慢性髓细胞（共8篇）
慢性髓细胞 篇1
慢性髓细胞白血病 (CML) 是常见的血液系统恶性疾病, 起源于骨髓造血干细胞, 主要特征为异常造血细胞克隆扩增及携带费城染色体。CML发病率较高, 据相关文献资料统计, 其发病率约为1.6/10万, CML常见于男性, 严重影响患者的生活质量及健康。达沙替尼与伊马替尼是治疗CML的常用药物, 治疗效果较好。本研究旨在探讨达沙替尼基因靶向治疗CML的效果, 现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取上饶市人民医院2010年1月—2013年10月收治的CML患者60例, 随机分为观察组和对照组, 各30例。观察组中男18例, 女12例;年龄27~67岁, 平均 (44.2±5.6) 岁。对照组中男17例, 女13例;年龄27~69岁, 平均 (45.3±5.0) 岁。两组患者一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。排除标准: (1) 心肝肾功能不全者; (2) 对达沙替尼或伊马替尼过敏者; (3) 不愿意配合临床治疗及随访者。
1.2 方法
观察组患者给予达沙替尼 (Bristol-Myers Squibb Company;生产批号:H20110427) 基因靶向治疗, 1次/d, 100mg/次, 根据患者的治疗效果及不良反应及时调整用药剂量, 最高剂量控制在180mg/d;对照组患者给予伊马替尼 (Novartis Pharma Schweiz AG;产品批号:H20100263) 治疗, 1次/d, 400mg/次, 及时调整用药剂量, 最高剂量控制在800mg/d。如果两组患者在治疗90d、180d、1年及1年半时未获得血液学完全缓解、部分细胞遗传学反应、完全细胞遗传学反应及主要分子学反应时, 可增加药量, 其中血液学完全缓解指血常规无明显异常, 部分遗传学反应是指 (Ph+<35%) 和/或BCR-ABL<10%, 完全细胞遗传学反应是指 (Ph+0) 和/或BCR-ABL<1%, 主要分子学反应是指 (MR 3.0) 或更佳;如果发生严重的血液学或者其他不良反应, 必须及时减少药量或者停药[1,2]。
1.3 观察指标
治疗前、治疗后30d及之后每隔90d进行实验室检查、检测生命体征, 比较两组的完全细胞遗传学反应率、主要分子学反应率、达到完全细胞遗传学反应的时间及完全细胞遗传学反应的持续时间, 观察并且记录患者不良反应发生情况。
1.4 统计学方法
应用SPSS 18.0软件进行数据分析, 计量资料以±s表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果
两组血液学完全缓解率比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) ;观察组完全细胞遗传学反应率、主要分子学反应率高于对照组, 部分细胞遗传学反应率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05, 见表1) 。观察组达到完全细胞遗传学反应的时间为 (4.2±1.8) 个月, 对照组为 (5.9±2.1) 个月, 观察组达到完全细胞遗传学反应的时间短于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;观察组完全细胞遗传学反应的持续时间为 (16.6±2.1) 个月, 对照组为 (14.5±2.0) 个月, 观察组完全细胞遗传学反应的持续时间长于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
2.2 不良反应
观察组患者出现低磷血症、低钾血症、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少各1例, 不良反应发生率为13.33%;对照组出现低磷血症3例, 低钾血症2例, 中性粒细胞计数减少2例, 血小板计数减少1例, 不良反应发生率为26.67%。观察组不良反应发生率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
3 讨论
CML为白血病的常见类型, 是由骨髓造血干细胞异常性克隆增殖而产生的恶性肿瘤, 起病较慢, 患者早期并无特征性临床表现, 随着疾病的进展, 患者会出现疲乏无力、食欲减退、盗汗、腹胀、消瘦等症状, 重者会有死亡危险。
药物是治疗CML的有效方法, 能缓解患者的临床症状, 提高患者的生活质量。达沙替尼与伊马替尼是治疗CML的有效药物, 但由于伊马替尼不良反应较多, 患者的耐受性较差, 且治疗后易复发等导致该药的临床应用受到了限制。达沙替尼属于第二代络氨酸激酶特异性抑制剂, 能够靶向作用于BCR-ABL基因, 并抑制其蛋白活性, 阻断其依赖的信号转导途径的活化[3,4,5]。除此之外, 达沙替尼还可抑制引起伊马替尼耐药的BCR-ABL突变, 甚至可以强力抑制PDGFR、ephrin受体激酶和Src家族激酶, 最终实现对CML的有效治疗[6,7,8]。
本研究结果显示, 观察组完全细胞遗传学反应率、主要分子学反应率高于对照组, 部分细胞遗传学反应率低于对照组, 有统计学差异;观察组达到完全细胞遗传学反应的时间短于对照组, 完全细胞遗传学反应的持续时间长于对照组, 有统计学差异;观察组不良反应发生率低于对照组, 有统计学差异。
综上所述, 达沙替尼基因靶向治疗CML不仅可以有效提高临床治疗效果, 而且还能降低不良反应发生率, 值得临床推广使用。
摘要：目的 研究达沙替尼基因靶向治疗慢性髓细胞白血病的效果。方法 选取上饶市人民医院2010年1月—2013年10月收治的慢性髓细胞白血病患者60例, 随机分为观察组和对照组, 各30例。观察组给予达沙替尼基因靶向治疗, 对照组给予伊马替尼治疗, 比较两组患者的治疗效果及不良反应发生情况。结果 两组血液学完全缓解率比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) ;观察组完全细胞遗传学反应率、主要分子学反应率高于对照组, 部分细胞遗传学反应率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。观察组达到完全细胞遗传学反应的时间短于对照组, 完全细胞遗传学反应的持续时间长于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;观察组不良反应发生率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 达沙替尼基因靶向治疗慢性髓细胞白血病不仅可以有效提高临床治疗效果, 而且还能降低不良反应发生率。
