心肌重塑（通用7篇）
心肌重塑 篇1
扩张型心肌病(DCM)是严重危害人们身体健康的常见疾病,其特征表现为间质纤维化、成纤维细胞增生,心肌胶原沉积,心脏结构改变,心肌僵硬,顺应性降低,心功能下降[1]。心肌纤维化是一种连续变化的过程,指的是心肌间质胶原浓度升高及胶原特性构型的改变,早期使心室舒张功能受损,并最终由于心室重塑致心肌正常结构丧失而使心室收缩功能也受损,从而导致心功能不全[2]。DCM时肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活是产生心室重构和心肌纤维化,造成心脏收缩和舒张功能受损,甚至导致心力衰竭的重要原因之一[3]。目前有临床研究表明醛固酮受体拮抗剂可改善重度心衰患者的住院率和病死率[4],本研究旨在通过多方面检查探讨醛固酮受体拮抗剂对DCM并心力衰竭大鼠心肌重塑的影响。
1 材料和方法
1.1 研究对象
选取10周龄、雄性SD大鼠60只,体质量264~341 g,平均(300±50)g,予其腹腔注射阿霉素2 mg/(kg·周),共8周建立DCM并心力衰竭模型[5],存活47只,经动态彩超证实建模成功43只,从中随机选取40只DCM心衰模型为实验对象;另选取10只正常大鼠作为正常对照组。
1.2 方法
将40只DCM心衰大鼠随机分为4组:DCM对照组、螺内酯干预低剂量组、螺内酯干预中剂量组、螺内酯干预高剂量组,每周测大鼠体质量,并按其体质量进行灌胃,对照组为生理盐水(10 ml/kg),低剂量组、中剂量组、高剂量组分别灌胃混于生理盐水的螺内酯粉剂(磁力搅拌器将原粉及生理盐水制成均匀悬浊液)10、20、40 mg/(kg·d),各组给药容量一致(10ml/kg),给药浓度不同(1、2、4 mg/ml),连续给药8周。于给药第9周行病理学HE染色及VG、Masson胶原特染检测心室重塑情况,并取血用放免法检测血清Ⅲ型前胶原氨端肽(PⅢNP)水平,初步探讨可能机制。
1.2.1 组织病理学检查:
药物干预第9周尾静脉注射10%的氯化钾溶液,无痛处死大鼠。取心脏至10%中性甲醛液固定,剪取心脏中段2~3 mm厚,常规石蜡包埋、切片、行HE、VG及Masson染色,光镜下放大400倍观察,由心脏病理医师观察心肌病理改变。
1.2.2 心肌胶原容积百分比(CVF)分析:
Masson染色后,高倍镜下观察,用计算机图文分析系统在200倍下行图像处理,每切片选5个不相互重叠的视野,计算每个视野中胶原组织所占百分比,心肌CVF=胶原面积/全视野面积×100%,取平均数代表CVF。
1.2.3 PⅢNP的检测:
大鼠在做血流动力学检查后,取血液约1.5 ml,室温放置8 h,4℃离心机3000 r/min离心5 min,离心分离血清。取圆底聚苯乙烯试管若干,用记号笔或特殊铅笔编号NSB,S0—S5和待测样品管等,然后用微量取样器加样。加样前所有试剂(尤其分离剂)包括待测样品要摇匀,并平衡到室温。
1.2.4 统计学处理:
全部资料用SPSS 12.0统计软件进行统计处理。实验数据以表示,多组均数比较用方差分析及q检验,P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 组织病理学检查结果
实验第9周,取大鼠心肌行HE染色显示低、中、高剂量螺内酯组与DCM对照组比较均有不同程度的好转,炎性病变减轻,心肌细胞坏死面积减少等。
VG染色、Masson染色结果显示:大鼠心肌VG染色光镜下可见,细胞核呈蓝黑色或灰黑色,胶原纤维呈红色,肌纤维、细胞浆、红细胞呈黄色,正常对照组仅见少许胶原染色现象(图1,见封二)。Masson染色显示在病灶部位出现蓝色胶原染色,表示在病灶局部胶原结缔组织增生,间质纤维化。正常对照组仅见少许胶原,DCM大鼠可见胶原大量增生,各剂量螺内酯治疗DCM大鼠后各组胶原可见不同程度减少,中、高剂量螺内酯组胶原减少较为显著(图2,见封二)。
2.2 心肌CVF分析检测结果
CVF测定结果显示:通过计算机图文分析系统检测,螺内酯治疗8周后,与正常对照组相比,其他各组CVF分数均显著增高(P<0.05);各剂量螺内酯治疗后,与DCM对照组比较,低剂量螺内酯CVF未见明显下降,中、高剂量螺内酯组CVF均显著减少(P<0.05),但均未达到正常大鼠水平,与正常对照组相比仍有显著差异(P<0.05);中、高剂量组与低剂量组相比CVF显著减少,中、高剂量组两者相比未见显著差异。PⅢNP的检测结果显示:螺内酯治疗8周后,与正常对照组相比,其他各组PⅢNP均显著增加(P<0.05);低剂量螺内酯治疗后与DCM对照组比较PⅢNP未见明显改变(P>0.05);中高剂量螺内酯治疗后与DCM对照组比较PⅢNP降低(P<0.05),但均未达到正常大鼠水平,与正常大鼠相比仍有显著差异(P<0.05);中高剂量组2组相比未见显著差异。见表1。
注:与正常对照组比较,*P<0.05;与DCM对照组比较,△P<0.05
3 讨论
Braunwald[6]指出:“慢性心力衰竭是一不可逆的、终末期过程的观点已被新的概念所取代,随着分子生物学的发展,已基本明确心衰发生、发展的分子基础是心肌重构。心衰的内科治疗也由短期、血流动力学、药理学模式转为长期修复模式”。心肌纤维化是一种连续变化的过程,指的是心肌间质胶原浓度升高及胶原特性构型的改变,早期使左心室舒张功能受损,最终由于心室重塑致心肌正常结构丧失而使心室收缩功能也受损,从而导致心功能不全[7]。醛固酮在心肌损伤修复过程中起着重要作用:心肌损伤发生时,巨噬细胞激活,成纤维细胞趋化到损伤部位,转化成为心肌成纤维细胞,醛固酮促进这些细胞分泌胶原替代缺失的心肌细胞[8]。
