结肠癌肿瘤

结肠癌肿瘤（精选7篇）

结肠癌肿瘤 篇1

由于人体内所有的活细胞的生长发育等都会受到叶酸水平的影响，因此现在很多人开始关注叶酸与细胞癌变的关系。为了对结肠癌肿瘤患者血清叶酸检测的临床意义进行分析和探讨，并且对其与细胞癌变的关系进行探讨，本文选择我院在2012年5月至2014年5月收治的64例结肠癌肿瘤患者作为研究对象，同时选择同期来我院检查的10名健康体检者作为对照组，对两组之间的血清叶酸水平进行比较，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：

本文选择我院在2012年5月至2014年5月收治的64例结肠癌肿瘤患者作为研究对象。在这些患者当中有34例女性，30例男性，年龄在38～77岁，平均年龄为55.61岁。在经过镜检查病理以及手术病理检测之后，所有的患者均被确诊为结肠癌。同时选择同期来我院检查的100例健康体检者作为对照组，正常对照组均无血液、肾、肝以及胃肠手术史，在体检的过程中均显示正常。两组人员在年龄以及性别上差异不显著，无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 检测方法。

叶酸的测定：取清晨空腹的静脉血3000 R/min,10 mi离心后马上测定。仪器用美国雅培Architect Ci2000生化免疫一体仪，试剂有美国雅培公司提供。

1.3 统计学分析：

采用SPSS19.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差表示。疗效用χ2检验。组内治疗前后比较用配对样本t检验；组间比较用单因素方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

正常范围的叶酸水平为33.22～43.22 nmol/L，经过测定之后，正常对照组的具有（37.58±2.69)nmol/L的平均叶酸水平；结肠癌肿瘤患者具有（23.98±3.72)nmol/L的平均叶酸水平。相对于正常对照组的叶酸水平而言，结肠癌肿瘤患者的叶酸水平明显要低，同时远远低于正常范围的叶酸水平，差异显著具有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

在国外的研究当中，结肠癌等恶性肿瘤患者会出现明显降低的血清叶酸水平[2]。所有活细胞的生长发育等都会受到叶酸及其辅酶的影响，同时叶酸还会对蛋白与磷脂分子、RNA、DNA以及核酸的合成等具有重要的影响。现在很多研究已经证实：许多肿瘤的发病都会导致叶酸的缺乏。经过流行病学研究证明，乳腺癌、胰腺癌、脑癌、肺癌、结肠癌以及宫颈癌都与叶酸状态具有明显的关系[3]。

DNA修复受损、DNA整合以及DNA的甲基化都会受到叶酸缺乏的影响，这样就会使肿瘤抑制基因的表达得以改变，并且对肿瘤的形成起到促进作用。与此同时，在这个过程中甲基四氢叶酸还原酶基因的多态性也发挥了作用[4]。在本次研究当中，相对于正常正常对照组的具有（37.58±2.69)nmol/L的平均叶酸水平而言，结肠癌肿瘤患者具有（23.98±3.72)nmol/L平均叶酸水平，明显要低，这表明叶酸缺乏与恶性肿瘤之间具有较为密切的关系。

大量的研究证实，人体内血清叶酸的缺乏会使Hcy的清除和代谢产生障碍，然后使Hcy不断的堆积在血液当中，这样就会导致Hcy血症的形成。所以叶酸缺乏可以使蛋氨酸的再生成受到阻碍，人体内会不断的蓄积Hcy，很多恶性肿瘤患者就会出现升高的血浆Hcy水平以及下降的叶酸水平[5]。这与本次研究的结果是一致的。

综上所述，结肠癌肿瘤患者的血清叶酸会出现明显的下降，在结肠癌的发生以及发展过程中，血清叶酸具有非常重要的作用。由于血清叶酸叶酸的缺乏会大大增加机体患上结肠癌的危险性。由于各种因素以及条件的限制，现在尚未清楚血清叶酸水平与人体癌倾向的机制，现在主要是认为DNA的甲基化程度与血清叶酸的水平具有较为密切的关系。本次研究的临床意义在于：能够证明血清叶酸水平较低的现象普遍地存在于结肠癌的患者身上，这充分证明了患者发生结肠癌与血清叶酸水平就非常密切的关系，使机体内的叶酸状态得到有效改善，可以在对结肠癌进行预防的时候具有一定的积极作用，因此在针对结肠癌肿瘤患者进行诊断和治疗的时候血清叶酸检测具有重要意义。

参考文献

[1]鲍扬漪,朱小梅,徐光亮,等.恶性肿瘤患者血清叶酸、维生素B12测定及临床意义[J].临床荟萃.2011,41(1):163-166.

[2]赵海霞,彭贵勇,房殿春.结直肠癌患者血清叶酸和粪便短链脂肪酸的变化及意义[J].胃肠病学和肝病学杂志.2013,22(13):291-295.

[3]陈建华,王毓明,张建生,等.血浆同型半胱氨酸和血清叶酸水平与乳腺肿瘤的关系[J].江苏医药.2012,18(1):99-102.

[4]宫桂花,邵勇,陈及发,等.老年结肠癌患者血清叶酸水平测定的临床意义[J].中华老年医学杂志.2011,45(15):44-46.

[5]赵海霞,牟东,薛世祥,等.结直肠癌组织中核干因子和增殖细胞核抗原的表达与血清叶酸水平的关系[J].第三军医大学学报.2012,13(18):143-144.

结肠癌肿瘤 篇2

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年8月~2014年2月我院收治的165例女性结肠肿瘤患者作为研究对象, 患者年龄50~75岁, 平均年龄 (62.5±3.5) 岁;病程7 d~1.5年, 平均病程 (2.5±0.5) 个月;其中良性肿瘤75例, 恶性肿瘤90例;全部患者均知晓本次实验的目的, 并在医生指导下, 签署相关知情同意书。

1.2 方法

全部患者均接受结肠镜检查, 并在结肠镜的指导下, 鉴别出结肠肿瘤的具体位置, 以明确患者发生病变的肠段。对患者表现出的临床特征进行总结分析。

2、结果

经结肠镜检查后, 共检出良性肿瘤患者38例 (23.03%) , 恶性肿瘤患者127例 (76.97%) , 全部患者均表现出不同程度的腹痛、发热、乏力、消瘦、贫血、腹部肿块、排便习惯改变、血便等临床表现, 具体见表1。

3、讨论

结肠肿瘤是胃肠道中比较常见的肿瘤, 近年来, 其发病率呈现明显上升趋势, 仅排名在胃癌和食管癌之后, 大肠癌患者之中, 60%以上都是结肠肿瘤发展而成的[2]。40岁以后是发病的高峰期, 且男性多于女性。结肠肿瘤同其他肿瘤一样, 有良性和恶性之分, 但是, 无论哪种类型的结肠肿瘤, 对患者生命健康和正常生活而言, 都是严重威胁[3]。

一般情况下, 结肠肿瘤在任何年龄段都可以发病, 但多数都是中老年人, 临床相关资料显示, 恶性肿瘤的发病率明显高于良性肿瘤。尽管良性结肠肿瘤在临床之中并不常见, 但是同样会表现出与之相对应的临床表现[4]。在本组实验之中, 经结肠镜检查后, 共检出良性肿瘤患者38例 (23.03%) , 恶性肿瘤患者127例 (76.97%) , 全部患者均表现出不同程度的腹痛、发热、乏力、消瘦、贫血、腹部肿块、排便习惯改变、血便等临床表现。对这些临床特征, 应该给予足够的重视, 以便做出明确诊断和选择适宜的治疗方案[5]。

