药物化合物（精选4篇）
药物化合物 篇1
蒽醌类化合物在天然植物药中较为常见, 如百合科的芦荟, 豆科的决明子、番泻叶, 茜草科的茜草, 鼠李科的鼠李, 特别是蓼科蓼亚科植物中广泛存在, 如大黄属、酸模属、蓼属等, 重要的植物药如大黄、虎杖、何首乌、拳参等。除高等植物外, 它们还存在于低等植物地衣类和菌类的代谢产物中。蒽醌类化合物在天然药物中以游离状态与苷的形式混合存在, 游离态的约占总蒽醌的1/10～1/3, 结合态常见的是葡萄糖苷。各种蒽醌及其苷都具有多方面的生物活性, 重要的是致泻和抗菌作用。
1比色法
1.1 标准曲线的绘制
取经五氧化二磷干燥24 h的大黄素 (或大黄酸、1, 8-二羟基蒽醌) 对照品适量用碱液 (1 mol/L 氢氧化钠溶液或其与2%氢氧化铵溶液的混合溶液) 或0.5%～1%醋酸镁甲醇溶液定溶, 在500～550 nm波长处扫描, 在最大吸收波长处测定吸收度, 以吸收度对浓度绘制标准曲线, 线性范围4～24 μg/ml。
1.2 游离蒽醌的测定
取药物细粉或其制剂粉末适量 (约相当于游离蒽醌1.5 mg) 加乙醚 (或氯仿) 溶解或用索氏提取器回流提取至提取液无色。将乙醚挥干, 残渣用甲醇溶解, 加醋酸镁甲醇溶液至定容;或将乙醚提取液移入分液漏斗中, 用碱液提取并定容[1], 比色测定, 依标准曲线计算含量。
1.3 总蒽醌的测定
1.3.1 先水解后提取
取供试品适量 (约相当于总蒽醌1.5 mg) , 用酸液 (1～7.5 mol/L硫酸溶液或1.5～6 mol/L盐酸溶液) 20～30 ml[2,3], 水浴回流1～2 h, 以使结合态的蒽醌苷水解, 使蒽醌游离, 再用乙醚 (或氯仿) 萃取, 并将过滤的药物残渣及滤纸经50℃干燥后用乙醚回流提取, 待索氏提取器内提取液无色, 合并乙醚液, 照游离蒽醌测定法测定。
对含还原型蒽酮苷 (如番泻苷) 的样品, 根据其可被三氯化铁氧化, 酸水解成氧化型蒽醌苷元这一原理, 称取供试品适量, 加水30 ml超声处理15～30 min (提高溶解、提取效率, 大大缩短溶解、提取时间) , 加10.5%三氯化铁溶液20 ml, 回流20～60 min[2], 再加盐酸1～3 ml继续回流30 min, 放冷, 再进行萃取与测定。
因蒽醌类与碱液显色后, 过氧化氢不能使其褪色, 而其它有色物质可被其氧化褪色的原理, 对含有干扰测定成分的碱萃取液[1], 加1%过氧化氢溶液少量, 在沸水浴中加热4 min氧化, 冷却, 定容, 比色测定。
1.3.2 先提取后水解
取供试品适量, 加甲醇 (或乙醇、氯仿等) , 对含蒽醌的浸膏制剂, 超声处理30 min[4], 使溶解, 对含蒽醌的原植物药粉末制剂, 应置索氏提取器中回流提取, 至提取液无色, 将甲醇回收至干, 残渣用酸液水解, 乙醚 (或氯仿) 萃取, 依法测定。
2差示分光光度法
羟基蒽醌与碱液或醋酸镁甲醇液能产生颜色变化, 使吸收峰由450 nm左右移至520 nm左右, 而其它蒽醌及蒽类与之没有颜色变化, 与其它有色物质均可干扰羟基蒽醌的含量测定, 可用分光光度法。如为防止处方中的其它化合物对测定的干扰, 取供试品提取液两份[5], 一份用0.5%的醋酸镁甲醇液至定容, 为测定液;另一份用甲醇至定容, 作为空白, 于520 nm处测定△A值, 依标准曲线计算含量。线性范围为4～12 μg/ml。
3薄层扫描法
采用双波长薄层扫描法测定蒽醌类含量, 其层析扫描条件为:硅胶H-CMC薄层板, 石油醚 (30～60℃) -甲酸乙酯-甲酸 (15 ∶ 5 ∶ 1) 上层溶液展开剂;或硅胶G-CMC薄层板, 展开剂:正己烷-醋酸乙酯-甲酸 (30 ∶ 10 ∶ 0.5) , 展距12 cm;或甲苯-醋酸乙酯-甲酸 (15 ∶ 2 ∶ 1) 上层溶液为展开剂。双波长反射法锯齿扫描, λS:430～445 nm, λR:630～650 nm;SX=3, 狭缝1.2 mm×1.2 mm, 灵敏度中, 线性范围:0.1～1.3 μg, 用外标两点法定量, 3 h的扫描数据稳定。