临床上常对心内膜活检或尸检组织作胶原特异性染色,计算CVF[9],以评估间质纤维化和血管周围纤维化的比例和程度,无创评定则可以通过检测血清中胶原前肽(PINP和PⅢNP)反应心肌纤维化的程度和转归[10]。本研究在病理学检查方面的实验结果显示:一定剂量螺内酯组能减少CVF,提示其改善心肌重构的作用与减轻病理胶原增生有关,在DCM心衰大鼠中螺内酯干预可减少病变心肌胶原的沉积,具有一定的临床意义。本研究血清PⅢNP结果显示,在DCM心衰大鼠PⅢNP明显增高,提示DCM心衰时Ⅲ型胶原显著增生。PⅢNP在Ⅲ型胶原合成中释放入血循环,DCM心衰大鼠体内胶原合成增加,动态平衡失调,存在不同程度的心肌纤维化,心肌纤维化是心力衰竭进展中的有害因素之一。其机制在于DCM心衰发生时机体神经内分泌系统激活,使循环和心肌组织中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量显著升高,炎症反应和巨嗜细胞侵入,TGF等细胞因子分泌增加,这些生物活性物质可作用于成纤维细胞和心肌成纤维细胞表面的相应受体,使其胶原的合成和分泌增加[11]。
使用一定剂量醛固酮受体拮抗剂治疗DCM心衰大鼠后可见胶原含量下降,DCM心衰发生时包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统在内的多种神经内分泌系统激活,在心室重塑中起到不良的调控作用。有实验研究表明,AngⅡ可引起培养心肌细胞凋亡,增加心肌细胞、成纤维细胞DNA和蛋白质合成[12]。目前研究证实,ALD有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用,可致自主神经功能失调,交感激活而副交感活性降低,特别是在心肌细胞外基质重塑中起重要作用,而促进慢性心衰的发展。本实验观察到一定剂量的螺内酯可以从受体水平阻断醛固酮的作用,从而抑制胶原沉积。
醛固酮受体拮抗剂对DCM的治疗有其独特之处,在临床治疗DCM,改善心肌重构方面有望得到广泛应用。
参考文献
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心肌重塑 篇2
心肌梗死后神经内分泌激活等多种因素均可导致心肌重塑的发生, 不同程度影响左心功能。急性心肌梗死伴心力衰竭预后差, 治疗困难, 病死率高, 是临床的危急重症。脑钠肽 (BNP) 是20世纪80年代由日本学者Sudoh从猪脑中分离出的一种多肽类物质。它主要由心室分泌, 具有利钠, 利尿, 降低血管张力及拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活性的作用[1]。新活素 (rhBNP, 西藏药业) 是冻干重组人脑利钠肽, 是一种人工合成的内源性激素, 于2005年10月在我国上市并应用于临床。本研究观察应用新活素前后心脏超声心动图相关指标的变化, 探讨新活素对急性心肌梗死合并心力衰竭患者心肌重塑的影响。
1 资料和方法
1.1 一般资料
对象: 随机选取2008—01～2010—01在佳木斯大学附属第一医院住院的急性心肌梗死合并心力衰竭患者共70例, 随机分为新活素治疗组及常规治疗对照组。新活素组35例 (男18例, 女17例) , 年龄 (62±10.5) 岁;常规治疗组35例 (男19例, 女16例) , 年龄 (63±11.2) 岁, 排除扩张性心肌病、肥厚性心肌病、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤及自身免疫性疾病患者。
1.2 用药方法
两组均给予标准基础治疗, 包括扩血管、洋地黄类药物、利尿剂、ACEI等。新活素治疗组在此基础上加用新活素。90s匀速静脉注射冲击量1.5μg/kg, 0.0075μg/ (kg·min) 维持静脉注射48h。
观察指标:所有入选患者在心力衰竭发生时及治疗后3个月时分别进行超生心动图检查, 采用phlips彩色多普勒血流显像仪, 探头频率2.5MHz, 测定左室射血分数 (LVEF) 、左室舒张末期内径 (LVEDVI) 、左室收缩末期内径 (LVESVI) , 并计算△LVEDVI=LVEDVI2-LVEDVI1 (LVEDVI2 为治疗后3个月时的LVEDVI, LVEDVI1为发生心力衰竭时的LVEDVI, 同理计算 △LVEF、△LVESVI, 将三者作为评价左室重塑的指标。
1.3 统计学处理
应用SPSS12.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示, 计量资料两组比较用t检验, 自身前后对比用配对t检验, 计数资料采用χ2检验, 以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
治疗前两组LVEF、 LVEDVI 、LVESVI无明显差异。治疗后3个月时新活素组LVEF、LVEDVI、LVESVI优于常规治疗组。改变心肌重塑的指标△LVEF、△LVEDVI、△LVESVI, 新活素组优于常规治疗组 (P<0.05) 。
2.1 两组间性别, 年龄, killip分级, 合并糖尿病, 应用常规药物治疗构成比的差异均无统计学意义 (P>0.05) , 见表1。
2.2 两组治疗前LVEF、LVEDVI、LVESVI比较差异无显著性 (P>0.05) 。 治疗后3个月LVEF、LVEDVI、LVESVI比较差异有显著性 (P<0.05) 。
2.3 新活素组△LVEF、△LVEDVI、△LVESVI与常规对照治疗组比较差异有显著性 (P<0.05) 。
3 讨论