女性结肠肿瘤患者和男性结肠肿瘤患者相比较, 临床肿瘤检出率较低, 分析其原因, 这可能和发病规律、病理特征、性别之间有一定关系。因此, 在给女性患者检查和诊断时, 应重点考虑这些因素, 避免引起漏诊和误诊, 影响治疗。

结肠良性肿瘤和恶性肿瘤之间存在一定的交叉, 这给临床诊断增加了难度。特别是针对女性结肠肿瘤患者, 还应重点考虑是否为结肠恶性肿瘤的可能。结肠恶性肿瘤也就是结肠癌, 严重影响患者的身心健康和生活质量, 发病初期, 患者无明显临床特征, 但若能早起作出诊断和采取治疗, 不仅可显著提高治疗效果, 还能使患者的生活质量得到良好改善[6]。

随着医学科技水平的不断发展和进步, 结肠镜的应用范围逐渐广阔起来, 在诊断结肠肿瘤良、恶性方面具有非常重要的作用, 特别是诊断难以作出明确诊断的个别女性病例, 大大提高了诊断准确率。同传统钡灌肠检查方式相比, 结肠镜有明显优势, 目前, 世界卫生组织已将结肠镜检查作为诊断女性结肠肿瘤的金标准。通过本组实验结果, 即可充分表明利用结肠镜检查, 清楚掌握女性结肠肿瘤患者的临床特征, 为临床选择适宜的治疗方法奠定坚实基础[7]。

摘要：目的 分析女性结肠肿瘤临床特征和结肠镜诊疗效果。方法 选取2010年8月2014年2月我院收治的165例女性结肠肿瘤患者作为研究对象, 全部患者均接受结肠镜检查, 并对其临床特征进行分析。结果 经结肠镜检查后, 共检出良性肿瘤患者38例 (23.03%) , 恶性肿瘤患者127例 (76.97%) , 全部患者均表现出不同程度的腹痛、发热、乏力、消瘦、贫血、腹部肿块、排便习惯改变、血便等临床表现。结论 利用结肠镜检查, 可充分掌握女性结肠肿瘤患者的临床特征, 为临床选择适宜的治疗方法奠定坚实基础。

关键词：结肠镜,结肠肿瘤,临床特征,女性

参考文献

[1]王珍珍, 贾兴芳, 刘成霞等.左右半结肠癌临床病理特征对比研究[J].实用医学杂志, 2011, 27 (10) :1800-1802.

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[3]王贵红, 夏荣龙, 郑兰东, 等.结肠癌组织survivin表达的意义[J].第四军医大学学报, 2006, 27 (2) :170-171.

[4]李景南, 赵莉, 郑威扬, 等.结肠癌近20年临床特点的变迁分析[J].中华内科杂志, 2010, 49 (3) :226-229.

[5]彭瑞清, 李春燕, 丁娅, 等.ⅢB期结肠癌组织中高迁移率族蛋白1的表达及其临床意义[J].解放军医学杂志, 2011, 36 (3) :281-286.

[6]蔡文哲, 陈伟君, 庄晓静, 等.乙酰肝素酶蛋白激酶2β和缺氧诱导因子-1α的表达与结肠癌临床特征的关系[J].中国药物与临床, 2014, 14 (3) :296-299.

乙状结肠肿瘤治疗 篇3

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者共32例, 男38例, 女14例, 年龄45～59之间, 平均年龄51.3岁。经结肠镜检查均为乙状结肠肿瘤, 需手术进一步确诊病理。患者主要临床病症表现为:便血21 (65.6%) 例, 排便习惯改变28 (87.5%) 例, 腹部有疼痛感3 (9.4%) 例, 腹胀5 (15.6%) 例。病程最长者为1年, 最短者为3d。

1.2 术后病理检查

良性肿瘤9 (28.1%) 例, Ⅰ期3 (37.5%) 例, Ⅱ期12 (18.8%) 例, Ⅲ期8 (15.6%) 例;局部淋巴结转移9 (28.1%) 例, 腹腔种植转移2 (6.3%) 例, 肝转移3 (9.4%) 例。

1.3 手术方法

所有患者均行手术治疗。结肠镜检查为直径<1cm的良性腺瘤或息肉者, 实施内镜下电切;其余患者麻醉后于左下腹旁侧切口, 确定肿瘤位置及范围后进行原发灶切除。其中, 根治性切除19例, 姑息性切除7例, 转移灶切除5例, 附加卵巢子宫切除1例。良性腺瘤或息肉:对乙状结肠发现良性腺瘤或者是息肉者, 及时加以处理, 因通常直径>1cm的肿瘤都可能有恶化癌变的几率。本组患者中, 9例良性直径<1cm的肿瘤患者3例, 行创伤较小的内镜下电切手术;肿瘤直径>1cm者, 剖腹行肠段切除手术。根治性切除:多项临床实验证明, 对乙状结肠癌患者采用根治性切除手术, 要比采用姑息性切除手术的5年术后生存率高, 约为50%～60%[2]。因此, 对于病灶未发生较远部位转移的处于进展时期的乙状结肠癌变患者, 都予以根治性切除手术治疗。本组实验中采用根治性切除手术的患者占总数的59.4%。手术中主要切除肠段组织, 包括癌原灶附近及远端各5cm以上的肠段, 并根据癌肿的浸润尝试来决定对淋巴结的清理范围。如遇癌肿已经超越浆膜的患者, 选择在肠系膜下方、动脉的根部进行淋巴结的切断及清除工作。对于癌肿已经出现远处转移或者是肝转移等情况, 无法实施根治性切除手术者, 则尽可能地切除原发灶, 解除梗阻问题, 保证术后的综合治疗顺利进行。肝转移的处理:在切除原发灶时, 对肝转移灶也要进行相应的处理工作。如果肝转移情况为孤立的转移灶或者是在左叶部位的转移, 进行一期肝转移切除手术;如果是转移灶已经很大, 无法切除的患者, 选用术中聚能刀射频治疗手法;如是多发性的小转移灶, 进行门静脉插管或者化疗, 可帮助延缓肿瘤的发展, 延长患者生存寿命。

1.4 化疗方法

恶性肿瘤患者中, Ⅰ期和年老体弱的Ⅱ期患者不予以化疗治疗;对身体条件较好、认为有承受化疗不良反应能力的Ⅱ期患者和全部Ⅲ期患者, 在说明利弊并征得患者同意后进行化疗治疗, 共18例。对该18例患者随机分组, 分别进行5-氟尿嘧啶单药和亚叶酸钙辅助5-氟尿嘧啶治疗, 治疗时间根据患者病情控制在2～6个月。研究组:9例, Ⅱ期5例, Ⅲ期4例。持续滴注5-氟尿嘧啶。对照组:9例, Ⅱ期5例, Ⅲ期4例。在使用5-氟尿嘧啶的基础上, 结合亚叶酸钙的辅助作用, 持续滴注。

2 结果

对进行化疗的患者进行不良反应的观察与记录, 并进行3年随访, 均生存率为100%, 见表1。

研究组与对照组在疗效方面无显著差异 (P<0.05) , 但在不良反应发生率方面, 研究组相对较少。使用5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙结合的化疗方法, 可更有效减少患者痛苦。术后对其他患者随访, 时间为2年, 每隔3个月对患者做1次全身的身体检查和血清CEA的检查。患者病情均稳定, 无死亡。

