亚磷酸钠（共7篇）
亚磷酸钠 篇1
帕米膦酸二钠 (3-氨基-1-羟基亚丙基) , 是一种双膦酸二钠盐的五水合物, 可以抑制骨吸收, 由德国Henkel公司研发。1989年第1次在英国上市, 临床上主要用于由溶骨性癌转移及恶性肿瘤并发高血钙症所引发的疼痛[1]。将该品进行动物和体外实验时, 对羟磷灰石的溶解, 和骨吸收表现出强烈的抑制性, 同时还可以对骨细胞的活性进行破坏[2,3]。有相关文献记载帕米膦酸二钠的合成路线, 是以3-氨基丙酸经过和不同试剂反应之后得到帕米膦酸, 然后再生成帕米膦酸的二钠盐。在制备帕米膦酸是, 主要有一下几种溶剂和试剂: (1) 以三氯化磷和亚磷酸为试剂, 同时通入氯气[4], 但是反应中有粘稠物产生, 且氯气有较大的毒性, 不易操作; (2) 以五氯化磷和亚磷酸为试剂, 以氯苯为溶剂[4], 反应中也有粘稠物产生, 且五氯化磷有较大的吸潮性和刺激性; (3) 以三氯化磷和磷酸为试剂, 以甲磺酸为溶剂[5], 但是反应需在低温下进行, 反应速度慢, 所需要的时间长; (4) 以三氯化磷和磷酸为试剂, 以氯苯为溶剂[6], 这种方法引入同样存在粘稠物的问题。本次试验, 主要对方法 (4) 进行了研究和改进, 现将大致的合成过程报道如下。
1 合成路线
1.1 反应原理
3-氨基丙酸+三氯化磷+盐酸+85%的磷酸→帕米膦酸+氢氧化钠的水溶液→帕米膦酸二钠。
1.2 反应的主要原料, 仪器和试剂
所用的原料有3-氨基丙酸 (98.6%) , 三氯氧磷 (分析纯) , 亚磷酸 (分析纯) , 氯苯 (分析纯) , 氢氧化钠 (分析纯) ;所用的仪器有傅里叶转换红外光谱仪 (NICOLET AVATAR 360 FT-IR) , 熔点测试仪 (RD-1) , 元素分析仪 (Vario EL) , HPLC (SCL-10A SP) , 根据《中华人民共和国药典》 (1995年版) 进行测定。系统适用性试验与色谱条件所用的试剂有十八烷基硅烷键合硅胶, pH为9.18的硼砂缓冲液, 乙腈。且硼砂缓冲液:乙腈=85∶15。用荧光检测器进行监测, 发射光的波长为480 nm, 激发光的波长为390 nm。理论塔板数不能低于2 000 (以帕米磷酸钠峰计) 。
1.3 反应过程
1.3.1 制备帕米膦酸
将230.5 mL的85%的磷酸和1.4 L氯苯加入至3 L的四颈瓶中, 搅拌均匀之后将反应液加热至90℃然后再缓慢滴加443.5 mL三氯化磷, 并将温度控制在95～100℃之间, 滴加完毕后继续在100℃的条件下搅拌反应3 h。静置分层, 将上层液体倾去, 将下层的粘稠物质留在瓶底, 再加入1.3 L9mol/L的盐酸, 混合均匀之后加热回流3 h。反应完成之后将反应液倒入8 L丙酮中, 静置分层 (所需时间较长) , 第2天进行抽滤, 并用丙酮和水依次洗涤滤饼。洗涤完成之后, 将所得的帕米膦酸粗品进行干燥, 干燥之后称量为218.6 g。而剩余的母液再进行减压蒸馏, 将水分蒸去, 然后再剩余物中加入1 L丙酮, 静置分层, 隔夜进行抽滤, 将滤饼干燥之后, 又得到帕米膦酸18.2 g。因此, 共得到帕米膦酸236.8 g, 熔点在232～234℃之间, 符合要求, 产率为50.8%, 比相关文献记载的22%要高。
1.3.2 制备帕米膦酸二钠
将所制得的233g帕米膦酸加入至700 mL水中, 将溶液加热至50℃, 然后滴加205 mL 40%的氢氧化钠水溶液, 滴加完毕之后再同等温度下搅拌30 min。充分搅拌之后将溶液进行过滤, 并再加入水700 mL, 且加热至75℃, 充分搅拌30 min, 将溶液进行减压浓缩直至有晶体产生, 将反应液冷却至室温后置于冰箱中。隔夜抽滤, 使用200 mL水和300 mL66%的甲醇一次洗涤滤饼, 洗净之后进行干燥, 得到帕米膦酸二钠246.2 g。再将母液进行减压蒸馏, 水分蒸去之后静置析晶, 洗涤, 干燥, 又得到帕米膦酸二钠26.0 g。因此, 共得到帕米膦酸二钠272.2 g, 产率为73.7%。产物的熔点为210～212℃, 用HPLC法测得产物的纯度的99.73, 符合药典的标准。用差式热分析法对产物进行分析, 在103～143℃之间有失重的现象, 且失重率为23.08%, 说明产物中有5个结晶水。对产物 (C3H9NNa2O7P25H2O) 进行元素分析, 测得C:10.05%, H:5.07%, N:3.71%, 而理论值为C9.75%, H:5.19%, N:3.79%。IRV (cm-1) :1108.5, 1176.6, 1652.2, 2677.6, 2578.3, 3119.9, 3365.8.核磁共振的检测结果为, 位移3.33处 (t, J=11.3Hz, 2H, CH2) , 位移2.32-2.22处 (m, CH2) 。
2 讨论
该次研究主要是对文献中的途径四进行了改进, 以3-氨基丙酸在95～100℃的反应温度下, 和三氯化磷以及85%的磷酸进行反应, 并且, 将途径二中的投料摩尔比 (1∶2) , 在反应进行3 h之后加入浓度为9 mol/L的盐酸, 加热回流3 h之后产生粘稠物。然后将粘稠物转移至有机溶剂丙酮中进行析晶, 过滤, 洗涤, 干燥, 得到帕米膦酸。其产率为50.8%, 而文献记载, 磷酸和3-氨基丙酸的投料比为1∶1, 加热回流水解的时间为30 min, 产率为22%) 。再将帕米膦酸和氢氧化钠的水溶液进行反应, 在75℃时再补充适量的水。用减压蒸馏的方法除去大部分水之后将溶液冷却析晶。析晶之后进行抽滤, 将得到的粗品进行干燥后得到帕米膦酸二钠的纯品。此途径的总产率为37.4%, 比文献记载的收率29.7%, 提高了7.3%, 且原工艺在得到帕米膦酸二钠盐之后, 主要是通过浓缩来提高收率, 这种方法难控制, 而且影响收率。该次试验通过参考其他文献[8,9]进行了改进, 得到了更高的收率。综上所述, 在将工艺改进后, 不仅简化了操作过程, 降低了生产成本, 而且在保证产品质量的同时, 也提高了产品的收率, 非常值得推广。
参考文献
[1]畅志华, 张树成.帕米膦酸二钠的特性及临床应用[J].河北医药, 2004, 26 (1) :75-76.