急性心肌梗死后心肌重塑是一种复杂的多因素参与调节的动态过程。目前认为机械刺激, 交感神经系统和肾素-血管紧张素 (RAS) 激活产生的以去甲肾上腺素 (NE) 为主的儿茶酚胺类物质和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 与内皮素 (ET) 炎性细胞因子及氧化应激一起构成促进急性心梗后心肌重塑, 心力衰竭发生发展的主要介体[2]。因此, 急性心肌梗死后应积极抑制心肌重塑的发生。 目前干预急性心肌后左室重塑的措施主要有早期再灌注 (溶栓或PCI) 、减轻心脏负荷 (血管扩张剂、利尿剂) 、拮抗神经内分泌 (血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、β-受体阻断剂) , 相关证据也表明以上治疗方案可抑制心肌重塑, 改善患者预后[3,4]。但最新证据表明, 对于急性前壁心肌梗死患者应用目前最优化的抑制重塑治疗, 仍有31%患者出现左室重塑[5]。新活素为重组脑利钠肽冻干粉 (rhBNP) 。BNP 是一种肾素-血管紧张素-醛固酮系统的天然阻滞激素, 具有抑制血管活性肽产生及利尿、利钠等功能, 其还可拮抗神经内分泌系统过度激活产生的心脏毒性, 延缓心脏重塑[6]。既往有关脑钠肽用于治疗方面的研究多为治疗急, 慢性心力衰竭, 而对于AMI伴有心力衰竭的研究甚少。国内李世强[7]等对42例前壁AMI伴心功能不全患者的试验中发现, 与硝酸甘油相比, 脑钠肽能更好地改善血流动力学和临床症状。本研究显示新活素能明显抑制AMI后心力衰竭患者心肌重塑的进程, 有望成为治疗AMI伴心力衰竭的新的一线药物选择。
参考文献
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心肌重塑 篇3
1 资料与方法
1. 1 一般资料选取2013 年1 月~2015 年5 月本院收治的48 例心肌梗死患者为研究对象, 将其遵循随机分配的原则分为观察组和对照组, 各24 例。对照组中, 男14 例, 女10 例, 年龄46~78 岁, 平均年龄 (63.1±7.2) 岁, 其中前壁梗死15例, 其他部位梗死9 例。观察组中, 男15 例, 女9 例, 年龄46~79 岁, 平均年龄 (63.2±6.9) 岁, 其中前壁梗死16 例, 其他部位梗死8 例。两组患者性别、年龄、梗死部位等一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1. 2 方法对照组进行常规心肌梗死治疗, 包括进行抗凝、溶栓及其他方面的治疗。观察组在此基础上以参麦注射液40 ml静脉滴注, 1 次/d, 连续应用15 d。两组患者的其他治疗方案无显著差异。将两组治疗前和治疗后5、15 d的心室重塑相关指标进行比较, 检测指标为左心室舒张末期内径 (LVDD) 、左心室重量指数 (LVMI) 及收缩期速度时间积分 (VTIs) , 均采用多普勒超声心动图仪进行检测, 由经验丰富者进行分别检测及统计。
1. 3 统计学方法采用SAS5.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差 ( ±s) 表示, 采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 采用 χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。
2 结果
治疗前对照组患者的LVDD、LVMI及VTIs水平分别为 (57.67±5.62) mm、 (27.87±2.26) 及 (132.52±10.11) g/m2, 观察组分别为 (57.70±5.58) mm、 (27.91±2.23) 及 (132.55±10.06) g/m2。治疗后5 d对照组患者的LVDD、LVMI及VTIs水平分别为 (55.24±5.43) mm、 (30.54±2.60) 及 (119.29±9.42) g/m2, 观察组分别为 (51.36±4.97) mm、 (35.45±2.95) 及 (102.57±9.14) g/m2。治疗后15 d对照组患者的LVDD、LVMI及VTIs水平分别为 (53.28±5.20) mm、 (32.78±2.84) 及 (110.84±9.45) g/m2, 观察组分别为 (48.76±4.80) mm、 (37.71±3.23) 及 (96.76±8.40) g/m2。治疗前两组患者的心室重塑相关指标比较差异无统计学意义 (P>0.05) ;治疗后5、15 d观察组的检测水平均优于对照组和本组治疗前, 差异均具有统计学意义 (P<0.05) 。
3 讨论
心肌梗死的临床发病率较高, 致死率也极高, 此类患者除表现出血液循环方面的异常外, 患者机体中的心室重塑指标也呈现异常升高的状态, 因此对此类患者进行治疗的过程中, 对于心室重塑及其相关指标的控制成为治疗监控的一个重要方面。临床研究显示, LVDD、LVMI及VTIs是心室重塑中极具代表性的指标, 上述指标对心室重塑具有积极的反映价值, 此类指标在心肌梗死患者中呈现明显异常的表达状态, 因此对此类患者治疗的过程中, 应重视对此类指标表达水平的改善[2,3]。本文就参麦注射液对心肌梗死患者心室重塑相关指标的影响程度进行研究探讨, 并与未应用参麦注射液治疗的患者比较, 结果显示, 参麦注射液在降低心肌梗死患者的LVDD、LVMI及VTIs水平方面发挥着积极的临床作用, 表现为治疗后5、15 d时其表达水平改善幅度相对更大。说明患者的心室重塑状态得到有效控制, 可能与参麦注射液在血供包括微循环方面的改善作用有关, 而这是心室重塑得到有效抑制的重要基础条件[4], 故参麦注射液在此类患者中的应用效果突出。
综上所述, 参麦注射液可有效降低心肌梗死患者心室重塑相关指标的表达水平, 对于改善此类患者心脏重塑的情况作用更为突出, 值得临床应用。
摘要：目的 研究参麦注射液对心肌梗死患者心室重塑相关指标的影响程度。方法 48例心肌梗死患者, 随机分为观察组和对照组, 各24例。对照组患者进行常规心肌梗死治疗, 观察组患者在此基础上加用参麦注射液, 将两组治疗前和治疗后5、15 d的心室重塑相关指标进行比较。结果 治疗前两组患者的心室重塑相关指标比较差异无统计学意义 (P>0.05) ;治疗后5、15 d观察组的检测水平均优于对照组和本组治疗前, 差异均具有统计学意义 (P<0.05) 。结论 参麦注射液可有效降低心肌梗死患者心室重塑相关指标的表达水平, 对于改善此类患者心脏重塑的情况作用更为突出, 值得应用推广。
