
1.4.2组织学特征：取大鼠大脑做石蜡切片，HE染色，并用光镜观察。
1.4.3脑含水量：脑后枕顶叶皮质约100mg（湿重），于100℃烘干24h（干重），含水量=）1-干重/湿重）*100%。
1.4.4采用TUNEL法检测凋亡细胞。凋亡细胞数即高倍镜下7个视野内的阳性细胞（呈棕褐色颗粒）的平均数。
1.5统计学处理
用t检验处理组间比较。P﹤0.05有统计学差异。
2结果
各组组织学变化及脑含水量、细胞凋亡数对比，详见表1
表1各组组织学变化及脑含水量、细胞凋亡数对比（x±s）
对照组与再灌注1h组之间、再灌注12h、再灌注24h之间的细胞凋亡数对比存在统计学差异，且差异显著（P﹤0.01）；对照组脑含水量与再灌注1h组对比无统计学差异，与再灌注12h、再灌注24h存在统计学差异。
3讨论
Garcia等对大脑中动脉阻塞引起的神经功能缺失及神经元变性或坏死的研究结论表明，神经功能缺失程度与脑组织损伤程度相关[2]。实验表明，缺血后再灌注时间不同对脑组织损伤程度有着不同的影响。同时，实验发现，大鼠脑缺血再灌注时，有明显的细胞凋亡存在，表明脑缺血再灌注时脑组织损伤有凋亡机制的参与。脑缺血脑组织损伤机制非常复杂，因脑缺血类型复杂同时各作用因子间的相互影响复杂，其机制主要涉及细胞凋亡、自由基损伤、炎症反应、能量代谢障碍等方面。
有研究表明，中心坏死区细胞凋亡数较缺血半暗带区少，且再灌注后半暗带区细胞凋亡增多，中心区凋亡减少[3]。因缺血再灌注24h-48h的细胞凋亡最为严重，一般认为，缺血性细胞死亡的主要形式包括半暗带细胞凋亡。对于如何保护、挽救凋亡细胞，仍需进一步研究。
参考文献
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心肌缺血再灌注损伤的研究进展 篇6
1 心肌缺血再灌注损伤的病理生理机制
冠状动脉闭塞15~20s后,发生无氧糖酵解,并成为新的高能量磷酸盐的唯一重要来源。这些足以满足心肌细胞最基本的能量需求,但60~90min的缺血,心脏被影响的区域发生梗死[4]。心肌严重缺血时,无氧糖酵解在提供ATP中起了关键的作用,这一点在抑制无氧糖酵解的实验中得到了充分的证实。如果没有糖酵解的ATP形成,不到5min,贮存的能量磷酸盐就会全部耗尽,心肌将发生梗死[4]。
再灌注时,线粒体在数秒钟内氧化磷酸化恢复到缺血前的水平,但是,心脏收缩力只能逐渐恢复,这种现象定义为心肌顿抑(Myocardial stunning)[5,6]。顿抑的心肌在收缩时需要消耗更多的氧,同时机械效率降低。再灌注时期,迅速恢复细胞内的pH值:在缺血时期,无氧糖酵解产生的H+堆积在细胞内;再灌注时,H+与Na+交换,转移至细胞外,恢复细胞内的pH值。细胞内增多的Na+会激活细胞膜的2Na+/Ca2+交换体,导致细胞内的Na+与细胞外的Ca2+交换。高比率的2Na+/Ca2+交换体最终会导致细胞内钙超载和细胞死亡。
在动物实验中已证实在心肌再灌注时,脂肪酸氧化的比率相当高,破坏丙酮酸氧化,加速无氧糖酵解。高比率的脂肪酸β氧化显著的抑制葡萄糖氧化,导致了糖酵解与糖氧化之间的不平衡。急性心肌梗死后,血浆中会出现高浓度游离脂肪酸抑制丙酮酸氧化。如果糖酵解与葡萄糖氧化偶联,由糖酵解产生的H+为0。但是,如果糖酵解与葡萄糖氧化不偶联,来自糖酵解产生的丙酮酸转换成乳酸,一分子葡萄糖酵解产生2个H+。
基于新陈代谢的研究,线粒体渗透性转换孔(Permeability transition pore,PTP)为线粒体内膜非选择性通道,在致死性再灌注损伤中起了重要作用。在再灌注时期,细胞的命运由线粒体通透性的程度决定,若程度轻,心肌细胞会恢复正常;若程度中等,心肌细胞会发生程序性死亡;若程度重,细胞也许会因为能量不足而坏死。开放通道后线粒体膜电位崩解,氧化磷酸化分离,导致ATP耗尽和细胞死亡。在心肌缺血时期,线粒体PTP依旧关闭,只有在心肌再灌注几分钟内钙超载、氧化应激、生理pH值的恢复和ATP耗尽诱导线粒体PTP开放。因此,线粒体PTP成为了一个重要的治疗缺血再灌注损伤的新靶点。
缺血再灌注改变了细胞内环境,比如H+和Ca+的堆积和线粒体膜电位的崩解,导致了自由基(Free radical)或活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的形成。ROS堆积并激活促炎症途径在缺血再灌注损伤中起了重要的作用。因此,缺血再灌注损伤的重要调节者为氧衍生的自由基,引起不同类型的氧结构。活性氧中间体(Reactive oxygen intermediates)直接导致细胞DNA、蛋白质和脂质的破坏,另外激活了压力反应通路。这种非特定的损伤启动了细胞因子介导级联,导致肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)。过度的TNF-α表达,随后心肌细胞TNF受体Ⅰ型激活,导致心肌收缩功能失调、细胞肥大、纤维化和细胞死亡。磷酸钙复合物和尿酸属于同一类所谓的危险信号,能与细胞内的蛋白复合物结合被称为炎症小体(Inflammasomes)。这些炎症小体包括不同的接头分子,它们能增加白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)β的生成和分泌。危险信号激活Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs),最终通过激活核因子-κB(Nuclear factor-kappaB,NF-κB)刺激分泌更多的促炎因子和趋化因子。