关键词：白血病, 髓样,达沙替尼,伊马替尼,治疗结果
参考文献
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慢性髓细胞 篇2
慢性髓性白血病（俗称“慢粒”）是白血病的一种，根据统计在我国的发病率约为0.36/10万人，在成人中，占所有白血病的15%-20%，发病年龄大多在45-55 岁之间。国际上公认的“慢粒”一线治疗方法是分子靶向药物甲磺酸伊马替尼（格列卫）、尼洛替尼（达希纳）等治疗。这给了慢性髄性白血病患者改善生活质量的希望，使“慢粒”像高血压、糖尿病一样变成一种可控的“慢性病”。
会上，市慈善总会副会长兼秘书长黄德豪代表慈善总会向漳州市医院授予格列卫/达希纳援助项目定点医院牌匾。市医院专家团队、市慈善总会项目部等分别讲解慢性髓性白血病的知识、慈善援助项目介绍、农保大病救助申请流程等内容，现场还为患者进行抽血检查，交流互动。
慢性髓细胞 篇3
1资料与方法
1.1临床资料:选取2001年5月至2014年5月我院收治的104例慢性髓细胞性白血病患者为研究对象,将其随机分为观察组与对照组各52例。观察组男28例,女24例,最大年龄62岁,最小年龄34岁,平均(43.8±4.9)岁;对照组男29例,女23例,最大年龄64岁,最小年龄33岁,平均(44.1±4.8)岁。本次所有研究对象均满足《血液病诊断及疗效标准》中慢性髓细胞性白血病的相关诊断标准[1]。均伴有贫血、胸骨压痛、脾脏肿大、出血等症状。两组患者一般资料比较,无明显差异(P>0.05),具有可比性。
1.2方法:对照组给予常规干扰素-α治疗,起始剂量为每次300 U,每周3次,肌内注射;治疗后定期对其血象、骨髓象进行检查,对剂量进行适当调整,临床缓解后将剂量调整为200 U,每周2次。观察组在对照组基础上联合伊马替尼治疗,起始剂量为每天400 mg,随后将剂量增加至每天600 mg。若在治疗期间,患者有严重肝脏毒性反应,需立即停止用药;若患者有中性粒细胞或血小板减少时需将剂量减至每天300 mg;若中性粒细胞或血小板减少持续30 d,需给予停药处理。治疗期间详细观察两组患者恶心、呕吐、肝功能损害、皮疹、关节肌肉疼痛、肾功能损害等不良反应发生情况。
1.3疗效判断:(1)血液学缓解标准[2]。患者白细胞≤10×109/L、血小板≤450×109/L,未见异型细胞,可视为CHR(完全血液学缓解);患者白细胞≤10×109/L、血小板≤450×109/L,未见异型细胞,外周血仍见幼稚髓细胞,白细胞减少≥50%,可视为PHR(部分血液学缓解);不符合上述标准者,可视为NHR(未缓解)。(2)细胞遗传学反应标准[3]。Ph染色体阳性细胞消失,可视为CCR(完全细胞遗传学反应);Ph染色体阳性细胞占1%~4%,可视为PCR(部分细胞遗传学反应);Ph染色体阳性细胞占35%~90%,可视为MCR(微小细胞遗传学反应);Ph染色体阳性细胞仍占90%~100%,或与治疗前比较,基本无变化,可视为NCR(无反应)。
1.4统计学分析:选用SPSS19.0统计软件处理数据,计量资料用(±s)表示,用t检验;计数资料用(%)表示,用χ2检验,P<0.05表示有统计学意义。
2结果
2.1两组患者血液学缓解情况比较:观察组血液细胞学缓解情况与对照组比较,无显著差异,无统计学意义(P>0.05),见表1。
2.2两组患者细胞遗传学反应情况比较:观察组患者完全细胞遗传学反应率、部分细胞遗传学反应率均高于对照组,有统计学意义(P<0.05),见表2。
注:与对照组比较,*P<0.05
2.3两组患者不良反应发生情况比较:观察组恶心呕吐、肝功能损害、皮疹、关节肌肉疼痛、肾功能损害等不良反应发生率明显低于对照组,有统计学意义(P<0.05),见表3。
注:与对照组比较,*P<0.05
3讨论
慢性髓细胞性白血病属于一种髓系造血干细胞异常的恶性克隆性白血病,可分为慢性期、加速期、急性期,其中急性病变是导致患者死亡的主要原因。慢性髓细胞性白血病主要有贫血、胸骨压痛、出血、脾脏肿大等临床症状,其发生和长期与放射性物质接触有密切关系,可见髓系祖细胞的细胞周期延长,且细胞核与细胞质之间的比例出现异常;根据血液学检查结果可知有白细胞增多、中晚幼细胞增多等现象。
以往临床常给予患者干扰素-α治疗,干扰素-α能够和细胞膜上的干扰素受体进行结合,从而激活2'-5'A合成酶以及蛋白酶,明显限制了白血病细胞m RNA降解以及多肽合成,实现血液学缓解的治疗目的。根据上述研究结果可知,对照组血液学缓解情况与观察组比较,无统计学意义(P>0.05);但观察组细胞遗传学反应好转情况优于对照组,有统计学意义(P<0.05)。伊马替尼是是一种BCR-ABI酪氨酸蛋白激酶的抑制物,具有特异性,可选择性的抑制BCR-ABI基因阳性细胞的增殖、分化,从而诱导其凋亡。观察组患者恶心呕吐、肝功能损害、皮疹、关节肌肉疼痛、肾功能损害等不良反应发生率低于对照组,有统计学意义(P<0.05),说明采用伊马替尼治疗的安全性相对较高,临床主要以水肿、皮疹、恶心呕吐等非血液学毒性反应为主,严重不良反应发生率低。
综上所述,伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病的临床效果显著,血液学缓解情况、细胞遗传学反应好转情况理想,且不良反应发生率低,值得在临床上推广。
摘要：目的 观察伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病不良反应的效果。方法 选取2001年5月至2014年5月我院收治的104例慢性髓细胞性白血病患者为研究对象,将其随机分为观察组与对照组各52例。对照组给予常规干扰素-α治疗,观察组在对照组治疗基础上联合伊马替尼治疗,对比观察两组患者的临床治疗效果。结果 观察组血液学缓解情况比较,无显著差异(P>0.05);两组患者细胞遗传学反应好转情况比较,有统计学意义(P<0.05);观察组各不良反应发生情况均少于对照组,有统计学意义(P<0.05)。结论 伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病的临床效果较为显著,安全性高,值得推广。
关键词：伊马替尼,慢性髓细胞性白血病,不良反应
参考文献
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[2]李珊珊,蒋慧.伊马替尼治疗儿童慢性髓细胞性白血病效果分析[J].上海交通大学学报:医学版,2015,35(1):73-77.