4高效液相色谱法 (HPLC)
利用反相高效液相色谱法可同时测定蒽醌类的不同成分 (如大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚等) 的含量, 色谱条件与系统适用性:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂, 甲醇-水 (70 ∶ 30) , 或甲醇-0.5%磷酸 (0.025 mol/L磷酸) (80～85 ∶ 20～15) , 或甲醇-水-冰醋酸 (80 ∶ 20 ∶ 1) 为流动相, 检测波长可选用254, 290, 438 nm等;流速0.8 ml/min;柱温10～35℃;灵敏度0.08 AUFS, 线性范围4～58.5 μg/ml, 样品可经大孔吸附树脂柱处理, 以外标两点法计算含量。
5超临界流体萃取法
超临界流体萃取 (Supercritical fluid extraction, SFE) 是近代分离领域出现的高新技术, 具有所用溶剂少, 萃取效率和选择性高, 省时 (5～20 min) , 易于操作的特点, 通过建立SFE与高效液相联用 (SFE-HPLC) 来测定供试品中的蒽醌类含量。在SFE中, 确定检测萃取压力为38.5 mPa, 温度60℃, 改性剂甲醇剂量0.4 ml, 静态萃取时间5～20 min, 动态萃取体积5 ml, 线性范围0.0084～0.3024 μg, 检测波长437 nm。
参考文献
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[5]韩晋, 蔡光明.差方分光光度法测定蚁肝丸中蒽醌含量.中国药学杂志, 1998, 33 (12) :750.
药物化合物 篇2
现阶段, 制药公司对固体药物的多晶型进行研究是重要的研发手段之一, 而随着药物研发的进展, 化合物晶型的获得逐渐具有一定的可预期性, 那么, 对于化合物晶型的发明专利, 不光需要满足新颖性的授权条款, 还同样需要满足创造性的授权条款。
以下, 参考下两个涉及药物化合物晶体的无效案例, 梳理下复审委员会以及各级法院对于药物晶体创造性的审判过程。
案例1:
申请号:01817143.5
发明名称:结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途
无效决定号:WX12146
【案情】权利要求1:
1.式 (I) 化合物溴化替托品的结晶性单水合物,
其特征为单一的单斜晶体, 它具有的量度如下:a=18.0774埃、b=11.9711埃、c=9.9321埃、β=102.691度、V=2096.96埃3;在使用DSC进行热分析时在10K/分钟的加热速度下, 在230±5℃出现吸热峰;IR光谱表明在波数3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035及720厘米-1处有吸收带。
说明书记载了溴化替托品是已知用于治疗气喘或COPD (慢性阻塞性肺病) 的化合物。其作为制剂, 优选通过粉末吸入给药。而对药物的微粉化过程要求活性物质满足稳定、不吸水等多种条件。为解决上述问题, 本申请发现结晶性的溴化替托品单水合物能满足前述条件。具体地, 说明书公开了溴化替托品单水合物晶体的制备例以及晶体的表征参数, 但对其稳定性效果并未提供实验证明。
【无效证据】
证据1:第5610163号美国专利, 授权公告日为1997年3月11日, 公开了溴化替托品结晶及其具体制备实施例, 并且公开了该溴化替托品晶体适用于治疗COPD和气喘。
