药物洗脱支架植入术（精选7篇）
药物洗脱支架植入术 篇1
药物洗脱支架可以显著降低支架内再狭窄率已得到大规模临床实验的证实。然而, 药物洗脱支架置入术后支架内血栓形成, 尤其是晚期极晚期血栓问题一直备受临床医师的关注。一旦支架内血栓形成后诊断治疗不及时, 将严重影响患者预后。现将我院自2011年1月至2013年3月经冠状动脉造影明确诊断的5例支架内血栓患者临床资料进行总结分析如下。
1 资料与方法
1.1 对象与方法
选择2009年1月至2013年3月我院置入雷帕霉素药物洗脱支架1200例冠心病患者中, 5例患者经冠状动脉造影证实支架内血栓形成, 男4例, 女1例, 年龄39~77岁。回顾性分析该5例患者的临床情况、抗血小板药物应用情况、造影结果及PCI处理过程等相关资料。
注:UAP:不稳定型心绞痛;STEMI:ST段抬高型心肌梗死;OMI:陈旧性心肌梗死
注:D1:第一对角支;LAD:左前降支;RCA:右冠状动脉;PTCA:经皮球囊冠状动脉成形术
1.2 支架内血栓形成的诊断标准
学术研究联合会建议对支架内血栓形成的定义[1]: (1) 肯定的支架内血栓形成:急性冠脉综合征并经冠状动脉造影证实存在血流受阻的血栓形成或病理证实的血栓形成。 (2) 可能的支架内血栓形成:PCI后30d内不能解释的死亡, 或未经冠状动脉造影证实靶血管重建区域的心肌梗死。 (3) 不能排除的支架内血栓形成:PCI后30d后不能解释的死亡。1.3根据冠状动脉支架内血栓发生时间分为三类[1]: (1) 急性支架内血栓形成:发生于PCI术后24h内支架部位血栓形成: (2) 亚急性支架内血栓形成:发生于PCI术后24h~30d支架部位血栓形成: (3) 晚期支架内血栓形成:发生于PCI术后30d~1年内支架部位血栓形成; (4) 极晚期支架内血栓形成:发生于PCI术后1年以后支架部位血栓形成。30d内又称早期支架内血栓形成。
2 结果
2.1 患者临床情况
1200例PCI患者共发生支架内血栓5例, 发生率为0.41%, 其中男性4例, 女性1例, 年龄39~77岁, 平均 (57±13) 岁。其中不稳定型心绞痛3例, 急性ST段抬高型心肌梗死2例, 陈旧性下壁心肌梗死1例;合并高血压病3例, 糖尿病3例, 高脂血症4例, 吸烟4例, 慢性肾功能不全1例。术后4例患者均双联抗血小板治疗12个月, 其中1例服用7个月后中断抗血小板治疗。术后5例患者均再次突发胸痛, 明确诊断急性ST段抬高型心肌梗死, 4例为广泛前壁心肌梗死, 1例为前间壁心肌梗死。急诊冠状动脉造影均证实支架内血栓形成, 经急诊经皮球囊冠状动脉成形术 (PTCA) 或支架植入后好转出院 (表1) 。
2.2 冠状动脉靶血管特点及介入治疗
首次冠状动脉造影结果示:5例患者的犯罪血管均为前降支, 其中2例为弥漫性长病变, 1例为溃疡病变, 2例为急性闭塞病变;1例为多支血管病变。5例患者共置入7枚支架, 其中2例串联置入两枚支架, 其余3例均置入单支架。支架释放压力为 (12.57±2.99) atm, 2例患者行高压球囊后扩张, 术中3例出现慢复流。5例患者再次急诊冠脉造影结果示原支架内完全闭塞, 内见血栓影, TIMI血流0级。5例患者均行血栓抽吸, 术中予以血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂抗冠脉内注射治疗, 2例患者行PTCA治疗, 3例患者再次置入支架, TIMI血流3级, 无1例死亡 (表2) 。
3 讨论
支架内血栓形成是经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 少见而严重的并发症。目前药物洗脱支架总的支架内血栓发生率为0.5%~3.1%[2], 其中早期、晚期及极晚期的血栓发生率为0.4%, 0.1%和0.6%[3]。本研究中1200例PCI患者共发生5例支架内血栓形成, 总的发生率为0.41%, 与文献报道一致。
目前研究证实支架内血栓形成是由多因素共同作用造成, 其中主要包括患者的临床情况、冠状动脉病变特点、手术操作及支架本身等因素。结合该5例患者分析导致支架内血栓形成可能的原因: (1) 临床因素:急性冠脉综合征、糖尿病、肾功能不全及左心室功能不全是支架内血栓形成的主要预测因子[4,5]。本研究中5例患者, 其中合并糖尿病3例, 合并左心室功能不全1例, 合并急性心肌梗死2例, 合并不稳定型心绞痛3例。 (2) 靶血管的病变特点:研究证实冠状动脉弥漫性长病变、分叉病变、小血管病变、富含脂质斑块病变, 是支架内血栓形成的危险因素。本研究中2例发生急性支架血栓患者为弥漫性长病变, 其中1例为小血管病变;2例为不稳定斑块破裂导致的急性闭塞病变。 (3) PCI术操作:PCI术中支架释放后扩张不充分、支架贴壁不良及明显残余狭窄都是造成支架内血栓形成的常见原因。本研究中3例患者未行高压后扩张。发生早期血栓形成的3例患者, 术中经过血栓抽吸后予以高压球囊后扩张后恢复3级TIMI血流, 随访无严重心血管事件发生, 考虑血栓形成原因与支架贴壁不良相关。 (4) 支架因素:Joner等[6]对药物洗脱支架置入30d后死亡患者行尸检分析, 证实了药物支架置入后存在明显的内皮化延迟。另有报道发现在支架内极晚期血栓形成死亡患者的冠状动脉支架置入部位存在大量的炎症细胞浸润, 提示支架聚物涂层导致血管局部的严重炎症反应可能是支架晚期血栓形成的重要原因[7]。本研究中2例患者发生晚期和极晚期血栓形成, 2例患者PCI术后均服用双联抗血小板治疗12个月, 术后8个月复查CAG支架未见再狭窄, 其中1例患者的右冠脉中远段存在节段性瘤样扩张。因此, 推测2例患者发生晚期及极晚期血栓可能与支架内皮化延迟、支架聚合物涂层刺激血管炎症反应以及晚期血管正性重构导致支架贴壁不良有关。 (5) 抗血小板治疗中断:新近研究发现抗血小板治疗中断是支架内血栓形成的最主要的原因[8]。药物支架的置入会导致支架内皮化的延迟, 因此, 支架术后双联抗血小板治疗至少12个月。过早中断抗血小板治疗, 增加支架血栓风险。本研究中2例急性血栓形成患者, 1例患者服用双联血小板仅7个月后停止, 1例患者双联血小板12个月后中断阿司匹林治疗。
支架内血栓发生后死亡率高达20%~25%[5], 因此能否早期诊断并正确的治疗将直接影响患者的预后。本研究中5例患者临床诊断明确后行急诊冠状动脉造影证实支架内血栓形成, 5例患者均行血栓抽吸, 术中冠脉内及静脉使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂, 其中2例患者行球囊扩张后恢复TIMI血流3级, 3例患者再次行支架置入, 术后加强抗凝及双联抗血小板治疗, 无1例患者死亡。
总之, 支架内血栓形成是药物洗脱支架置入术后少见而严重的并发症。临床上要加强对合并糖尿病, 慢性肾功能不全等高危患者及血管病变为弥漫性长病变, 小血管等高危病变患者的识别, 同时术中确保支架扩张充分, 贴壁良好, 术后加强双联抗血小板治疗的随访监督, 从而最大限度的降低支架内血栓形成的风险。
参考文献
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药物洗脱支架植入术 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013 年5 月至2014 年2 月我院收治的200 例冠心病病人作为研究对象,其中,124 例男,76例女,年龄55~72 岁,平均年龄(61.4±12.3)岁,左心室射血分数(LVEF)平均值为50.3%;35 例抽烟,40例高血压病,54 例高脂血症,60 例糖尿病;根据患者入院尾号的奇偶数将其分为研究组和对照组,每组100 例,经对比,两组患者性别、年龄、合并症等一般资料对比无显著差异(P>0.05),可对比。