慢性髓细胞 篇4
1 临床资料
4例MS患者中, 1例为我院病例, 另3例为会诊病例。其中, 男2例, 女2例;年龄22~51岁。具体情况分别如下:例1:患者女性, 51岁, 卵巢、子宫巨大肿物, 手术切除后未作放、化疗, 半年后进展为髓细胞白血病死亡;例2:患者男性, 38岁, 前上纵隔肿物, 手术切除后经5个疗程化疗, 临床缓解, 随访2年未见复发;例3:患者女性, 48岁, 升结肠肿物。手术切除后经多个疗程化疗, 约1年局部复发, 再半年后进展为髓细胞白血病, 化疗中;例4:患者男性, 22岁, 胫骨髓腔肿物, 局部手术切除后失访。
2 病理组织学、免疫组织化学观察
2.1 病理组织学观察
大体标本检查, 切面4例中2例为灰白, 1例为灰白灰红色, 1例为灰黄色, 均为实性, 质细嫩, 未见绿色改变。镜检, 瘤细胞由不同分化阶段的髓系细胞构成, 弥漫性浸润, 其中1例见呈列兵样排列, 其间见纤维束和小血管分隔。瘤细胞特点与类型、分化程度相关, 但总的观察, 一是细胞较原始, 二是细胞多形性, 可见各个分化阶段的中性、嗜酸性粒细胞, 与文献报道一致[1]。本组4例中均见不成熟嗜酸性粒细胞。按组织学表现分为以下3型:①母细胞型 (2例) :2例均见“星空”现象, 局部组织结构常保留或残存, 呈现沿肌束、脂肪间隔或腺体间浸润。细胞圆或椭圆形, 浆少核大, 核膜略厚, 核仁明显;可见少量不成熟嗜酸性粒细胞 (早、中幼细胞) ;②未成熟型 (1例) :核不规则或扭曲多样, 染色质略细, 有颗粒感, 无核仁, 可见散在不成熟嗜酸性粒细胞。③分化型 (1例) :细胞体积较小, 形态多样, 核呈长杆状、腊肠状、肾形或分叶状, 浆胞丰富, 浆内颗粒感明显。可见大量醒目的不成熟嗜酸性粒细胞。
2.2 免疫组织化学观察
本组4例中, 3例MPO阳性 (75%) , 4例CD43阳性 (100%) , 4例C D3 4阳性 (100%) , 4例LCA阳性 (100%) , 1例CD6 8阳性 (25%) , 1例CD99阳性 (25%) , 1例CD117阳性 (25%) , 1例CD8阳性 (25%) 。
3讨论
髓外MS是是髓外未成熟髓系细胞增生形成的一种恶性病变, 特点是在髓外局部形成实质性破坏性肿块。可发生在任何解剖部位, 淋巴结、皮肤、乳腺、眼眶、口腔、子宫、纵隔、小肠等相对较常受累[2]。发病年龄分布广, 从5个月~89岁都有报道, 儿童和青年较为多见, 无明显性别差异。因瘤体富含髓过氧化物酶, 肿瘤新鲜切面被空气氧化呈绿色而称之“绿色瘤”, 但并非所有大体都显绿色, 本组4例均不呈绿色。2001年WHO将MS分为粒细胞肉瘤、原单核细胞肉瘤, 以及由三系造血细胞或主要由红系前体细胞或巨核细胞形成的肉瘤。
原发性MS无白血病表现, 且发病部位不确定, 临床表现多样, 误诊率极高, 最易误诊为淋巴瘤[3,4]。病理活检是诊断MS的重要手段。免疫组化对诊断和鉴别诊断起着关键性作用, 因肿瘤细胞至少可表达一种以上的髓系相关抗原, 如MPO, CD68、CD43、CD117等, 各抗原的表达与肿瘤细胞分化程度有一定关系, 联合使用多种抗体进行标记对MS的诊断具有重要作用。其中MPO最为敏感和特异, 一直被认为是识别MS的最有帮助的标志物, 阳性表达率可达70%~90%, 但分化程度较低的MS常不表达。CD43在MS中表达的阳性率高, 阳性强度大, 但特异性不高。溶菌酶及其相关抗原CD68虽可表达于髓系细胞, 但主要在颗粒成熟的后期阶段表达, 敏感性低于MPO。部分病例还可表达CD31和CD34, 而一般不表达T和B淋巴细胞分化抗原。结合CD68、CD43和CD20、CD3等可成功辨别出90%的MS。
MS半数以上有散在的中性粒、嗜酸性粒细胞分化。故应注意嗜酸性粒细胞、尤其是不成熟嗜酸性粒细胞的出现对诊断GS的提示作用, 然后结合特异性免疫组化标记, 与恶性淋巴瘤、低分化癌、神经内分泌肿瘤、尤文氏肉瘤鉴别。因MS可发生在任何解剖部位, 有时可能会与一些特定部位的肿瘤或瘤样病变混淆。对于MPO, CD43阴性表达的病例诊断为MS需非常慎重。作者曾遇一例膝关节旁软组织肿块, 细胞排列、形态与MS完全相似, MPO, CD43阴性, CD68弥漫强阳性, 由于诊断思维上偏向于MS, 拟诊为向原单核细胞分化的MS。后因临床提示肿块长入关节腔并见大量色素沉着, 提示为色素沉着绒毛结节性滑膜炎, 结合MPO, CD阴性43, CD68弥漫强阳性, 正确解释为向组织细胞分化的增生滑膜细胞而避免了误诊为MS。
MS的治疗方法首选手术切除, 然后行全身化疗[5], 并局部放疗。如不采取有效的化疗, 则有可能在数月内转化为急性骨髓系白血病, 若能及时治疗, 约60%的患者不会发展为白血病[6]。
参考文献
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急性髓细胞白血病治疗进展 篇5
关键词：白血病,治疗
白血病的发病率在我国为417/10万,在肿瘤中居第七位,死亡率高。白血病仍是严重危害人类身体健康的恶性疾病之一。近年来随着分子生物学、基因组学研究进展,部分白血病的发病机制已明确,随着靶向治疗研究及临床新药应用的进展,已有部分白血病病人可以完全治愈。本文就急性髓细胞白血病(Acute myelgenous leukemia,AML)治疗的一些进展作一简述。
1 化学治疗[1,2,3,4,5]
1.1 传统的化学治疗
AML早期治疗主要是化疗,其中化疗方案有DA、HA、COAP等。AML治疗分为4～5期,分为诱导缓解期和巩固治疗期,每期用药5～10天,间歇2～3周再使用,首选诱导缓解化疗方案有效,巩固治疗期可以继续用原方案,也可以用其他方案与首选方案交替使用。所用化疗药物药性较重,因此出现的副作用亦较大,每期化疗相隔4～5周,整个疗程需4～6个月。联合化疗治疗AML已有40余年的历史,完全缓解(CR)率约为60%～80%,5年无病生存率(DFS)为30%～40%。目前DA、HA方案仍然是治疗AML的重要方案。
1.2 含预激方案的化疗
1.2.1 治疗机制和方法
含预激方案的化疗方案为阿克拉霉素(ACR)、阿糖胞苷(Ara-c)和重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。在化疗前应用G-CSF,使处于G0期的白血病细胞动员至S期,提高白血病细胞对化疗的敏感性,同时加速化疗后中性粒细胞的恢复。具体用法为ACR 7～14mg/(m2·d),静脉输注,第1～8天;Ara-c 10mg/(m2·12h),皮下注射,第1～14天;G-CSF 300μg/(m2·d),皮下注射,在第1次注射Ara-c之前给予,至最后1次注射Ara-c之前12h停用。如果白细胞计数>20×109/L,暂停用G-CSF而不停化疗,待白细胞计数回落后再用G-CSF。