最后,在心肌再灌注前6h内,趋化物的释放使嗜中性粒细胞进入梗死区域,在接下来的24h,它们迁移至心肌组织,细胞黏附分子推动着这个过程。这些嗜中性粒细胞导致血管堵塞,酶释放减少和更多的ROS。
如上所诉,组织缺氧会发展为代谢性酸中毒。这些代谢的改变直接影响着组织炎症,组织的完整性,甚至细胞的生存。因此曲美他嗪能通过抑制线粒体酶,将脂肪酸代谢转变成葡萄糖代谢,减轻缺血再灌注损伤和组织炎症并不奇怪。曲美他嗪能选择性地抑制参与β氧化最终的酶——长链3-酮酰辅酶A-硫解酶(Long-chain 3-ketoacy-CoA thiolase)。事实上,心衰的随机对照试验的Meta分析显示曲美他嗪对全死因、心血管事件和住院治疗各组均有显著的保护作用。
另一方面,抗炎症药物是否在心肌缺血再灌注损伤中对心脏的代谢起到了有益的作用。实际上,已有研究报道IL-6能通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activeated protein kinase,AMPK)阻止心肌细胞葡萄糖代谢。在缺血再灌注中,AMPK激活和葡萄糖代谢为心脏提供了重要的能量来源,因此,抗炎合剂潜在的影响了心脏的新陈代谢。需要未来的临床研究更全面的解释在心肌缺血再灌注损伤中炎症和新陈代谢的关系。
2 缺血预处理
内科医生在治疗急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome)(包括严重的不稳定心绞痛和急性心肌梗死)时,偶然发现了“心脏Warm-up现象”。其被解释为患者在经历长时间的心肌缺血之前,有过至少1次的不严重的心绞痛。1986年,Murry[2]等人首次用实验证实了这个现象,在冠状动脉完全闭塞之前予心脏多次短暂的缺血,能明显减少心肌梗死的面积,这种方式被定义为缺血预处理。首次表明了心肌梗死面积可以被限制的可能性。
虽然直接的缺血预处理能减少再灌注损伤,但是主要的缺点是对靶器官的直接压力和大血管结构的机械性创伤,这点限制了在临床上的运用。远程预处理(Remote ischemic preconditioning,RIPC)是新的方法,一个组织或器官的缺血预处理要么通过释放生物信号在循环中,要么通过激活神经信号通路来提高远隔器官对后续缺血的耐受力。1993年,Mc Clanahan首次证实了RIPC在心肌中的作用。他发现肾脏缺血后再灌注将减少心肌缺血梗死的面积。在动物模型中,主要是肢体、肠、肠系膜的缺血再灌注减少心肌缺血梗死面积。在人体实验中,骨骼的预处理被运用到心肌的保护中,归功于内皮保护功能。现在有许多关于RIPC的临床研究不断进行着,虽然最基本的机制和通路尚未清楚,但是经典的预处理有希望在临床中得到运用。NO,一种由eNOS催化血管内皮细胞不断产生的可溶性气体,调节着基底血管和内皮功能,通过缺氧性肺血管收缩维持血氧饱和度。许多研究已经涉及到内源性NO,或它在缺血再灌注中的临床应用。NO和NO受体能减轻心肌缺血再灌注损伤,减少梗死面积和改善内皮功能。
3 缺血后处理
尽管经典的缺血预处理在临床中得到运用,如心脏外科手术,但是对急性心肌梗死的病人并不可行,因为当患者在医院接受治疗的时候冠状动脉已经闭塞。Zhao等首次描述了被称为“缺血后处理”的现象。缺血预处理是在长时间冠脉闭塞之前予重复的短暂的缺血再灌注处理,缺血后处理是在长时间冠脉闭塞后予重复多次短暂的血流灌注/阻断。与缺血预处理不同,缺血后处理的临床试验可以直接应用到临床医疗中,特别是在经皮冠状动脉成形术(Percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)中的应用。既然这样,在PTCA术中反复扩张、收缩球囊模拟动物缺血后处理的模型。数个临床研究证实在患者急性心肌梗死后通过冠脉成形术予缺血后处理对心脏具有保护作用。如果这个效果能实现,那么这个好处将十分大(梗死的面积将减少35%)。如今,越来越难以证实新疗法的额外好处超过当前的治疗,因为,相对而言是梗死面积小和死亡率的ST段提高的急性心肌梗死的患者入选到试验中。但是,现在需要心脏和远程缺血后处理的多中心临床试验的统计学数据有力的证实缺血后处理能减少临床终点事件的发生。
4 炎症