[2]张荣升.帕米膦酸二钠治疗骨转移癌疼痛[J].临床肿瘤学杂志, 2005, 10 (1) :84-85.
[3]田炳如, 陈曦.帕米李暖二钠治疗恶性肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤骨痛[J].临床医学, 2007, 27 (3) :55-56.
[4] Jaeggi KA, Widler L.Subsituted alkanediphosphonic acids and pharma-ceutical use:US, 4939130[P].1990-07-03.
[5] Blum H, Worms K.Progress for the production of 3-amino-1-hydrox-ypropane-1, 1-diphosphonic acid:US, 4327039[P].1982-04-27.
[6] Kieczykowski GR, Jobson RB, Melillo DG, et al.Preparation of (4-amino-1-hydroxybutylid ene) bisphosphonic acid sodium salt, MK-217 (alen-dronate sodium) .An improved procedure for the preparation of 1-hy-droxy-1, 1-bisphosphonic acids[J].J Org Chem, 1995, 60 (25) :8310-8312.
[7] Lidor Hadas R, Harel Zvi, Lifshize R, et al.Use of certain diluents for making bisphosphonic acids WO 03/097655 Al (27.11.2003) .
[8] Emest M, Mujahid S, John TS.Then synthesis of disodium-3-amino-1-hydroxypropane-1, 1-diphophonate-1-14C[J].J Label Comp Rad, 1982, 19: 1145.
[9] Emel M, Mujahid S, John TS.The synthesis of disodium-3-amino-1-hy-droxypropane-1, 1-diphosphonate-1-14C[J].J Label Comp Rad, 1982, 19: 1145-1451.
亚磷酸钠 篇2
1 实验部分
1.1 主要药品及仪器
XT- 4双目显微熔点测定仪,RE-52AA型旋转蒸发仪,岛津IR450型红外光谱仪(KBr压片),岛津GC-MS/QP5050A气质联用仪,1H-NMR用Bruker AV500型核磁共振仪(500 MHz,CDCl3)测定。
乙酰乙酸乙酯、丙烯腈、无水乙醇、乙酸乙酯(均为化学纯或分析纯)。磷酸锌钠系本研究小组合成得到,合成及表征的方法在文献[13]中有详细的报道。
1.2 KF/NaZnPO4负载催化剂的制备
按物质的量之比1∶1的比例,将2.80 g KF·2H2O溶于40 mL水中,加入6.00 g磷酸锌钠,1滴PEG-400,水浴65 ℃磁力搅拌4 h,旋转蒸发蒸去水后,置于烘箱中120 ℃干燥,最后得KF/NaZnPO4 6.98 g,密封保存。
1.3 实验步骤
在50 mL圆底烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯6.5 mL(0.05 mol),丙烯腈6.8 mL(0.10 mol),无水乙醇5.0 mL,负载催化剂KF/NaZnPO4 1.0 g,室温下磁力搅拌10 h,溶液变粘稠。过滤,无水乙醇洗涤,大部分为白色结晶。白色结晶用乙酸乙酯淋洗,结晶溶解,收集滤液,弃去不溶催化剂固体。浓缩滤液,无水乙醇重结晶,得白色晶体9.65 g,产率81.8%。
2 结果与讨论
2.1 熔点测定
使用XT-4显微熔点测定仪测定产物的熔点为80～81 ℃,与文献二取代产物的熔点数据相符。
2.2 IR分析
图1为加成产物的红外谱图,分析谱图可知,2988.33 cm-1为甲基中C H的伸缩振动吸收峰;2243.65 cm-1为CN叁键伸缩振动吸收峰;1740.37cm-1、1699.68 cm-1为羰基的伸缩振动吸收峰;1098.43 cm-1为C O的伸缩振动吸收峰。通过对红外谱图的分析可知,产物中含有甲基、CN叁键、酯基,符合二取代加成产物的结构特征。
2.3 GC-MS分析
用GC-MS分析加成产物,图2为产物的总离子流色谱图(TIC),加成产物为单一的物质,无其它的杂质,产物纯度很高。由TIC图和产物的质谱图(图3)经GC-MS仪上的图库检索获悉加成产物为二取代产物,其结构如图4所示。
2.4 1H-NMR分析