证据5a:REGISTRY HANDBOOK, 1992 SUPPLEMENT, 公开了溴化替托品的水合物, 其分子式为C19H22NO4S2Br·x H2O。
【无效决定】本专利与证据1、5a公开的化学产品都是溴化替托品, 三者属于结构上非常接近的化学产品。因此, 权利要求1的化学产品只有在其具有预料不到的用途或效果的情况下才具备创造性。而由于说明书中仅笼统地提及其技术效果, 但没有任何证据表明上述技术效果的存在, 因此, 不能认定本申请的溴化替托品晶体相对于证据5a或证据1具有预料不到的技术效果。
【一审判决】维持第12206号无效宣告请求审查决定。
本专利权利要求1的溴化替托品结晶性单水合物、证据5a公开的溴化替托品x水合物和证据1公开的溴化替托品晶体均属于化合物, 其适用于《审查指南》第二部分第十章6.1节对化合物的创造性审查的规定“结构上与已知化合物接近的化合物, 必须要有预料不到的用途或者效果”并未导致法律使用实质性错误。
关于本专利权利要求1保护的溴化替托品结晶性单水合物是否具有预料不到的用途或效果。首先, 由于本专利权利要求1保护的并不是单晶, 因此单晶纯度高、稳定不必然能够表明本专利权利要求1保护的溴化替托品结晶性水合物具有纯度高、稳定的技术效果。另外, 说明书实际上仅断言了本专利的溴化替托品结晶性单水合物满足所述的诸多苛刻条件, 但并未给出相应证据。在此, 依据说明书的记载可知, 本专利的溴化替托品结晶性单水合物要满足的与研磨有关的稳定性要求是在研磨过程中活性物质的化学结构、晶格、晶形稳定, 并不涉及活性物质在研磨后颗粒的粒径稳定, 综上, 专利复审委员会认定的权利要求1相对于证据5a或证据1的现有技术化学产品不具有预料不到的技术效果并无不当。
【二审判决】维持原审判决及第12206号无效宣告请求审查决定。
晶体是特定形态化合物, 从微观形态上还是属于化合物产品。因此, 原审法院及专利复审委员会从晶体与化合物相比是否具有预料不到的效果角度判断本专利的创造性并无不妥。
【再审判决】驳回贝林格尔英格海姆法玛两合公司的再审请求。
权利要求1、证据5a、证据1公开的三种物质的微观晶体结构可能存在差别, 但因基本核心部分均为溴化替托品, 该基本核心部分使三者具有相同的活性, 因此。三者的结构是接近的, 故其属于《审查指南》所称的“结构接近的化合物”。
案例2:
申请号:01812354.6
发明名称:α结晶形式的哌林多普利叔丁基胺盐
无效决定号:第17333号
【案情简介】
权利要求1如下:
“1.α结晶形式的式 (I) 化合物:
其特征在于其具有使用衍射仪 (铜对阴极) 测量并以晶面间距d、布拉格角2θ、强度和相对强度 (以相对于最强射线的百分数表达) 表达的以下粉末X射线衍射图 (图略) 。
说明书记载哌林多普利是已知作为抑制血管紧张素I转化酶的化合物, 而本申请涉及的是哌林多普利的叔丁基胺盐, 进一步地涉及哌林多普利的叔丁基胺盐的α结晶, 并记载该结晶形式可以再现, 且在过滤、干燥和配制容易性方面存在优点, 具体记载了α结晶形式的哌林多普利叔丁基胺盐的制备、表征参数以及在药物组合物中使用的配方。
【无效证据】US4914214, 公开日为1990年04月03日, 公开了一种通过使用与本专利实质相同的制备方法获得的哌林多普利叔丁基胺盐结晶。