心肌缺血再灌注导致炎症反应造成了梗死周围能生存的组织的损伤,可能由于加速了细胞凋亡。心肌缺血引起的急性和慢性免疫应答对心脏造成了严重的损害。最初,炎症反应的研究集中在效应器如白细胞。但是,越来越多的证据指出许多内源性配体(Endogenous ligands)充当了“危险信号”,被称为与损伤相关的分子模式(Danger-associated molecular patterns,DAMPs)。许多白细胞上的TLRs和实质细胞原本是抵制入侵微生物的第一道防线,如今在心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭等非感染性心血管疾病中起了重要的作用。从治疗的角度出发,DAMPs将会成为引人注意的靶点。
TLRS牵涉到心肌缺血再灌注损伤,那么给予大鼠TLR4阻滞剂Eritoran治疗能对抗损伤过程。其保护机制可能为减轻了炎症反应,如降低髓过氧化物酶活性。心肌在缺血再灌注损伤中释放的热休克蛋白70通过TLR-4信号在缺血后炎症反应中起了重要作用。TLR-2在心肌缺血再灌注损伤中同样起了重要的作用,可能与其对白细胞活性的调节有关,从而调节冠状动脉的内皮功能。
一个多中心双盲的安慰剂对照的随机临床试验证实,CD11/CD18白细胞整合素受体的抗体不能减少接受直接血管成形术患者的心肌梗死面积。但是,不同的研究证实“腺苷”对炎症介导的缺血再灌注损伤起到了保护作用。腺苷的保护作用机制包括直接作用于器官实质细胞,扩张冠状动脉和白细胞介导的炎症反应。细胞外的腺苷通过4个腺苷受体(Adenosine receptors,ARs;A1,A2a,A2b,A3)起到保护作用。在不同的情况下,所有的ARs都与心肌组织的保护有关。特别是A2受体与缺血预处理和缺血后处理均有关系。虽然在著名的AMISTAD-Ⅱ试验中,口服腺苷治疗没能减少所有组的死亡率,但是对减少梗死面积的作用是显著的。未来的研究应在再灌注时期运用更加特效的腺苷激动剂才能全面阐明腺苷在缺血再灌注损伤中的保护作用。
5 代谢
心脏的脂肪酸和葡萄糖代谢,特别是脂肪酸β氧化和葡萄糖氧化是心肌能量供应的主要来源。心肌缺血再灌注后脂肪酸和葡萄糖氧化会产生复杂的改变并对心肌功能和机构起着负面影响。药理学通过增加葡萄糖氧化取代脂肪酸氧化来改变脂肪酸β氧化和葡萄糖氧化之间的平衡,提高在再灌注时ATP的合成和水解的效能。这样的能源物质代谢的转化在心肌缺血再灌注中对心肌具有保护作用。
限速酶调节线粒体脂肪酸摄入,肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ(Carnitine palmitoyltransferaseⅠ,CPTⅠ)能抑制心肌脂肪酸β氧化。乙莫克舍是CPTⅠ的不可逆抑制剂,已证实在大鼠心肌完全缺血的情况下能增加心功能并增加葡萄糖氧化。
曲美他嗪是部分脂肪酸β氧化的抑制剂,能竞争抑制长链3-酮酰辅酶A-硫解酶,同样能提高葡萄糖氧化。临床试验已证实曲美他嗪的抗缺血作用。用曲美他嗪治疗心绞痛的患者被证实了能延长ST段压低1mm时间。
雷诺嗪,另一种部分脂肪酸β氧化的抑制剂,能增加葡萄糖氧化。在美国,雷诺嗪已经证实可以用于慢性稳定性心绞痛患者的治疗。单用雷诺嗪可提高运动能力和延长ST段压低1mm时间,减少心绞痛发作次数。
葡萄糖-胰岛素-氯化钾(Glucose-insulin-potassium,GIK)治疗能增加葡萄糖的浓度,同时能降低循环中游离脂肪酸的聚集。转向葡萄糖的利用能减少心肌梗死面积,提高缺血后心功能。GIK研究已证实了能降低死亡率,虽然这种好处仅限于没有心衰的患者。更近的荷兰的GIK研究表明在GIK组可能有更高的死亡率。
直接增加心肌葡萄糖氧化意味着能提高心功能。二氯乙酸通过抑制PDK的活性刺激线粒体PDH的合成。二氯乙酸通过增加糖酵解和葡萄糖氧化的偶联发挥心脏保护的作用。一个小型的临床研究,将二氯乙酸静脉注射到冠心病患者,在不改变心率、左室舒张末压(Left ventricular end diastolic pressure)或者心肌氧耗的情况下提高了左室每搏输出量(Stroke volume)。
其他以代谢为靶点的研究集中在不同的心外刺激,如负荷工作和循环中的营养素(如脂肪酸),影响心脏的代谢和收缩功能,并且显示出明显的昼夜规律。几乎所有的生物的生物规律都与太阳的白天/黑夜或光明/黑暗的循环有关。这种规律影响着人类的许多生理功能早已得到公认。视交叉上方的下丘脑交叉上核(Suprachiasmatic nucleus)控制着人的生物钟。交叉上核对外部信号(如:周围的光)进行处理后将信息传入大脑,大脑调节着各种循环功能,包括体温,睡眠觉醒周期,激素的分泌(如:皮质醇、褪黑素、甲状腺素和抗利尿激素)。在遗传背景的试验中已明确Clock基因的突变影响着代谢。破坏另一个生物调节蛋白Bmal1,同样被证实造成破坏胰岛素反应和减少糖异生的代谢异常。
因此周围的光等体外的信号是昼夜节律的重要调节器,如果将患者暴露在可调节的日光中会改变代谢。在临床试验中,利用日光维持生理的昼夜规律的方法改善患者心肌缺血再灌注后的代谢。实际上,最近一项研究发现利用红光可加速缺血后心肌收缩功能的恢复和减少心肌缺血后大量的脂质过氧化的分子产物。未来的研究应明确昼夜节律对心脏的保护作用,或许能发现新的、作用大的、简单适用的能阻止或改善围手术期的心肌缺血再灌注损伤或急性心肌梗死所致的后果的治疗方式。