关键词：参麦注射液,心肌梗死,心室重塑相关指标
参考文献
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心肌重塑 篇4
关键词：TWEAK,Fn4,心肌重塑,心功能衰竭
由心肌细胞坏死、凋亡、自噬增加等因素引起的细胞丢失是大多数心血管疾病( cardiovascular diseases,CVDs) 进展为心衰的主要原因,可引起心肌病理性重塑。随着心衰病理生理机制的深入研究,目前临床最佳的治疗策略包括: 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂以及埋藏式自动心脏除颤仪等。尽管如此,心衰仍是全球范围内导致死亡的主要原因［1］。研究认为,炎症因子及其受体在心肌重塑及心衰进展中发挥必要作用［2-3］,可引起心肌肥大、纤维化以及心肌细胞凋亡等。其中,TNF / TNF受体超家族( TNF / TNF receptor superfamily,TNFSF / TNFRSF ) 成员TWEAK [tumor necrosis factor( TNF) -like weak inducer of apoptosis]及其受体Fn4( fibroblast growth factor-inducible 14) 信号通路参与调控细胞增殖、分化及凋亡,并在心血管疾病相关的炎症反应、纤维化等机制中发挥多种功能,从而介导心肌重塑、心脏衰竭等心血管疾病病理生理过程。
1 TWEAK及其同源受体Fn14
Chicheportiche等于1997 年首次发现命名TNFSF成员TWEAK,其基因位于染色体17p13. 1,由249 个氨基酸组成。与其他TNFSF配体相似,TWEAK首先以Ⅱ型跨膜受体形式合成,并进一步由弗林内切蛋白酶剪切为含156 个氨基酸的可溶性s TWEAK,具有促进炎症反应、心肌细胞延长及心脏纤维化的功能,并在细胞生长、发育、凋亡等过程中发挥作用［4］。
TWEAK是唯一通过细胞表面受体Fn14 传导信号通路的TNFSF成员。Fn14 于1999 年首次在小鼠NIH3T3 成纤维细胞中研究并定义为成纤维细胞生长因子1( fibroblast growth factor 1,FGF1) 诱导早期反应蛋白,Fn14 基因位于染色体16p13. 3,编码129 个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白。Fn14 本身无蛋白激酶活性,其胞外区具有富含半胱氨酸结构域( cysteine-rich domain,CRD) ,而胞质区含缺乏死亡结构域的28 个氨基酸残基。Fn14 通过TNF受体相关因子( TNF receptor-associated factor,TRAF) 家族联系下游信号通路［5］。Fn三聚体与配体结合并随后募集TRAF家族E3 连接酶/ 接头蛋白,结合于胞质区进而激活下游转导通路。
2 TWEAK / Fn14 与心肌重塑、心衰
2. 1 TWEAK / Fn14 与心肌细胞增殖
胚胎发育期间心脏生长主要源于心肌细胞的增殖,而出生后心肌细胞即停止增殖,心脏生长主要表现为心肌细胞大小的增加。Fn14 在成肌细胞、星型胶质细胞、肾小管上皮细胞等多种细胞增殖过程中发挥重要作用。既往研究认为,TWEAK/Fn14 轴在心肌细胞增殖中的作用机制尚存在争议。例如,研究表明,在心脏发育过程中Fn14 表达水平与心肌细胞增殖程度密切相关［6］; 而Fn14 或TWEAK基因剔除小鼠并未出现心脏表型改变,因此推测TWEAK/Fn14 轴并非心肌细胞增殖或心脏发育的必需因素［7］。然而,进一步研究则证实,TWEAK可以促进新生大鼠心肌细胞表达内源性Fn14,诱导心肌细胞增殖［6］。此外,TWEAK可激活胞外信号调节激酶( extracellular signal-regulated kinase,ERK) 、磷脂酰肌醇3-激酶( phosphatidylinositol3-kinase,PI3K) ,而对p38 丝裂原活化蛋白激酶( p38mitogen-activated kinase,P38MAPK) 信号无影响。研究已证实,TWEAK可影响多种信号通路从而调控多种细胞的增殖过程。例如,在肾小管上皮细胞中TWEAK可激活ERK、PI3K及NF-κB信号［8］,且ERK、PI3K抑制剂可阻断TWEAK诱导的肾小管上皮细胞及心肌细胞的增殖; 同时,抑制NF-κB信号亦可阻止TWEAK诱导的肾小管上皮细胞增殖。目前,尚无关于TWEAK/Fn14 轴影响ERK、PI3K及NF-κB等细胞内信号通路作用于心肌细胞增殖过程的研究报告,我们相信在以上研究的基础上探讨以及有效的干预策略将为心肌细胞增殖的机制研究提供更多的思路。此外,TWEAK在成熟心肌细胞增殖中的负向调控作用已经得到证实,其机制可能与Fn14 表达下调相关。目前研究认为,TWEAK/Fn14 信号激活是重启成熟心肌细胞周期的最强诱导因素,尽管其尚无法促进成熟心肌细胞进行有丝分裂［6］。
值得关注的是,诱导心肌细胞增殖是治疗CVDs的潜在策略。研究发现,新生小鼠可通过心肌细胞的增殖再生心脏组织［9］。 因此,进一步研究评估TWEAK介导的信号通路在诱导新生大鼠心肌细胞增殖中的作用具有重要意义。
2. 2 TWEAK / Fn14 与心肌肥大