1.2 方法
在同一个导管室内安排同一个介入小组医师采用股动脉入路或者桡动脉入路进行冠状动脉造影,安排两名临床工作经验丰富的心内科专业医师阅读患者冠状动脉造影影像资料。
在此基础上,对照组患者应用适当预扩张球囊,并将DES植入;研究组患者应用以上方法将DES植入,然后再应用相等或者稍大支架直径的非顺应球囊,将压力设置为16~20atm,然后进行扩张处理。
1.3 观察指标[2]
治疗后,对两组患者血管病变数量、血管病变情况、支架植入后管腔狭窄程度、植入DES数量以及术中并发症等指标进行对比。术中、术后采取定量冠状动脉分析法(QCA)对病变最小内径(MLD)、绝对内经获得以及管腔狭窄程度等进行记录;术后对患者的穿孔、夹层等并发症进行观察;术后一年,对患者的主要不良心脏事件进行观察。
1.4 统计学方法
采用统计学软件SPSS20.0 统计学软件对所有数据进行处理,使用表示计量资料,采用t检验;使用百分比表示计数资料,采用 χ2检验。若P<0.05 则说明两者之间有显著差异,经对比具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的术中情况对比
研究组植入支架数量、支架长度与对照组对比(P>0.05);研究组管腔狭窄程度、管腔最小直径以及绝对内径等和对照组对比(P<0.05),具体数值见表1。
2.2 两组患者的随访情况对比
经过随访后,研究组发生3 例心脏不良事件,不良事件发生率为3.0%;病变MLD为(2.79±0.41)mm,绝对内经丢失为(0.22±0.12)mm,管腔狭窄程度为(13.49±8.65)%;对照组发生14 例心脏不良事件,不良事件发生率为14.0%;病变MLD为(2.39±0.40)mm,绝对内经丢失为(0.39±0.20)mm,管腔狭窄程度为(18.72±9.29)%;研究组心脏不良事件发生率明显低于对照组(P<0.05);病变MLD、绝对内径丢失以及管腔狭窄程度与对照组对比(P<0.05)。
3 讨论
有研究指出[3],支架贴壁不良、扩张不全为导致形成支架血栓的主要预测因素,且还受到支架再狭窄发生率因素影响。选择支架球囊时,如支架球囊直径较靶血管直径小,则植入支架时,仅将命名压作为依据进行释放,如靶病变质地较硬或者斑块负荷过重会给支架的充分释放产生限制,导致支架扩张不全。支架后扩张指的是使用非顺应性球囊,在行支架植入术治疗后再次进行高压扩张,能够充分扩张支架,并和血管内膜良好贴靠,大大减少残余狭窄,进而显著降低靶血管重建率与支架内血栓形成率。
在BMS时代,多个临床试验研究证明高压后扩张能够大大降低支架内再狭窄率与血栓形成率。进入到DES时代后,受到DES具备的降低支架内再狭窄发生率因素影响,不需要进行高压后扩张,甚至还会损伤DES涂层,进而导致出现DES失效、提高再狭窄发生率的情况。以往临床应用常规冠状动脉造影,不能将支架植入术后支架贴壁情况很好的显示出来;应用血管内超声能够准确显示出支架网格和血管壁之间的解剖关系,能够对支架贴壁情况进行准确评价[4]。通过应用光学相干断层成像,能够将支架贴壁不良、新生内膜情况清楚显示出来,且还能够对支架贴壁情况进行较好评价。在光学相干断层成像或者血管内超声指导下进行支架植入或者球囊后扩张为最为理想的状态,但该做法不现实,如支架贴壁不良会给DES植入后果产生影响,因此,植入DES后进行球囊后扩张为一种防止支架贴壁不良的有效决策[5]。
但应用非顺应性球囊可能导致出现血管穿孔、夹层、分支闭塞等并发症,进而增加造影剂用量、患者治疗费用,并延长X线曝光时间,因此,行后扩张不适用于所有病变。目前,临床中主要对高危、复杂冠状动脉病变,如分叉病变、左主干、支架内再狭窄病变、长病变以及支架重叠处等,采取常规行后扩张。
综上所述,对冠心病患者行DES植入术后进行非顺应性球囊高压后扩张,能够明显缓解轻管腔狭窄、降低心脏不良事件发生率。
参考文献
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药物洗脱支架植入术 篇3
1 资料与方法
1.1 冠心病诊断标准
采用 Judkin’s方法行冠状动脉造影(CAG)检查,根据CAG结果,冠状动脉病变至少在两个X线投影位置上均能看到冠状动脉分支、分段狭窄≥50%。
1.2 纳入标准
稳定型心绞痛(AP)、不稳定型心绞痛(UAP)、心肌梗死,近期CAG证实冠脉显著狭窄(≥50%),拟行PCI术者或急诊PCI术者。中医证型辨证标准参照中国中西医结合学会心血管学会1990年10月修订的《冠心病中医辨证标准》。
1.3 排除标准
肝肾功能不全及血液系统疾患者;其他可以引起ST-T改变者;心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级>2级者;PCI术中出现出血、血管破裂等并发症者。
1.4 一般资料
选择2008年7月—2009年4月华中科技大学附属协和医院确诊为冠心病的住院患者108例。其中男71 例,女37例,年龄34岁~74岁;诊断为急性心肌梗死(AMI)32例,UAP 56例,AP 20例;合并糖尿病20例,高血压病 36例。108例均行CAG且植入雷帕霉素洗脱支架。
1.5 治疗方法
所有病例术前口服阿司匹林及氯吡格雷,行PCI术中使用肝素1 000 U,应用直径1.5~2.0球囊充分预扩张后,按常规方法进行支架植入,植入长度为18 mm~33 mm,直径2.5 mm~3.0 mm支架,然后再用8个~20个大气压扩张,共植入雷帕霉素支架 217枚。术后服用氯吡格雷150 mg/d,1个月后改为75 mg/d;术后阿司匹林300 mg,每日1次,1个月后改为100 mg,每日1次。
1.6 观察方法
患者在入院后行冠脉介入治疗前1 d及术后24 h、1 周、1 个月分别进行中医辨证分型。入院介入治疗前后分别辨证1 次,术后随访患者辨证1 次,共 432例次。
1.7 统计学处理
计数资料采用χ2 检验,等级资料采用非参数统计方法(秩和检验),计量资料采用t 检验(或秩和检验)。P<0.05 为有统计学意义。
2 结 果
2.1 介入术前证型分布
标实证中以气滞证104例(96.3%),血瘀证80例(74.1%),痰浊证58 例(53.7%)常见;寒凝证未见。由多到少排列:气滞证>血瘀证> 痰浊证,且多夹杂为患。本虚证中以气虚证50例(46.3%),阳虚证18例(16.7%),阴虚证14例(13.0%)为多见,兼杂为患相对较少。
2.2 介入术后24
h证型分布 标实证中血瘀证62例(57.4%),痰浊证58例(53.7%),气滞证10例(9.3%),仍无寒凝证;本虚证中气虚证46例(42.6%),阳虚证14例(13.0%),阴虚证10例(9.3%)。
2.3 介入术后1
周中医证型分布 中医证候中以血瘀证60例(55.6%),痰浊证58例(53.7%)最为常见,同时气滞证8例(7.4%);本虚证中气虚证44例(40.7%),阳虚证14例(13.0%),阴虚证10例(9.3%)。
2.4 介入术后1个月中医证型分布