6 结束语
虽然将基础研究的成果运用到临床治疗中的结果让人失望,许多在基础研究中突出的成果如缺血预处理、缺血后处理或远程预处理的临床运用价值不高。但是基于对缺血再灌注中炎症或代谢新的理解,研发新的靶向药物如TLRs或心脏代谢为临床试验提供了有希望执行的方法。
摘要：心肌缺血再灌注损伤的防治主要有缺血预处理、缺血后处理、抗炎治疗、改善心脏代谢等方面,本文对此作一综述。
关键词：心肌缺血再灌注损伤,心肌梗死,缺血预处理
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内质网应激与心肌缺血再灌注损伤 篇7
I/R的发生主要与氧自由基损伤、细胞内钙超载等作用有关[1]。
1.1 氧自由基损伤
当心肌细胞缺血(氧)时,抗氧化酶(如SOD、GSH-PX和CAT)和氧化剂(如VitE和A)系统清除氧自由基(oxygen free radical,OFR)的功能就会降低或丧失,OFR就会大量产生,从而造成心肌细胞损伤。
1.2 细胞内Ca2+超载
细胞内Ca2+超载在I/R的发病中起主要作用,细胞内Ca2+平衡紊乱后,心肌细胞内Ca2+超载,主要发生在再灌注期[2]。钙超载时激活蛋白酶和Ca2+依赖性磷脂酶,破坏生物膜的完整性,还可抑制线粒体ATP的合成,使得大量Ca2+以磷酸钙的形式聚集在线粒体中,破坏了线粒体的氧化磷酸化功能,从而导致酸中毒和心律失常等的发生。细胞内大量的OFR可直接损伤细胞膜,导致其通透性增加,引起钙超载;钙超载又激活Ca2+依赖性蛋白酶,后者催化黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,在有氧情况下黄嘌呤氧化酶能促进黄嘌呤分解为尿酸,同时产生大量的OFR[3]。因此,在I/R发生后,OFR和Ca2+超载两者相互促进形成恶性循环,加重心肌细胞损伤。
2 内质网应激
内质网应激是指由于某种原因导致细胞内质网内稳态失衡、生理功能发生紊乱的一种病理过程。但凡影响ER功能的因素都可以引起ERS。
3 心肌缺血再灌注诱导内质网应激
I/R过程中的氧自由基损伤、细胞内Ca2+超载等均可引起ER功能障碍,触发ERS反应。
3.1 内质网应激介导的保护效应
目前已发现未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)可缓解ERS。
3.1.1 未折叠蛋白反应
蛋白质的不正确折叠引发的内质网应激反应称未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。它是一种适应性反应,可维持细胞内稳态。已知哺乳动物细胞中,能够感知ER腔内未折叠蛋白聚集的感受器主要为3种ER感应蛋白,即IRE-1(type-1 ER transmembrane protein kinase),ATF-6(activating transcription factor 6)和PERK(pancreatic Eif-2 kinase,pancreatic ER kinase)。正常情况下,这3种蛋白的ER腔内侧都与葡萄糖调节蛋白GRP78(glucose-regulated protein78)结合而无活性,当ER内环境发生改变,使腔内未折叠/错误折叠蛋白大量聚集时,GRP78马上与这3种蛋白解离而与未折叠/错误折叠蛋白结合使其正确折叠,同时活化PERK,IRE1,ATF6而触发UPR。
未折叠蛋白反应的三条通路:当UPR发生时,首先出现蛋白质合成下调,PERK自身聚合、自我磷酸化激活,进而磷酸化真核细胞翻译起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2 alpha,eIF2α),使之不能结合GTP,阻止了起始蛋氨酸-RNA与核糖体结合,翻译启动受阻,减少蛋白质合成,缓解ERS。PERK是一个丝氨酸/苏氨酸跨膜蛋白激酶。在应激细胞中,作为UPR的第一步,PERK首先活化,然后活化的PERK磷酸化位于翻译启始复合物elF2-GTP-MettRNAiMet elF2α上的51位丝氨酸,抑制复合物中GDP和GTP的交换,从而抑制蛋白的翻译与合成。同时增强mRNA翻译,包括ATF4。ATF4是一个在启动子中可促进反式激活基因编码C/EBP-ATF元件的转录因子,包括GRP78,CHOP,STC2,ERO1和几个致炎因素。
ATF6是一个90kDa跨膜蛋白质。与其它内质网应激受体相比,ATF6在高尔基体被蛋白酶分解成活性的ATF-6转录因子,从而诱发ERS相关蛋白质的表达,这可进一步促进ER内未折叠/错误折叠蛋白质正确折叠、调节Ca2+稳态等,恢复细胞正常功能。
IRE-1的活化被认为是UPR的第三步。与PERK类似,在GRP78结合后IRE1发生低聚反应和反式自磷酸化反应,激活XBP-1mRNA,并在tRNA连接酶的作用下,使剪切后的XBP-1mRNA片段相互连接形成一个新的mRNA,然后XBP-1蛋白进入细胞核,形成异源二聚体,从而增强自身和其他ERS相关蛋白的表达。