1.2.2 化疗效果
文献报道含预激方案的化疗方案疗效为CR 43.3%,PR 23.3%,NR 33.3%,总有效率66.7%。
1.2.3 不良反应
在诱导治疗中,主要不良反应为轻度骨髓抑制,以血小板减少最多。部分患者可能发生肺部感染、肛周感染,经抗感染治疗均可以控制。其他非血液学不良反应均较轻,主要有恶心、呕吐、乏力肌肉酸痛,患者均能耐受。无神经、肾和心脏毒性发生。部分患者可有轻度的肝功能异常,予保肝降酶治疗后可恢复正常。含预激方案的化疗疗效未增加,但毒副反应明显降低,适用于老年和白细胞减少患者。
2 靶向治疗[6,7]
2.1 概况
靶向治疗AML是近年热点,全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)是我国血液学专家治疗AML的成功之作。常用靶向治疗AML药物有ATRA、三氧化二砷(亚砷酸,ATO)。
2.2 机制
ATRA治疗APL,开创了靶向治疗白血病的先河。ATRA治疗APL的靶点是15及17号染色体易位形成PML/RARA融合基因的表达蛋白。PML/RARA蛋白与核共抑制因子组蛋白-去乙酰基酶复合物协同抑制髓系分化基因的转录,PML/RARA还干扰PML的抑制肿瘤和诱导凋亡的功能,造成白血病细胞增生及寿命的延长,从而导致APL的发生和发展。ATO治疗APL的靶点也是PML/RARA融合基因的表达蛋白。目前ATRA加蒽环类为主的化疗是治疗初治APL患者的标准治疗方法,ATO是APL复发阶段的最佳治疗方法。
2.3 案例分析
文献报道应用ATO治疗的388例复发APL中,CR为74.13%,PR为10.14%,CR+PR为84.27%,预计10年无病生存率为69%。早期死亡率及治疗相关死亡率分别为7%、10%。主要死亡原因是脑出血、DIC、脑梗塞。高白细胞综合征发生率为15%。副作用主要是消化道症状,发生率为26%,肝功能损害发生率为9%,肾功能损害6%,心电图改变16%,精神症状7%。临床研究表明,ATO是治疗复发APL最有效的药物之一,并可治愈APL。
3 骨髓腔治疗AML[8,9,10]
3.1 骨髓腔化疗
3.1.1 机制
AML是发生在骨髓腔的克隆性疾病,病源在骨髓腔,从白血病骨髓形态看,急性白血病病源可能存在于骨髓腔的某一部位或全部骨髓腔,即局部病灶或弥漫病灶。病源在骨髓腔,化疗骨髓腔给药,药物直接作用于肿瘤源,靶点明确;骨髓腔存在骨髓-血屏障,静脉给药到达骨髓腔有效浓度不能保证,骨髓腔给药可以短时间、大剂量、高浓度直接作用于肿瘤源部位,不受骨髓-血屏障影响。
3.1.2 疗效及副反应
骨髓腔给药治疗AML有较高的缓解率。CR约为70%,总有效率约为85%。骨髓腔给药治疗AML的毒副反应有心脏毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等,其中心脏毒性发生率约为15%, 胃肠道反应发生率约为 25%,骨髓抑制发生率约为50%。骨髓腔给药治疗AML的毒副反应尤其心脏毒性、胃肠道反应明显低于静脉给药。
3.1.3 优点
降低外周血白细胞的作用较小, 因而化疗导致感染机会减少;能经常观察骨髓增生情况;外周血药浓度低,心脏毒性、胃肠道反应明显减少;靶点作用明显;有资料显示骨髓腔给药,药物剂量可减少。
3.1.4 缺点
需要反复做骨穿,患者恐惧程度加大、增加骨髓腔感染机会、全身作用低、对骨髓外微病灶控制可能较差。
3.2 骨髓腔内骨髓移植(Intra-bone marrow bone marrow transplantation,IBM-BMT)
3.2.1 机制
IBM-BMT促进造血恢复的具体机制还不清楚,可能与下列因素有关:IBM-BMT可使供者基质细胞能够在受者骨髓腔内有效地增殖、分化,供者基质细胞的植入为供者造血干细胞的增殖、分化提供了一个MHC相配的造血微环境;相对大量的造血干细胞积聚在骨髓腔中产生“大剂量效应”,促进造血干细胞的植入;将BMCs直接注入到骨髓腔腔减少了造血干细胞在受体血液循环中的损耗。
3.2.2 方法
文献报道用鼠做IBM-BMT实验,将供鼠C57BL/6(H-2b)断椎处死后,常规制备骨髓细胞,RPMI 1640培养液调整细胞浓度为1×109/ml待用。移植前5小时,受鼠接受60Co射线一次性全身照射,总剂量8.5Gy。将骨髓细胞30μl经微量注射器直接注射到受鼠胫骨骨髓腔。在移植后每天早晨9时观察记录移植后小鼠的一般情况及体重:在移植后1、7和14天分别检测各组受鼠的外周血红细胞、白细胞、血小板、骨髓单个核细胞数(BMMNC);在移植后7、14天分别检测各组受鼠骨髓中的脾集落形成单位(CFU-S)。
3.2.3 优点
简化了造血干细胞的归巢过程;避免了骨髓细胞在受者血液循环中的损耗;相对大量的造血干细胞增加了归巢的竞争性;没有GVHD发生;移植成功率高。
4 白血病免疫治疗[11,12]
4.1 免疫毒素(Immuntoxin,IT)
是用化学方法或基因工程方法将肿瘤选择性配体与经修饰的多肽毒素共价连接而成的抗肿瘤制剂。IT通过与肿瘤细胞表面受体或抗原相结合后内化,继而在胞内抑制蛋白质合成,导致肿瘤细胞死亡。
4.2 常用的靶向载体
包括单克隆抗体如CD3、CD5、CD22等;细胞因子及生长因子如白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素3(IL-3)、粒单集落刺激因子(G-CSF)等;短肽激素如促性腺激素释放激素等。常用的毒素有蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、皂草素、白喉毒素等。
尽管IT治疗白血病还处于动物模型实验和临床初期研究阶段,还有待于大量临床试验研究做进一步的评价,但已显现出广阔的临床应用前景。随着毒素结构和作用机理研究的深入、分子生物学新技术的发展、基因工程技术的深入研究,IT必定会成为白血病治疗的有效手段,是目前及将来血液领域研究热点之一,是治愈白血病的新希望。
5 骨髓移植[13,14,15,16]
5.1 概况
造血干细胞移植是目前治疗恶性肿瘤的重要方法,骨髓移植技术和方法成熟。骨髓移植分为自体骨髓移植、异基因骨髓移植等。白血病患者化疗缓解后仍易复发,故骨髓移植是他们的主要希望。先用大剂量化疗或全身放疗将接受移植患者的不正常骨髓摧毁,再将捐赠者的健康骨髓注入患者静脉血管中。若移植成功,这些新骨髓会自行移到骨头内的海绵样组织中,并开始生产正常血细胞。
5.2 方法
在持续硬膜外麻醉下,于双侧髂后上棘穿刺,采集骨髓悬液总量约250～880ml,中位采集量为600ml,含单个核细胞数为(1.54～2.3)×108/kg,中位数1.94×108/kg,采集后4℃冰箱保存60小时。