用核磁共振仪测定产物,以CDCl3(氘代试剂)为溶剂,结果见图5。δ=7.27处的单峰是溶剂CD-Cl3峰;δ=1.32～1.34处质子的三重峰是CH3峰,δ=2.23处质子的单峰为CH3C O峰;δ=2.17～2.39处质子的多重峰是CH2峰;δ=4.28～4.32处的质子峰是OCH2峰。通过核磁共振分析,可知加成产物也符合二取代的结构。
2.5 讨论
Michael加成反应催化剂的研究,近年来比较活跃。文献[1]报道羟基磷酸钙负载KF后对该反应具有良好的催化作用,产物的收率高达90%或以上。文献[2]则报道,天然磷酸盐负载KF或者金属钠后对该反应也有良好的催化作用。上述的磷酸盐均为钙盐,本文的实验发现人工合成的磷酸锌钠负载KF后对该反应也有良好的催化作用,这说明磷酸锌盐对该反应也具有催化作用,从而扩大了该反应备选催化剂的范围。
在Michael加成反应中,如果产物为单取代产物的话则为手性的化合物,而合成手性有机化合物对药物合成或者高档化学试剂的合成来说甚为重要,而本文得到的产物却为没有手性的二取代产物,这令人颇为费解,这暗示着单取代的丙腈基对于取代上第2个丙腈基具有自催化作用。这种自催化作用是通过什么机理实现以及如何调控KF/NaZnPO4的活性,从而获得单取代的手性产物,还有待在后续的实验中进一步的探索。
3 结论
亚磷酸钠 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
2008年2月—2010年12月我院收治34例转移性骨肿瘤患者, 男21例, 女13例, 年龄27岁～79岁, 病程4周～3年。患者均符合转移性骨痛的诊断标准, 经病理或细胞学诊断, 或影像学结合特异性肿瘤标志物诊断且有疼痛, 意识清楚, 对自身疼痛有判断力, 能合作评价疼痛。所有患者血常规、心、肝、肾功能均正常。
1.2 方法
帕米磷酸二钠使用前稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖500 m L中, 浓度不得超过15 mg/125 m L, 滴速不得大于15～30 mg/2h, 1次用药30～60 mg。
1.3 观察指标及判断方法
根据主诉疼痛程度分级法 (VRS) :0级, 无疼痛;Ⅰ级 (轻度) , 有疼痛, 但可以忍受, 生活正常, 睡眠无干扰;Ⅱ级 (中度) , 疼痛明显, 不能忍受, 要求服用镇痛药物, 睡眠受到干扰;Ⅲ级 (重度) , 疼痛剧烈, 不能忍受, 需要服用强镇痛药物, 睡眠受到严重干扰。疗效判定标准:完全缓解 (CR) , 无疼痛;部分缓解 (PR) , 疼痛明显减轻, 睡眠基本不受干扰;轻度缓解 (MR) , 疼痛较前减轻但仍感疼痛明显, 睡眠受干扰;无效 (NC) , 疼痛无减轻。总有效率为CR+PR+MR, 显效为CR+PR。
2 结果
本组患者均有不同程度的疼痛, 其中轻度疼痛8例, 中度疼痛16例, 重度疼痛10例。治疗后均有不同程度的缓解, 其中完全缓解6例, 占17.6%;部分缓解17例, 占50.0%;轻度缓解7例, 占20.6%;无效4例, 占11.8%, 总有效率为88.2%, 显效率为67.6%。
3 护理
3.1 心理护理
肿瘤骨转移患者生活质量均受到不同程度的影响, 患者及家属强烈希望能有效缓解疼痛, 提高生活质量。在用药前我们向患者详细告知药物的作用、用法, 用药后可能会出现的相关副反应, 如:发热、关节痛, 恶心、胸痛、胸闷和头晕、乏力、低血钙等不良反应。通过心理干预缓解患者的焦虑、抑郁等负性情绪, 使之积极配合治疗, 提高治疗的依从性。
3.2 用药护理
(1) 药物使用方法, 如果保存于冰箱中, 使用前应恢复至室温, 药物配好后应立即缓慢静脉注射; (2) 为保证药物安全进入体内, 均采用外周静脉或深静脉置管输入; (3) 在输液过程中不能与含钙的药物共同输入; (4) 在治疗高钙血症时, 应注意补充液体, 使每日尿量达2 L以上; (5) 在用药期间, 应定期监测血清钙、磷等电解质。
3.3 不良反应的护理
(1) 发热:本组患者共出现4例高热 (体温>39.1℃) , 体温>38.1℃有18例。用药前均无发热, 发热发生在用药后30 min～16 h内。其中18例用温水擦浴物理降温后体温恢复正常, 4例用冰袋外敷和赖氨匹林静脉注射后体温在2 h～5 h内恢复正常。对于体温<39℃的患者, 我们给予温水擦浴、冰袋降温等物理方法;对于体温>39℃的患者, 除应用物理降温外还加用药物降温。高热刚开始时, 患者可能出现寒战, 此时不要急于采取降温措施, 而应注意保暖, 调节室温;寒战后体温可能迅速上升, 应及时采取退热措施, 防止高热惊厥的发生, 并且要密切观察体温变化。高热时患者体能消耗快, 应鼓励患者摄入高维生素、高蛋白质、易消化清淡的汤类粥类等食物, 以补充营养。高热会导致水分大量丧失, 应鼓励患者多饮水, 每日不少于2 000 m L, 必要时静脉补充液体及电解质。保持口腔的清洁, 以防细菌滋生, 口唇干燥可涂少量油脂。在退热的过程中, 患者会大量出汗, 要及时擦身及更换衣服, 防止着凉。