标实证中痰浊证58例(53.7%),血瘀证40例(37.0%),气滞证3例(2.9%);本虚证中气虚证35例(32.4%),阳虚证10例(9.3%),阴虚证8例(7.4%)。
经检验标实证中除痰浊外,气滞证在介入术后24 h、术后1周、术后1个月各阶段比较有统计学意义(P<0.05),各阶段和术前比较有统计学意义(P<0.01);血瘀证术后24 h与术后1周比较无统计学意义(P>0.05)外,余各组间比较差异均有统计学意义(P<0.01);在本虚证中气虚、阳虚、阴虚各证各阶段比较无统计学意义(P>0.05)。
3 讨 论
冠心病介入治疗是扩张动脉内径,解除其狭窄,改善其对心肌血液供应的一种非外科方法。介入治疗的生理病理机制可能有以下几方面参与:血管内皮细胞功能紊乱、亚临床血栓的形成(血小板聚集、黏附和生长因子的释放);炎症反应;血管平滑肌细胞的增生和迁移及内膜的增生;细胞外基质的过度沉积和血管重塑和弹性回缩。为了减少或减轻上述病理反应,自2000年来,国内药物洗脱支架的临床应用日渐增多,其目的就是直接抑制或杀灭导致再狭窄的主要成分平滑肌细胞,从而使支架内的近期再狭窄率降至0.6%[1]。常用的药物雷帕霉素主要是通过抑制血管平滑肌增殖,使细胞静止于细胞周期的G1晚期,从而达到减少支架再狭窄的目的[2]。目前对介入治疗后中医证型及中医药治疗存在多方面的认识。陈可冀等[3]认为冠心病患者施用介入治疗手术,从中医学角度看属于外源性创伤,其病理过程与中医学的“心脉痹阻”“心脉不通”有雷同之处,属于“血瘀证”范畴。邓铁涛认为通过冠脉介入治疗解决了其标,主张以调脾护心法治疗介入术后的患者,在补气的基础上灵活加减治疗是关键[4]。张文高等[5]通过细致分析介入治疗后的中医证候学,发现气阴两虚、血瘀痰阻可能是再狭窄形成的基本病机。丁邦晗等[6]研究提示痰浊为病可能是冠脉介入治疗后再狭窄的关键病机。张敏州认为介入治疗后益气扶正是重要的治本之道[7]。
经上述研究发现,瘀血和痰浊既是冠状动脉介入术后主要的病理产物,也是其主要的致病因素,随着药物支架的运用,其本虚标实的病理状态将会出现新的变化。药物洗脱支架介入治疗明显地降低了再狭窄的发生率[1]。明显改善冠心病气滞证和血瘀证,充分证明了气滞血瘀是介入术后再狭窄的病机关键,但其对痰浊证无明显作用,也间接地反映了湿性黏滞、痰饮病势缠绵的特点。至于气虚证、阳虚证、阴虚证在介入术后24 h与术前、术后1周与术后24 h、术后1个月与术后1周比较均有一定程度减轻,但差异无统计学意义,提示通过介入治疗,尽管在一定程度上改善了冠心病患者的一部分标实症状,但仍不能从根本上改变冠心病的本虚标实的病机特点。因而,冠心病介入术后的病机特点是本虚为主,兼有实邪,虚实夹杂。随着药物支架的运用,介入术后中医证型的分布特点及其变化规律值得进一步研究。
摘要：目的探讨冠心病患者药物洗脱支架植入前后中医证型变化的规律及药物支架对中医证型的影响。方法对108例冠心病患者行药物洗脱支架植入术前后进行中医证候分型,常见有气虚、阳虚、阴虚、气滞、血瘀、痰浊等证型。按术前、术后24h、术后1周、术后1个月4个时间段进行统计分析。结果标实证中除痰浊外,气滞证在介入术后24h、术后1周、术后1个月各阶段比较有统计学意义(P<0.05),各阶段与术前比较有统计学意义(P<0.01);血瘀证除术后24h与术后1周比较无统计学意义(P>0.05)外,余各组间比较有统计学意义(P<0.01);在本虚证中气虚、阳虚、阴虚各证各阶段比较无统计学意义(P>0.05)。结论药物洗脱支架介入治疗明显改善冠心病气滞证和血瘀证,充分证明了气滞血瘀是介入术后再狭窄的病机关键;但对本虚证的改变无统计学意义,故不能从根本上改变冠心病的本虚标实的病机特点。
关键词：冠心病,介入治疗,药物支架,中医证型
参考文献
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药物洗脱支架植入术 篇4
1 材料与方法
1.1 患者选择
入选患者为2004年1月~2010年5月在我院置入药物洗脱支架的病人1 207例, 术后规范长期服用氯比格雷12月+阿司匹林片100 mg长期, 年龄为30~81岁。主要排除标准包括: (1) PCI术中或术后24 h内死亡患者; (2) 出血性体质或对抗血小板药物过敏。
1.2 分组
将接受DES治疗的患者分为六组:A组术后未服用PPI;B组术后服用PPI时间为1周;C组, 术后服用PPI时间为1个月;D组:术后服用PPI时间为1个月以上6个月以内;E组:术后服用PPI时间为6个月以上, 记录各组患者基础、临床、介入治疗情况及临床随访结果。两组患者的一般临床基线特征和基础治疗及支架植入情况等均具有可比性。
1.3 方法
所有患者出院后通过电话预约、门诊随访和住院追寻, 记录其心血管不良事件 (心力衰竭、急性心肌梗死、再次血管化、心源性死亡) 的发生率。
1.4 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件处理数据, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 2样本均数间比较采用t检验, 多样本均数比较采用方差分析, 计数资料采用χ2检验, 相对风险采用单因素及多因素COX回归模型, P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 主要心血管不良事件
实际随访例数为1 154例 (共植入支架1 451枚) , 随访时间由12~68个月不等, 平均随访时间为51个月。失访率为4.4%。服用PPI 6个月以上组MACE发生率为11.6%, 高于其他组, 该组患者发生MACE事件的相对风险高于其他组, 较未服用PPI患者相对风险增加25.0%, 有显著性, 其余PPI不同服用时间各组患者心血管不良反应发生率及相对风险与未服用相比无显著性。见表1。
注:各组MACE发生率比较, χ2=10.435;P=0.034
2.2 不同亚组心血管不良事件
将患者重新按照不同的PPI分组, 分为未服用PPI、奥美拉唑组、泮托拉唑组、埃索美拉唑镁、兰索拉唑、雷贝拉唑组, 结果提示各种类型的PPI组间MACE发生率差异无显著性。见表2。将服用PPI患者按照植入药物洗脱增加涂层的不同再次分组, 分为植入雷帕霉素洗脱支架未服用PPI、植入紫杉醇洗脱支架未服用PPI、植入雷帕霉素洗脱支架服用PPI、植入紫杉醇洗脱支架服用PPI四组, 结果提示各组间差异无显著性。见表3。
2.3 多因素分析结果
经单因素及多因素COX回归模式分析, 不同的PPI类型及不同的洗脱支架涂层两因素无显著性, 而不同的PPI服用时间对MACE事件的发生率有显著性。见表4。其中服用PPI 6月以上组HR高于其他组, 较未服用PPI患者相对风险增加25.0%。见表1。
注:各组MACE发生率比较, χ2=0.027;P=0.870
注:各组MACE发生率比较, χ2=0.193;P=0.661
3 讨论
目前双重抗血小板治疗导致的消化道出血是一个问题, 两药联用后发生胃肠道出血的概率显著高于单药治疗[2]。为防止胃肠道出血, 联合应用PPI曾经是国内外专家的一致共识。但在2009年, 这一共识受到了严峻的挑战, 当年公布的多项临床试验结果站在了这一共识的对立面。同年美国FDA也进一步对联合使用氯比格雷与PPI提出警告, 并建议严格掌握适应证[3]。氯比格雷与PPI究竟是分还是合, 在业内掀起了一场大讨论。
3.1 氯比格雷与PPI的药理学基础