【无效决定】权利要求1与证据1均为哌林多普利叔丁基胺盐的晶体, 区别仅在于, 权利要求1保护的是由上述特定粉末X射线衍射参数定义的特定结晶形式的哌林多普利叔丁基胺盐, 而证据1只公开了其制备获得的哌林多普利叔丁基胺盐是晶体, 但没有提供可供比较的粉末X射线衍射参数。虽然二者的晶体形态有所区别, 但其区别不足以使二者在结构上不接近, 故判断权利要求1是否具有创造性的关键在于其是否有预料不到的用途或效果。晶体形式是工业化生产中本领域技术人员致力于追寻的一种化合物最终形态。晶体通常以特定的立体凡何物理形态成单个或簇状存在, 在工业化生产中相对于油状或无定形在取用、称量、配制、干燥、过滤等方面均更具优势, 而且晶体本身即是一种相对稳定的形态, 更易保存和运输, 此外, 基于从溶液中结晶析出的特性, 也能进一步降低最终产物中杂质的含量, 获得更纯的产品。因此, 本专利说明书中所描述的a晶形的优点实际上是化合物晶体所普遍具有的一般性质, 本领域技术人员可以确定证据1的晶形同样具有上述便于工业化生产的配置、干燥、过滤等操作且稳定易保存的基本性质。而本专利晶形在上述各个方面是否相对于证据1获得了实质性的改进或提高, 本领域技术人员仅依据说明书记载的内容或理论分析并不能得出肯定的结论, 而专利权人也未能结合说明书的内容证明本专利的a晶形相对于现有技术产生了何种预料不到的技术效果。因此, 权利要求1不具备创造性, 不符合专利法第22条第3款的规定。
以下, 对上述两件案例进行下分析:
【案例分析1】溴化替托品 (英文Spiriva, 又称噻托溴铵) 为长效抗胆碱能药物, 可显著减少慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者的病情加剧。其由勃林格殷格翰将和辉瑞公司共同上市, 2008年, 溴化替托品销售额为30.48亿美元, 而用于呼吸系统的药物为240亿美元。2010年溴化替托品在全球销售额排名第14位。据预测2014年溴化替托品将位居全球医药市场销售额的前十位。目前国内有两家公司生产相关产品, 分别是江苏正大天晴药业股份有限公司和浙江仙琚制药股份有限公司。由此可见, 该无效案件涉及重磅销售药物, 而无效请求人正是国内涉及生产相关产品的江苏正大天晴药业股份有限公司。
溴化替托品作为一种主要以粉末形式通过吸入给药的治疗呼吸系统疾病的活性物质, 其制剂形式以及药用决定了其需要具有一定的稳定性以及纯度。因此, 从创造性三步法的审查原则出发, 为了解决其稳定性以及纯度的技术问题, 本领域的技术人员有动机对其稳定性以及纯度进行改进。
目前的现有技术证据1和证据5a分别公开了溴化替托品结晶、溴化替托品的水合物, 相对于溴化替托品而言, 其结晶以及水合物均可以在一定程度上提高其稳定性以及纯度。出于提高溴化替托品稳定性以及纯度的动机, 在现有技术公开了该物质的结晶以及水合物的情况下, 本领域技术人员有启示将所述的溴化替托品结晶或其水合物分别制备成溴化替托品水合物结晶。而不管是对溴化替托品结晶或其水合物, 将其制备成溴化替托品水合物结晶, 其工艺步骤对于本领域技术人员而言是容易掌握的, 那么, 对于溴化替托品水合物结晶而言, 其是否具备创造性的关键在于该水合物结晶是否取得了预料不到的技术效果。同样, 在创造性判断方法上, 三步法与第十章有关化合物创造性的判断规则是一脉相承的, 化合物晶体的创造性判断同样适用于《审查指南》第十章有关化合物创造性的判断规则。
而第十章有关化合物创造性的判断中, 第一步是判断所述化合物与已知化合物相比是否属于结构接近的化合物。对此, 复审委、北京一中院、北京高院和最高院均达成共识:认为只要二者为相同结构的化合物, 不管是化合物的晶体形态还是其他如固体形态等, 或者不管是化合物的结晶还是化合物的衍生物如水合物等的结晶, 二者的核心部分均为化合物部分, 因此均属于《审查指南》所称的“结构接近的化合物”。具体到本案, 溴化替托品结晶性单水合物、溴化替托品晶体、溴化替托品水合物三者被认为属于结构接近的化合物。而对于结构接近的化合物, 其创造性判断的重点在于考察所述化合物具体到本案即化合物单水合物晶体是否具备预料不到的用途或者效果。