5.3 预处理
方案1:HLA配型不合者可采用FBC方案,即氟达拉滨50mg/d×5,白消安4mg/(kg·d)×3,环磷酰胺50mg/kg×2,抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATGs)5mg/(kg·d)×5。HLA配型全相合者采用减量BUCY方案,白消安4mg/(kg·d)×3,环磷酰胺50mg/kg×2。高危患者预处理方案可为FBC加Ara-c 3g/m2。方案2 :采集骨髓悬液后4小时开始预处理,方案为CBV,具体用药为:BCNU 300mg/m2,-56h;CTX 60mg/kg,-54h,-30h;VP-16 400mg/m2,-32h,-24h。同时大量补液6500～7500ml/d,预处理期间,格拉斯琼止吐,美司那保护泌尿系黏膜,5%碳酸氢钠碱化尿液,使尿液pH值为7.5～8.0。
5.4 GVHD防治
急性髓细胞白血病靶向治疗的进展 篇6
关键词：急性髓细胞白血病,靶向治疗,个体化
过去40年里, 急性髓细胞白血病的标准治疗方案没有明显变化。先以阿糖胞苷和蒽环类为主的联合诱导缓解, 后以阿糖胞苷为主的化疗或干细胞移植 (SCT) 的巩固治疗[1]。不过, 仅有约40%~50%的年轻患者和10%~20%的老年患者被治愈[2]。随着细胞分子技术的发展, 人们对AML分子生物学的逐渐重视, 致使人们不断确立新的异常分子标志物[3]。这些分子标志物在对疾病预后、治疗选择、微型病灶的监测起到重要作用。现将进入临床的有治疗意义的分子综述如下。
1 以突变基因为靶点治疗
1.1 III型受体型酪氨酸激酶 (fms like tyrosine kinase 3, flt3) 突变
Flt3属III型酪氨酸激酶家族成员之一。FLT3基因位于染色体13q12, 含有24个外显子, 可编码993个氨基酸残基。糖基化Flt3相对分子质量约158-160Kda, 定位在细胞膜的表面;非糖化基Flt3相对分子质量约为130-143kda, 位于细胞内部。Flt3由5个免疫球蛋白样胞外区、1个跨膜区、1个近膜结构 (juxtamembrane, JM) 、2个酪氨酸激酶催化域的胞内区 (TKD1/TKD2) 构成。在其与配体结合后激活Flt3分子, 导致STAT5, Ras, PI3激酶等下游信号路径的激活。Flt3在正常造血及造血干祖细胞的发育起重要作用[4]。研究发现约30%的成人AML患者有Flt3突变, 并随年年龄增加发病率增加。突变的两种主要类型是在flt3分子近膜膜结合区域的内部串联复制突变 (ITD) (17%~34%) 和激活环的点突变 (7%) [5]。Flt3-itd的出现与高的复发率和差的总体生存率相关。与野生型Flt3患者相比, 使用常规的化疗方案, Flt3突变患者预后更差[6], 而选择性Ft3抑制剂治疗AML, 患者预后提高。当Flt3抑制剂和常规化疗联合治疗AML患者时, Flt3突变患者可从中获益。体外实验证明, 一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂抑制flt3磷酸化过程。以单一药物治疗的临床试验表明, 疾病缓解率低[7]。
Ac220 (quizatrinib) 是一种新的二代抑制Flt3活性的III型酪氨酸激酶抑制剂, 在体外试验和临床试验中, 它都显示出抑制Flt3的活性[8]。在Ac220治疗76个复发或难治的老年AML患者的I期临床试验中[8], 接受Ac220患者外周血细胞数量降低, 部分患者获得完全缓解。10个患者 (13%) 获得缓解 (2个患者完全缓解, 6个患者外周血细胞数量没有全部恢复正常, 2个患者血小板数量没有完全恢复正常) , 13个患者 (17%) 部分缓解, 反应持续中位期为14周。常见的药物副作用是QT间期延长、外周性水肿、味觉异常、恶心等不适。Ac220联合标准化疗方案的临床实验目前正在进行中。
Sorafenib (bay43-9006) 作为多靶点抑制剂, 靶向抑制B-raf, 血小板衍生生长因子和Flt3分子[9]。以Sorafenib治疗复发及耐药AML患者的2个I期临床试验中, 目的观察药物剂量和用药原则对患者的影响, 研究结果表明药物安全有效。常见的副作用是虚弱 (16%) 和低钾血症 (13%) 。一项随机的I期临床试验, sorafenib持续或间歇性口服治疗复发或难治性AML (n=38) , 或骨髓增生异常综合症 (MDS, n=54) [10], 有flt3-itd突变的患者大部分完全缓解。人们也研究sorafenib用在异基因干细胞移植前或干细胞移植后的临床疗效。2个难治性白血病患者口服sorafenib诱导缓解后行异基因干细胞移植, 存活216d;2个患者在干细胞移植后口服sorafenib治疗, 存活期221d[11]。sorafenib联合柔红酶素和阿糖胞苷治疗新诊断的年青AML患者的临床I期临床试验正在进行[12]。这51个患者中, 38 (75%) 个患者获得完全缓解, 包括:12/13 (92%) 为flt3-itd, 2/2 (100%) 为flt3-TKD突变, 和24/36 (66%) 野生型flt3。Flt3突变和野生型患者的完全缓解率有统计学意义 (p=0.033) 。目前, sorafenib正联合阿糖胞苷和粒细胞生长刺激因子和其他的药物的治疗AML的II期临床试验正在进行, 但结果表明患者预后没有明显差异。
1.2 Ras
Ras基因在人类许多肿瘤增殖方面起重要作用。通常情况下, 由于胞外生长因子结合到膜受体, 信号路径激活, 导致三磷酸鸟苷结合蛋白Ras激活。Ras通过结构的改变, 激活下游蛋白RAF, 通过它磷酸化MEK, 活化的MEK磷酸化MAP激酶残基:ERK1和ERK2。活化的ERK同二聚化并转移到细胞核中, 涉及到细胞的增殖、细胞核内物质的转移、DNA的修复、核小体的装配、mRNA的加工等[14]。突变的致癌形式的Ras占约30%的AML和ALL[15]。由于MEK在ERK路径的重要作用, MEK认为是重要的治疗靶点。
GSK1120212为一种口服选择抑制MEK1/MEK2激活和酶活性的抑制剂[16,17]。到目前为止, GSK1120212已经治疗约300份各种难治性肿瘤。确立适当剂量和使用原则治疗aml和其他血液肿瘤的试验正在进行。
MSC1936369b是一种潜在选择性抑制MEK抑制剂。体外实验已经证明了其抗肿瘤增殖活性。动物模型已经证明其抗白血病和骨髓肿瘤效应。一项用MSC1936369b治疗复发及难治AML患者的临床试验正在进行。
1.3 JAKS