既往认为, 如2种药物均通过同一肝脏细胞色素氧化酶亚型代谢, 预测两者可能存在竞争性抑制, 对酶亲和力低的那种药物的代谢将被抑制, 从而认为这两种药物存在相互作用。氯吡格雷需在肝脏内经CYP2C19才能成为有活性的抗血小板物质, 其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。PPI s在肝脏中氧化代谢是由特异性或选择性CYP450同工酶催化的, 参与PPIs代谢的同工酶主要有CYP2C19和CYP3A4。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑代谢的主要途径都是通过CYP2C19, 次要途径为CYP3A4[4]。而泮托拉唑具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路, 当有其他药物在Ⅰ相代谢时, 他可通过Ⅱ相旁路代谢, 从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用减少了体内药物间的相互作用[5]。有证据显示, 因PPI与氯吡格雷均通过肝脏内CYP2C19代谢, 两者联用可改变氯吡格雷的药动学并降低氯吡格雷的抗血小板作用[6,7]。
3.2 氯吡格雷治疗不支持使用PPIs的证据
目前多项研究表明, 服用氯吡格雷的ACS患者加用PPIs, 不但会降低抑制血小板聚集的疗效, 而且会增加再入院及血运重建风险。既往GI LARD等研究显示, PPIs可能会降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用[8]。随后的随机研究[9,10,11,12]也显示, 支架植入术后患者接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的同时服用奥美拉唑, 氯吡格雷的抗血小板活性显著降低, 再发心梗和再次入院风险增加。JUURL INK等[10]同时对使用不同PPIs进一步分层分析的结果显示, 不同PPIs对氯吡格雷的影响不尽相同, 一些PPIs (如奥美拉唑、兰索拉唑) 的使用可能会显著减弱氯吡格雷活性, 增加发生心血管不良事件的风险。但泮托拉唑与心肌梗死、再发入院无必然联系 (校正后HR=1.02, 95%CI:0.70~1.47) 。同年HO等[11]发表的对8 205例服用氯吡格雷的ACS患者进行了回顾性队列研究, 多因素分析结果显示PPIs与不良结局之间无剂量-反应关系, 但与氯吡格雷合用时间有一定的关联性, 提示接受联合治疗时间的延长可增加ACS死亡或再次血运重建风险。另外, 该研究同时也发现出院后未应用氯吡格雷患者 (6 450例) 服用PPIs与因ACS死亡或再入院风险增加不相关 (校正后OR=0.98, 95%CI:0.85~1.13) , 提示ACS患者服用氯吡格雷同时使用PPIs, 可能会减弱氯吡格雷抗血小板疗效, 增加心血管不良事件的风险。
3.3 支持氯比格雷与PPI联合使用的声音
大部分PPIs主要通过CYP2C19代谢, 不同PPI对CYP2C19的抑制作用存在差异。一项交叉观察研究纳入1 000例患者, 结果奥美拉唑组血小板聚集率及氯吡格雷低反应者均明显高于无PPI组 (P=0.001和P=0.008) , 但泮托拉唑组和埃索美拉唑组与无PPI组相比差异无显著性[13]。一项对20 596例需服用氯吡格雷的严重冠心病患者的回顾性队列研究[14]表明, 合用PPI较单用氯吡格雷者胃十二指肠出血的发生率降低50% (HR=0.5, 95%CI 0.39~0.65) , 对于有出血风险的高危患者, 联合PPI在统计学上并未显著增加严重心血管事件的风险 (HR=0.99, 95%CI 0.82~1.19) 。2009年美国经导管心血管治疗学术年会 (TCT) 会议上公布的一项随机对照性研究结果显示, 奥美拉唑并未增加包括急性心肌梗死或再次血运重建在内的心血管事件[15]。2010年丹麦的一项研究结果使争议升级, 该研究纳入了2000至2006年间56 406例首次心肌梗死出院患者, 随访1年后发现, 应用PPI者出院后不良心血管事件发生风险升高, 与是否应用氯吡格雷无关, 与单用PPI的不良心血管事件发生风险比较, 联用PPI和氯吡格雷并未增加其发生风险[16]。而在2011年公布的最新的两项大型研究也显示, PPI的使用与正在服用氯比格雷的患者MACE或净临床不良事件 (net adverse clinical events, NACE, composite of MACE and thrombolysis in myocardial infarction major or minor bleeding) 发生率增加并无关联[17,18]。
3.4 本试验与其他试验的比较
本试验中服用PPI 6个月以上组MACE发生率高于其他组, 该组患者发生MACE事件的风险率亦高于其他组, 有显著性, 提示在药物洗脱支架术后患者规范双抗治疗的同时长期服用PPI有可能增加心血管不良事件的发生率, 这与HO等[15]发表的结论相似, 但HO等对PPI的最长使用时间设定为14 d, 延长至此使用时间后MACE事件的增加与PPI及氯吡格雷合用时间有一定的关联性。但本试验显示在PPI与双抗联用时间在6个月以内MACE事件与合用两类药物并无相关, 两者的关联在延长PPI使用时间超过6个月后显现出来, 这与HO等的试验结果有所不同。其次, 各种类型的PPI与MACE发生无必然联系, 这与2010年公布的两项试验结果不谋而合, 更进一步支持了PPI可与双抗药物联用的观点。另外, 不同的洗脱涂层支架置入术后服用PPI后MACE事件的发生率差异无显著性, 排除了因药物支架涂层的不同可能对PPIs及氯比格雷的影响。
本试验的目的旨在研究论证临床常用的联合用药的安全性, 目前国内外的研究包括本研究都存在不同程度的缺陷 (比如:回顾性研究、未考虑细胞色素酶多态性;所纳入人群的生活方式资料不详等) , 还需要更大规模的试验来分析氯吡格雷PPIs联用与心血管不良事件风险的相关性, 为临床合理使用氯吡格雷和PPIs提供循证医学证据和实验依据。
总之, 本试验结果显示规范服用双联抗血小板治疗的置入药物洗脱支架患者长期服用PPI可能导致MACE事件发生率增加。对于高危病人联合使用PPIs及双联抗血小板治疗是值得肯定的, 但我们主张将合用时间控制在6个月以内。
摘要：目的 探讨规范使用氯比格雷的药物洗脱支架 (Drug-eluting stent, DES) 植入术后患者是否合用质子泵抑制剂 (Proton pump inhibitors, PPI) 对患者心血管不良事件 (Major adverse cardiac events, MACEs) 发生率的影响。方法 纳入2004年1月～2010年5月在该院置入药物洗脱支架的病人1 207例, 术后规范长期服用氯比格雷12月+阿司匹林片100 mg长期, 以未服用PPI之患者为对照组, 按照PPI服用时间分组, 记录各组患者基础、临床、介入治疗情况及临床随访结果, 实际随访例数为1 154例 (共植入支架1 451枚) , 随访时间由12～68个月不等, 平均随访时间为51个月。失访率为4.4%。结果 ①服用PPI 6个月以上组MACEs发生率高于其他组, 该组患者发生MACE事件的风险率高于其他组, 差异有显著性, 其余不同时间PPI之患者心血管不良反应发生率与未服用相比略高, 但无显著性;②各种类型的PPIs与MACEs发生无必然联系;③不同的洗脱涂层支架置入术后服用PPIs后MACEs事件的发生率差异无显著性。结论 规范服用双联抗血小板治疗的置入药物洗脱支架患者长期服用PPI可能导致MACE事件发生率增加。