具体到本案, 制备得到的溴化替托品是否相对于证据1和5a的产品, 纯度和稳定性有了一定的提高, 对此效果, 说明书除了在发明背景部分对现有的粉末状溴化替托品产品进行优缺点分析以外, 此后再也没有提及。请求人在后欲以提交证据的方式证明其相对于现有技术具有预料不到的用途或者效果, 而在后提交的证据是否考虑并接纳, 从上述无效决定可以看出:所述的技术效果必须在原申请文件中明确记载, 更严格的标准是:技术效果除了在原申请文件中明确记载以外, 还必须是给出了相应实验数据的技术效果。这与审查实践就有关创造性判断中, 请求人提供请求保护的主题具有预料不到的用途或者使用效果的证据是否考虑的原则一致。
综上所述, 在创造性判断的关键点即取决于其预料不到的技术效果上, 由于说明书未记载相关的效果数据, 因此, 该申请最终被无效。
【案例分析2】哌林多普利 (又称培哚普利) , 法国施维雅药厂原研药品, 商品名为“雅施达”。为非巯基长效ACE抑制剂, 是一前体药物。用于治疗各种高血压与充血性心力衰竭。施维雅公司的雅施达在国内的销售额, 2010年比2009年增长了10.05%。东英 (江苏) 药业有限公司是国内第一家生产培哚普利的企业。目前国内也仅有施维雅 (天津) 制药有限公司和东英 (江苏) 药业有限公司两家公司生产。
现有技术制备得到化合物结晶, 但没有表征, 本申请制备得到结晶, 并通过X粉末衍射予以表征。由于根据现有技术的制备方法无法确认二者晶体相同, 因此, 考虑本申请化合物晶体的创造性。通常, 在现有技术公开了已知化合物的晶体时, 本领域技术人员有动机和启示制备不同于现有技术晶体的新晶体。因此, 在创造性的判断中, 本申请的结晶相对于现有技术已经存在的结晶是否具有预料不到的技术效果是主要的考量因素。对于该预料不到的技术效果, 专利权人可以从两方面考虑, 第一层效果是源于晶体本身给化合物所带来的物理和化学性质的改变;第二层效果是由于化合物成为晶体以后对于化合物成药的影响, 如由溶解度改变所导致的生物利用度以及生物等效性的改变等。具体到本案, 可以从本申请的晶体与现有技术的晶体比较, 来确定两种晶体效果的优异。由于说明书仅描述了其制备得到的晶体相对于原有的化合物的优点, 并未就效果与现有技术晶体进行比较, 因此, 导致该申请最终被无效。
总结:
笔者认为, 首先, 化合物晶体创造性判断适用于《审查指南》第二部分第四章“发明创造性的审查”原则, 即“三步法”判断法;同样, 也适用于《审查指南》第二部分第十章“化合物的创造性”判断原则。其次, 判断化合物晶体是否具备创造性很大程度上取决于其是否取得了预料不到的技术效果, 这是关键。而对于药物化合物晶体的预料不到的技术效果, 药物的治疗效果例外, 因为治疗效果主要取决于药物化合物本身的结构, 而非结晶形式。具体地, 对于化合物晶体的预料不到的技术效果方面, 针对化合物晶体而言, 对于预料不到的用途或者效果, 可以从两个层面去剖析:第一层用途或者效果是源于晶体本身给化合物所带来的物理和化学性质的改变, 实际上是化合物晶体所普遍具有的一般性质, 如将化合物制备成晶体以外, 晶体这种物理状态相对于非晶体如固体而言, 通常表现在溶解度的改变、稳定性提高等, 具有更易保存和运输等优点, 对于原料药多晶型而言, 还可以表现出包括吸湿性、流动性和可压缩性等影响药物制剂的物理特性;第二层用途或者效果是由于化合物成为晶体以后对于化合物成药的影响, 如化合物晶体作为药物相对无定形等非晶体形态而言, 由于其溶解度的改变通常会影响到药物制剂的生物利用度以及生物等效性等。
摘要：本文选取了两个涉及药物化合物晶体的无效案例, 对专利复审员会以及法院对药物化合物晶体的创造性的评判思路进行梳理和总结, 进一步谈谈药物化合物晶体的创造性审判思路。
关键词：药物化合物,晶体,创造性
参考文献
[1]课题编号:Y130505, 负责人:崔军, 课题名称:“药物晶型申请的创造性审查标准研究”, 2013年.