3 讨论

(1) 提高对乙状结肠癌的诊断率。本组乙状结肠癌案例中, 患者就诊时多炎进展期癌症, 局部淋巴结转移者人数达到总人数的28.1%。部分患者已经出现肝转移 (9.4%) 或腹腔肿植转移 (6.3%) 。当乙状结肠肿瘤进入到癌症进展期才行就医, 对于患者而言将极大影响治疗和预后, 其最主要原因在于乙状结肠肿瘤的临床表现不显著, 被患者以及医生所忽略。提高乙状结肠癌的诊断率, 首先应该从思想上进行宣教, 开展卫生教育活动, 提高全民关注健康的意识, 要遇到不良反应即及时就诊。 (2) 医生要增强认识和采取足够认识, 尤其是在患者无故便血或者排便习惯有所改变时, 更应引起注意, 将便血直接认定为痔疮将会为诊断带来巨大误差。 (3) 应加强对患者的指导工作, 医生要主动指导患者进行进一步的检查和化验, 如钡餐、纤维结肠镜等、争取达到最及时、最准确的诊断。

将乙状结肠肿瘤切除以后, 对于癌变的病理分析通常分为3期, Ⅰ期患者病情相对较轻, 无特殊必要无需化疗;Ⅱ期癌症指的是肿瘤已经穿透肌层 (T3～T4) , 但是还未出现淋巴结受侵 (NO) 或者是远处转移 (MO) ;Ⅲ期患者指的是无论肿瘤对肠壁的侵蚀程度有多深, 有淋巴结受到侵害且示发生远处转移。很多早期研究都表明, Ⅱ期肠癌患者的术后5年生存率在60～80%之间, 而Ⅲ期患者的术后5年生存率约为30～50%[3]。对Ⅲ期肠癌患者进行化疗已经成为医学界的一种共识, 但对于Ⅱ期患者是否应予以化疗治疗, 目的还存在很多争议[4]。就个人的意见, 应该考虑患者身体情况和采用何种药物进行治疗。如患者身体状况良好, 能够忍受化疗的痛苦和不良反应, 可以考虑为患者实施化疗, 以抑制癌细胞的扩散;而在药物使用方面, 最好考虑能够尽可能减少患者痛苦、减轻术后不良反应的方法, 比如以上实验我们的研究结论, 在使用5-氟尿嘧啶化疗时, 以亚叶酸钙作以辅助。

摘要：目的 通过临床实验探讨乙状结肠肿瘤的治疗与化疗方法。方法 2006年2月至2008年2月之间接诊的32例患者, 进行手术治疗;并对术后适合条件的18例患者分组分法者进行化疗治疗, 观察使用5-氟尿嘧啶单药和使用亚叶酸钙辅助5-氟尿嘧啶治疗的区别和疗效。结果 手术后病理检查结果为良性肿瘤9 (28.1%) 例, Ⅰ期3 (37.5%) 例, Ⅱ期12 (18.8%) 例, Ⅲ期8 (15.6%) 例;局部淋巴结转移9 (28.1%) 例, 腹腔种植转移2 (6.3%) 例, 肝转移3 (9.4%) 例。18例化疗患者中, 研究组与对照组在疗效方面无显著差异 (P<0.05) , 但在不良反应发生率方面, 研究组相对较少。结论 乙状结肠肿瘤的临床表现不显著, 易被患者和医生忽视, 因此, 应更加重视;根治性切除是最有效的手术方法;使用5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙结合的化疗方法, 可更有效减少患者痛苦。

关键词：乙状结肠肿瘤,5-氟尿嘧啶,亚叶酸钙

参考文献

[1]Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al.Adjuvant therapy for stageⅡcolon cancer:a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care’s gastrointestinal cancer disease site group[J].J Clin Oncol, 2004, 22:3395～3407.

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[3]刘天舒.Ⅱ期结肠癌患者术后辅助化疗一例[J].中华医学杂志, 2005, 85 (34) :2444～2445.

结肠癌肿瘤 篇4

1贝伐珠单抗的输注

目前推荐首次静脉输注时间持续90 min。如果第1次输注耐受性良好, 第2次输注时间可以缩短至60 min。如果患者对60 min的输注也具有良好的耐受性, 随后进行的所有输注都可以用30 min时间完成。本例患者年龄为74岁, 因考虑到老年患者静脉输注时间在第2次输注后一直持续静点90 min。并且在输注当天不输注任何液体, 更好的观察化疗不良反应。

2不良反应与护理

2.1过敏反应护理:在输注当天不输注任何液体。对患者进行药物治疗时应做好提前的过敏反应处理措施准备。用药之前准备好急救箱, 备足必要的生命急救药物与基本设备。对患者进行用药后应对患者的生命体征进行严密观测。观察患者心率改变和血压变化以及呼吸状况。同时如果患者出现不良反应后应加强急救能力与措施。具体包括:①轻度不良反应, 应立刻将输液速度放慢为原来的一般后进行观察。若得到有效缓解则保持现状进行治疗。②严重反应, 则即停用药, 采取相应的应急措施。注射肾上腺素。及时输氧。滴注药物前要仔细阅读患者的病历, 查看有无既往过敏史及与过敏相关的问题。发生过严重过敏的患者不能再次使用本品。

2.2高血压护理:在贝伐珠单抗应用中, 高血压的发生率为34%。本例患者有高血压病, 长期口服抗高血压药物, 监测血压变化, 在贝伐珠单抗整个治疗过程中, 都需要密切监测血压, 在治疗前开始持续监测血压, 出现血压升高及时通知医师给予药物控制。如不加控制可能会导致严重的后果, 例如高血压脑病、高血压危象等[2]。因此, 在本例患者治疗期间嘱其坚持口服降压药, 监测血压。

2.3胃肠道穿孔:根据患者的临床试验报告可知, 非鳞状细胞型非小细胞肺癌或者转移性乳腺癌患者中, 出现胃肠道穿孔状况的概率为1%, 而在转移性肾细胞癌或者转移性结直肠癌患者中, 出现胃肠道穿孔状况的概率为2%, 在复发性胶质细胞瘤患者中也存在胃肠道穿孔状况。这些胃肠道穿孔状况的严重程度与类型存在一定的差异, 少数胃肠道穿孔是致命的。胃肠道穿孔状况的典型临床表现就是急性腹痛, 患者一旦出现胃肠道穿孔状况, 那么应当永久停止使用贝伐珠单抗对其进行治疗。

2.4血栓栓塞血栓栓塞主要包括静脉血栓栓塞与动脉血栓栓塞。根据相关调查数据显示, 发生动脉血栓栓塞的概率大约为3.8%, 主要包括:短暂性脑缺血发作、心肌梗死以及脑血管意外等一系列状况。年龄在65岁以上或者有动脉血栓栓塞史的患者, 在使用贝伐珠单抗治疗的过程中, 患者的动脉血栓栓塞风险会出现一定程度的增高, 所以对于这一类患者进行治疗的时候, 必须慎重使用贝伐珠单抗对其进行治疗。如果患者出现动脉栓塞则应该立即停用药物。患者发生静脉血栓的栓塞, 主要有两种类型, 包括:肺栓塞、深静脉血栓。静脉血栓栓塞与动脉血栓栓塞相比较而言, 发生率比较高。

2.5出血临床试验发现, 患者的出血类型主要为与肿瘤存在一定联系的出血, 其次为皮肤、黏膜出血。在对非小细胞肺癌患者进行观察的过程中, 发现患者出现了肺出血状况, 存在的危险因素主要包括:中心型肺癌、动脉硬化病史、曾经接受过放射治疗、抗凝治疗、肿瘤形成孔洞、使用抗风湿药物治疗以及肿瘤组织学类型为鳞癌等。重症咯血与重症肺出血可能会突然出现, 大部分重症肺出血状况都属于致死性。胃肠道肿瘤患者, 临床表现主要包括:黑便、便血以及呕血等。在对出血风险比较大的患者进行治疗的过程中, 对于贝伐珠单抗的使用应当慎重, 已经应用贝伐珠单抗进行治疗的患者, 护理人员应当实时观察患者小便、大便、呕吐物以及痰液的形状与颜色。