3.1.2 内质网相关降解
ERAD是真核细胞内蛋白质质量控制的重要途径,当ERS持续存在或过强,凋亡酶合成就会增多,并激活凋亡酶级联反应诱发ERAD,去除受损细胞。
3.2 内质网应激介导的细胞凋亡
3.2.1 氧化应激
I/R时,由于体内抗氧化酶类和抗氧化剂被大量消耗,使OFR清除不足,再加上OFR大量产生,最终使OFR增多。增多的OFR既可损伤ER膜,影响细胞内环境稳定;又直接作用于ER内的功能蛋白,破坏ER内环境稳态,同时大量自由基也使ER内Ca2+释放,细胞内Ca2+超载,造成ER损伤。
3.2.2 Ca2+超载
ER有3种受体通道调节Ca2+浓度:钙泵向ER内摄取Ca2+,莱恩索受体(ryanodine receptor,RyR)释放Ca2+作用和三磷酸肌醇受体(IP3 receptor,IP3R)通道。通过膜上的Ca2+-ATP酶(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA)等通过磷酸化作用调节受体通道对Ca2+摄取或通透状态。已有研究证明,I/R时SERCA表达水平下调,心肌对SERCA的作用也明显降低,影响及Ca2+通道,增加Ca2+外流、减少Ca2+摄取,造成细胞内Ca2+超载,反过来诱发ERS,加重I/R损伤。
3.2.3 心肌细胞能量代谢障碍
心肌缺血(氧)影响了线粒体的能量产物,使细胞膜通透性增加,细胞内水肿,加重Ca2+超载;同时也影响了那些内质网分子伴侣的正常生理功能。I/R后,因为合成ATP的物质大量丢失,使ATP合成减慢,引起细胞能量代谢加重,上述因素可共同作用诱发ERS。
3.2.4 心肌细胞凋亡
ERS诱发的细胞凋亡有三种途径:CHOP(C/EBP homologous protein)表达、JNK(cJUN NH2-terminal kinases,JNK)的激活通路和ER特有的半胱氨酸蛋白酶caspase12通路。CHOP/GADD153蛋白与JNK是联系内质网应激与细胞凋亡的重要中间信号分子,Caspase蛋白水解酶是执行细胞凋亡作用的终末分子[4]。CHOP/GADD153的转录上调是UPR中诱导凋亡的主要途径[5,6]。研究发现,内质网应激发生时,会激活JNK,从而使caspase-12活化,最终引起细胞凋亡。ERS激活IRE1/ASK1/JNK的同时可造成DNA损伤[7],进一步引起凋亡。ERS可通过多种途径激活Caspase-12,最终使细胞凋亡。
ERS是一种复杂的生理病理过程,涉及多种信号反应通路和多种基因的表达调控。近年来,ERS已经得到了越来越多的关注,随着对ERS研究的日益深入,必然会加强对心血管疾病的发生发展机理的认识。由于很多机制方面的研究目前尚未完全清楚,有待于更进一步探索。
摘要：心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)一直是临床研究的热门问题,与多种因素有关。一定程度的内质网应激(endoplasmicreticulum stress,ERS)可通过触发未折叠蛋白反应信号传导通路,激活ER分子伴侣等保护分子的表达,抵抗应激,保护细胞,若应激持续存在或过强,ERS则会启动细胞凋亡程序。本文主要就ERS与I/R之间的机制作一简要综述。
关键词：缺血/再灌注损伤,内质网应激,心肌
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心肌组织再灌注 篇8
1 中西医在心肌缺血-再灌注损伤的机制研究
中医病机可归纳为气虚血瘀、气滞血瘀、热毒积聚、寒凝经脉、痰瘀互结、气血亏虚、阴阳虚损, 其治疗应以益气活血、行气化痰为其根本大法, 同时适当辅以补益之法[1]。
关于再灌注损伤的发生机制, 有研究表明[2,3,4], 氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、中性粒细胞和细胞凋亡等因素均可能参与MIRI的发病过程, 对此的防治主要有缺血预适应、抗氧化治疗、钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 及血管紧张素受体拮抗剂、一氧化氮。炎症反应在MIRI中起着重要的作用[5]。
2 中医防治心肌缺血-再灌注损伤的研究
2.1 中药汤剂
2.1.1 炙甘草汤
炙甘草汤又名复脉汤, 有益气养血、滋阴振阳复脉的作用。炙甘草汤加减能治疗脉结、代、促与既结又代等多种脉象。袁杰[2]通过大鼠实验研究发现, 炙甘草汤能明显提高缺血-再灌注损伤后的左心功能, 可提高血中超氧化物歧化酶 (SOD) 活性, 降低丙二醛 (MDA) 和活性氧 (ROS) 的含量。
2.1.2 瓜蒌薤白半夏汤
瓜蒌薤白半夏汤具有通阳散结, 祛痰宽胸的作用, 主治胸痹胸中满痛彻背, 背痛彻胸, 不能安卧者。瓜蒌薤白半夏汤可显著改善再灌注心肌的血流动力学指标、减少心肌酶漏出、抑制脂质过氧化物的产生[3]。
2.1.3 血府逐瘀汤