对年老体弱及有心脑血管疾病患者, 易发生血压下降、脉搏细速、四肢湿冷等早期脱水的表现, 要细致观察及时报告医生进行处理, 同时做好患者的心理疏导工作。 (2) 关节疼痛:本组中1例患者出现颞颌骨、双膝关节疼痛, 仔细询问患者否认用药前有上述症状, 即遵医嘱停药, 给予布洛芬口服, 足三里、合谷、内关穴位依次按摩, 指导患者听音乐交谈分散注意力后疼痛在8 h内缓解, 逐渐消失。在此过程中应及时询问患者的疼痛不适情况有否加重。 (3) 低钙血症及反应:1例患者用药完成后出现口唇、手指足部麻木感, 血钙检查显示下降, 给予10%葡萄糖酸钙注射后症状缓解, 病情稳定后给予钙剂及维生素D片口服, 2 d后复查血钙值正常。因此在用药过程中及前后, 要仔细询问患者的病史及有无不适情况。在本组患者中无1例出现肝肾功能不全及胃肠道症状。
4 讨论
亚磷酸钠 篇4
锆及其合金具有很高的热中子透过率,优异的延展性、强度及耐腐蚀性能,一直被用作核反应堆燃料包壳及堆芯结构材料。由于锆合金服役条件十分恶劣(会受到高温高压氧化、电化学、辐照以及水冲刷等腐蚀),因而提高其耐蚀、耐磨性能和使用寿命对于核工业的安全具有重要的意义。目前,主要采用表面处理的方法来改善其耐腐蚀性能,即在Zr - 4合金表面生成预生膜[1]。然而这种方法周期长、装置复杂、成本高。微弧氧化(MAO)能在金属表面生成陶瓷氧化膜,但在锆合金上的研究还处在起步阶段,获得的膜层质量还不理想[2,3,4,5,6]。
鉴于此,本工作开发了一种焦磷酸盐电解液,针对锆合金采用直流微弧氧化技术进行处理,研究了膜层的微观结构、相组成及其耐腐蚀性能。
1试验
1.1基材处理
基材为Zircaloy - 4合金(法国电力公司),处理如下:机械加工成ϕ(11.28±0.05) mm×3 mm,顶端与铜导线紧密结合,室温下用环氧树脂和聚氨脂(体积比1 ∶1)混合物密封,暴露工作面积约为1 cm2;依次经600,1 200,2 000号水砂纸以及金相砂纸打磨,水洗,蒸馏水冲洗,丙酮擦洗去油污,用蒸馏水冲洗,干燥备用。
1.2微弧氧化
常用的微弧氧化电解液种类及缺点[7]:(1)含氟电解液,有毒性;(2)能够使金属轻微钝化的电解液,效果不理想;(3)使金属强烈钝化的电解液,如硼酸、碳酸或磷酸盐、无机高分子(如硅酸盐、铝酸盐、钨酸盐和钼酸盐)及碱金属的磷酸盐(能形成高分子阴离子),成膜不匀匀或膜层厚度不能满足要求。而焦磷酸钠没有毒性,水溶液在70 ℃以下尚稳定,煮沸则分解为磷酸氢二钠,因电解液温度不会超过35 ℃,不会存在分解问题。因此,以10 g/L Na4P2O7, 2 g/L KOH为电解液。
采用直流微弧氧化,所用恒电流直流电源规格为600 V, 400 mA,电流密度200 mA/cm2。试样作阳极,不锈钢板作阴极,在1 000 mL烧杯中进行,不断搅拌,用水槽冷却电解液,记录电解槽电压随时间的变化。
为了比较膜层性能结构上的不同,用硅酸盐体系制得了微弧氧化膜,电解液为30 g/L Na2SiO3,4 g/L KOH,电流密度200 mA/cm2,氧化时间10 min。
1.3膜层测试表征
采用TT260型覆层测厚仪,按照ISO 2360-1982非磁性金属基体的非导电膜厚度测量——涡流法测量氧化膜厚度。采用JSM - 6700F型扫描电子显微镜观察微弧氧化膜层表面和横截面微观形貌,并用Oxford EDS能谱仪进行成分分析,测试前进行喷金处理。采用D8X射线衍射仪对微弧氧化膜进行物相分析,管电压40 kV,管电流40 mA,扫描速度为0.1 (°)/s,阳极靶为Cu材。
电化学测试采用CHI660C电化学工作站,选用三电极体系:经过阳极化处理的试样为工作电极,铂片为辅助电极,饱和甘汞电极(SCE)为参比电极。电解液为质量分数3.5%的NaCl溶液,以蒸馏水配制。通过测量极化曲线来考察Zircaloy - 4合金处理前后的耐腐蚀性能。
2结果与讨论
2.1微弧氧化过程中的槽电压 - 时间曲线
对Zircaloy - 4合金进行间歇式氧化,每次氧化600 s,共氧化6次,每次氧化过程中断后,将电极洗净吹干测量厚度,再继续下一阶段的氧化处理。在氧化过程中:最初1 s左右试样表面没有火花,但有大量气体在电极表面产生;初始阶段电压迅速上升,试样表面开始出现大量密集白色火花,并伴随有高频的爆鸣声;在氧化进行一段时间后,火花数目下降,火花的尺寸变大,颜色稍微偏黄。试验中,氧化处理的电压 - 时间曲线见图1。从图1可看出:各段曲线的走向是一致的,只是在每个阶段的最初时间出现电压的上升,由此可以认为,氧化过程的间断不会对膜层的生长带来大的影响,最初阶段的电压起伏可能是体系的扰动引起的;氧化过程的电压相当高,氧化累积1 000～2 000 s体系的槽电压有所下降,随后槽电压又有所上升。
2.2膜层生长动力学曲线
氧化膜厚度与氧化时间的关系见图2。
由图2可以看出:膜层生长近似符合线性规律;膜厚标准差随处理时间延长变化不大,成膜均匀性较好;膜层生长速度较快,大致为2.1 μm/min。
