苯并噻唑衍生物（共8篇）
苯并噻唑衍生物 篇1
1 引言
皮革是天然动物纤维制造的产品,具有优良的透水汽、吸汗等性能,并且手感舒适,深受人们的喜爱。从服装鞋帽到箱包钱夹,各种皮革产品已经与人们的生活密不可分。然而在皮革行业中,防霉问题一直未能很好解决[1]。由于皮革及皮革制品是天然高分子化合物的加工产品,含有极为丰富的蛋白质和糖类物质,一旦保管不当就容易发霉变质,导致严重损坏,造成巨大损失,尤其是在市场经济的今天,生产的产品不一定很快销出去,积压的情况司空见惯[2]。而随着人们环保、健康意识的增强,对所用皮革防霉剂提出了更加严格的安全要求;同时,随着我国贸易顺差的持续增加,国际上,特别是欧美市场针对我国产品的检测日益严格,贸易摩擦时有发生。在这样的新形势下,作为皮革生产、出口大国,我们应积极面对挑战,主动研制和使用绿色环保型防霉剂,从而避免不必要的贸易争端和经济损失,这也有利于我国皮革工业在绿色、环保的要求下长期健康、持续的发展[3,4]。苯并噻唑衍生物如2-硫氰基甲基硫苯并噻唑(TC-MTB)可用于皮革的防霉[5]。本文基于活性结构叠加原理在苯并噻唑中引入Schiff碱和溴代,合成新的衍生物,并用于皮革黑曲霉防霉试验,探索研究不同基团引入后的抗菌防霉效果,为进一步合成更好的皮革防霉剂奠定基础。
2 实验部分
2.1 主要试剂
冰乙酸,分析纯,成都市联合化工试剂研究所;水合肼,分析纯,成都市科龙化工试剂厂;硝酸钠,分析纯,西安化学试剂厂;氯化钾,分析纯,广东汕头市西陇化工厂;氢氧化钠,化学纯,成都市科龙化工试剂厂;盐酸(HCl),化学纯,成都市欣海兴化工试剂厂;Fe2(SO4)3·H2O,分析纯,上海试剂总厂第二分厂;磷酸氢二钾,化学纯,西安化学试剂有限公司;硫酸镁,分析纯,成都金三化学试剂有限公司;琼脂粉,化学纯,成都市科龙化工试剂厂;蔗糖,分析纯,广东汕头市西陇化工厂。
2.2 主要试验
恒温震荡器(SHA-e A),金坛市高华仪器有限公司;电子天平(AL204),梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司;压力蒸汽灭菌器(LDZX-40H),上海申安医疗器械厂;傅立叶红外光谱仪(IRPrestige-21),岛津制作所;集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S),巩义市英峪予华仪厂;电热恒温培养箱(DHP-9272型),上海一恒科技有限公司;净化工作台,四川海维特科技有限责任公司。
2.3 合成方法
2.3.1 2-肼基苯并噻唑的合成
将9 m L含量为85%水合肼放入50 m L三口瓶中,置于冰水浴中,在5~10℃下边搅拌边滴加6 mol/L盐酸12 m L。然后加入10 m L乙二醇溶液,室温放置几分钟,加入7.5 g(0.05 mol)2-氨基苯并噻唑,回流1 h。冷却,抽滤,洗涤,无水乙醇重结晶,从而得到产物。反应图示见方程式-1。
2.3.2 邻-(6-溴-苯并噻唑2-亚肼甲基)苯酚的合成
在100 m L三颈瓶中,加入3.0 g 2-肼基苯并噻唑和30 m L冰乙酸,在冷却和搅拌下,滴加3.2 g溴素的冰乙酸20 m L,保持温度在25℃加完,用20 m L水稀释,p H约为4~5。转移到大烧杯中,在冷却和搅拌下加氨水,使p H为8~9,此时析出沉淀,抽滤,洗涤,冷却结晶得6-溴—2-肼基苯并噻唑。取6.0 g(0.04mol)6-溴-2肼基苯并噻唑,将4.5 g水杨醛和80 m L无水乙醇加入250 m L的圆底烧瓶中,在80℃的磁力搅拌器水浴中搅拌反应3 h。反应完毕后,用蒸馏装置蒸出大约40 m L乙醇,然后将产物倒入烧杯中,在45℃的真空干燥器中干燥称重,再用适量乙醇和水(1∶1)溶剂重结晶,干燥,从而得到产物。反应图示见方程式-2。
2.4 皮革防霉实验
2.4.1 实验菌种[6,7]
黑曲霉是皮革中常见的霉菌。本实验选用黑曲霉进行皮革防霉应用实验。
2.4.2 培养基
制备察氏培养基。取蔗糖30 g,硝酸钠3 g,磷酸氢二钾1 g,氯化钾0.5 g,七水硫酸镁0.5 g,硫酸亚铁0.011 g和15 g琼脂粉配制成1000 m L溶液。
2.4.3 实验皮革的准备
(1)将皮革成品剪成直径为2.4 cm左右的圆圈,将其放入75%的酒精中进行杀菌,消毒。再在无菌水中放置,除去酒精。
(2)溶液的配置:配置不同浓度的2-肼基苯并噻唑、6-溴-2肼基苯并噻唑、邻-(6-溴-苯并噻唑2-亚肼甲基)苯酚,并将编号的消毒皮革样品分别放入不同浓度的溶液中浸泡。
2.4.4 防霉实验方法