血府逐瘀汤具有活血祛瘀, 行气止痛的功效, 主治胸中血瘀证。缺血再灌注可诱导心肌细胞凋亡, 血府逐瘀汤可抑制缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡发生[4]。侯泽等[5]应用培养的乳鼠心肌细胞造成缺血再灌注损伤的动物模型, 结果发现血府逐瘀汤可显著升高缺血再灌注时SOD的水平, 显著降低乳酸脱氢酶 (LDH) 的水平, 保护缺血再灌注时心肌细胞免于死亡之功效。
2.1.4 益心汤
益心汤具有益气温阳、活血化瘀之功效, 临床用于气虚血瘀的胸痹心痛。不同浓度益心汤对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用, 发现益心汤可明显改善心肌缺血再灌注后的心肌力学 (dp/dtmax) 和血流动力学 (LVSP) 指标, 并可降低心肌组织中MDA的含量, 抑制SOD活性的减低, 使氧自由基的产生减少, 减轻心肌缺血再灌注的损伤, 保护作用随药物浓度的增加而增强[6]。
2.1.5 小陷胸汤
小陷胸汤具有清热解毒, 活血祛痰通络之效, 临床用于热毒蕴结, 损伤心络的胸痹心痛。小陷胸汤加味能够减轻兔心肌缺血再灌注损伤, 其机制可能与减少心肌细胞释放C反应蛋白 (CRP) 及升高一氧化氮 (NO) 有关[7]。
2.2 中成药注射液
2.2.1 生脉注射液
生脉注射液由红参、五味子、麦冬组成, 其有效成分有人参皂甙、麦冬皂甙、麦冬黄酮、五味子素等, 具有益气养阴、复脉固脱作用。生脉注射液治疗AMI能明显降低再灌注损伤所致的心律失常、心力衰竭以及梗死后心绞痛的发生率, 从而降低病死率。苗玉梅等[8]将126例急性心肌梗死进行尿激酶溶栓患者分为两组进行对比研究, 结果发现生脉注射液通过清除、减少心肌耗氧量, 加速损伤心肌细胞DNA复制和蛋白质的合成, 从而防治急性心肌梗死溶栓后再灌注性损伤。
2.2.2 丹参注射液
丹参注射液能够提高SOD活性, 降低缺血再灌注产生的脂质过氧化物含量, 减轻钙超载保护细胞膜, 对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。袁振飞等[9]将60例二尖瓣置换患者分为两组进行对比研究, 结果发现丹参注射液组患者术后心肌磷酸激酶 (CK) 、心肌磷酸激酶同工酶 (CK-MB) 、LDH、心肌肌钙蛋白I (CTnI) 、MDA水平心脏复灌后明显低于对照组, SOD水平要高于对照组。丹参注射液可以减轻心肌缺血-再灌注损伤, 表现为冠脉流出液中LDH漏出减少;组织匀浆中SOD的活性升高、MDA的含量降低;Bcl-2表达增加;Bax和caspase-3表达均减少;细胞凋亡减轻;心肌超微结构损伤减轻[10]。
2.2.3 参附注射液
参附注射液预处理可通过提高心肌组织中能磷酸化合物的含量, 降低MDA含量和保护SOD活性, 对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用[11]。进一步观察对大鼠心肌缺血再灌注损伤时ST段和心律失常的影响, 发现参附注射液组ST段变化均低于再灌注组各时间对应值, 室速及心颤的发生率也明显低于再灌注组, 且这种作用可能与阻滞Ca2+通道、稳定细胞内Ca2+、纠正细胞的电生理紊乱等有关[12]。
2.2.4 葛根素注射液
葛根素注射液的主要成分是黄酮类化合物, 具有活血化瘀, 扩张外周血管和冠状动脉作用。葛根素注射液预处理的大鼠心肌发生缺血再灌注损伤时, 心肌梗死面积明显缩小, 心肌酶学水平浓度明显降低, 血浆和心肌组织AngⅡ含量显著降低及核转录因子 (NF-κB) p65的蛋白活性明显受抑[13]。葛根素在大鼠心肌发生缺血再灌注损伤时, SOD活力显著升高, MDA、LDH和CK含量显著降低, 心肌损伤的形态改变显著减轻, 其机制可能与增加SOD活性、稳定生物膜有关[14]。葛根素对心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt) 信号通路的活化有关[15]。
2.2.5 川芎嗪注射液
川芎嗪注射液主要成分为甲基吡嗪盐酸盐, 具有抗血小板聚集, 扩张小动脉, 改善微循环活血化瘀作用, 并对已聚集的血小板有解聚作用。结扎大鼠左冠状动脉前降支制备心肌缺血再灌注损伤模型, 与再灌注损伤组相比, 川芎嗪注射液组川芎嗪后处理能降低心律失常发生、减少坏死面积[16]。川芎嗪可降低p38MAPK的活性, 抑制炎症反应从而发挥心肌保护作用[17]。
3 展 望
心肌组织再灌注 篇9
1 心肌缺血再灌注损伤的临床改变
1.1 心肌顿抑
心肌顿抑[2]是较常见的再灌注损伤, 所谓心肌顿抑是指心肌缺血恢复再灌注后心肌细胞的力学功能还未恢复, 表现为持久的心室收缩功能低下。临床上可见低血压、心源性休克、心衰等情况。即使恢复了血压和血容量, 心脏的功能也不能随之改善甚至恶化, 须经数天甚至数周后才能恢复, 它是导致心肌缺血、心衰加重的直接原因。
1.2 再灌注心律失常