病理性心脏肥大是导致心衰的关键风险因素。最近的研究显示,通过基因转染方式过表达全长-TWEAK( fl-TWEAK) 可导致小鼠发生扩张型心肌病( dilated cardiomyopathy,DCM) ,并伴随心脏体重比显著增加以及严重的心脏功能障碍。研究还发现,内源性Fn14 在心肌肥大病理进展过程中不可缺少,而干预Fn14 表达可降低肺动脉环扎术( pulmonary artery banding,PAB) 诱导的右心室肥大程度。体外实验研究发现,TWEAK/Fn14 信号可促进心肌细胞肥大［10］。研究证实,血管紧张素 Ⅱ ( Ang Ⅱ) 、去氧肾上腺素( PE) 、内皮素-1( ET-1) 等致肥大性激动剂均可诱导Fn14 表达［11］。此外,TWEAK/Fn14 下游可能靶点TRAF2、TRAF5 均参与心脏肥大过程。心肌细胞特异性TRAF2 转基因小鼠心肌肥大、左心室扩张程度均表现出时间依赖性的增加,而心脏功能则显著减低［12］;在主动脉弓缩窄( transverse aortic constriction,TAC) 压力负荷模型动物实验中,TRAF5 表达缺失可明显加重心肌肥大、心脏功能异常程度［13］。
2. 3 TWEAK / Fn14 与心脏细胞外基质
心功能衰竭由心肌细胞坏死、凋亡及自噬等心肌细胞丢失引起,并导致心肌肥大、纤维化及异常的细胞外基质( extracellular matrix ,ECM) 重塑等心衰晚期阶段特征性病理学改变。其中,ECM重塑可导致心肌细胞滑移、心室扩大、心室僵硬度增加以及收缩舒张功能受损。
在fl-TWEAK过表达小鼠中研究发现,TWEAK/Fn14 轴可能在ECM重塑过程中发挥重要作用。fl-TWEAK过表达小鼠可进展为DCM,并表现出心肌、周围血管的渐进性纤维化［14］。最近的研究发现,通过全基因剔除手段干预Fn基因在小鼠表达可显著降低PAB诱导的纤维化程度［7］。体外细胞实验表明,TWEAK / Fn14 轴可促进心脏成纤维细胞增殖及胶原合成［7］,由TWEAK/Fn14 轴诱导的胶原表达是通过Rho A依赖性的myocardin相关转录因子A的核转位进行调控。值得注意的是,由AngⅡ或去甲肾上腺素诱导的心肌细胞Fn14 表达上调也由Rho A/ROCK信号通路调控［15］。此外,Chen等研究发现TWEAK可诱导大鼠心脏成纤维细胞的增殖及胶原合成［16］。然而,他们认为大鼠心脏成纤维细胞增殖及胶原合成增加是由NF-κB通路的激活调控。以上研究均表明,TWEAK / Fn14 轴参与调节心脏ECM重塑过程。
2. 4 TWEAK / Fn14 与NF-κB
NF-κB转录因子可由细胞因子、病原体及其他应激状态激活,调控炎症反应、细胞生长及发育等过程相关的基因表达。研究证实NF-κB活性增加可促进心功能衰竭病理损伤过程［17］。心肌细胞特异性IκB激酶( IKK) /NF-κB激活能引起可逆性的炎症性心肌病及心衰发生［18］。此外,在TAC诱导的心脏压力超负荷及MCT诱导的RV肥大动物模型研究中发现,抑制NF-κB信号通路可抑制心功能衰竭。
研究发现,TWEAK/Fn14 轴可激活多种信号通路级联反应,其中主要表现为NF-κB信号通路的激活。在多种细胞类型研究中均证实,TWEAK/Fn14 轴可激活经典的NF-κB信号通路［16］。膜结合性的寡聚体s TWEAK在激活经典NF-κB信号通路中的作用较可溶性TWEAK三聚体强。相反,以上两种TWEAK在诱导非经典NF-κB信号通路中的作用相同。研究证实,TWEAK/Fn14 轴可通过调节NF-κB信号通路发挥其心脏损伤功能。在体外实验研究中发现,TWEAK诱导的大鼠心脏成纤维细胞的增殖与胶原合成由NF-κB信号通路激活调控［16］。此外,FN14-TRAF2-NF-κB依赖性信号通路参与调节循环TWEAK水平升高诱导的DCM病理过程［19］。小鼠心肌细胞特异性过表达TRAF2 可抑制心脏重塑过程,并与NF-κB信号表达升高相关［12］。
2. 5 TWEAK / Fn14 与TLRs
TLRs( toll-like receptors) 是固有免疫系统的关键激活因子,参与调节多种炎症细胞因子的合成与分泌［20］。研究证实,TLR2、TLR4 激活可导致NF-κB依赖性的炎症细胞因子的释放,并在CVDs中发挥重要作用［21-23］。抑制TLR2 表达可显著降低AngⅡ诱导的心脏纤维化,该过程与巨噬细胞浸润、炎症细胞因子及炎症趋化因子产生以及NF-κB激活降低相关［22］。然而,在TAC诱导的心肌肥大模型中TLR2 特异性表达缺失,结果显示TLR2 在NF-κB激活介导IL-1β 表达上调而引发的适应性心脏肥大过程中不可缺少［21］。综上所述,TLRs信号通路在心脏肥大、心肌纤维化及心功能损伤过程中具有负向调节作用。
最近研究发现,TWEAK具有TLR配体促炎症作用相似的功能。TWEAK与TLR2 配体Pam3Cys SK4 协同作用从而激活上皮细胞合成IL-8。此外,TWEAK也可促进TLR配体HMGB1 分泌［24］,从而通过TLR2、TLR4 与RAGE信号通路促进炎症反应［25］。因此,TWEAK / Fn14 信号通路可能与TLRs信号通路相互作用而促进CVDs炎症反应。
3 展望
心肌重塑 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2006～2008年收治的先心病患者70例, 根据是否合并肺动脉高压, 分为观察组 (30例) 其中男19例, 女11例, 年龄5d～10岁, 平均年龄 (2.5±2.8) 个月, 经多普勒超声心动图证实继发PAH。选取未发生肺动脉高压的先天性心脏病患者为对照组 (40例) , 其中男23例, 女17例, 年龄7d～8岁, 平均年龄 (2.6±3.0) 个月。
1.2 方法
采用多普勒超声心动图检查法。
1.3 肺动脉高压诊断标准
以肺动脉收缩压>4k Pa, 肺动脉平均压>2.67kPa为肺动脉高压[2]。
1.3 统计学处理
通过统计学软件SPSS 11.0建立数据库, 采用t检验, 和直线相关分析, P<0.05表明差异有统计学意义。
2 结果
(1) M型和二维超声心动图检查结果分析, 见表1。
(2) 多普勒超声心动图检测结果显示, 肺动脉高压患者, 与对照组比较, 其二尖瓣口血流多普勒频谱A峰流速 (AV) 、速率时间积分 (AVI) 及AV/EV, AVI/EVI均逐渐明显增大, 差异有显著意义 (P<0.01) ;左室等容舒张时间 (LIVRT) 明显延长 (P<0.05) , E峰流速 (EV) 、速率时间积分 (EVI) 及E峰减速时间 (DT) 无明显改变, 差异无显著意义 (P>0.05) 。