药物洗脱支架血栓形成 篇5
1 ST的定义和分类
1.1 明确的ST[2]
明确的ST是经血管造影术或病理检查确诊的。血管造影术确诊是指支架段 (含近端和远端5 mm内) 发生的血栓, 并且48 h内有以下至少1种情况发生:休息时有急性缺血症状 (典型胸痛>20 min) 、心电图提示急性心肌缺血或心肌标志物的典型改变。病理确诊是尸检报告确定支架内有新近血栓形成。
1.2 可能的ST
可能的ST:30 d内不明原因死亡或血管造影术后任何时期发生急性缺血症状, 且血管造影不能确诊为ST并排除其他原因导致的心肌缺血。
1.3 不能排除的ST
不能排除的ST:术后30 d到随访结束这段时间内不明原因的死亡。
根据ST形成发生的时间分为4类[2]: (1) 急性ST, 发生于介入术后24 h内; (2) 亚急性ST, 发生在介入术后24 h～30 d; (3) 晚期ST, 发生在介入术后30 d～1年; (4) 极晚期ST, 发生在介入术后1年以上。
2 ST的病因
多变量分析显示, 明确的早期ST (30 d内) 最重要的危险因素是术后支架内面积小、术前未服用氯吡格雷、冠脉病变程度重以及基础血红蛋白水平高;明确的或者可能的早期ST的独立危险因素为胰岛素依赖型糖尿病、杜克危险积分、术前未服用氯吡格雷、肾功能不全[3];晚期和极晚期独立危险因素包括血液透析、终末期肾病[GFR<30 ml·min-1· (1.73 m) -2]、分叉支架、吸烟[4]。可见ST的发生是多因素的, 包括病人因素、病变情况、手术因素和抗血小板治疗相关因素等。
2.1 手术因素
早期ST被认为源于手术本身。手术相关因素包括支架贴壁不良、支架扩张不全、重叠支架、冠脉夹层等[5]。一项使用光学相关断层扫描 (OCT) 来检测DES术后支架贴壁不良的发生情况, (10.2±3.1) 个月的随访发现, 支架贴壁不良组20.6%发生ST, 而支架贴壁良好组仅2.0%发生ST (P<0.001) [6]。一项荟萃分析也显示, 晚期支架贴壁不良与晚期ST形成有关[7]。
2.2 抗血小板治疗相关因素
研究表明停服抗血小板药物可作为ST的最重要的预测因素之一, 经皮冠脉介入术 (PCI) 后6～12个月时停服阿司匹林或者氯吡格雷会增加ST风险[8], 且DES术后停用氯吡格雷发生ST风险更大[9]。PCI后剩余血小板聚集与早期ST形成相关, 但其与晚期ST形成无明显相关性[10]。Buonamici等[11]检测了DES术后剩余血小板活性与6个月内ST的关系, 该研究发现对氯吡格雷耐受也是ST (包括早期和晚期) 发生的重要预测因素。另外, 最近有病例报告肝素诱导的血小板减少症是急性血栓少见的危险因素[12]。
2.3 病人和病变因素
一项SES研究1年的随访发现ST发生率为0.9%, 多变量分析显示, 术后血流破坏、胰岛素依赖型糖尿病、血管闭塞、急性冠脉综合征 (ACS) 和病变数目等都是ST的危险因素[13]。肾衰、支架长度、左室功能减退、左前降支置入支架、ST段抬高型心肌梗死等是DES后发生ST的临床危险因素[14]。最近研究显示, 支架长度是ST的独立危险因素并与PCI后并发的心肌梗死和死亡相关, 支架长度>31.5 mm的病人更容易发生ST、心肌梗死及死亡[15]。Takeshi等的大规模多中心研究显示, 伴有ACS患者DES术后的死亡和心肌梗死累积发生率比不伴有ACS患者的高[4]。Gonzalo等经OCT检测, ST段抬高心肌梗死患者DES植入后比稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛置入DES后更易发生支架贴壁不良 (P=0.001) , ST段抬高心肌梗死组支架壁覆盖情况不如稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛组 (P=0.048) , 而支架贴壁不良[16]和支架壁覆盖不全[17]更容易产生ST, 从而ST段抬高型心肌梗死患者更容易发生ST。多中心分析显示, DES置入后ST段抬高型心肌梗死是支架贴壁不良和支架壁覆盖不全的独立危险因素[18]。
3 ST形成相关机制
3.1 炎症反应、超敏反应和不完全内皮化
炎症反应在很多PCI后ST的病人中可见, 而且DES比BMS更容易发生炎症反应, 且炎症与内皮化不完全密切相关。一项研究兔颈动脉模型中使用重叠SES和PES置入情况, 发现纤维沉积和炎症细胞浸润, 一直持续到支架植入后90 d。与BMS相比, DES组内皮化不完全[19]。而持续纤维堆积和不完全再内皮化导致延迟愈合与ST密切相关。发生晚期ST的DES病人和单纯DES和BMS相比内皮化减少, 而纤维增加。BMS置入后内皮化6个月已基本完全, 而DES患者40个月后内皮化还是不完全[20]。
血栓的另外一个机制是各种支架的多聚物引起的过敏反应, 形态学的改变局限在支架周围, 主要由CD45+细胞和嗜酸细胞组成。但这种局部多聚物诱导的超敏和晚期ST关系仅仅在少数病人中得到证实[21]。
3.2 内皮覆盖不良和内皮功能异常
多中心logistics总体评估方程模型显示, 内皮化是血栓的最好预测指标。内皮化最相关形态参数是支架壁的未覆盖率, 就是说支架壁的内皮覆盖程度可以替代内皮化来评估血栓。支架壁有些部分有新生内膜生长而愈合, 有些则是裸的, 而后者正是血栓形成的发源地[17]。Kotani等[22]使用冠脉内血管造影来比较术后3～6个月BMS和SES的支架壁覆盖情况, SES组支架壁覆盖不良, 而BMS组完全覆盖。可见, 与BMS相比, DES更容易发生ST。
ST还与DES置入后内皮功能异常有关, DES损伤了支架段附近血管内皮对乙酰胆碱和运动- 介导的血管扩张反应, 导致内皮功能异常[23]。血管收缩减慢了冠脉内血流速度, 从而进一步促进了血栓事件。
3.3 支架贴壁不良和药物释放系统也参与了ST形成
与DES置入后未发生ST病人相比, 极晚期DES的ST病人急诊PCI前行血管内超声显示更大区域的支架贴壁不良[16]。研究显示药物从药物多聚物的复合物中释放对自身产生一种凝血倾向, 如:紫杉醇和雷帕霉素增加内皮组织因子表达, 一种细胞表面受体凝血因子Ⅶ、可活化因子Ⅴ, 从而激活凝血途径[24]。
总之, 支架壁覆盖不良和不完全内皮化是大多数晚期ST和极晚期ST的共同特点, 可能伴有或不伴有慢性炎症或超敏反应、阳性重塑或支架不完全扩张导致的支架贴壁不良等。
4 临床证据
早期和晚期ST发生频率DES与BMS类似。评估早期ST危险因素的ACUITY实验结果显示, 30 d内ACS患者经DES治疗发生明确的ST和可能的ST比率与经BMS治疗的患者无明显差异 (P=1.00) [3]。一项荟萃分析显示, DES组2 602例病人和BMS组2 428例病人晚期ST (P=1.00) 和总ST (P=1.00) 都无明显差异[25]。
然而随访实验、观察研究以及荟萃分析等都显示DES置入比BMS置入极晚期ST更常见。一项汇总分析4项随机实验 (1 748人) 比较SES与BMS置入后ST发生率和5项随机实验 (3 513人) 比较PES与BMS术后ST发生率的研究显示, 1年内ST无明显差异, 但1年后DES组明显多于BMS组 (SES ∶BMS=0.6% vs 0, P=0.03;PES ∶BMS=0.6 vs 0.2, P=0.03) [26]。因此, 极晚期ST是第1代DES的一个确切的并发症, 其发生率多于BMS。