常发生在灌注的初期, 多在10~20min后发生, 各种快速、缓慢性心律失常均可出现。因为再灌注是逐步缓慢进行的, 所以出现严重心律失常的情况少见。主要表现为期前收缩、一过性非阵发室性心动过速、缓慢性心律失常、心室纤颤。
1.3 心肌酶及钙蛋白亚单位漏出由于再灌注损伤和细胞膜通透性增加, 使心肌内富含的酶如
CPK、LDH、CPK-MB、肌钙蛋白T (Tn-T) 大量漏出入血, 致使血清中浓度升高, 从血清酶升高的程度可反映心肌损害的程度。肌钙蛋白T为心肌具有的高度特异性小分子蛋白, 心肌受损时更易漏出入血循环, 故在血液中升高较CPK-MB还早, 维持时间长, 具有高度的特异性和敏感性, 现认为它是反映心肌坏死的敏感指标。
1.4 微血管功能失调
缺血导致白细胞激活与血管内皮细胞相互作用, 中性粒细胞与内皮细胞发生固定粘附, 导致微血管阻塞。白细胞浸润、氧自由基的产生、补体系统的激活, 可增加远端血管阻力, 刺激小动脉痉挛, 造成微血管损伤。
2 心肌缺血再灌注损伤发生机制
心肌缺血再灌注损伤的发病机制尚未阐明, 目前认为, 缺血再灌注时引起的氧自由基生成过多、线粒体能量合成障碍、细胞内钙超载、白细胞被激活, 最终导致心肌细胞调亡和死亡[3]。
2.1 氧自由基生成过多溶酶体膜的脂质过氧化导致膜的通透性增高, 溶酶释放, 使细胞结构及周围组织破坏。自由基可引起核酸碱基改变、DNA断裂和染色体畸变。自由基可使肌浆内钙离子浓度升高, 兴奋收缩耦联受损, 导致再灌注心律失常。
2.2 钙超载钙在胞质内过度蓄积谓之钙超载。Gross等[4]研究发现, 它是导致再灌注损伤另一个重要原因和机制。缺血再灌注时细胞内钙浓度升高的机制有:A细胞膜通透性增高, 导致再灌注时钙离子大量内流。B钙通道开放:组织缺血再灌注时, 能量产生不足, 受体依赖性钙通道开放。C.H+-Na+交换机制激活, 引起细胞内Na+增多, 再进一步激活Na+-Ca2+交换, 使钙离子内流增加。D.Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低:再灌注时, 能量产生不足, 不能将胞浆中的Ca2+排出细胞外。E.心肌缺血再灌注时肌质网 (SR) 释放钙增多、摄取钙减弱。钙超载可导致心室舒张不全, 引起舒张性心力衰竭;钙超载能引起酸中毒和心律失常发生;钙超载可以激活蛋白水解酶引起蛋白质水解, 细胞结构破坏。
2.3 能量代谢障碍缺血及再灌注时心肌的有氧代谢障碍, 高能磷酸化合物明显缺乏, 影响了心肌功能的恢复。缺血缺氧时线粒体及组织产生氧自由基增多, 二者均使线粒体膜发生脂质过氧化, 线粒体结构和功能受损, 利用氧能力障碍, 合成ATP减少。
2.4 激活白细胞[5]由于缺血缺氧的刺激, 冠脉血管内皮细胞和平滑肌细胞的受损, 使血管腔内中性粒细胞和血小板聚积、嵌顿。血管内皮细胞和中性粒细胞产生细胞因子、粘附因子, 并释放颗粒状弹性硬蛋白、氧自由基、溶酶体酶和其它炎性介质如白三烯、血小板活化因子。这些物质可损伤内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞。
2.5 心肌细胞的凋亡再灌注引起细胞凋亡主要机制为氧自由基增多和细胞内Ca2+水平升高[6]。
3 心肌缺血再灌注损伤的防治
3.1 eNO和NO的减少是再灌注损伤的特征, 因此给予NO供体如有机硝酸盐、半胱氨酸, 能够扩张血管、抗氧化、抗血小板、抑制中性粒细胞的活性, 对心脏保护作用。
3.2 清除自由基和抗氧化剂依达拉奉[7]、腺苷[8]、辅酶Q10、参脉、丹参酮具有改善微循环、抗过氧化、清除自由基、增加左心室的收缩功能, 减少心肌顿抑的出现。
3.3 减轻钙超载, 应用Na+/H+、Na+/Ca2+交换抑制剂可以防止钙超载。
3.4 "缺血后适应"有研究证明再灌注的早期重复给予几次短暂冠脉闭塞与再通, 可明显减轻再灌注损伤。
3.5 心脏代谢保护剂极化液是由葡萄糖、胰岛素、钾组成, 能减少急性心肌梗死复合心脏事件的发生, 减少住院期间死亡率。血小板抑制剂阿司匹林及GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对治疗心肌再灌注损伤, 防治心肌梗死起着积极作用。血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 能对抗再灌注所致的心律失常, 改善心脏功能。
参考文献
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心肌组织再灌注 篇10