(3) 肺动脉压与二尖瓣口血流参数相关性分析结果表明, 先天性心脏病合并肺动脉患者, 其肺动脉压与二尖瓣口血流频谱比值A/E呈正相关 (r=0.587, P<0.05) 。
3 讨论
肺动脉高压对左心功能和组织形态的影响, 是心肺血管疾病的共同病理过程[3]。本研究通过对右心室在不同压力和容量负荷的情况下, 观察右心功能对左心功能的影响。本研究表明, 观察组患者左室舒张末内径、右室内径、肺动脉内径与对照组比较均明显增大 (P<0.05) , 但其室间隔厚度无明显差异 (P>0.05) 。提示先天性心脏病患者合并肺动脉高压的同时其右心室的扩张和三尖瓣反流速率的增加造成了左室舒张末内径的增大。另外本研究还发现, 观察组患者, 与对照组比较, 其二尖瓣口血流多普勒频谱A峰流速 (AV) 、速率时间积分 (AVI) 及AV/EV, AVI/EVI均逐渐明显增大 (P<0.01) ;左室等容舒张时间 (LIVRT) 明显延长 (P<0.05) 。此结果与以往学者研究结果基本一致。另外, 本研究显示, 肺动脉压与二尖瓣口血流参数相关性分析结果表明, 先天性心脏病合并肺动脉患者, 其肺动脉压与二尖瓣口血流频谱比值A/E呈正相关 (r=0.587, P<0.05) 。提示可能引起了左心室舒张末内径的增大、舒张功能的减低和心肌重塑。
综上所述, 当肺动脉高压发生时, 右心室在缺氧或压力负荷的作用下发生肥厚扩张的过程中, 并且同时可能引起左心室心肌重塑和肥大。
摘要：目的探讨先天性心脏病肺动脉高压患者心肌重塑与舒张功能的临床分析。方法将我院收治的先天性心脏病患者70例, 分成肺动脉高压组 (观察组) 30例, 和未发生肺动脉高压组 (对照组) 40例, 采用多普勒超声心动图检查法。结果观察组患者左室舒张末内径、右室内径、肺动脉内径与对照组比较均明显增大 (P<0.05) , 但其室间隔厚度无明显差异 (P>0.05) ;二尖瓣口血流多普勒频谱A峰流速 (AV) 、速率时间积分 (AVI) 及AV/EV, AVI/EVI均逐渐明显增大, 差异有显著意义 (P<0.01) ;左室等容舒张时间 (LIVRT) 明显延长 (P<0.05) , E峰流速 (EV) 、速率时间积分 (EVI) 及E峰减速时间 (DT) 无明显改变, 差异无显著意义 (P>0.05) ;肺动脉压与二尖瓣口血流频谱比值A/E呈正相关 (r=0.587, P<0.05) 。讨论肺动脉高压可能引起右心功能异常, 导致左心功能心肌重塑和心室肥大。
关键词：先天性心脏病,肺动脉高压,心肌重塑,舒张功能
参考文献
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[2]郑兆通, 张薇, 张运, 肺动脉高压对左心室功能影响的超声研究[J].中国超声医学杂合子, 2005, 21 (2) :119～121.
心肌重塑 篇6
关键词：缺血性心肌病,脐血干细胞移植,左室重塑
缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy)是在多种致病因子作用下所出现的以心力衰竭为主要特征的一组临床症候群,在这一过程中,左室重塑(left ventricular remodeling)即左室进行性扩大和收缩功能降低是其发病学基础。 近年来,许多学者用人脐血干细胞 (human umbilical cord blood stem cells,HUCBSC) 进行了心肌移植的实验,结果显示移植的干细胞不仅起到心肌再生、稳定心肌组织结构的作用,还可通过细胞因子分泌,促进梗死心肌的血管再生,改善心功能, 减轻氧自由基对心肌的损伤,缩小心肌梗死面积[1]。 本研究拟探讨移植HUCBSC对缺血性心肌病患者左室重塑的影响。
1资料与方法
1.1一般资料
选择湖北医药学院附属太和医院(以下简称“我院”)心内科2010年4月~2013年12月确诊为缺血性心肌病的患者29例。 根据治疗情况分为对照组(14例)、 外周静脉移植组(8例)和冠状动脉移植组(7例)。 所有入组人员均行血糖、血脂、肝肾功能等检查。 各组患者年龄、体重指数、合并血糖异常比例、合并血脂异常比例、合并高血压比例、吸烟史、饮酒史等方面比较差异无统计学意义(P > 0.05),具有可比性。 见表1。 本研究方案通过医院伦理委员会批准同意,所有入组患者均签署知情同意书。
1.2缺血性心肌病判断标准
超声心动图+临床症状+冠脉造影:1超声心动图: 心脏扩大、左心室射血分数(LVEF)降低(<45%)、室壁局灶性及节段性运动异常。 2纽约心功能分级:根据患者的临床症状判定纽约心功能3~4级。3冠脉造影:所有入选患者均行冠脉造影证实为两支或三支血管严重病变。
1.3排除标准
有以下病史者予以排除:心脏瓣膜病、心房颤动、 恶性肿瘤、外周血管病、严重外伤(6个月内)、严重感染(6个月内)、慢性肝肾疾病、自身免疫性疾病、近期 (6个月内 )手术 、近期 (6个月内 )使用糖皮质激素及免疫抑制剂等。
1.4基础用药
所有患者均服用拜阿司匹林及他汀类药物(瑞舒伐他汀钙或阿托伐他汀钙)。 根据患者个体差异、合并的疾病及并发症等具体情况, 参照标准心衰治疗指南, 规律服用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β-受体阻滞剂(倍他乐克)、醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)、利尿剂、洋地黄、曲美他嗪(万爽力) 和硝酸酯类药物。
1.5各组干细胞给药方式