JAKS蛋白家族由四种胞浆酪氨酸激酶 (JAK1, JAK2, JAK3, TY2) 构成, 并在造血中起到重要作用。通过相关的受体的激活, JAK2磷酸化胞浆信号转导和转录激活 (STAT5) , 导致靶基因表达的改变。异常激活的JAKS与恶性细胞增殖和费城染色体阴性髓细胞增殖性疾病的预后相关[18]。虽然AML患者中JAK2突变罕见, STAT3和或STAT5在大多数AML患者呈激活状态[19]。这可能发生在通过协同刺激分子突变的情况下。已经有研究表明在没有flt3配体结合flt3的情况下, flt3突变分子自身也能持续激活受体, 导致下游信号的激活, 包括:JAK/STAT5。因此, JAK/STAT5抑制剂起到重要的作用。
Ruxolitinib (incbo18424) 是一种JAK2抑制剂, 已经在骨髓增殖性肿瘤中广泛研究。在一项ruxolitinib用于治疗难治或复发白血病患者的二期临床研究中, 9个初诊AML, 3个继发性AML, 2个ALL, 1个骨髓骨髓增生异常综合症 (MDS) , 1个CML, 2个CMML。有JAK2617F突变、JAK2突变患者, 其骨髓肿瘤细胞株显著降低到小于5%[20]。
其他作用于JAK2路径的药物有AZ960 (选择性对JAK2激酶竞争性抑制剂) 、KILL502 (一种新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂) 、CYT387、SAR302503、SB1518 (新的JAK2-flt3抑制剂) 。这些药物目前正用于临床试验中。
2 以CD33为靶点的单克隆抗体
吉姆单抗奥佐米星 (Gemtuzumab Ozogamicin, GO) 是一种含有与刺孢霉素连接的重组人CD33抗体导向抗肿瘤药物。其诱导含有CD33原始细胞凋亡。目前已被美国FDA (食品和药物管理局) 批准上市, 主要用于治疗年龄>60岁的第1次复发的AML患者。不过, 临床中出现的肝脏和血液学毒性限制了它的运用。用GO联合常规化疗药物或巩固治疗的III期临床试验正在进行。尽管部分患者的生存期和临床反应率获益, 但药物毒性发生率增加和总体生存率没有影响[21]。2010年, 辉瑞自愿撤回其急性髓细胞白血病治疗药物mylotarg, 因为经过验证性试验未能证实最初支持快速批准的疗效。无修饰的CD33单克隆抗体也在AML患者中研究, 一项立妥株单抗治疗AML的III期临床试验表明单一的药物的活性受到限制。不过, 其他以CD33单克隆抗体治疗高危组AML疗效正在评估。
3 以CXCR4为靶点的治疗
CXC趋化因子4型受体 (CXCR4) , 通过其配体基质细胞衍生因子-1 (SDF-1) 在白血病细胞和骨髓微环境相互作用中起重要的作用。CXCR4常常表达在AML患者髓细胞表面, 回顾性研究表明其表达增加, 患者生存率差。一种抑制cxcr4的药物普乐沙福 (pleriafor) 常用于造血干细胞的动员。把细胞株从骨髓龛中动员到外周血过程中带来的细胞毒性的作用临床上很重视。联合常规化疗药物诱导治疗的安全系性和有效性的临床研究正在进行中[22]。一种以CXCR4为靶点的单克隆抗体 (BMS-936564/MDX-1338) 目前用于临床试验, 联合常规化药物治疗复发及耐药aml患者的临床实验也在研究中。
4 以甲基化作用为治疗靶点
DNA胞嘧啶甲基化是调节基因表达的作用机制, 正常DNA甲基化成为肿瘤的一个重要特点。基因组甲基化微阵分析描述了AML各组, 预测化疗后总体生存率[23]。甲基化的状态成为AML重要的发病机制, 用去甲基化药物治疗的靶点。甲基化转移酶抑制剂地西它滨 (decctitabine) 和氮杂胞苷 (azacitidine) 都能在低剂量抑制DNA甲基化转移酶, 并广泛用于骨髓增生异常综合征患者。虽以单一药物治疗的临床疗效欠佳, 但在部分aml患者中仍有效, 在III期临床试验中结果表明该药可提高生存率[24]。
5 AML的免疫治疗
Aml患者一些抗原的确定可能提供免疫治疗AMLl的方案, 预防疾病复发。WT1 (wilms肿瘤抗原) 常在aml患者中过表达。Wt1突变发生在约10%的正常体核型患者[25]。早期报道的以抗wt1的免疫的治疗的方案结果很好。目前正在进行临床III期实验[26]。
6 总结
MRI诊断成人髓母细胞瘤的价值 篇7
1 材料和方法
1.1 一般资料
收集我院1998-10～2006-10,行MRI检查并经病理证实的成人髓母细胞瘤25例,其中男16例,女9例,年龄18～47岁,平均28岁。临床表现:以头痛、呕吐为主诉入院10例,以头痛,渐进性行走不稳为主诉入院15例。病程:3天至3个月。
1.2 扫描方法
本组病例采用东芝FLEXART 0.5T超导磁共振机检查,行常规平扫+增强检查,扫描序列及方位:SE T1WI轴、矢、冠位+FSE T2WI轴位,5例增加T2WI矢状位,2例行矢状FLAIR序列检查,具体参数见表1。轴位扫描以胼胝体膝部与压部连线为基线,层厚6mm,层间距1.2mm,矢、冠位采用层厚5mm的无间距扫描,增强剂为Gd-DTPA,剂量0.1mmol/kg体重,静脉推注,注射速度1ml/s。
1.3 瘤周水肿判断标准
采用水肿比值,分别测量肿瘤最大直径和瘤周水肿径(ETR),依据两者的比值将瘤周水肿程度划分为四个级别:0度:未见明显水肿;Ⅰ度:ETR<1;Ⅱ度:ETR>1但<2;Ⅲ度:ETR>2[8]。
2 结果
2.1 肿瘤部位、形态及大小
25例中,位于小脑半球11例、第四脑室9例、小脑上蚓2例和第四脑室顶部3例。肿瘤形态18例不规则,7例呈类圆形,边缘呈分叶状。肿瘤直径约3～7cm,中位大小4.5cm。
2.2 肿瘤信号及增强特点
25例T1WI、T2WI呈混杂信号,伴不同程度的囊变、坏死,发生于小脑半球的肿瘤囊变较第四脑室的肿瘤为明显。肿瘤实质部分T1WI、T2WI呈等信号15例,T1WI呈低信号、T2WI呈稍高信号6例,T1WI呈低信号、T2WI呈明显高信号4例。瘤卒中4例。
增强扫描肿瘤实质部分呈不均匀明显增强8例,其中肿瘤跨越小脑幕累及枕叶及颞叶1例(图1～6),并可见脑膜尾征,中度增强5例,轻度增强8例,未见增强4例(位于第四脑室内)。囊壁明显增强6例(图7～12),其余未见增强。所有病例未见种植性转移。
2.3 瘤周水肿程度
0度8例,Ⅰ度15例;Ⅱ度2例。
2.4 并发症
所有病例均伴有不同程度的阻塞性脑积水,轻度10例,中度8例,重度7例。
3 讨论
3.1 髓母细胞瘤的组织来源及病理