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2012年1月—2014年5月接诊的80例急性心肌梗死患者, 其中男58例, 女22例, 年龄40岁~75岁, 患者发病至入院时间为0.5 h~8 h, 所有患者均符合急性心肌梗死相关诊断标准。根据患者临床表现, 实施心电图、心肌酶谱检查, 其中前壁心肌梗死18例, 广泛前壁梗死16例, 下壁梗死30例, 前间壁梗死16例。随机将患者分为观察组与对照组各40例, 2组患者年龄、性别、病情等一般资料无明显差异 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对2组患者均进行再灌注治疗, 推入监护病房之后, 及时给予吸氧治疗, 并绝对保证患者卧床休息, 同时加强心电图、血氧饱和度以及心率、血压水平等生命体征的连续性检测。在为患者建立静脉通道的同时, 根据病情制订饮食计划, 视具体情况让患者摄入流质、半流质的饮食, 并针对性防止便秘, 及时为患者补充机体所需的能量[1]。对照组患者行常规护理, 观察组患者在此基础上加强有针对性的再灌注治疗全过程护理, 具体措施如下:
1.2.1 术前护理
做好术前的各项准备工作, 具体包括急救用品、冠状动脉造影等;做好抽血准备, 以便于血细胞计数、血电解质以及心肌酶、凝血酶原时间、肌钙蛋白等测定时应用。面对手术这种侵入性治疗方式, 患者会出现顾虑、恐惧等心理障碍[1], 因此, 护理人员必须做好全面的心理护理, 向患者介绍手术的重要意义及安全性、主治医生的技术、本院先进的设施设备, 从而消除患者顾虑, 指导其以积极向上的心态面对手术。术前详细询问患者药物过敏、疾病史, 全面评估心肺肾等器官功能。
1.2.2 术中护理
在抢救过程中, 医护人员可以通过抚触、亲切的语言交流来安抚患者的情绪, 以消除恐惧、紧张心理。与此同时, 在手术操作过程中, 医护人员要各司其职、通力协作[2,3]。核对患者年龄、姓名、床号, 并固定手术体位、妥善安置导尿管, 结合患者情况与气候调节室温, 避免过冷过热导致的不良反应。加强术中巡回, 密切关注患者生命体征, 特别注意意识、血氧饱和度、血压、脉搏等变化, 保障静脉通道畅通。加强术中护理, 尽可能降低不必要的术中损伤, 预防并发症发生。对患者非手术部位进行按摩, 预防水肿发生。清点手术用物, 避免遗漏物品带来的不良后果。
1.2.3 并发症的护理干预
心肌梗死手术治疗中造影剂过敏、心包填塞以及血肿等是常见的并发症, 造影剂过敏主要表现为皮肤瘙痒、皮疹等, 严重时可能导致休克;心包填塞的主要表现为脉压差缩小、心音遥远及血压下降等;血肿多为股动脉穿刺失误造成的。具体的护理措施为:加强观察, 积极针对各种症状展开有效治疗。同时加强对造影剂用量的控制, 严格遵守医嘱来处理各项问题。
1.2.4 术后护理干预
术后应将患者安置于舒适、清洁、通风、安静的病房中进行休养, 医护人员应对患者的生命体征进行密切关注, 及时给予必要的止痛等护理。在术后休养期间, 患者以鼻管吸氧, 当各项生命体征平稳后, 可以取半卧位, 在此过程中应每隔2 h为患者翻一次身, 并督促其做深呼吸练习。同时在活动中教患者正确保护伤口, 防止张力对伤口造成的伤害。应叮嘱患者多食新鲜果蔬, 宜清淡、少量多餐;活动量应循序渐进地增加[2]。
1.3 统计学方法
采用SPSSI3.0统计学软件对数据进行分析, 计数资料采用χ2检验, P<0.05差异具有统计学意义。
2 结果
观察组患者护理满意率97.5% (不满意1例) , 明显高于对照组的80% (不满意8例) ;观察组患者再发心肌梗死率为2.5% (再发1例) , 明显低于对照组17.5% (再发7例) , 2组比较差异均具有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。
3 讨论
急性心肌梗死是冠心病的严重类型, 主要是冠状动脉急发的持续性缺血缺氧引起的心肌坏死。临床多表现为急性循环功能障碍、胸痛, 其存在起病急、病情发展迅速以及致死率、致残率较高等特征。所以, 在急性心肌梗死治疗中, 除了积极有效地救治以外, 我们还应加强针对性的急救护理, 以提高患者的康复率和满意率。本文观察组通过加强患者术前、术中、术后护理, 并积极处理并发症, 同时辅以心理护理、健康宣教等措施, 密切观察患者病情和生命体征变化, 积极应对各种症状。结果显示, 其临床康复率和患者满意率均优于对照组。
综上所述, 对急性心肌梗死患者实施有针对性的再灌注治疗全过程护理, 能够有效提升患者康复率和护理满意率, 值得在临床推广应用。
摘要：目的 探讨急诊再灌注治疗全过程护理在急性心肌梗死患者中的实施效果。方法 选取我院2012年1月—2014年5月接诊的80例急性心肌梗死患者, 随机分为观察组和对照组, 各40例。急诊期间对照组采用常规护理, 观察组采用再灌注治疗全过程护理, 比较2组的治疗效果及护理满意度。结果 治疗后, 观察组患者再发心梗率为2.5%, 对照组患者再发心梗率17.5%, 比较有统计学差异 (P<0.05) ;观察组患者护理满意率97.5%, 对照组患者护理满意率为80%, 比较有统计学差异 (P<0.05) 。结论 对急性心肌梗死患者实施有针对性的再灌注治疗全过程护理, 能够有效提升患者康复率和护理满意率, 值得在临床推广应用。
关键词：急性心肌梗死,再灌注治疗,急诊优质护理,护理满意率
参考文献
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