2.3膜层微观形貌和相组成
氧化60 min所得膜的微观结构见图3。从图3看出:氧化膜表面形貌分布不均匀,有很多局部突起;氧化膜的厚度较均匀,内部有微孔,这是MAO膜层的特点。
膜层的相结构谱见图4。膜层的主要相组成为单斜氧化锆(m - ZrO2),另外含有少量的四方氧化锆(t - ZrO2)。这种结果与硅酸盐溶液中形成的膜层的相组成有较大区别,在硅酸盐溶液中形成的膜层,四方氧化锆或立方氧化锆占膜层的比例很大[2,3,4,5,6]。
2.4膜层的耐腐蚀性能
Zircaloy - 4合金及分别经氧化处理10,30,60 min后膜在3.5%NaCl溶液中的动电位极化曲线见图5。
从图5看出,微弧氧化处理大大提高了合金的自腐蚀电位及点蚀击穿电位,根据塔菲尔外推法对其求得不同试样在3.5%NaCl中的电化学参数见表1。由表1可看出:不同氧化处理时间获得的膜层点蚀击穿电位Eb、自腐蚀电位Ecorr的变化不大,但比起未经处理的试样,自腐蚀电位提高了550 mV以上,说明经过氧化处理,膜层的热力学稳定性得到了大幅提高;对于氧化处理试样,自腐蚀电流密度减小了1～2个数量级。
2.5焦磷酸盐膜层和硅酸盐膜层的比较
硅酸盐体系氧化过程的槽电压和时间的关系见图6。与图1比较可知:在硅酸盐体系中的电位 - 时间曲线波动幅度远大于焦磷酸盐体系,硅酸盐体系中的等离子放电火花颜色多为桔黄色。
试样在硅酸盐体系中处理10 min后,制得的膜层宏观粗糙,膜厚平均值95.8 μm,标准差为28.8 μm,而相同条件下的焦磷酸盐体系制得的膜层,膜厚为29.0 μm,标准差为6.6 μm。虽然焦磷酸盐体系的膜厚不如硅酸盐体系的,但膜层厚度均匀得多。
硅酸盐体系膜层的衍射谱见图7。可见,膜层中的四方氧化锆含量非常高,这与文献[2,3,4,5,6]是一致的,图7中出现了金属锆的衍射峰,从侧面又说明了膜层不很均匀。
氧化锆在常温下有3种存在形式[6]:即单斜氧化锆(m - ZrO2)、四方氧化锆(t - ZrO2)以及立方氧化锆(c - ZrO2),1 170 ℃ 左右,单斜氧化锆转变为四方氧化锆,2 370 ℃四方氧化锆转变为立方氧化锆,在2 680～2 700 ℃,立方氧化锆发生熔融。焦磷酸盐中制得的膜层单斜氧化锆居多,硅酸盐体系中制得的膜层四方氧化锆居多,主要是因为这2种电解液中等离子放电时,火花的温度不同导致的;焦磷酸盐体系中火花为白色,可能放电温度要低一些,有利于单斜氧化锆的形成,而硅酸盐体系中,火花要剧烈一些,导致形成的膜层中四方氧化锆占主导地位。
3结论
(1)在焦磷酸钠体系中可以得到微弧氧化膜层,膜层生长符合线性规律,生长速度可达2.1 μm/min。
(2)膜层的主要相组成为单斜氧化锆(m - ZrO2),另外含有少量的四方氧化锆(t - ZrO2)。
(3)经氧化处理的膜层能够大幅度提高Zircaloy - 4合金基体的自腐蚀电位,降低其自腐蚀电流密度。
(4)焦磷酸盐体系中所得膜层以单斜氧化锆居多,而硅酸盐体系中所得膜层以四方氧化锆居多,主要是由等离子放电时火花温度不同所致。
摘要：目前锆合金表面处理存在周期长、装置复杂,得到的膜层质量不理想的问题,为此,开发了以焦磷酸钠为主要成分的电解液,研究了锆合金Zircaloy-4的直流微弧氧化(MAO)行为。采用扫描电镜和XRD对膜层的微观结构和相组成进行了分析。结果表明:微弧氧化膜层的生长符合线性规律,生长速度可达2.1μm/min;膜层的主要相组成为单斜氧化锆(m-ZrO2);经微弧氧化处理的膜层能够大幅度提高Zircaloy-4合金基体的自腐蚀电位,降低其自腐蚀电流密度。
关键词：焦磷酸钠电解液,微弧氧化,锆合金,膜组构,形貌,耐蚀性
参考文献
[1]赵文金,苗志.预生氧化膜处理对锆-4包壳疖腐蚀的影响[J].稀有金属,2000,24(2):150~153.
[2]李娟,白新德,张岱岚.Zr-4合金的阳极氧化膜与高压釜预生膜对比研究[J].稀有金属材料与工程,2006,35(6):1 002~1 005.
[3]Yerokhin A L.Preface[J].Surface and Coatings Technolo-gy,2007,201(21):8 659~8 660.
[4]张岱岚,白新德,李洪义,等.电解液参数对锆合金微弧氧化膜层结构和性能的影响[J].稀有金属材料与工程,2007,36(8):1 447~1 451.
[5]周慧,李争显,杜继红,等.锆合金表面交流微弧氧化膜组织与性能的研究[J].稀有金属材料与工程,2005,34(8):1 330~1 333.
[6]Matykina E,Arrabal R,Skeldon P,et al.Plasma electro-lytic oxidation of a zirconium alloy under AC conditions[J].Surface and Coatings Technology,2010,204(14):2 142~2 151.