超分子聚合物靶向药物研究进展 篇3
大多数常用药物分子量低, 在体内容易扩散, 导致相对平均的组织分布, 缺乏选择性, 特别是抗肿瘤药物, 杀伤肿瘤细胞的同时, 也影响正常细胞。近年来, 高分子偶联药物作为一种靶向药物成为研究的热点, 它是由一定疗效的药物与合适的高分子载体经化学方法结合而成, 可以改进药物的药代动力学性质, 控制药物的释放, 使药物到达器官或肿瘤的靶向部位。抗体与抗癌药物可通过直接或间接的方式联接, 目前多采用共价偶联法制备药物-MAb复合物。随着生物技术的迅速发展, 多种生物活性肽和蛋白质已作为药物被用于临床。然而, 由于它们自身固有的结构特点, 在体内具有半衰期短、易被酶降解及免疫原性等缺点。为改善这些不足之处, 从结构和制剂的角度对其进行了大量研究, 其中与天然或人工合成的聚合物 (如聚乙二醇等) 偶联, 来改善多肽和蛋白质类药物的药效学和药动学性质, 已发展成为一种重要的方法。
1 关于超分子聚合物
超分子是分子之间的结合, 借助的结合力是非共价键力。与共价键力相比, 非共价键力属于弱相互作用, 包括范德华力、静电引力、氢键力、π相互作用力及疏水相互作用力等。虽然非共价相互作用很弱 (一般小于10k J/mol, 比通常的共价键键能小1～2个数量级) , 作用范围为0.3～0.5nm, 但这些分子间弱相互作用力可在一定条件下起加合与协同作用, 形成有一定方向性和选择性的强作用力, 而这种强作用力是分子识别与组装的基础。超分子聚合物与传统的聚合物在制备方法、结构和性能上都有很大不同。从结构上来说, 超分子聚合物通常被分为两类:主链型和侧链型。根据非共价键相互作用的本质, 超分子聚合物可分类为氢键型、配位型或称为金属-超分子聚合物、π-π堆叠型、离子型和混合型 (即同时存在两种不同类型的非共价键相互作用) , 其中, 氢键由于其方向饱和性和中等的强度, 在制备超分子聚合物方面被公认是非常有效的驱动力之一。
2 超分子抗菌药物靶向制剂的研究前景
食品动物养殖离不开抗菌药物, 但养殖业中广泛应用抗菌药物造成动物源耐药病原菌的大量产生与扩散, 并由此引发药物滥用与病原菌耐药性不断增强的恶性循环, 给动物疾病的防控和动物性食品安全带来了严重威胁。为缓解和消除当前药物滥用及病原菌耐药性所引发的危机, 有效防治动物细菌性疾病, 研制新型高效速效抗菌药物制剂刻不容缓。
当前国内外研究较多的主动靶向给药系统, 其制备的条件严格, 技术要求高, 方法复杂。如:通过对5-Fu聚乳酸载药微球接PEI进行表面胺解、接枝靶向基团Folate以及荧光物质FITC, 制备了靶向5-Fu聚乳酸微球;利用转铁蛋白 (Tf) 尝试先合成带有中间结构的Tf复合物, 如Tf-红细胞, 然后再将药物结合到此复合物上;用聚L-赖氨酸将不同数量的光敏物质二氢卟酚分子和抗结肠癌单抗连接形成阳离子型或阴离子型光免疫复合物等。靶向超分子聚合物的鉴定方法与PEG化的蛋白偶联产物相同, 但是由于靶向超分子聚合物中的各组分是以非共价键相连接, 因此采用的是非变性的聚丙烯酰胺凝胶电泳。
抗体介导的主动靶向给药系统其抗体均是采用杂交瘤技术制备的单克隆抗体, 需要首先进行细胞的培养与融合, 然后选择具有抗体分泌功能和持续增殖能力的克隆细胞来制备对抗原特异的单克隆抗体, 条件要求高, 技术含量高, 生产成本高。因此, 单克隆抗体及其介导的主动靶向制剂的广泛应用受到限制。而在超分子主动靶向制剂中使用的是特定病原通过动物免疫后提取和纯化的血清抗体, 采用的是常规免疫、提取和纯化方法, 抗体生产量大, 成本低, 利于广泛应用。