PCI后ST发生率虽然不高, 但其相关并发症却相当严重。ACUITY实验表明, 与非ST患者相比, ST患者术中并发症增加, 包括新生血栓形成、无复流、急性血管闭塞。早期明确的和可能的ST患者四分之一死亡, 接近80%发生心肌梗死, 三分之二需要再血管化, 大出血风险也高[3]。ST死亡率高, 但BMS组和DES组死亡率无明显差异。一项随机临床实验比较DES和BMS的明确ST和可能ST的死亡率相似 (SES ∶BMS=31% vs 33%;PES ∶BMS=32% vs 28%) [27]。ESTROFA实验表明, ST死亡的独立危险因素为老龄、LVEF<45%、PCI后血流分级<3级以及新支架置入[1]。
5 ST治疗和预防
5.1 ST的治疗
ST的治疗主要选择是PCI, 常选用软头导引钢丝跨过血栓阻塞性病变, 并行球囊扩张至残余狭窄<20%以下, 必要时可再次置入支架。对于血栓负荷大者, 可用血栓抽吸导管负压抽取血栓。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂注入提高微血管再灌注和克服血小板聚集, 对于反复难治性血栓则需要外科手术[28]。对于ST段抬高型心肌梗死患者, 直接PCI中联用血栓抽吸与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可有效减轻冠状动脉内血栓负荷, 预防无复流现象, 改善心肌组织微循环灌注[29]。
5.2 ST预防
5.2.1 抗血小板治疗
日本的一项大规模的多中心研究显示, SES置入后停用双重抗血小板 (双抗) 治疗的患者比进行双抗治疗的患者晚期和极晚期ST的发生率均高, 但SES术后6个月后停用氯吡格雷仅用阿司匹林治疗和双抗治疗患者死亡率和心肌梗死率无明显差异[4]。DES植入后氯吡格雷治疗的长期效果被一个包括4 666例病人 (3 165例BMS, 1 501例DES) 的单中心观察研究检验, 调查者评析了2年随访的BMS和DES的死亡和心肌梗死的风险以及氯吡格雷的摄入情况。虽然氯吡格雷的使用并没有降低BMS置入患者术后6个月死亡和心肌梗死的发生, 但它明显降低了DES置入病人的死亡 (P=0.03) 和心肌梗死 (P=0.02) 的发生, 对服用6个月和12个月氯吡格雷的DES病人死亡和心肌梗死风险分别低于服用氯吡格雷的BMS病人, 对于不服用氯吡格雷的病人两者无明显差异[30], 因此维持DES病人双抗治疗12个月以上对于能耐受或者出血风险较小的病人是合理的。然而, 氯吡格雷或双抗治疗会增加出血风险, 并影响需要手术病人的手术安排。研究显示, 最近有缺血性中风或者TIA的病人, 双抗治疗18个月比单用氯吡格雷增加大出血的风险[31]。
5.2.2 病人和病变选择
如下病人不能进行DES或者支架置入:出血风险增加、择期手术、胃肠功能紊乱不能吸收氯吡格雷需口服抗凝药、不能解释的血小板减少症、氯吡格雷过敏、耐药的病人双抗治疗延长不能接受者。手术给予冠心病病人尤其是支架置入病人的风险主要来自抗血小板药物的停服, 从而增加ST形成风险[32]。
5.2.3 技术
因为支架的数目和长度都增加了ST的风险, 故需要限制过长的支架和减少重叠支架。另外, 支架需扩张到整个病变长度, 尤其是钙化部位, 应避免残余夹层。
6 结语
药物洗脱支架的研究进展 篇6
近年来, 经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention, PCI) 已成为冠心病介入治疗的首选方法。但其存在的远期再狭窄问题一直困扰着全球的心脏病介入医生。药物洗脱支架 (drug eluting stent, DES) 的应用成为冠心病PCI治疗的新的里程碑, 使冠心病患者PCI后的再狭窄率明显降低, 得到了冠心病患者的肯定, 展示了其令人鼓舞的前景[1]。本文对DES的背景、机制、临床应用、类型和存在的问题等做一综述, 旨在为其临床使用提供依据。
1.DES的定义
药物洗脱支架, 又称药物释放支架, 是通过包被于金属表面的聚合物携带药物, 在支架置入血管内病变部位后, 药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地是28释放至心血管壁组织而发挥生物学效应[2]。药物洗脱支架既可防止支架置术后早期血管弹性回缩和远期负性重构所致再狭窄, 又可降低术后平滑肌细胞增殖, 新生内膜过度增生而导致的再狭窄。
2.DES出现的背景
1977 年9 月, Gruentzig进行了世界上第1 例经皮冠状动脉腔内成形术 (per-cutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) , 开创了介入心脏病学的新纪元。在此后的近30 年, 以PTCA为基础的PCI技术主要经过了单纯球囊扩张术、冠状动脉支架术和DES的临床应用3个发展阶段。PCI虽然有一定的临床效果, 但存在着一些尚待解决的问题, 如中远期靶血管再狭窄、支架置入术后再狭窄的发生率较高。针对这些问题进行了很多研究, 其中DES是研究的热点[3]。
3.DES的制作
制作药物洗脱支架的主要方法是利用甲基烯酸树脂或该树脂与乙烯的共聚物 (CO-polymer) 作为基质涂层, 药物与多聚物混合, 支架浸泡在混合物内, 经过一段时间后取出干燥。一般涂层厚度约5~10μm, 重量为500μg, 药物与多聚物基质比例为3:7。有些支架 (如Cypher支架) 在药物/基质表面涂层了一些不含治疗药物的纯多聚物保护层, 使药物释放时间进一步延长[4]。
4.传统药物洗脱支架的研究现状
4.1 雷帕霉素洗脱支架 (sirolmius-eluting stents, SES)
Sirolimus又叫Rapamycin, 是一种天然的具有免疫效果的大环内酯类抗生素, 具有很强的免疫抑制作用和抗炎作用[5]。研究表明雷帕霉素具有强烈抑制平滑肌细胞增殖和迁移的作用。SES是第一个应用于临床的药物洗脱支架。由Cordis, Johnson公司研制, 商品名称Cypher。
4.2紫杉醇洗脱支架 (pacl-itaxel-eluting stents, PES)
紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物, 可有效地抑制细胞的分裂、增殖、迁移、细胞间转运和跨膜信号传导, 是一种强有力的抗肿瘤药物, 已被美国FDA批准用于治疗卵巢瘤[6]。目前临床上广泛应用的紫三醇聚合物洗脱支架是由Boston Scientific公司研制并上市的, 商品名Taxus。
5.其他DES
5.1 雷帕霉素衍生物支架
Zotarolmi us是雷帕霉素的衍生物, 由Metronic公司研制的Endeavor药物洗脱支架具有较强的亲脂性, 易进入组织 (血管壁) 中, 抑制新生内膜过度增生, 从而抑制血管内再狭窄的发生。
Everolmi us是雷帕霉素的另一衍生物, 同样可以抑制内膜增生, 由Biosensors公司研制的Everolmi us药物洗脱支架中所使用的聚合物为生物可吸收性聚合物。研究表明, 这种DES与裸金属支架相比可显著减少晚期管腔丧失, 并初步证明了其安全性和有效性。