亚磷酸钠 篇5
关键词：氯磷酸二钠,质量,药效动力学,工艺重现性
我们采用挤出滚圆法制作氯磷酸二钠缓释微丸, 其工艺为:高档速度下滚制6 min, 干燥温度为60℃。微丸的最佳配方为:20mg 氯膦酸二钠, 不加微晶纤维素, 乙基纤维素和硬脂酸比例为1:2, 24μL的10% Eudragit L30D-55。为了评价该工艺制备的微丸的质量以及药效动力学, 本文分析了微丸工艺重现性和稳定性, 并用氯磷酸二钠对重症急性胰腺炎大鼠肺泡巨噬细胞凋亡的影响模型评价药效动力学, 现报道如下。
1 材料与方法
1.1 氯磷酸二钠缓释微丸制备
取适量的氯膦酸二钠和辅料的混合物与黏合剂充分混合, 然后用挤出机挤出直径恒定的圆筒条, 再切断圆筒条成小段, 并将小段高速滚制成圆球, 继续滚制使圆球滚成更匀称的圆球。最后在干燥箱干燥制备好的圆球。其工艺为:高档速度下滚制6min, 干燥温度为60 ℃。微丸的最佳配方为:20mg氯膦酸二钠, 不加微晶纤维素, 乙基纤维素和硬脂酸比例为1:2, 24μL的10% Eudragit L30D-55。
1.2 微丸释放量的检测
参考文献[1]方法进行检测, 用阴离子交换色谱柱 (IonPac AS11-HC) ;以45mmol/L氢氧化钾溶液为流动相, 流速为每分钟1.2mL;检测器为电导检测器, 检测方式为抑制电导检测;柱温30℃;理论板数按氯膦酸二钠峰计算不低于2000。测定法 精密量取本品2mL, 置100mL量瓶中, 用水稀释至刻度, 摇匀, 精密量取5mL, 置50mL量瓶中, 用水稀释至刻度, 摇匀, 精密量取25μL注入液相色谱仪, 记录色谱图。另取氯膦酸二钠对照品, 精密称定, 加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含无水氯膦酸二钠120μg的溶液, 同法测定, 按外标法以峰面积计算, 即得。分别检测微丸释放量, 并计算释放比。
1.3 工艺重现性分析方法
随机取四批制备的微丸, 采用阴离子交换色谱检测0～12h内不同时间点时微丸释放氯膦酸二钠的总量, 并按照 释放率=释放量/总含量 计算不同时间点的释放率。绘制释放率对时间的释放曲线, 并比较四批微丸的释放曲线的差异。
1.4 加速试验稳定性
随机取四批制备的微丸, 置于40℃, 相对湿度75%的密闭容器中, 恒温放置3个月, 分别于1、2、3个月取样, 观察微丸外观和测定药物含量。
1.5 药效动力学分析
培养重症急性胰腺炎大鼠肺泡巨噬细胞, 分别加入生理盐水或微丸。采用叮陡橙荧光染色检测细胞凋亡, 荧光显微镜下观察结果并计数200个细胞, 并计算出肺巨噬细胞凋亡率。可见不同的细胞形态:未凋亡细胞和凋亡细胞。细胞凋亡率由以下公式计算:凋亡率=凋亡细胞/总细胞数×100%。检测48 h内细胞的凋亡率, 并绘制凋亡率与时间的药效动力学曲线。
1.6 统计学分析
采用SPSS14.0软件进行统计学分析, 所有计量资料均采用均值±标准差undefined。单因素组两组之间的比较采用t检验, 多组之间比较采用方差分析。
2 结果
2.1 工艺重现性分析结果
表1 (a和b) 结果表明, 四批次的微丸在12h检测期内不同时间点的释放率之间无显著差异 (P均>0.05) 。表2 结果表明, 经加速试验处理后, 四批次微丸的外观均为乳白色且显微黄, 含量无显著性差异 (P均>0.05) 。
2.2 药效动力学分析结果
表3结果为四批次微丸对大鼠巨噬细胞凋亡的影响, 在48h的作用时间内, 与生理盐水相比, 微丸可显著诱导巨噬细胞凋亡 (P<0.05) , 四批次微丸在不同时间的凋亡率无显著差异 (P>0.05) 。
3 讨论
氯磷酸二钠缓释微丸的制备一直是我们研究的课题, 氯膦酸二钠一直以来是作为种骨代谢调节剂, 常用于各种类型的骨质疏松、肿瘤骨转移引起的高钙血症、变形性骨炎等[2]。缓释微丸可以有效提高药物进入人体后的半衰期, 增加药物的作用时间以提高药效。口服缓控释固体剂型的研究和实践已有多年的历史, 是目前国内外药剂学发展的重要方向。缓控释制剂的类型较多, 包括:骨架型制剂、膜控型制剂、给药树脂、渗透泵等, 其中骨架型制剂最为常见, 在众多类型的缓控释制剂中, 微丸制剂因其独特的优点成为目前口服缓控释制剂主要的发展方向[3]。由于其粒径较小, 表面积大, 它具有生物利用度高, 个体间差异小, 释药规律的重现性和一致性较好, 安全性高等显著优点[4]。因此氯磷酸二钠缓释微丸的应用会增加氯磷酸二钠在人体内的作用效果。
但不是所有的药物均可制备成缓释微丸, 研究表明微丸骨架型结构会影响药物自由移动, 聚合物和药物扩散是影响药物释放率的限速步骤[5]。过高的释放率起不到缓释效果, 过低的释放率会影响药物到达病灶位置的时间。因此, 良好的缓释微丸还需要评价制备的微丸的释放率、制备工艺的稳定性、制备的微丸的质量以及微丸的药效等[6]。
我们之前已经建立了挤出圆滚法制备氯磷酸二钠缓释微丸, 该工艺操作简便且可成功制备出缓释微丸, 研究也表明制备的微丸在12h时还具有缓释效果。为了评价工艺的重现性和制备微丸的药效, 本文从微丸释放率、加速试验外观和含量变化情况来评价经挤出圆滚法制备的氯磷酸二钠缓释微丸质量, 结果得出:4批次制备的微丸在12h内释放率均无显著差异, 经3个月内的加速试验处理后, 微丸的外观和含量均无差异, 说明通过我们确定的挤出圆滚法制备的微丸工艺重现性较好。另外, 通过评价氯磷酸二钠对大鼠巨噬细胞的凋亡的影响模型来评价微丸的药效动力学, 结果表明制备的微丸可显著促进细胞凋亡, 而四批次的微丸的效果无显著差异, 因此说明制备的微丸药效较好, 且不同批次的微丸药效也较稳定。