由于PEG的化学性质比较稳定, 因此, 在利用PEG连接药物与靶向载体物质时, 需要使用特定的试剂和方法将PEG活化, 然后进行活化产物的分析、分离与鉴定。活化后PEG与载体和药物是通过共价键连接, 可能会影响药物在靶部位的释放, 从而导致药物的疗效降低和残留增加。而靶向超分子聚合物中的PEG无需活化, 利用的是PEG分子中的特定基团与抗体和药物中的特定基团通过弱相互作用力连接, 当靶向超分子聚合物到达靶部位后, 可能由于抗体与病原的结合力大于抗体与PEG的弱作用力, 导致抗体与PEG的分离, 这有利于药物在机体内的解离和药效的发挥, 同时, 优于PEG的修饰作用, 降低了抗体的免疫原性, 减少了副作用。
目前, 主动靶向给药系统的研究主要集中在肿瘤疾病的治疗上, 其中抗体介导的主动靶向给药系统既要降低抗体的免疫原性, 又要保证抗体的生物活性, 其制备过程复杂, 需要解决PEG的活化、PEG修饰及抗体被PEG修饰后活性降低等问题, 技术要求高, 生产成本高, 治疗费用昂贵。若将单抗与药物通过超分子聚合方法连接, 则可减少步骤, 降低难度, 节省费用, 值得尝试。
超分子抗菌药物靶向制剂是一个药物集团, 类似脂质体, 由于特异抗体的导向作用, 使之具有细胞和分子水平的主动寻靶能力, 兼有脂质体和主动靶向制剂的优点。利用超分子聚合物方法不但可以制备抗菌药物主动靶向制剂, 而且对抗病毒主动靶向制剂的研究也具有重要的指导意义, 对动物医学和人类医学的发展将起到积极的作用。
参考文献
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药物化合物 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
用于治疗的聚合物纳米体系主要包括理性设计的聚合物药物、聚合物-蛋白质偶连体、聚合物-药物偶连体、连接药物的聚合物胶束以及聚合物-基因复合物等类型, 以聚合物为基础的治疗药物的粒径大多在几纳米与几百纳米之间。
1.2 方法
纳米控释系统是一种有前途的控释系统, 我们对它的研究越来越深入和透彻, 当然控释系统的医学用途也越来越广泛。近年来纳米控释使得我们在肿瘤组织和肿瘤细胞两个水平有了显著的提高。除此之外, 研究者们对近年来纳米控释系统在肿瘤治疗等方面的应用研究有了进一步的发展与提高。只要传统的纳米粒子进入人体的血液之中, 马上就会受到某些固定的单核吞噬细胞系统各器官中的巨噬细胞的迅速的调理反应, 这个速度是超级快的, 还没等到我们反应过来, 该调节作用已经完毕, 这样的结果就是大部分的传统的纳米粒子将巨噬细胞扫荡一空。当研究者们运用传统纳米粒子的这一特性进行运载抗肿瘤药物进行治疗这一工作时, 单核的吞噬细胞系统的以上特性将毋庸置疑地可以帮助使得抗肿瘤药物对位于单核吞噬细胞系统的肿瘤化疗效果明显得到提高。众所周知的是纳米粒子并不会迅速地被毛细血管壁所吸收然后进入血液循环之中, 而是渗透进入到注射部位周围的细胞间隙, 并渐渐地被毛细淋巴管吸收然后进入淋巴系统中。
然而为了更好地了解聚合物纳米体系在药物和基因载体中的应用, 我们还需要探讨两亲多糖纳米胶束作为药物的缓释载体的制备和释药研究, 医用纳米控释系统在治疗肿瘤方面的应用, 基因治疗在医学上的贡献等等。