2.6其他常见不良反应的护理:常见的其他不良反应包括蛋白尿, 伤口愈合并发症等。护理时要明确出现的症状是由何原因导致, 观察大便颜色, 腹部是否疼痛, 及时报告医师, 对症治疗。为患者提供舒适、安静、清洁的住院环境, 确保患者有足够的休息、恢复时间[3]。

3对患者的进行必要的饮食护理

肿瘤患者一般发病年龄较大, 肿瘤科以老年患者居多。老年患者随年龄增长身体各项身体功能明显下降。患者消化系统逐渐衰弱, 胃肠功能减退, 新陈代谢速度减慢。再加之患者化疗后不良反应会导致患者食欲下降, 呕吐恶心。二者相加进一步加剧了患者饮食功能实现受阻。在此情况下护理人员应该加强对患者的饮食护理。饮食护理措施包括:①嘱咐督促患者少食多餐。②多提供给患者易于消化、细软类食物, 如果患者不排斥可以多食用流质食物, 粥汤等。③保证食物蛋白质含量, 保证维生素摄入充足和营养的均衡调配。④食物禁忌:避免过酸、过辣等。

4对患者进行心理护理

癌症属于绝症类型, 很多人避之不及, 恐惧害怕。正常人尚属如此, 癌症患者, 尤其是老年癌症患者更甚之, 加之因为结肠癌的转移复发而就医, 更加加重了患者的恐惧、焦虑、害怕情绪。此时需要护理人员加强对患者进行心理疏导和必要的心理护理。首先应该在态度上主动热情, 以自己的阳光向上的态度感化患者, 影响患者。其次, 应该采取积极有效的措施只因患者、疏导患者心理。护理人员可以以成功病例鼓舞患者, 帮助患者增加治理信心。最后应该帮助患者建立正确的人生观、价值观、生命观, 提高患者自我心理调节能力和心理抵抗力。

综上所述, 贝伐珠单抗目前广泛应用于恶性肿瘤治疗, 了解其不良反应并采取相应的护理措施, 予以心理护理和饮食护理措施。将有效地提高贝伐珠单抗护理质量, 从而延长患者生存时间, 改善生活质量。

参考文献

[1]Ferrara N, Davis-Smyth T.The biology of vaschlar endothelial growth factor[J].Endocr Rev, 1997, 18 (1) :4-25.

[2]许昌.贝伐珠单抗治疗肿瘤患者的护理[J].山西医药杂志, 2012, 41 (11) :1173-1174.

结肠癌肿瘤 篇5

1 结直肠癌概论

结直肠癌 (Colorectal cancer , CRC) 的特点是癌基因的渐进性突变, 或是肿瘤抑制基因的突变:科学研究证据表明至少需要4-5个突变才会导致恶性肿瘤的发生。这些突变中有些似乎经常发生在相同的序列, 并且在很多罹患这种肿瘤的个体中出现, 而另一些个体的突变则不同, 这些突变最终决定了肿瘤表型。引起CSC突变的大多数信息来源于肿瘤遗传形式的研究, 占所有结直肠癌病例的5-10%。家族性腺瘤性息肉 (Familial adenomatous polyposis , FAP) 是一种常染色体显性遗传CRC综合征, 由腺瘤性结肠息肉病 (adenomatous polyposis coli, APC) 基因突变引起, 具有多个CRC特征。APC在名为wingless/wnt信号通路的底部。APC主要的功能是调节胞浆β-catenin的水平, 这是一种能迁移到细胞核并激活转录蛋白复合物TNA的一种蛋白质 (转录cmyc和cyclinD1) , 负责调节增生、分化、迁移和凋亡[1]。对于后续发展, 肿瘤需要更多的突变, 包括KRAS和TP53基因突变以及染色体18q的缺失[2]。

作为基因和/或遗传学改变的结果, 肿瘤干细胞可以来源于正常干细胞或前体细胞[3]。肿瘤干细胞通常能在传统治疗中存活下来;即使经过治疗原发肿瘤明显地完全地消除了, 而残余的CSCs仍然能够诱发最微小的残留性病变 (minimal residual disease , MRD) 。所以, 理解维持未成熟状态的机制成为有助于开发新的抗肿瘤策略的关键。

2 结直肠干细胞的存在

在成年人的结直肠里, 上皮层大约有14, 000个隐窝/平方厘米, 每个隐窝大约含有2, 000-3, 000个细胞, 结直肠干细胞就位于其底部, 周围有间充质细胞形成干细胞的niche。肠道中的每个隐窝主要有三种不同的细胞组成:结肠细胞或称柱状细胞, 分泌粘液的杯状细胞和内分泌细胞。所有这些细胞的产生都起始于结直肠干细胞, 通过不对称分裂能产生和其本身相同的细胞 (自我更新能力) , 成熟转型中的细胞在迁移到隐窝顶部的过程中发生增殖和分化。这种"一元论" (一个单细胞能产生所有的细胞类型) 最初在1974年形成[4], 并在随后的实验中得到证实[5,6]。在人的一生中, 这些干细胞对于结直肠上皮细胞源源不断地补充着肠道上皮, 正常情况下每2-7天更新一次, 在组织受到损伤时它们更新得会更快。

关于干细胞的定位有两种模式:一是“干细胞区域”模型, 描述了结直肠干细胞是位于深藏在隐窝底部的柱状细胞。二是与此相反的“+4部位”模型, 认为肠道干细胞位于隐窝底部潘氏细胞上的+4部位[7]。实际上还缺乏特异性的结直肠干细胞标记物来确认它们。

3 肠道Niche对干细胞的作用

Niche定义为负责维持干细胞的微环境, 它通过精确信号控制来确保干细胞的增殖。最具决定性作用的似乎是肠上皮下肌纤维母细胞 (intestinal sub-epithelial myofibroblasts , ISEMFs) , 它的作用是调节器官形成和组织修复, 它的生长似乎是由多种生长因子调控的。最近的研究显示维持干细胞niche是由Wnt, 骨形态发生蛋白BMP, Notch和Shh途径控制。

在niche调控信号网络中, Wnt途径绝对起着关键性作用:B-catenin在这其中起了中心作用, 在没有Wnt配体时它结合APC蛋白, 这个蛋白是糖原合成激酶3B (GSK3B) 和蛋白axin, 然后磷酸化、泛素化, 最后被蛋白酶机制降解。相反, Wnt信号的激活需要Wnt家族蛋白结合到它们的受体Frizzled信号家族 (Frizzled family , Fz) 后促进B-catenin积累到细胞核, 和TCF4结合, 这就激活了好几种基因的转录, 包括细胞周期调节和增殖相关的基因。B-catenin也诱导Ephrin受体EphB1和EphB2的表达, 它调节干性维持、细胞迁移和分化, 这些受体随后和ephrin配体相互作用, 扩增隐窝最上部区域的细胞增殖范围。有趣的是Wnt途径成员沿着隐窝轴的分布是不同的, 比如分泌出来的Fz相关蛋白 (sFRP) -5, Wnt-3, Wnt-6, Wnt-9b和Fz-5的mRNA可以在隐窝基底部发现, 它们的浓度朝向隐窝顶部方向逐渐减少, 而隐窝顶部驻留着更多已分化细胞。另外, 隐窝顶部的细胞似乎表达Wnt信号抑制因子[8]。

Notch通路是研究最多的细胞信号系统之一, 它包括四个不同的I型跨膜受体:Notch1, Notch2, Notch3 and Notch4。它的激活涉及结合五种不同的配体包括Jagged-1 (JAG1) , -2 (JAG2) , Delta-like (DLL) 1, 2 (DLL2) 和4 (DLL4) :这些配体的胞外结合触发细胞内区域 (intracellular domain, NICD) 的释放, 通过一些金属蛋白酶比如ADAM10或ADAM17介导的蛋白裂解进行。NICD移到细胞核内并在那里和一些DNA-结合蛋白形成一个复合物, 把它们从抑制剂转变成所有靶基因转录的激活剂[9]。