参考文献
[1]雷毅, 钟新林.离子色谱法测定氯膦酸二钠及其制剂的含量和有关物质[J].分析化学, 2009, 37 (7) :1065-1068
[2]佟倩.氯膦酸二钠治疗前列腺癌骨转移疼痛的疗效观察[J].中外健康文摘, 2012, 09 (14) :182-183
[3]刘艳, 张志鹏, 索绪斌, 等.缓控释制剂体外释放度的研究进展[J].时珍国医国药, 2011, 22 (3) :701-703
[4]张佳良, 杨秋霞, 陈建明.固体分散体在缓控释制剂中的应用[J].药学实践杂志, 2010, 28 (4) :248-250, 303
[5]余裕炳, 涂家生.硝苯地平骨架型和膜控型缓释微丸的制备及比较[J].药学与临床研究, 2010, 18 (3) :235-238
亚磷酸钠 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
将本院2009年6月~2013年2月就诊的急性视神经炎的患者40例随机分为两组, 对照组20例28只眼, 年龄13~52岁, 平均 (35.4±6.94) 岁, 男性13例, 女性7例。实验组20例26只眼, 年龄16~58岁, 平均 (37.9±5.45) 岁, 男性11例, 女性9例。
1.2 入选标准[2]
入选标准: (1) 急性视力严重减退, 未经治疗; (2) 相对性瞳孔传入障碍阳性; (3) 符合视神经炎的视野缺损或图形视觉诱发电位P100潜伏期延长或引不出波形; (4) 视乳头正常或轻度水肿、出血, 但无其他视网膜病变。患者均为第一次发病, 排除全身疾病及消化道溃疡等禁用激素治疗的患者。
1.3 治疗方法
对照组采用标准冲击治疗, 甲强龙1 g加入500 ml生理盐水静脉滴注3 d, 后改为口服泼尼松, 实验组在上述治疗的基础上加用三磷酸腺苷二钠氯化镁。两组的疗程均为2周, 并加用护胃等药物并观察全身情况。术后观察至治疗结束后3月时的视力情况。
1.4 疗效判断标准
(1) 治愈:视力恢复到1.0或以上。 (2) 显效:视力提高4行以上。 (3) 有效:视力提高1~3行 (低于0.1是提高0.02为1行) 。 (4) 无效:视力无明显改善[3]。作者所指的视力均为最佳矫正视力。
1.5统计学方法
采用SPSS13.5软件中的χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
从作者的结果中可以看到, 治疗组的总有效率较对照组高, 差异有统计学意义 (χ2=4.46, P<0.05) 。且在观察过程中, 经过观测生命体征及全身情况, 所有患者均可坚持完成治疗。
3 讨论
急性视神经炎是由各种原因造成的一种视神经的炎症, 主要表现为视力急剧下降或失明, 大多患者伴有眼球疼痛, 当转动眼球时会加剧疼痛, 严重者可出现视神经萎缩及永久性失明等症状。
目前的治疗主要以糖皮质激素为主, 但各方面争议较大。美国的一项多中心视神经炎治疗研究小组进行的一项前瞻性随机研究即视神经炎治疗试验 (optic neuritis treatment trial ONTT) 得出结论[4,5]: (1) 大剂量静脉注射糖皮质激素再改为口服糖皮质激素能加速视力的恢复, 但长期来看对视力改善无帮助。 (2) 单纯口服糖皮质激素不能提高视力并且增加复发率。 (3) 静脉注射皮质类固醇再换为口服类固醇前2年可减少多发性硬化的发生, 这个作用在3年后减退。因此, 糖皮质激素治疗ON历经近60年, 尽管其疗效及预防国内外眼科学界对此仍争论不断, 但目前大多数国家仍普遍认为其为治疗ON的首选药物。
除了糖皮质激素, 各种药物比如复方樟柳碱注射液、葛根素、血栓通注射液、银杏叶及丹参等, 主要通过扩血管, 改善脉络膜血供, 促进眼部组织细胞的新陈代谢起作用。其他有维生素B族类、活性维生素D、免疫抑制剂 (甲氨喋呤、环磷酰胺、环孢霉素A) 等[6], 但各种治疗均有自己的优缺点。作者采用糖皮质激素加三磷酸腺苷二钠氯化镁治疗急性视神经炎, 尝试寻找一种可以作为视神经炎治疗补充的治疗方式。
研究指出, 中枢神经系统当中, 三磷酸腺苷 (ATP) 及其代谢产物可以对神经细胞发挥保护作用。另有研究报道[7], 细胞外ATP同样可促进周围神经的再生, 并证实细胞外ATP除了对于神经细胞的直接作用外, 对神经再生局部的其它组织细胞也可以发生作用。三磷酸腺苷二钠氯化镁是一种高能复合物, 比单纯ATP更好地透过脏器的细胞膜, 增加组织和细胞内ATP水平, 改善微循环障碍, 在缺血缺氧状态下给细胞直接供能, 并减轻细胞肿胀, 恢复脏器功能。同时可改善细胞内外的钠、钾、镁平衡失调, 抑制细胞内Ca2+聚集, 抑制Ca2+聚集可以减轻缺血性视神经损害和细胞损害, 改善视功能[3]。正是这种高能复合物的综合作用, 让作者觉得它可以作为一种急性视神经炎的补充治疗。
作者的结果可以看到, 通过加用三磷酸腺苷二钠氯化镁, 视神经炎患者治疗的总有效率有了明显的提高, 两者之间的差异有统计学意义。所以作者认为, 甲强龙加用三磷酸腺苷二钠氯化镁可以提高急性视神经炎治疗的疗效。
但作者的研究样本例数较小且观察时间短, 仅仅从视力的角度观察其效果, 有一定的局限性, 还需进一步的研究。
参考文献
[1]张彩, 王大博, 白海青, 等.糖皮质激素治疗视神经炎疗效评价及影响疗效因素分析.眼科新进展, 2008, 28 (12) :923-925.