探讨两亲多糖纳米胶束在药物缓释方面的应用, 使用动态光散射仪来观察两亲多糖纳米胶束的有效粒径的微小变化, 并且利用体外药物释放实验来考察研究它对不同水溶性药物的缓释作用效果。多糖材料具有可生物降解和生物相容性好等庞大的无可比拟的优势, 可有效避免或者降低纳米载体潜在的毒性的有效作用, 在相关实验中我们把源自天然的可生物降解的葡聚糖作为最优原料。纳米微粒在传递与控制释放系统的载体内降解较为缓慢或难以降解, 这一观点已经受到了人们的关注且在医学上做出了很大的贡献。纳米材料的这种特种材料的生物安全性是近年来备受关注的研究领域, 我们必须清楚地认识到良好的生物相容性是纳米材料运用于医药领域之中的首要条件。通过相关的试验来达到初步了解载药纳米胶束对不同水溶性药物的缓释规律的目的。使用溴化钾压片法进行制样的工作, 采用红外光谱法分别测定多个批样, 使用紫外分光光度计来完成测定胶束的透析液在EZQ 45波长处的吸光度并且还需要根据G, +DE溶液的标准曲线计算透析液中G, +DE的含量。求得它的胶束的药物在药物总量中所占的比重。
基因治疗正成为当今医学研究领域的热门课题, 随着当今多种纳米材料的涌现和近几年纳米生物技术的发展, 以纳米颗粒为基础的非病毒基因载体受到研究者的普遍推崇。基因治疗的成功除了需要特异的有效的目的基因外, 还不可缺少高效、安全和靶向的基因导入载体。
2 结果
理想的有效药物缓释制剂不仅可以减少给药次数, 而且还可保证给药间期平稳的血药浓度, 药物载体的研究有待于继续深一步的开展。因为纳米粒子被局部注射之后具有对淋巴系统的靶向特异性, 所以它可以作为针对淋巴系统原发肿瘤或转移瘤的一种化疗手段。我们不得不承认纳米控释系统在肿瘤的治疗方面将会被发扬光大, 它的生物相容性对人体无毒副作用。近几年来研究者们已开始将其与抗生素、抗肿瘤药物等结合制成药物缓释载体, 从而实现基因治疗的主动靶向性。
3 讨论
值得我们注意的是, 对生物相容性及其潜在的毒副作用的研究较少, 要达到最终的临床应用, 还需在这方面加强研究。以磁性纳米颗粒作为其靶向性和转染效率, 积极开发各种新型载体, 基因载体在基因治疗 (特别是肿瘤治疗) 中的应用是摆在我们面前亟待解决的问题。深入研究纳米载体转运机制, 提高纳米颗粒的磁性导航, 使基因转移至靶向部位, 达到定向基因治疗的目的。纳米控释系统作为一种新型的药物与基因的载体, 有着缓释、靶向、提高生物利用度等一系列的特点, 仅仅还只对一些肿瘤的动物模型有着极其好的疗效。但想要运用于人们的医疗事业中还需一些深入的研究, 这种现状是因为目前大多数的有关方面的研究还处在体外和动物体内的实验阶段, 要想成为临床常用剂型还需大量人体实验。纳米聚合物还有助于增大药物的药代动力学, 有着可以直接应用于药物治疗的潜力, 它将是未来新药的设计方向与发展趋势。
摘要：目的:探讨聚合物纳米体系在药物和基因载体中的应用。方法:含有共价结合药物的纳米聚合物在结构上更接近于一个化学体, 可以借助聚合物以共价键连接, 有利于实现定位、定时的释放, 因而在药物释放前不会对人体产生伤害。结果:对病人的损伤达到较小;多功能聚合物还可以隐蔽生物活性物质比如蛋白质多肽等, 使其具有EPR效应, 使其可以进入到带有疾病部位的血管或者是炎症组织处且不影响到正常的组织。结论:药物在带有疾病处释放, 能够减少副作用的发生。