1对照组:规范的药物治疗。 2外周静脉移植组: 规范的药物治疗+经外周静脉移植HUCBSC,选择右手背部静脉滴注。3冠状动脉移植组:规范的药物治疗+ 经冠状动脉移植HUCBSC。穿刺右侧桡动脉,植入桡动脉鞘管,使用6F通用造影导管行冠脉造影,并经造影导管注射HUCBSC悬液, 经左主干注射干细胞总量的2/3,经右冠开口注射余下的1/3;所有患者均常规心电监护24 h,严密观察有无过敏、心律失常等不良反应。 所有患者均接受2次干细胞治疗,间隔时间为1个月。
1.6脐血干细胞
本实验中所采用的HUCBSC由深圳市北科生物科技有限公司提供。 所有HUCBSC培养过程中定期对细胞进行监控并且记录,包括无菌、支原体和内毒素(应≤0.5 EU/m L)的检测结果,并对细胞进行鉴定。 实验时严格无菌操作,HUCBSC输入量为100 m L,细胞总量约为5×107个(包括0.2%~1.0% CD34+细胞)并且存活率大于85%。
1.7血液标本采集及检测
所有入组患者均在试验设计的时间点采集肘部静脉血液15 m L,置于酶抑制剂抗凝管中,3000 r/min (重力约730 g)低温离心15 min,分离血浆置于-30℃ 冰箱保存,用以检测相关指标:脑钠肽(BNP)、白细胞计数(WBC)、肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T(CTn T)等。 所有项目均在我院 检验科采 用自动生 化分析仪 (HIIACHI, 7170A,Automatic Analyzer)进行检测。
1.8超声心动图
所有入组人员常规行超声心动图检测, 专人、专机(GE-LOGIQ-7彩色多普勒超声诊断仪)操作,探头频率(1.5~4.0 MHz),从左室长轴切面、左室短轴切面、心尖四腔切面,测量左室结构指标如LVEF、左心室舒张末期内径(LVEDD),各项指标取3个连续心动周期的平均值。
1.9统计学方法
采用Prism 5.0软件包进行数据处理分析, 计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t检验,两组以上均数比较用单因素方差分析,组间两两比较用q检验。 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1各组常规血液检查指标比较
三组在肌酐、谷丙转氨酶、肌酸激酶同工酶等方面比较差异无统计学意义(P > 0.05),见表2。
注:WBC:白细胞计数;Cr:肌酐;ALT:谷丙转氨酶;CK-MB:肌酸激;CTn T:肌钙蛋白 T
2.2各组脑钠肽水平的变化比较
入组初,各组脑钠肽水平比较差异无统计学意义 (P > 0.05)。 治疗1个月后 ,与对照组比较,外周静脉移植组和冠状动脉移植组BNP开始下降, 在第3个月和第6个月时,BNP下降均更为明显, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。而外周静脉移植组和冠状动脉移植组差异无统计学意义(P > 0.05)。 见图1。
2.3各组左心室射血分数的变化比较
入组初, 各组LVEF值比较差异无统计学意义 (P > 0.05)。 治疗1个月后,与对照组比较,冠状动脉移植组LVEF值增加,由(40±5)%增至(49±3)%,差异有统计学意义(P < 0.05),而外周静脉移植组与对照组差异无统计学意义(P > 0.05)。 在第3个月和第6个月时,各组LVEF值均有所增加,组间差异无统计学意义(P > 0.05)。 见图2。
2.4各组心脏左心室舒张末期内径的变化
入组初, 各组LVEDD水平比较差异无统计学意义(P > 0.05)。 治疗1个月后,各组LVEDD均开始下降,至第6个月时达到最低值,其中冠状动脉移植组由(59.8±5.1)mm降至(52.0±2.5)mm,但三组间比较差异无统计学意义(P > 0.05),见图3。
2.5其他动态心电检测分析
与对照组比较,外周静脉移植组和冠状动脉移植组在术前、术后48 h以及术后6个月的随访中,均未出现心律失常事件。 研究过程中未发现有发热、过敏反应、栓塞事件等发生。
3讨论
近年来,使用干细胞移植治疗心肌病在基础和临床领域均进行了一系列探索[2]。2001年Orllic等[3]首次报道了干细胞动物实验的结果,在提取绿色荧光蛋白表达增强的转基因小鼠的骨髓细胞注射入梗死组织9 d后,新形成的心肌组织在心室的梗死区域占68%, 提示成体的干细胞能产生新的心脏组织。 Jain等[4]对梗死心脏心肌细胞移植后6个月的移植细胞的存活率和功能进行了研究,在所有的治疗小鼠中,心脏射血功能都得到改善, 梗死区收缩期反向膨胀减少,动力障碍也明显减少, 受试对象获得了长期生存率,且心功能得到了长期改善。 2003年Britten等[5]报道了TOPCARE-AMI研究,入选28例急性心肌梗死患者 , 在冠脉重建后植入骨髓或血液造血干细胞,结果LVEF从(44±10)%增加到术后4个月时的(49±10)%,坏死组织容积由(46±32)m L减少到(37±28)m L,该研究提示干细 胞在改善 心脏功能 方面有较 好的效果 。 HUCBSC移植是利用脐带血中的干细胞重建造血免疫的一种造血干细胞移植疗法。 部分学者用HUCBSC进行了心肌移植实验,结果显示移植的干细胞不仅能起到心肌再生、稳定心肌组织结构的作用,还可通过细胞因子分泌,促进梗死心肌的血管再生,改善心功能,减轻氧自由基对心肌的损伤,缩小心肌梗死面积[6,7]。 我国学者利用自身骨髓间质干细胞和骨髓单个核细胞经冠状动脉内移植治疗原发性扩张型心肌病和重度心力衰竭,也取得了良好的效果[8,9]。