[2]蓝育青, 张驰, 夏朝霞, 等.急性视神经炎临床特征和疗效分析.国际眼科杂志, 2008, 8 (9) :1935-1937.
[3]孔宁, 李斌.三磷酸腺苷二钠氯化镁治疗视神经挫伤.国际眼科杂志, 2012, 12 (7) :1409.
[4]Beck R W, Cleary P A, Anderson Jr M M, et al.A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis.New England Journal of Medicine, 1992, 326 (9) :581-588.
[5]Beck RW, Trobe JD.What we have learned from the Optic Neuritis Treatment Trail.Ophthalmology, 1995, 102 (10) :1504.
[6]李迎春, 樊映川.视神经炎药物治疗新进展.国际眼科杂志, 2010, 10 (4) :715-717.
亚磷酸钠 篇7
1材料与仪器
注射用甲硝唑磷酸二钠 (山西威奇达药业有限公司 20060307) 注射用拉氧头孢钠 (海南海灵化学制药有限公司 0511014) 0.9%氯化钠注射液 (福州海王福药制药有限公司 051105A02) 实验中所有用水均为纯化水UV-2501型紫外分光光度计 (日本岛津) SPSS 12.0统计学软件。
2方法与结果
2.1 待测溶液的配制
精密称取拉氧头孢钠1.0 g、0.915 g甲硝唑磷酸二钠分别置于100 ml量瓶中, 用0.9%氯化钠注射液溶解并稀释至刻度, 摇匀得空白对照溶液A和B;精密称取1.0 g头孢匹胺钠和0.915 g甲硝唑磷酸二钠同置于100 ml量瓶中, 用0.9%氯化钠注射液溶解并稀释至刻度, 摇匀得配伍溶液。
2.2 外观检查
空白对照溶液A、B及配伍溶液于20℃密闭放置0, 0.5, 1, 2, 4 h后, 按规定[1]分别进行外观检查;结果显示, 所有溶液无沉淀、气体产生且溶液澄清度及颜色未发生变化。
2.3 紫外吸收光谱的测定
空白对照溶液A、B及配伍溶液于20℃密闭放置0, 0.5, 1, 2, 4 h后, 取适量, 用水稀释至一定浓度, 并以水为空白, 用紫外分光光度计在波长200～400 nm内扫描;扫描结果表明, 其紫外吸收光谱未发生变化。
2.4 拉氧头孢钠与甲硝唑磷酸二钠含量测定
2.4.1 测定波长的确定
取注射用拉氧头孢钠与甲硝唑磷酸二钠对照品适量, 用水分别配成20 μg/mL浓度的溶液, 并以水为空白, 用紫外分光光度计在波长200～400 nm内扫描;扫描结果表明:拉氧头孢钠和甲硝唑磷酸二钠分别在波长226 nm 和320 nm处有最大吸收峰;在波长320 nm处, 拉氧头孢钠没有吸收, 甲硝唑磷酸二钠在波长226 nm的等吸收波长为357 nm。因此, 确定226 、320和357 nm为测定波长。
2.4.2 标准曲线的制备
精密称取甲硝唑磷酸二钠适量, 用水分别准确配制成10, 15, 20, 25, 30 μg/ml系列浓度溶液, 并以水为空白, 在波长320 nm处测其吸收度, 得甲硝唑磷酸二钠回归方程:C=35.0296A+0.1083 r =0.9999, 甲硝唑磷酸二钠在浓度10～30 μg/ml范围内呈良好线性关系;精密称取拉氧头孢钠适量, 用水分别准确配制成10, 20, 30, 40, 50 μg/ml系列浓度溶液, 并以水为空白, 在波长226 nm处测其吸收度, 得拉氧头孢钠回归方程:C=37.6327A-1.46×10-4 r =0.9998, 拉氧头孢钠在浓度10～50 μg/ml范围内呈良好线性关系;精密称取甲硝唑磷酸二钠和拉氧头孢钠适量, 用纯化水分别准确配制成含甲硝唑磷酸二钠10, 15, 20, 25, 30 μgL/ml和拉氧头孢钠10, 20, 30, 40, 50 μg/ml系列浓度的待测溶液, 并以水为空白, 在波长226 和357 nm 处测其吸收度, 得拉氧头孢钠回归方程:△A=2.4×10-3 +0.0267×C r =0.9999, 拉氧头孢钠在浓度10～50 μg/ml范围内呈良好线性关系。
2.4.3 含量测定
分别精密量取放置一定时间后空白对照溶液A、B及配伍溶液适量, 并用水精密稀释至一定浓度, 以水为空白, 于波长273 nm处测空白对照溶液A吸收度, 波长320 nm处测空白对照溶液B吸收度, 波长226、320和357 nm处测配伍溶液吸收度, 测得吸收度值代入回归方程, 分别计算相对百分含量, 结果见附表。
2.5 统计学分析
在放置0～4 h后, 空白对照溶液A中拉氧头孢钠的相对百分含量与配伍溶液中拉氧头孢钠的相对百分含量及空白对照溶液B中甲硝唑磷酸二钠的相对百分含量与配伍溶液中甲硝唑磷酸二钠的相对百分含量分别进行t检验:两 (P<0.05) 。
3讨论
拉氧头孢钠与甲硝唑磷酸二钠配伍稳定性实验中, 按相同实验条件分别采用拉氧头孢钠与甲硝唑磷酸二钠为配伍空白对照进行平行实验, 将配伍实验样品中拉氧头孢钠测定数据与空白对照样品拉氧头孢钠的测定数据进行统计学分析, 可揭示配伍实验样品中另一成分――甲硝唑磷酸二钠对其稳定性的影响及影响程度, 同理, 也可揭示配伍实验样品中拉氧头孢钠对甲硝唑磷酸二钠稳定性的影响。
实验结果表明, 注射用甲硝唑磷酸二钠与注射用拉氧头孢钠于0.9%氯化钠注射液中配伍在本次实验考察的范围内可配伍。
参考文献