5.2 肝素涂层支架
肝素涂层支架是在金属支架表面涂以数层聚合物, 最外层多聚物上共价结合肝素分子片段, 而肝素分子片段的另一端伸入血流, 保留抗凝血酶活性。基于肝素支架相对低廉的价格及良好的抗栓效果, 如果能通过剂型和制作技术的改进来增强其防治再狭窄的作用, 临床应用前景较好。
5.3 17-β 雌二醇支架
17-β 雌二醇具有广泛的生理功能, 在抑制平滑肌细胞增殖的同时, 还具有保护内皮的功能, 可以促进介入治疗后动脉损伤部位的内皮化, 有利于防止局部血栓的形成和血管内再狭窄的发生。雌激素洗脱支架将成为治疗冠心病的一种新手段。
5.4 生物可降解支架
生物可降解支架在降解过程中不产生炎症反应和有毒物质。目前含可降解涂层的支架已开始使用, 由吉威公司研制的Excel支架使用生物可吸收聚合物涂层和雷帕霉素, 已在我国批准使用。Duke和Igaki-Tamai的生物可降解支架由一种特殊的多聚乳酸构成, 可以结合有效活性药物。Igaki-Tamai支架已经成功涂层了曲尼司特, 该药物可以抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。另一种有前景的生物可降解支架是由镁合金制造的, 目前正在临床研究中。
5.5内皮祖细胞捕获支架
随着内皮祖细胞 (endothelial progenitor cells, EPCs) 研究的进展, 通过动员外周血EPCs到血管局部并修复损伤内皮成为抗再狭窄的新策略之一。具有EPCs捕获功能的支架上的CD34+抗体可以吸附血液循环中的EPCs, 并使其分化为成熟的内皮细胞而加速局部的内皮化, 最终抑制再狭窄。EPCs捕获支架结合了干细胞和生物工程技术, 从独特的角度防治再狭窄的发生, 将是继药物支架后冠心病防治的一项重要进展, 将成为融合了先进的生物工程技术的功能化支架[7]。
6.DES存在的问题
6.1 长期疗效
DES的初步临床应用的确取得了卓越效果, 术后再狭窄的发生率较裸支架减少了60% 以上, 在非选择性冠状动脉狭窄患者的治疗中, 术后再狭窄率降至10% 以下。但目前绝大多数的报道为1 年内的临床随访结果, 因此, 对于DES治疗血管狭窄性疾病的评价尚为时过早。雷帕霉素与紫杉醇都是通过抑制平滑肌细胞增殖而发挥作用的药物, 同时它们也阻止了损伤血管内皮的修复。因此, DES是真正降低了再狭窄的发生率, 还是推迟了再狭窄的发生时间, 尚需经过2 年以上的大规模临床研究加以甄别。
6.2支架血栓
DES置入后晚发血栓形成是近年来引起关注的另一热点, 近年来报道了许多晚发支架血栓的病例, 这些病例可在1年甚至2年之后发生支架血栓, 导致患者发生心肌梗死或猝死。病理研究发现, DES置入后内皮化延迟或内皮化不完全是导致晚发血栓的原因。目前指南推荐DES置入后氯吡格雷与阿司匹林双重抗血小板治疗至少维持6个月, 若无不良反应且条件允许, 建议长时间服用。
6.3 成本效益
SES或PES的价格约为金属裸支架的4~5倍, 如此昂贵的费用对患者、社会而言均是一个巨大的经济负担。一个准确可靠的药物洗脱支架的成本效益分析, 依然取决于药物洗脱支架的长期疗效。
7.DES的研发
DES的出现是冠心病患者介入治疗的新的里程碑, 具有重要的临床应用价值。虽然药物洗脱支架的临床结果令人鼓舞, 但是随着循证医学证据的出现, 我们应该清楚地看到DES自身的局限性, 药物洗脱支架仍然是一个新兴事物, 一些相关问题还未解决。有关远期并发症、远期存活率和病死率还有待进一步的试验和观察。因此, 在药物支架领域我们还有很多事情可做, 未来DES开发过程中需要解决的问题主要集中在药物的筛选、支架表面涂层基质材料和支架材料3个方面, 针对不同患者开发不同支架将是一个大有可为的方向。相信随着生物医学的不断发展和支架制作工艺的不断创新, 药物洗脱支架的产品将更加丰富, 以满足患者的需要。DES将会更好地改善患者的预后, 必将为造福人类作出更大的贡献。
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药物洗脱支架植入术 篇7
体外释放度是评价药物洗脱支架安全有效性的重要指标。目前,药物支架的释放度测定常常借鉴美国药典USP<711>第四法和USP<724>第七法。其中,USP<711>第四法,其设计原理主要是通过泵将释放介质以一定的脉动频率对药物支架进行冲刷,该设计比较接近支架在血管所承受径向脉动频率的生理状态,但没有体现支架在血管中所承受的纵向脉冲压力。USP<724>第七法,通过药物支架在释放介质中垂直上下反复运动,此方法也没有体现支架在血管中承受脉动频率和脉动压力的冲洗过程。此外,陈玉成[3]等设计的用于雷帕霉素药物涂层缓释试验的心脏泵血模拟装置,采用蠕动泵转速为60 r/min进行临床模拟,只考虑了血液冲刷的流速,也没有考虑血管内支架承受的脉冲压力和模拟血管对药物释放的影响。
目前,尚未有文献报道最佳的药物释放装置,来模拟药物支架在血管中更合适的释放状态。本文设计了一种新型模拟心脏血流形态的药物释放装置测定支架上雷帕霉素药物的释放度,将扩张后的支架置于具有一定顺应性的模拟血管中,通过蠕动泵产生脉冲频率使释放介质冲刷支架,同时,利用释放介质与支架水平位置产生的自然高度落差,设计出与血管相同的脉冲压力,模拟血管支架在血管中同时承受脉冲压力和脉冲频率的作用环境,保证释放试验更加贴合临床实际,为载药支架释放度测定研究提供参考。
1 新型模拟心脏血流形态释放装置
1.1 原理
血管支架大多置于具有一定顺应性的动脉血管中,其纵向承受一定脉动频率、流量流速的血液冲刷,径向承受80~160 mm Hg(1 mm Hg=133.32 Pa)的脉动压力。本文正是基于此临床实际设计了模拟心脏血流形态释放装置。该装置的基本原理是将雷帕霉素支架置于模拟血管中并扩张固定,将装有药物支架的模拟血管与蠕动泵连接形成封闭的循环体系,利用释放介质与支架水平位置产生的自然高度落差,配合蠕动泵的作用,设计出与血管相同的脉冲压力。在37±1oC恒温条件下,以0.1%十二烷基硫酸钠(SDS)作为释放介质,采用脉冲压力为80~160 mm Hg,脉冲频率为72±1次/min的蠕动泵使释放介质循环流动,冲洗雷帕霉素支架,来考察支架上药物的释放规律。
1.2 组成
模拟心脏血流形态的药物释放装置(专利号:ZL 2015 2 0451074.7)见图1,主要由温度控制器、储液槽、蠕动泵、模拟血管和压力传感器组成。蠕动泵用于控制管路中释放介质的流量、频率和压力,压力传感器用于快速采集管路中压力的变化,支架置放于模拟血管中。释放介质通过蠕动泵,由储液槽流动到模拟血管,再经外导管流回储液槽,从而形成一个封闭的循环管路。
1.3 操作步骤
新型模拟心脏血流形态释放装置实物图见图2。该装置的整个恒温箱维持药物释放介质的温度为37±1oC,试验所有管路均为模拟血管。装置的上半部分为磁力搅拌加热部分和蠕动泵,磁力搅拌加热部分也是为了保证释放介质温度控制在37±1oC。蠕动泵提供固定脉动频率和流量的释放环境。装置的下半部分为支架安装处,在蠕动泵的配合下,支架与释放介质高度差产生一定脉冲压力,压力表监控压力变化在80~160 mm Hg。