BMP蛋白是TGF-B超家族成员的亚型, 和它们的受体连接后能激发不同的生物学过程。这个途径使得Smad1, Smad5, Smad8/R-Smad磷酸化, 并和Smad4 (Co-Smad) 一起移到细胞核内, 并与其他转录因子合作能调节靶基因表达。BMP促进终末分化和凋亡, 增加传统治疗对肿瘤的作用, 但没有出现随之而来的SMAD4的突变和PI3K结构性激活。KOSINSKI等[10]报道了不同的因子沿着隐窝有着精确的分布:在隐窝顶部细胞高表达BMP1, BMP2, BMP5, SMAD7, BMP7, 和BMP受体2, 而在隐窝底部有可能是因为有肌纤维母细胞的存在, 细胞产生高水平的BMP拮抗剂如GREM1, GREM2和chordin样-1, 这有助于干性的维持。

Shh在肠道形成中起了重要作用。激活需要Shh结合它的受体Patched (PTCH) , 它允许G耦联蛋白Smoothened (SMO) 释放, 连同GLI转录因子一起迁移到细胞核内介导靶基因激活[11]。另外, VERMEULEN等[12]报道了肌纤维母细胞和它们分泌的因子的重要作用, 比如肝细胞生长因子 (HGF) 在维持肠道隐窝干细胞niche上的重要性。分化了的细胞能还原它们的表型, 能对外加的肌纤维母细胞或HGF产生反应从而还原成干细胞, 既成瘤性。

4 肿瘤干细胞理论

近几年, 肿瘤研究中新的见解认为, 在肿瘤实体中具有启动和维持肿瘤生长能力的是一小撮具备干性特点的肿瘤细胞, 被称为“肿瘤干细胞” (CSCs) 或“肿瘤起始细胞”[13]。这个发现已经深刻地改变了人们看待肿瘤的方式, 以前肿瘤仅仅被看作是一种基因性疾病。有两种不同的肿瘤模式可以解释肿瘤的发展:第一种是由VOGELSTAIN[14]和NOWELL[15]假设的成瘤性“经典模式”, 描述了通过致癌基因和肿瘤抑制基因序贯突变发展成肿瘤。照这个理论, 肿瘤由异质性的细胞群组成, 获得新的突变, 发生无法控制的增殖和侵袭。这种随机的模式认为, 在移植到免疫抑制小鼠后所有的肿瘤细胞都能形成一个肿瘤。与此相反的第二个理论, “肿瘤干细胞”模型是基于这样一个证据, 在肿瘤群系中仅有一小撮细胞--CSCs才能启动和维持肿瘤的生长[16]。

新出现的证据表明CSCs可以从各种不同的肿瘤类型里分离获得, 仍然保有成瘤性能力, 并具有播散、复发和转移性播散的作用。CSCs可以从正常细胞基因/表观遗传学改变后获得自我更新能力, 也可以由前体细胞获得自我更新能力变化而来。已经发现肿瘤和正常干细胞之间的联系是基于共同的调节自我更新信号途径, 包括Wnt, Notch和Shh:这些途径调节异常在肿瘤的发生过程中起了关键性的作用。JAMIESON和同事们[17]在白血病干细胞播散病例中, 第一次确认了异常的Wnt/Bcatenin自我更新途径激活;Wnt途径后来也被认为在乳腺癌干细胞 (BCSCs) 中是很重要的。KORKAYA等[18]发现, Wnt/B-catenin增加的活性是由Akt信号激活介导的。Notch途径里的缺陷可以在结直肠CSC亚群中见到, 正常时Notch途径和干细胞生长分化有关。HOEY和他的同事们[19]用一种拮抗Notch途径的重要成分--DLL4的抗体, 观察到人结直肠癌异种移植的生长受到抑制, 因为这个抗体直接抑制了Notch信号。Notch途径在乳腺癌和胶质母细胞瘤CSCs模型里也被激活。在很多肿瘤里Hedgehog信号途径里的改变也有报道, 比如:白血病[20,21], 胰腺癌, 胃癌, 前列腺癌, 乳腺癌[22,23], 胶质母细胞瘤[24]和大肠癌[25]。

近年来CSCs的发现已经改变了人们对肿瘤发生和治疗方法的观点。即使有关化疗失败的分子基础仍然没有确定, 人们还是认为肿瘤能够通过多种机制逃避药物治疗引起的死亡信号。CSCs的特征是对药物和常规毒素的高度抵抗性, 这些药物和毒素是针对快速增殖中的细胞, 而慢分裂细胞是豁免的, 由于上调了几种ATP结合暗盒转运子, 激活了DNA修复能力, 抗凋亡分子的过度表达引起控制增殖、分化和凋亡的信号途径发生改变。

5 肿瘤干细胞的分离与鉴定

CSC的识别、分离与鉴定是基于对正常干细胞的认识, 且因CSC表面标记 (膜蛋白、黏附分子及受体等) 与一般肿瘤细胞不同, 可使用正常干细胞标记物, 采用流式细胞仪或免疫磁珠法进行分选。董强刚等[26]研究却发现, 在A549和SPC-AI肺腺癌细胞株中应用磁性细胞分选 (MACS) CSC时发现CDl33-、多药耐药蛋白 (MRCP+) 、CD24+、表皮生长因子受体 (EGFR+) 、胰岛素样生长因子受体 (IGF.RI+) 的细胞具备CSC特征。JIANG等[27]研究发现荧光活化细胞分选系统分离出的肺癌细胞高表达醛脱氢酶1 (ALDHI) 和CDl33在体外高表达CSC特征, 包括无限增殖、自我更新、分化和对化疗耐药的能力, 体外实验证明醛脱氢酶1阳性细胞可形成肿瘤, 具有与原来肿瘤相似的异质性。

CSC的鉴定主要有体内移植和体外培养两个方面。体内移植是将分离所得CSC和一般肿瘤细胞分别移植到非肥胖性糖尿病/重度联合免疫缺陷 (NOD/SCID) 小鼠体内, 因CSC仅需少量即可形成肿瘤;而一般肿瘤细胞需要大量细胞才能形成肿瘤。分选出的肿瘤宣布要具有以下干细胞特征:①具有巢蛋白, 干细胞调控因子 (Nanog) , 胚胎干细胞相关蛋白等干细胞表面分子标志;②有克隆形成能力;③有形成瘤球黏着力;④体外生长可分化为内皮和上皮细胞;⑤体外移植可形成干细胞标志 (+) 具有致瘤性的细胞群和干细胞标志 (-) 的非致瘤性细胞群。

第一个分离出来的CSCs是来自于急性髓系白血病AML的CD34+CD38-白血病干细胞亚群, 正是这一小撮白血病细胞能够在体外形成集落生长, 将它们移植到免疫缺陷小鼠会复制出其亲代的肿瘤表型。还有其他确认的CSC, 比如CD44+/CD24-细胞群[28]在乳腺癌干细胞 (BCSCs) 中特别丰富, 还有脑瘤[29], 结直肠癌[30,31,32], 头颈部肿瘤[33], 胰腺癌[34,35], 黑色素瘤[36], 间质肿瘤[37], 肝癌[38], 肺癌[39], 前列腺癌[40]和卵巢癌[41]中都发现了CSC的存在。