在本试验中采用经外周静脉移植和经冠状动脉移植两种方式,从内分泌和心室结构改变两个层面来评价缺血性心肌病患者左心室重塑。 结果发现从移植术后第1个月开始,干细胞移植的两组与对照组比较, BNP即开始下降, 在第3个月和第6个月时,BNP下降更为明显,差异有统计学意义(P < 0.05),提示干细胞移植对于减轻心衰、 改善左室重塑有一定的作用。 其机制可能与HUCBSC再生心肌细胞, 促进新生血管形成,限制梗死心肌中细胞炎症因子和炎症细胞的表达,通过旁分泌机制改善心室重塑及减轻氧自由基对心肌的损伤等因素相关[10,11,12]。 但让人费解的是 ,冠状动脉移植组在理论上移植到心脏中的HUCBSC数量更多,其BNP水平下降应该更为明显,但经外周静脉移植和经冠状动脉移植两种方式之间无统计学差异 (P > 0.05),其原因尚不明确。 因此两种干细胞移植方法孰优孰劣,尚需要进一步研究。 此外,结果还显示, 对照组虽然仅采用药物治疗, 但是BNP水平随着时间的延长,也呈现出逐渐下降的趋势,提示规范服用抗心衰药物是缺血性心肌病治疗的基础。
LVEDD和LVEF是评价心衰患者心脏结构和功能变化的重要指标。 本研究发现,干细胞治疗后第1个月, 冠状动脉移植组与对照组比较,LVEF值增加, 差异有统计学意义(P < 0.05),而外周静脉移植组无此差异。 经冠状动脉移植这种方式对心衰的治疗表现出了一定优势, 但是在随后的第3个月和第6个月, 各组LVEF值均有所增加,两种干细胞治疗方式和普通药物治疗比较无统计学差异。 而LVEDD在三个组中随着治疗的进展均有不同程度的下降,组间差异无统计学意义。
心肌重塑 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年6月-2012年6月本院心内科收治的急性心肌梗死患者118例, 男61例, 女57例, 将所有患者随机分为两组, 每组各59例。对照组男31例, 女28例, 年龄 (56.22±3.12) 岁, 梗死部位为:前壁及广泛前壁梗死28例, 下壁梗死19例和高侧壁梗死12例;观察组男30例, 女29例, 年龄 (55.65±3.27) 岁, 梗死部位为:前壁及广泛前壁梗死27例, 下壁梗死18例和高侧壁梗死14例;两组患者在性别、年龄、发病时间及梗死部位等一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 诊断标准
病例均符合《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中制定的AMI诊断标准[4], 且均经CT扫描或MRI检查确诊, 发病至就诊时间在24 h之内。排除严重心、肝、肾等功能异常患者;出血性心脑血管疾病;严重心力衰竭、心律失常或心源性休克等疾病;伴有慢性阻塞性肺疾病患者;具有出血倾向患者;精神异常或意识障碍患者;孕产妇或哺乳期妇女等。
1.3 治疗方法
两组患者均于发病24 h内行PCI介入术, 术后给予常规药物治疗, 包括硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂药、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂及抗血小板聚集药物等, 观察组在一般治疗基础上加用参芎葡萄糖注射液, 即丹参川芎嗪注射液 (5 ml/支) 10 ml, 用5%的葡萄糖注射液250 ml溶解后静脉滴注, 1次/d, 14 d为1个疗程。治疗过程严密监测患者血压、心率及等生命体征变化。
1.4 观察指标
分别于患者PCI介入术后1周和术后4周采用心动超声仪进行心脏超声检查, 探头频率为1.7~3.4 MHz, 测量并记录患者左心室舒张末期容积 (LVEDV) 、左心室收缩末期容积 (LVESV) 及心室射血分数 (LVEF) , 比较两组患者术后1周和术后4周各指标变化情况。
1.5 统计学处理
采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理, 计量资料以 (±s) 表示, 比较采用t检验, 计数资料采用X2检验, 以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
分析检测结果可知, 两组患者术后4周心脏超声各项指标较术后1周均有明显改善 (P<0.05) ;观察组患者术后1周LVESV、LVEDV和LVEF分别为 (50.76±3.66) ml、 (82.56±2.67) ml和 (40.66±2.41) %, 与对照组比较均差异具有统计学意义 (P<0.05) ;观察组术后4周LVESV、LVEDV和LVEF分别为 (41.62±3.25) ml、 (70.38±3.21) ml和 (55.34±0.32) %, 与对照组比较差异均具有统计学意义 (P<0.05) , 详见表1。
3 讨论
经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 是心内科临床上治疗急性心肌梗死的重要手段之一, 可及早开通梗死动脉, 实现早期再灌注, 恢复冠脉前向血流, 对改善心肌功能, 抑制心室重塑具有较好的临床效果, 但部分患者术后仍存在心肌灌注不良, 造成微血管栓塞, 目前, 已成为临床关注的重点[5]。
*与术后1周比较, P<0.05, △与对照组比较, P<0.05
参芎葡萄糖注射液具有改善心肌功能和微循环, 促进心室功能恢复的功效, 其主要成分为丹参素和川芎嗪, 其中川芎嗪为中药川芎中提取的生物碱单体, 可抗血小板聚集或解聚已聚集血小板, 扩张冠状动脉, 以改善冠脉血流, 增加血液灌注, 另外可清除自由基, 提高心肌细胞的耐缺氧能力;丹参素可活血化瘀, 增加冠脉流量, 改善微循环及保护心肌缺血性损伤, 同时具有抗炎和抗氧化作用[6,7]。临床研究表明, 参芎葡萄糖注射具有较好的抗心室重构作用, 在体内完全吸收, 且广泛分布于心脏、肝、肺、脑等血流丰富组织, 可有效减少梗死范围及心肌细胞的坏死, 已广泛应用于心脑血管疾病的治疗, 具有较好的抗心室重塑作用[8,9,10]。本研究对本院AMI患者行PCI术后给予参芎葡萄糖注射液治疗取得满意效果, 可明显改善心室功能, 抑制心室重塑, 具有较好的临床应用价值, 值得进一步推广和应用。
参考文献
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