开启磁力搅拌器的加热和搅拌,待释放介质的温度达到37±1oC后,将六根支架依次间隔安装到支架管路上。然后启动蠕动泵并调节泵流速为80±5 m L/min,开启外箱空气加热部分,并关闭外箱门,此时模拟心脏血流形态释放装置提供释放介质温度为37±1oC,蠕动泵脉冲速度为72次/min,脉冲压力为80~160 mm Hg的模拟释放试验。到达对应的取样时间点(2 h,24 h,3 d,7 d,14 d和28 d)后,停止蠕动泵,取下支架即可。
1.4 技术参数
仪器的技术参数见表1。
2 实验方法
2.1 雷帕霉素释放试验的设计
药物释放取样时间点的选择应该能够体现药物释放的初始阶段,中间阶段和最后阶段。根据《中华人民共和国药典》2015年版四部通则9013缓释、控释和迟释制剂指导原则[4],缓释制剂应从释药曲线图中至少选出3个取样时间点,第一点为开始0.5~2 h的取样时间点,用于考察药物是否有突释,第二点为中间取样时间点,用于确定释药特性,最后的取样时间点,用于考察释药是否基本完全。美国食品药品监督管理局针对冠状动脉洗脱支架的临床试验和非临床试验发布的作业指导文件[5]指出,支架药物洗脱曲线应该至少用3个点来体现释放的三个阶段。奚廷斐[6]则建议药物洗脱支架的释放度测定至少需要5个点,其中释放初期和中间阶段取3个时间点来表征,而药物释放最后阶段则至少需要2个时间点来表征。本文设计2 h、24 h、3 d,7 d,14 d和28 d的时间点来监测雷帕霉素的释放率,包括了释放初期,中期和后期三个阶段,能够起到考察释放规律的目的。
2.2 雷帕霉素释放测定
2.2.1 材料及仪器
冠脉雷帕霉素洗脱钴基合金支架系统由上海微创医疗器械(集团)有限公司提供(规格:2.5 m m×1 3 m m);雷帕霉素药物对照品(HPLC含量为98.48%)由北京世纪奥科生物技术有限公司提供;甲醇(HPLC级)、乙腈(HPLC级)和丙酮(HPLC级)均购自Merck公司;十二烷基硫酸钠(生物纯)购自Genebase公司;超纯水(18.2 MΩ)来自经计量后自购设备(Millipore公司);微量天平(型号:XP6,分辨率0.001 mg)购自梅特勒-托利多公司;高效液相色谱仪(Waters Alliance2695/2487,紫外检测器)购自Waters公司;模拟血管(顺应性5%~7%)购自东易中美科技(北京)有限公司。
2.2.2 测试程序
2.2.2. 1 高效液相色谱条件
流动相比例:甲醇/乙腈/水=60/16/24(V/V/V),流速:1.0 m L/min,柱温:40oC,C18分析柱(规格:4.6 mm×250 mm,粒径5µm),检测波长:277 nm,进样量:20µL,运行时间:40 min。
2.2.2. 2 释放介质的制备
配制0.1%(g/m L)的十二烷基硫酸钠纯化水溶液1 000 m L,置于三角锥形瓶中,超声脱气15 min,置于磁力搅拌器上作为释放介质待用。
2.2.2. 3 支架的安装和取出
开启磁力搅拌器和外箱空气加热部分,调节温度至37±1oC,将支架依次间隔安装到支架管路上。启动蠕动泵并调节泵流速为80±5 m L/min,释放装置开始提供脉冲速度为72次/min,脉冲压力为80~160 mm Hg的模拟释放试验。到达相应的释放时间点,取下支架压扁后置于10 m L容量瓶中,加入0.5 m L丙酮浸没3 min,再用乙腈定容至10 m L,混匀用上述HPLC色谱条件测定支架上雷帕霉素的残留量。最后按照公式(1)计算支架上雷帕霉素的药物释放率:
3 结果与讨论
3.1 雷帕霉素释放试验测定结果及处理
雷帕霉素释放试验测定结果及处理参见图3。从释放曲线图可以看出,取样时间点2 h、24 h、3 d,7 d,14 d和28 d时,新型模拟心脏血流形态释放装置测得的雷帕霉素释放率分别为17%,39%,51%,67%,72%,83%。结果显示,药物在前24 h内释放较快,之后逐渐减缓,达到28 d后,释放基本完全,总体上释放过程呈前快后慢趋势。因此,该装置可以有效的评估药物支架的释放初期,中期和最后阶段,符合缓释、控释和迟释制剂指导原则。
3.2 雷帕霉素药物支架体外体内释放一致性的评估
药物活性成分进入体内的程度和速度是评价药物有效性的重要手段,通常以建立体内吸收-时间曲线来评价,寻找体内释放规律,建立良好的体内外相关关系,使体内外释放规律具有相关性。Ma等[7]研究了紫杉醇和雷帕霉素混合药物支架体内体外21 d的释放行为。体外释放介质选择磷酸盐缓冲液(PBS)体系,体内释放则选择将支架植入雄鼠的腹主动脉进行评价,结果如图4所示。体外实验表明,在PBS体系体外释放试验中,药物在第一周释放率为51.7%。后期药物释放呈现缓慢趋势,21 d后,雷帕霉素释放率为69.6%。体内试验结果表明,药物在前3 d释放量较大,相比体外在第一周突释的时间要提早些,后期药物释放呈缓慢趋势。体内释放试验21 d后,雷帕霉素释放率为91.7%,药物基本释放完全。通过体内体外释放规律的比较,可以看出药物在体内外的释放具有相似性。
从上面文献可以看出,药物支架在体内释放呈现两个规律:(1)药物释放不是瞬间完成,而是前快后慢的释放规律;(2)支架植入体内21 d后,药物的释放率达到80%以上,基本释放完全。本装置测定体外释放度的结果满足这两条试验规律,具有一定的体内外相关性,从而间接说明本装置具备作为体外释放度测定方法的价值。
4 结论
含药金属支架通常将药物涂层涂覆于支架外表面,植入人体后,载药表面贴合于血管壁,在人体血液脉冲压力和脉冲频率的共同冲刷作用下,向病变部位缓慢释放雷帕霉素,达到抑制血管平滑肌细胞及新生内膜过度增殖的作用。与美国药典USP<711>第四法、USP<724>第七法和陈玉成[3]等测定载药支架药物释放度的方法相比,模拟了药物支架在体内脉冲压力和脉冲频率共同冲刷作用下的生理环境。利用该新型装置测得的雷帕霉素体外释放规律与体内释放结果具有一致性。因此,本文设计的模拟心脏泵血的药物洗脱支架释放装置可以用于药物体外释放度试验的评价。
摘要：该文介绍了一种新型模拟心脏血流形态的药物释放装置,利用该装置来模拟人体生理环境下药物洗脱支架中药物的释放。实验结果表明,该装置测定释放度的结果满足试验规律,具有一定的体内外相关性,从而说明本装置具备作为体外释放度测定方法的价值。
关键词：释放装置,药物洗脱支架,雷帕霉素
参考文献
[1]钟杨,武衡,成志,等.雷帕霉素抑制血管平滑肌细胞增殖的研究进展[J].临床和实验医学杂志,2009,8(4):130-131.
[2]Schiele TM.Current understanding of coronary in-stent restenosis[J].Z Kardiol,2005,94(11):772-790.
[3]陈玉成,熊素彬,幸浩洋,等.雷帕霉素缓释涂层支架在模拟心脏泵血状态下的体外释药研究[J].中国药学杂志,2008,43(9):688-692.
[4]中华人民共和国药典委员会编.9013缓释、控释和迟释制剂指导原则[z].中华人民共和国药典2015年版四部,2015:368-370.
[5]Food and Drug Administration,US Department of Health and Human Services.Guidnce for industry-coronary drug-eluting stents-nonclinical and clinical studies DRAFT GUIDANCE[S].2008.
[6]奚廷斐.药物洗脱支架评价指南[R/OL].http://upload.haoyisheng.com/conference/20090220/ywxtzjpjzn.ppt.