6 可选的结直肠癌干细胞标记物

很多研究团队发现, 只有在结直肠癌里的CD133+细胞能够启动并维持肿瘤生长。CD133+细胞能够在培养基中维持很长一段时间而不会丧失它们复制亲代人类表型的能力:CSCs用酶消化后, 在添加表皮生长因子EGF和基本成纤维生长因子bFGF的无血清培养基里, 采用低粘附环境 (这种环境由于失巢凋亡能介导已分化细胞死亡) 培养, 可以在体外扩增成肿瘤圆球体。在分化条件下CD133+细胞能生成类似于隐窝的特殊结构, 另外, 在体内或体外分化期间, 这些细胞逐渐获得典型的结肠上皮标志物, 比如CK20, 与此同时CD133的表达呈下降趋势。根据这些发现, 许多临床数据确认CD133作为一个独立的负性预后指标[42];它的表达结合细胞核β-catenin对于确定病人很差的生存率是非常重要[43,44]。

Msi-1是RNA-结合蛋白, 作为结直肠干细胞标记物, 是第一个被研究的分子之一, 它的作用在果蝇中可能是调节神经发育的非对称细胞分裂机制中所必需的物质, 定位在人和小鼠小肠的隐窝基底部, 使得它在结直肠干细胞特征中具有非常重要的地位。

β1整合素 (CD29) 作为高增殖性的标记物在隐窝的基底部有高表达水平, 可以同时检测干细胞和祖细胞。按照这些数据, EphB受体的表达有一个梯度组成:在隐窝基底部表达最高水平, 在隐窝绒毛连接处表达水平较低。

Bmi-1是一个polycomb组的受体, 为造血干细胞和成体神经干细胞自我更新所必需, 通过抑制衰老相关的几个基因起作用, 它在小肠靠近隐窝基底部的地方有表达, 这和结直肠干细胞所处的地方相一致, 有Bmi-1过度表达的病人生存率很差[45]。

Lgr5蛋白 (Gpr49) 是一种G蛋白偶联受体, 它的基因是Wnt信号调控靶点, 单个Lgr5+细胞在体外能够生成整个隐窝样结构, 生成结直肠上皮里出现的所有细胞类型。尽管它的功能还不明确但近来作为选择性的结直肠干细胞标志物进行研究, 有报道显示Lgr5在进展期CRCs里过度表达, 这种过度表达和肿瘤进展相关[46]。

7 现有疗法对CRC的效用

现在, 对于有转移到肝脏的CRC病人来说, 有两种有用的可选方案, FOLFOX (亚叶酸/氟尿嘧啶和奥沙利铂) , 以及FOLFIRI (FOLFOX加上VitB和伊立替康) 。在III期临床研究中, FOLFOX和FOLFIRI都显示出有良好的疗效, 而且这两种方案更多用于年轻患者[47]。在有转移的结直肠癌患者中, 可以用新辅助化疗结合抗血管生成药物贝伐单抗进行治疗, 后者是一种针对血管上皮生长因子 (vascular endothelial growth factor , VEGF) 的人多克隆抗体, VEGF在原发和有转移的人CRC中是一种重要的血管生成因子。很早就有人发现, 从恶变前的腺瘤到侵袭性和转移性病灶的进展过程中有VEGF表达。另外, 检测肿瘤尺寸、转移和病人存活率指标时发现VEGF的表达和结直肠肿瘤中增加的微血管量有相关性, 而VEGF和微血管量与很差的临床结果有联系。还有一种方案是FOLFIRI联合多克隆抗体--西妥昔单抗也称为爱必妥, 这是一种抑制上皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor , EGFR) 的单克隆抗体, 它还和细胞分化、增殖有关, 因此被批准用于EGFR表达的患者, KRAS野生型转移的结直肠肿瘤, 单独或联合FOLFIR进行治疗。最近, 两个西妥昔单抗大型临床研究-OPUS和CRYSTAL的结果已有报道, 证明西妥昔单抗能显著提高有转移的KRAS野生型CER患者反应率。

另一种可选择的方案是针对CSCs途径比如IL-4, 这是一种由CSCs自分泌方式产生的细胞因子, 参与活化的B细胞刺激, T细胞增殖和CD4+细胞分化成Th2细胞。在CCSCs中, 用抗-IL-4的中和抗体或IL-4受体a拮抗剂来抑制IL-4信号转导途径, 通过下调抗凋亡蛋白cFLIP, Bcl-xL和PED使得这些肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。IL-4抗体治疗联合标准的化疗药物 (5-氟尿嘧啶或奥沙利铂) 能够减少肿瘤生长。近来有研究发现, 上调CD133+的CCSCs干细胞中IL-4细胞因子对于保护这些成瘤细胞不会凋亡来说是个重要的机制。

BMP4是另一个重要的分子因为它能在CCSCs里激活分化进程和促进凋亡, 通过抑制PI3K/AKT途径能减少B-catenin激活, 并上调Wnt负性调节。化疗药物比如奥沙利铂和5-氟尿嘧啶能增加BMP4的抗肿瘤活性, 同时应用这些药物能介导异种移植的结直肠CSC获得完全而长期的肿瘤消退。

大多数肿瘤能抵抗目前的治疗是因为其缓慢的CSCs细胞周期, 因为这些细胞栖息于缺氧的niches里而获得了这种能力。生存期临床研究表明:和单用化疗药物比较, 协同使用化疗药物和免疫治疗对患者的健康状况是大有益处的。化疗药物也能够刺激肿瘤发生免疫细胞介导的杀伤, 通过T细胞分别交叉上调死亡受体Fas和TRAIL-R2 (DR5) 和它们的配体FasL (CD95L) 和TRAIL, 能增加肿瘤细胞对细胞毒的敏感性。

8 展望与挑战

在肿瘤发生过程中, 很多自我更新的途径发生“失监管”状态。CRC中CSCs的作用可能解释成瘤性, 有助于确定聚焦于肿瘤亚群的革命性治疗策略。CRC高度的预后不良是由于目前治疗在明确根除肿瘤方面的效率不足。因此, 肿瘤的生长/发展绝对需要针对清除CSCs, 这样才能防止最微小的残留病根引起复发和转移。

结直肠癌肿瘤干细胞研究进展 篇6

自Reya T等[1]提出“肿瘤干细胞学说”以来, 肿瘤干细胞 (TSC) 一直是学者们研究的新热点, 肿瘤干细胞学说理论先后在白血病、乳腺癌、脑肿瘤和肺癌中已得到证实[2]。实体肿瘤干细胞最早的实验依据是A1-Haji等[3]在NOD/SCID小鼠模型上根据乳腺癌细胞表面分子表型的不同, 将癌细胞分为致癌性细胞和非致癌性细胞, 致癌性细胞能在一系列移植中形成组织学特性与原发肿瘤一致的肿瘤, 这群致癌性细胞被命名为乳腺癌干细胞。近年来, 对实体瘤干细胞分子生物学特性的研究进展显著:Singh SK等[4]在脑瘤中分离纯化出肿瘤干细胞, 并提示CD133+细胞是脑肿瘤干细胞。Yuan等[5]在人多型性成神经胶质细胞瘤中分离出起源于神经球的CD133+细胞群, Seigel GM等[6]研究显示视网膜母细胞瘤干细胞为ABCG2阳性细胞。Hilbe W等[7]报道在非小细胞肺癌有CD133分子表达的内皮祖细胞。Richardson等报道在人前列腺癌上皮干细胞上也表达CD133分子。Fang D等研究显示恶性黑色素瘤干细胞为CD20+细胞。Florek M等在某些类型肾肿瘤细胞上也有CD133分子表达。Houghton J等报道胃癌中肿瘤干细胞来源于骨髓干细胞。据此, 肿瘤干细胞被定义为:存在于肿瘤细胞群体中少数干细胞样癌细胞亚群, 与肿瘤进展和转移的发生密切相关。虽然肿瘤干细胞已经在多种实体肿瘤中得到证实, 但其具体起源仍需进一步阐明。