小脑是原始神经外胚层肿瘤最好发的部位,髓母细胞瘤是一种恶性程度极高的原始神经外胚层肿瘤,WHO分级为Ⅳ级。关于肿瘤的起源,现在有三种学说[1]:一种认为,起源于小脑的外颗粒层,此学说的主要依据为幼儿髓母细胞瘤多见于蚓部的中、下部,成人者多见于小脑半球,以及在发育过程中第四脑室顶的原始神经上皮细胞逐渐向外、向上移行,并形成小脑半球的外粒层细胞的两个事实,故推测肿瘤起源于第四脑室顶后髓帆的原始神经上皮细胞或上述移行细胞中残余的原始神经上皮细胞。第二种学说认为,髓母细胞瘤源于整个胚胎的中枢神经系统,包括第四脑室的室管膜下基质细胞,后者是能分化成神经细胞和胶质细胞的。第三种学说认为,典型髓母细胞瘤起源于第四脑室前、后髓帆的髓质,而多纤维性髓母细胞瘤则起源于外颗粒层。
成人髓母细胞瘤组织学常分为经典型和促纤维增生型两种。经典型由于可以见到Homer-Wright菊形团,容易辨认;而促纤维增生型中纤维组织增生,导致瘤细胞排列呈流线型、漩涡状及岛状等形态,有时会误诊为其他肿瘤[9]。发生于成人及青少年半球者以纤维性髓母细胞瘤为多[1]。
3.2 成人髓母细胞瘤的MRI表现
母细胞成人髓母细胞瘤好发年龄为20～40岁,占80%,平均年龄28岁,50岁以上罕见[9]。髓母细胞瘤的典型部位在第四脑室顶部及小脑蚓部[3],第四脑室内、小脑半球,甚至幕上均为髓母细胞瘤的不典型发生部位[11],这与认为髓母细胞瘤源于整个胚胎的中枢神经系统的学说相符合。成人髓母细胞瘤绝大部分发病部位不典型,半数以上位于小脑半球[10],有作者报道[2],发病率由高到低依次为第四脑室、小脑半球及小脑蚓部。本组25例发病部位由高至低分别为小脑半球(11例)、第四脑室(9例)及第四脑室顶(3例)、小脑上蚓部(2例)。成人髓母细胞瘤发病部位的不典型,与肿瘤起源于小脑软膜下分子层表面的一种较原始的小脑外颗粒层细胞[2]的学说是相符的,该层细胞通常在生后1.5年内消失[5]。
髓母细胞瘤由于血供丰富,很少发生囊变或坏死, T1WI肿瘤实质呈等或稍低信号,T2WI与灰质信号相似或稍高[5],增强扫描呈均匀明显增强。成人髓母多有囊变或坏死,高达82%[10]。本组病例均有不同程度的囊变、坏死,T1WI及T2WI均呈混杂信号,合并瘤卒中4例。增强扫描增强程度不一,不均匀明显增强8例,轻、中度增强13例,未增强4例,无1例符合典型髓母细胞瘤的征象。
肿瘤的增强程度是肿瘤富血供与否的重要征像,本组中度增强以下占大部分(17例),明显增强8例,这说明大部分成人髓母细胞瘤血供并不丰富,与典型髓母细胞瘤差异较大。
肿瘤囊变、坏死是由于肿瘤生长速度与血液供应不成比例而导致部分肿瘤组织缺血的结果。肿瘤实质部分明显增强,而且囊变、坏死明显,直接反映出该肿瘤生长较增强不明显或囊变不明显的肿瘤活跃,对判断患者的预后有一定价值。本组所有病例均有不同程度囊变,以小脑半球肿瘤最明显。
阻塞性脑积水是髓母细胞瘤最常见的并发症,本组所有病例均合并不同程度的阻塞性脑积水。
3.3 鉴别诊断
位于小脑蚓部的髓母细胞瘤由于位置的特殊性,诊断不难。位于小脑半球及第四脑室的髓母细胞瘤由于部位及信号、增强模式无明显特征,需与胶质瘤、转移瘤、血管母细胞瘤及室管膜瘤鉴别。
发生于小脑半球的胶质瘤以毛细胞型星形细胞瘤最常见,多发于儿童和青少年,20岁以下多见,高峰在3～7岁[7]。成人小脑半球胶质瘤,其影像表现与幕上胶质瘤无差异。T1WI以低信号为主,T2WI以高信号为主,且信号混杂,瘤周水肿明显,增强扫描肿瘤实质部分增强明显。本组15例肿瘤实质部分T1WI、T2WI呈等信号,其中位于小脑半球8例,提示与胶质瘤存有一定区别。
小脑单发转移瘤易并发坏死、出血,T1WI呈低信号,T2WI呈高信号,增强扫描增强程度不一,发病年龄多在40岁以上,其发生率较成人髓母细胞瘤为常见。本组误诊3例,患者年龄均在40岁以上,与转移瘤难以鉴别。提示40岁以上,髓母细胞瘤与小脑单发转移瘤的鉴别在于结合病史,排除其他部位原发恶性肿瘤的存在。
典型的血管母细胞瘤以大囊、小的壁结节及局部粗大引流血管为特征,增强扫描示壁结节明显增强,其增强程度较髓母细胞瘤明显,囊壁不增强,成人好发于50～60岁[1],与髓母细胞瘤鉴别不难。本组误诊病例壁结节增强明显,并见囊壁增强(图7～12),但未见引流血管,且较年轻(30岁)。
第四脑室髓母细胞瘤需与室管膜瘤鉴别。成人第四脑室室管膜瘤少见,其影像学表现与髓母细胞瘤相似,鉴别诊断较困难[2]。第四脑室室管膜瘤发病部位以脑室底常见,仅在发生部位侵入脑室壁内[4],故瘤周脑脊液主要位于肿瘤后方,肿瘤前方局部与第四脑室底分界不清。而髓母细胞瘤起源于小脑蚓部或四脑室顶,常突入第四脑室内,在充满第四脑室后,可经正中孔及外侧孔长入枕大池、桥小脑角池,并可累及第四脑室底部[6],使部分肿瘤前方带状脑脊液不连续,但未累及第四脑室底部时,即使肿瘤较大,仔细观察仍可见肿瘤与脑室底间存有间隙,对第四脑室髓母细胞瘤与室管膜瘤的鉴别诊断意义较大。矢状位FLAIR对观察瘤周脑脊液间隙有重要作用。本组病例错诊原因在于忽视了该征象,其中3例肿瘤实质部分T1WI呈低信号、T2WI呈高信号,6例肿瘤实质部分T1WI、T2WI呈等信号,瘤内见多发小囊变、坏死区,肿瘤经侧孔向脑室外生长,增强扫描5例轻度增强(图13～17),4例未见增强,其增强程度较典型室管膜瘤轻。
综上所述,成人髓母细胞瘤由于发病部位、信号及增强模式不典型,术前确诊较困难,但是通过详细了解病史,认真分析病灶征象及增强方式,仍可发现成人髓母细胞瘤与其他肿瘤的区别,提高其术前确诊率。
摘要：目的:探讨MRI诊断成人髓母细胞瘤的价值。材料和方法:回顾性分析25例经病理证实的成人髓母细胞瘤的MRI表现。结果:25例中,位于小脑半球11例、第四脑室9例、小脑上蚓2例和第四脑室顶部3例。肿瘤直径37cm。18例形态不规则,7例呈类圆形,所有肿瘤均有不同程度的囊变、坏死。增强扫描肿瘤实质部分明显增强8例,中度增强5例,轻度增强8例,未见增强4例。轻度脑积水10例,中度脑积水8例,重度脑积水7例。结论:成人髓母细胞瘤的MRI表现具有一定特点,结合发病部位仔细分析影像征象,大部分病例可诊断。
关键词：髓母细胞瘤,成人,MRI
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慢性髓细胞 篇8
关键词：白血病,免疫表型,流式细胞术
急性白血病是血液系统恶性克隆性疾病, 急性白血病正确的分型对急性白血病的治疗选择及预后判断有着重要的意义。白血病的免疫学分型是应用人类血细胞表面分化抗原 (CD) 系统进行, 流式细胞术为白血病的免疫分型提供了较好的手段, 且为临床诊断、治疗和预后观察提供了确切的指标。本文回顾性地对58例初诊急性髓细胞白血病免疫表型检测结果进行分析, 并观察了58例患者免疫表型与临床的关系。初步探讨免疫表型检测对急性髓细胞白血病诊断、治疗、预后等方面的临床意义。现将结果报道告如下。
1 资料与方法
1.1 材料及研究对象
本组58例患者, 为我院报告的2007年1月至2009年10月初诊的急性髓细胞白血病患者, 男30例, 女28例, 年龄15~85岁, 中位年龄45岁, 按FAB分型, M0 1例, M2 15例, M3 12例, M4 3例, M5 24例, M6 2例, M7 1例。材料主要是骨髓标本, 均取自急性髓细胞白血病患者治疗前的髂前或髂后上棘。