2 肿瘤干细胞与结直肠癌的发生

肠道上皮是人体细胞更新最快的组织, Jackman和Mayo提出了大肠癌是从腺瘤向癌的发生模式, 这在组织病理学、分子生物学和遗传学分析上都已经得到了证实。Oving IM等研究提示生长调控机制的失控致使基因突变或激活是大肠癌发生的起始环节。Gregorieff A提出Wnt信号调控途径的突变或异常都将会导致结肠癌的发生, 更有研究显示Notch级联信号调控途径及Shh调节蛋白对细胞增殖分化的平衡和调节起着一定作用, 但其确切机制尚有待进一步的研究。Haraguchi等利用流式细胞术和DNA染料Hoechst 33342进行造血干细胞分离时发现, 包括结肠癌在内的15种人消化系统肿瘤细胞系中分离到了一群拥有干细胞特征的特殊侧群 (side population, SP) 细胞, 其具有类似于干细胞独特的自我更新与分化潜能的生物学特征。隐窝干细胞的存在已得到共识, 肠上皮所有细胞均来自于位于隐窝底部的隐窝干细胞。但目前肿瘤干细胞在结肠癌形成中确切的作用机制还受到一定的争议, 尚有待进一步的研究。

3 结直肠癌干细胞的特性

目前肿瘤干细胞的鉴定方法尚未成熟, TSC所占的比例很小, 目前还不能从形态学上鉴定肿瘤干细胞, 而只能用功能学方法对其自我更新能力和分化潜能的两个主要生物学特征进行评价, 因此学者们正试图寻找实体瘤干细胞特征性的“标志物”。

CD133是继CD34之后新发现的又一重要的造血干/祖细胞表面抗原标志, 是一种五次跨膜细胞表面分子, 分子量1 2 0 K D, CD133是一种早期抗原, 它选择性地在骨髓和外周血造血干细胞及内皮祖细胞表达, 但在成熟内皮细胞上不表达, CD133阳性细胞与肿瘤血管形成关系密切。新近有报道认为它在脑肿瘤、前列腺癌、小鼠的Lewis肺癌、B16黑色素瘤的干细胞中均有表达, 已被认为CD133是这些肿瘤干细胞的标志之一;Lucia RicciVitiani等通过免疫组织化学法对6例大肠癌患者肿瘤组织切片研究发现, 几乎所有样本的肿瘤细胞高密度区均存在少量的CD133细胞, 而在正常结肠组织中却极其罕见。这种结直肠癌CD133+细胞是一种特定类型的结肠癌致瘤细胞, 他将该肿瘤细胞经皮注射到免疫缺陷的小鼠身上培养, 可迅速复制出原肿瘤细胞, 并可在数代之间连续繁殖, 且肿瘤细胞在快速生长过程中没有显著的表型改变, 具有无限增殖的致瘤能力, 该研究表明C D 1 3 3+细胞在结直肠癌的发生发展过程中起着相当重要作用, 并有望成为未来治疗的靶点。最近亦有研究显示检测外周血CD133 m RNA水平升高提示结肠癌复发, 为结肠癌的定期监测提供新的评价指标。

4 肿瘤干细胞与耐药

TSC是存在于肿瘤组织中具有自我更新和分裂增殖能力, 与肿瘤细胞有不同分化表型的细胞, 在肿瘤的发生、发展和转移中起重要作用。Lessard等试验提示TSC中Bmi-1基因的存在使其具有在DNA受损伤后仍能进行自我修复的能力。根据肿瘤干细胞理论, DEAN等提出了3种肿瘤耐药模式: (1) 干细胞天生耐药:由于肿瘤干细胞通常处于细胞周期的G0期, 有较强的DNA修复能力, 并表达特异性的ATP结合盒 (ATP-bindingcassette, ABC) 转运体超家族蛋白, 如ABCB1、ABCG2等介导的膜泵耐药分子, 对化疗天然耐药, Zhou Sheng等亦有相关报导; (2) 干细胞获得性耐药:与正常干细胞积累突变的机制相同, 肿瘤干细胞长期暴露于各种致癌物以及辐射, 干细胞及其相近的子代细胞通过点突变、基因激活、基因扩增等方式从而出现新的耐药性, 如存在靶点表达缺失的现象, 使其能够逃脱某些药物的作用; (3) 群体天生耐药:肿瘤干细胞和各类分化细胞都存在天生耐药, 因此药物对所有肿瘤细胞都没有作用或作用甚少。

AB CG 2是被最晚发现的AB C转运蛋白, 是一种P-糖蛋白, AB CG 2在侧群细胞SP中呈现高表达, 被认为参与肿瘤细胞的多药耐药性。AB CG 2基因定位于人类染色体的4q22-q23, 长度大于66kb, 包含16个外显子和15个内含子, 大小为67171bp。由多药抗性蛋白 (multidrug resistance protein 1, M DR 1) 基因和多药抗性相关蛋白 (multidrug resistance-associated protein, M AP) 基因编码。AB CG 2蛋白被认为是半转运蛋白, 可识别带正负电荷的分子、有机离子和硫酸盐络合物, 主要存在于干细胞, 某些肿瘤细胞和上皮细胞的顶膜。AB CG 2的功能主要是: (1) 维持干细胞及多种组织细胞的稳定性。 (2) 参与肿瘤干细胞多药抗性的形成。越来越多的研究证明SP (Side population) 表型已逐渐成为分离肿瘤干细胞的候选标志。由AB CG 2表达与SP表型的直接相关性可知细胞对药物敏感性的下降是AB CG 2的表达造成的, 推测癌干细胞或肿瘤中的SP细胞表达AB CG 2而形成多药抗性, 造成化疗耐药。Diestra等利用AB CG 2特异抗体B X P-21在21种未经治疗的实体瘤中都检测到了AB CG 2的表达, 但在不同类型的肿瘤中表达强度和阳性率均有不同。在包括大肠癌在内的消化道肿瘤 (如大肠、食管、胃) , 子宫内膜癌和肺癌以及黑素瘤中表达最强。有实验表明:人结肠癌耐药细胞株有AB CG 2的过表达, 而且AB CG 2与急性髓性白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关。

5 结直肠癌肿瘤干细胞研究意义

在我国大肠癌发病率呈上升趋势, 治疗的难题是肿瘤细胞耐药性的产生, 特别是出现多药耐药。目前针对大肠癌的联合化疗对患者的生存期有着积极的治疗意义, 多药耐药基因的过表达或扩增可导致患者化疗失败。I期大肠癌术后约有10%复发率, II期患者是否需要辅助化疗的临床决定因素尚未达成明确的共识, III期化疗受益率约为20%~30%, 但仍有约20%病人化疗不敏感, IV期病人化疗敏感性的预测及其对治疗方案选择的意义仍有待更深入研究。日益被接受和重视的肿瘤干细胞学说认为T S C与肿瘤的发生、转移、治疗密切相关, T S C的耐药性使肿瘤的治疗面临巨大挑战和困难。针对T S C生物学特性, 研究者开展了一些治疗方法的研究设想和尝试, 如T S C的特异性表面标记物的靶向制剂, 干细胞抑制剂, 干细胞疫苗以及诱导其向正常细胞分化诱导治疗等, 如G uzm an等采用蛋白酶抑制剂——M G 132细胞因子治疗急性髓性白血病, 但针对T S C的治疗与实际临床应用尚有相当距离。Dean M等报导AB CG 2抑制剂在临床上应用取得初步疗效。但由于人体内正常干细胞也表达AB C转运蛋白, 如何能够选择性地杀伤肿瘤干细胞, 但同时不会因抑制正常干细胞而发生严重的毒副作用已成为学者们研究的热点和难题。以肿瘤干细胞为治疗靶点, 针对T S C的治疗, 可能会成为一个新的结直肠癌治疗方向。

因此, 在分子水平上分离和鉴定大肠癌T S C成为人们寻找大肠癌治疗方法的新突破口。CD133可作为大肠癌肿瘤干细胞的标志之一, 在分离和鉴定T S C中有着重大意义, CD133细胞分子更有望成为其未来治疗的新靶点。检测外周血CD133 m R N A水平可能成为结肠癌复发新的监测指标。结肠癌组织中AB CG 2的高表达, 可能预示肿瘤对目前临床常规化疗的耐药, 需选择新的治疗方法, 国内已有学者尝试通过检测大肠癌组织中CD133和AB CG 2的表达, 寻找术后复发的独立高危因素, 为结肠癌辅助治疗提供依据, 并为治疗耐药的结肠癌探索新的治疗手段。

参考文献

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[3]A1-Hajj M, W ich a M S, B enito-H ernandez A, et a1.Pro-spective identification of tumorigenic breast cancer cells[J].Proc N atl Acad Sei U SA, 2003, l00 (7) :3983～3988.

[4]Singh SK, et a1.Cancer R es, 2003, 63 (18) :5821～5828.

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结肠癌肿瘤 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年3月~2011年12月南京市六合区人民医院收治的经术后病理证实的86例结肠癌患者,术前均未接受放化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗,排除家族性结肠癌病史及其他肿瘤史。86例患者中,男58例,女28例;年龄34~76岁,平均(52.3±4.6)岁;肿瘤部位:左半结肠36例,右半结肠50例;Dukes分期[6]:A期32例,B期11例,C+D期43例;淋巴转移57例,无转移29例。同时取患者距癌灶≥5 cm且经病理证实为正常结肠组织作为对照。

1.2 方法

所有标本经10%甲醛固定后石蜡包埋,行4μm厚连续切片,然后行HE染色,采用免疫组化SP法检测MMP-2、MMP-9及VEGF,鼠抗人MMP-2、MMP-9抗体、兔抗人VEGF抗体均由武汉博士德生物工程有限公司提供,免疫组化SP试剂盒由福州迈新生物技术开发有限公司提供,严格按照说明书操作,以PBS代替一抗作为阴性对照。阳性对照由试剂公司提供。在40倍光镜下观察免疫组化染色切片,随机选择6个高倍视野,采用医学图像分析系统测量MMP-2、MMP-9及VEGF蛋白表达强度。

1.3 免疫组化染色结果判断

镜下观察肿瘤细胞胞质内出现棕黄色颗粒为阳性,采用半定量积分法[6]进行评分:(1)阳性细胞百分比:无阳性细胞记0分,<25%记1分,25%~75%记2分,>75%记3分。(2)显色深浅:阳性细胞按无着色、淡黄色、棕黄色、棕褐色分别记0、1、2、3分。以两项评分之和进行判断,≥3分为阳性,<3分为阴性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0统计学软件进行分析,计量资料数据以均数±标准差表示,采用配对t检验进行比较;计数资料数据比较采用χ2检验;采用Pearson直线相关分析MMP-2、MMP-9与VEGF表达之间的相关性,以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结肠癌组织与正常结肠组织MMP-2、MMP-9、VEGF阳性表达比较

结肠癌组织MMP-2、MMP-9、VEGF阳性率均显著高于正常结肠组织,差异有高度统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 结肠癌组织与正常结肠组织MMP-2、MMP-9、VEGF蛋白表达

86例结肠癌组织平均MMP-2、MMP-9、VEGF蛋白吸光度值均显著高于正常结肠组织,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 结肠癌组织中MMP-2、MMP-9、VEGF阳性表达与肿瘤转移的相关性

86例结肠癌组织中,52例(60.5%)发生淋巴结转移,34例(39.5%)未发生淋巴结转移。有淋巴结转移的结肠癌组织中MMP-2、MMP-9、VEGF阳性表达率高于无淋巴结转移者,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 结肠癌组织MMP-2、MMP-9与VEGF表达的相关性

相关性分析结果显示,MMP-2、MMP-9与VEGF表达之间呈正相关(r=0.72,P<0.05)。

3 讨论

肿瘤浸润和转移是决定肿瘤恶性程度的重要因素,而肿瘤ECM及基底膜(basement membrane,BM)的降解和破坏在肿瘤浸润和转移过程中发挥重要作用。MMPs是一类与锌结合的能够降解ECM活性的酶类,其中MMP-2和MMP-9是参与ECM降解的主要成分[7]。本研究发现,结肠癌组织中MMP-2、MMP-9表达水平及阳性率均显著高于癌灶旁的正常结肠组织(P<0.05、0.01),且有淋巴结转移的结肠癌组织中MMP-2、MMP-9阳性表达率亦高于无淋巴结转移者(P<0.05),与Qin等[8]的研究结果基本一致,提示MMP-2和MMP-9在结肠癌的发生及转移中起重要作用,其可能的作用机制是二者能破坏局部解剖结构,刺激肿瘤的生长;同时破坏基底膜屏障,加速肿瘤转移,刺激肿瘤新生血管的形成[9]。

VEGF是一种糖蛋白二聚体,VEGF及其受体过表达与肿瘤的生长、侵袭、转移及预后密切相关[10,11]。本研究结果发现,结肠癌组织中VEGF表达水平及阳性率显著高于癌灶旁的正常结肠组织(P<0.05、0.01),且有淋巴结转移的结肠癌组织中VEGF阳性表达率亦高于无淋巴结转移者(P<0.05),提示发生结肠癌时,机体内VEGF表达水平显著增高,且其表达增高与肿瘤转移明显相关。

邓一平等[12]通过转染方式将膜型基质金属蛋白酶导入裸鼠异种移植瘤模型,检测膜型基质金属蛋白酶对肿瘤生长速度和VEGF表达的影响,结果发现,膜型基质金属蛋白酶能够加快肿瘤生长速度,VEGF在膜型基质金属蛋白酶组呈强阳性表达,提示膜型基质金属蛋白酶能够通过上调肿瘤细胞VEGF表达水平而有效诱导肿瘤血管新生。本研究考察了MMP-2、MMP-9与VEGF表达水平之间的相关性,结果发现,MMP-2、MMP-9表达与VEGF表达之间呈显著正相关(r=0.72,P<0.05),推测MMP-2及MMP-9可能诱导结肠癌组织中VEGF的表达,三者相互作用,促进血管生长和肿瘤浸润。

综上所述,结肠癌组织中MMP-2、MMP-9及VEGF表达水平明显升高,并与肿瘤转移密切相关,检测三者表达可作为反映结肠癌进展的重要指标,为判断患者的预后提供依据。

摘要：目的 探讨基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血管内皮生长因子(VEGF)在结肠癌中的表达,并分析其与肿瘤转移的相关性。方法 86例经病理证实的结肠癌患者,采用免疫组化SP法检测MMP-2、MMP-9及VEGF在结肠癌组织及正常结肠组织中的表达,分析三者间的相关性及其与肿瘤转移的相关性。结果结肠癌组织中MMP-2、MMP-9及VEGF表达水平及阳性率均显著高于正常结肠组织(P<0.05、0.01),其中有淋巴结转移的结肠癌组织中MMP-2、MMP-9及VEGF阳性表达率高于无淋巴结转移者(P<0.05);MMP-2、MMP-9与VEGF表达之间呈显著正相关(r=0.72,P<0.05)。结论 结肠癌组织中MMP-2、MMP-9及VEGF高表达与肿瘤转移密切相关,三者可作为反映结肠癌进展的重要指标,为判断患者的预后提供依据。