1.2 研究方法
1.2.1 流式细胞术分析
应用FACS Canto流式细胞仪, 配置氩离子激光器及氦一氖激光器, 激发波长分别为488和633nm。采用CD45/SSC设门方法, Diva软件进行分析, 收集测定细胞30000个。结果判定以淋系抗原阳性细胞≥30%为阳性标准, 髓系抗原阳性细胞≥20%为阳性标准。
1.2.2 治疗方案
采用标准DA (柔红霉素+阿糖胞苷) 或IDA (去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷) 或MA (米托蒽醌+阿糖胞苷) 诱导缓解方案, M3采用全反式维甲酸或亚砷酸诱导分化+DA或IDA联合治疗, M5主要采用MV (米托蒽醌+替尼泊苷) 诱导缓解。
1.2.3 疗效判断
参照张之南《血液病诊断及疗效标准》[1]。
1.2.4 统计方法
应用SPSS17.0统计软件统计数据。组间比较采用χ2检验, P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 形态学分型
58例患者中以M5最多, 24例, 占41%, 其次为M2, 15例, 占26%, M3为12例, 占21%, M4为3例, M6为3例, M0及M7各1例。
2.2 免疫分型
58例急性髓细胞白血病患者应用流式细胞仪进行了免疫分型检测, AML免疫表型与FAB各亚型的关系 (表1) , CD117、CD33及CD13表达率较高, 淋系抗原CD7、CD10、CD19在急性髓细胞白血病患者中也有阳性表达, 其中CD7表达率最高, 占22.4%, ;M3较少表达CD34及HLA-DR。其中有1例患者形态学无法分类, POX、SB染色阴性, 免疫学表型示:CD7、CD13、CD33、CD34、CD41阳性, 最终诊断为Ly+AML (M0) 。本组形态学分型与免疫表型符合率98.2%。
2.3 治疗效果
本组58例急性髓细胞白血病患者接受诱导缓解治疗, CR41例, CR率70.7%。Ly+AML的CR率为66.7%, Ly-AML的CR率为73.5% (表2) , P值无统计学差异。本组免疫表型与疗效关系的观察 (表3) , 除了CD7+组与CD7-组P值=0.011有统计学差异, 其余组P>0.05, 无统计学差异。
3 讨论
急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病, 现今急性白血病的诊断已进入到MICM诊断。在造血干细胞的发育、分化过程中, 伴随着胞膜、胞浆及胞核特异抗原的出现和消失, 这些在不同时相出现的抗原被称之为分化抗原 (cluster differentiation, CD) 。免疫分型就是通过特异的膜表面或胞内单克隆抗体 (Mc Ab) 鉴定这些分化抗原标志, 流式细胞仪 (flow cytometer, FCM) 免疫分型中采用最多且简单易行的方法。
本组58例急性髓细胞白血病均应用流式细胞仪进行细胞免疫表型的检测, 从表1可以看出在本组急性髓细胞白血病58例患者免疫表型中, 髓系抗原阳性表达率的依次为CD117 (91.4%) , CD33 (89.7%) , CD13 (74.1%) , CD15 (51.7%) , CD34 (51.7%) , HLA-DR (50%) 。CD117为C-Kit原癌基因细胞表面分化抗原, 主要是在正常造血干细胞或髓系干细胞表达, 在80%以上的AML中有表达, 正常成熟血细胞不表达;CD33作为髓前体细胞的标志, 同时在粒细胞及单核细胞中也有较高表达;CD13除了在髓系祖细胞表达外, 也可存在于成熟粒细胞上。因此CD33和CD13在判断白血病细胞是否为髓系来源时具有很高鉴别价值。CD34和HLA-DR作为干/祖细胞相关抗原, 无系列特异性, 常常表达于分化低的亚型中, 而在分化相对成熟的亚型中相对缺少, 有利于区分白血病细胞的分化。在M3这种分化相对成熟的亚型中CD34和HLA-DR表达极少表达, 本组48例M3患者也极少表达CD34和HLA-DR。CD14单核细胞系特异性的表面标记, 本组58例患者中除了M4、M5患者, 其他亚型均未表达CD14, 故CD14阳性有助于M4、M5这两个亚型与其他亚型AML的鉴别。
抗原的交叉表达是指急性髓系白血病患者伴有淋系抗原的表达 (Ly+AML) 或急性淋系白血病患者伴有髓系抗原的表达 (My+ALL) 。本组58例AML患者中, 13例表达CD7, 10例表达CD10, 2例表达CD19, CD7是AML中最常见表达的淋系抗原, 主要见于M2、M5。其中有1例患者形态学无法分类, POX、SB染色阴性, 免疫学表型示:CD7、CD13、CD33、CD34、CD41阳性, 最终诊断为Ly+AML (M0) 。本组形态学分型与免疫表型符合率98.2%%。形态学分型简便、易行, 目前仍然是白血病诊断分型的基本方法。但形态学分型容易受主观因素的影响, 而且不能说明白血病细胞来源、性质及相关的生物学特征。文献报道[10], FAB与MIC诊断符合率约为60%~80%, 本组为98.2%, 较与文献报道高, 原因考虑主要与入组标准有关, 本组病例入组标准为急性髓细胞白血病, 将急性混合细胞白血病排除在外, 而国外文献报道统计的为急性白血病的FAB与MIC诊断符合率, 其中包含急性混合细胞白血病, 而急性混合细胞白血病又是FAB与MIC诊断不符合的常见类型。
急性髓细胞白血病免疫表型与临床疗效的关系方面, 现在仍有争议, 许多研究结果都有不一致的方面。表达CD34、HLA-DR的急性白血病细胞可能来源于多系性分化不良前体细胞, 提示幼稚程度高。有报道表明CD34+、HLA-DR+的急性髓细胞白血病CR率低[4,5]。CD7是急性髓细胞白血病中最常见的淋系抗原, 这部分患者可能起源于较早期造血干细胞水平, 化疗效果不佳[6]。Amirghofran等[7]研究发现, 表达CD11b者CR率高, 表达CD7的AML预后差[8]。也有学者认为免疫表型不能提示急性髓细胞白血病白血病的预后[2]。本组做了免疫表型与疗效关系的观察 (表2、表3) , 除了CD7+组与CD7-组P值=0.011有统计学差异, 其余组P>0.05, 无统计学差异。
总之, 流式细胞术目前已成为白血病免疫分型的重要手段, 白血病免疫表型检测是对形态学诊断重要补充, 以提高诊断分型的准确性, 更好的指导治疗方案的制定, 而在判断预后仍有一定的争议。
参考文献
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