首先将培养基、培养皿等器材在103 k Pa压力,121℃的温度下灭菌60 min。然后,在经过紫外灯杀菌的空间里,在无菌的培养基上滴加1 m L无菌黑曲霉,再将浸泡的皮革平铺在培养基中间,置于28℃的温度培养箱内,一定的湿度下,培养3~5 d。观察现象记录结果,并用游标卡尺测培养基菌种的直径。
3 结果与讨论
3.1 红外光谱分析
图1为2-肼基苯并噻唑的红外光谱图。其中3400 cm-1是N-H的吸收峰,1654 cm-1为苯并噻唑中的C=N特征吸收峰;1631cm-1为肼基中伯胺的νN-H;1537 cm-1为肼基中仲胺的νN-H,可定性确定产物结构为目标产物。
图2为6-溴-2肼基苯并噻中3453 cm-1和3261是N-H的吸收峰,1662 cm-1是C=N双键伸缩振动峰。1623 cm-1为肼基中伯胺的νN-H;1547 cm-1为肼基中仲胺的νN-H,1103 cm-1是CH2-Br弯曲振动;672 cm-1为C-Br伸缩振动。可定性确定产物结构为目标产物。
图3邻-(6-溴-苯并噻唑2-亚肼甲基)苯酚中3423 cm-1是N-H和O-H的吸收峰,1621cm-1是C=N双键伸缩振动峰,1165 cm-1是C-O伸缩振动。1134 cm-1是CH2-Br弯曲振动;655 cm-1为C-Br伸缩振动。可定性确定产物为目标产物。
3.2 防霉效果分析
从表1可知,2-肼基苯并噻唑在浓度为1 mg/m L的抑菌圈已达到4.614 cm,对黑曲霉已表现出较好的抑菌效果。6-溴-2肼基苯并噻唑在浓度为1 mg/m L的抑菌圈增加为4.856 cm,邻-(6-溴-苯并噻唑2-亚肼甲基)苯酚在浓度为1 mg/m L的抑菌圈增加为5.130 cm,说明在2-肼基苯并噻唑中通过溴代和生成希夫碱结构叠加后可以进一步改善抗菌防霉效果。
4 结论
(1)合成的苯并噻唑衍生物对黑曲霉均表现较好的防霉效果。
(2)2-肼基苯并噻唑、6-溴-2肼基苯并噻唑及邻-(6-溴-苯并噻唑2-亚肼甲基)苯酚对黑曲霉的防霉效果依次增加,表明溴代和生成希夫碱用于皮革防霉有活性结构叠加的效应。
摘要：苯并噻唑与水合肼反应生成2-肼基苯并噻唑,再溴代合成6-溴-2-肼基苯并噻唑。用6-溴-2-肼基苯并噻唑与水杨醛反应合成邻-(6-溴-苯并噻唑2-亚肼甲基)苯酚。研究了合成的苯并噻唑衍生物对皮革黑曲霉的防霉效果。结果表明:合成的苯并噻唑衍生物对黑曲霉均表现较好的防霉效果;溴代和生成希夫碱能改善防霉效果,表明溴代和生成希夫碱用于皮革防霉有活性结构叠加的效应。
关键词：苯并噻唑衍生物,合成,皮革,防霉
参考文献
[1]黄雪英.皮革防霉剂的研究进展和应用[J].广东化工,2007,34(8):32-34,47.
[2]栾寿亭,孙淮,栾晓颖.一种皮革防霉剂的研制与应用[J].四川皮革,2000,22(1):19,36-37.
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[6]郑华英.抑菌晕法筛选抗菌织物试验评价[J].中国公共卫生,2004,10,20(10):1255-1256.
[7]辜海彬.皮革抗菌剂复配作用类型的判定方法研究[D].成都:四川大学,2008:80-81,104-105,138.
苯并噻唑衍生物 篇2
摘要：苯并(a)芘(BaP)是一种具有强致癌、致畸和致突变的多环芳烃(PAHs).为了修复BaP污染的土壤,探索其降解途径是很重要的.为此,综述了国内外有关污染土壤中苯并(a)芘的微生物降解情况,对不同真菌、细菌降解苯并(a)芘的能力、代谢途径、共代谢底物以及环境影响因素进行了介绍和比较,提出了苯并(a)芘中间代谢产物的累积及其环境毒性方面的`研究是修复苯并(a)芘污染土壤的重要方向.作 者：臧淑艳 李培军 张英 王娟 许华夏 ZANG Shuyan LI Peijun ZHANG Ying WANG Juan XU Huaxia 作者单位：臧淑艳,ZANG Shuyan(中国科学院沈阳应用生态研究所,沈阳,110016;沈阳化工学院,沈阳,110142;中国科学院研究生院,北京,100039)
李培军,许华夏,LI Peijun,XU Huaxia(中国科学院沈阳应用生态研究所,沈阳,110016)
张英,王娟,ZHANG Ying,WANG Juan(中国科学院研究生院,北京,100039)
噻唑衍生物的合成研究进展 篇3
杂环化合物广泛分布于自然界中,其数量约占有机化合物的1/2。噻唑作为一类重要的杂环化合物,具有良好的生物活性,广泛应用于农药和医药领域,成为近年来绿色药物研究的一个热点。本文简要概述了各种合成噻唑类化合物的方法。
1 Hantzsch合成法
Hantzsch[1]在1887年最先提出了利用α-卤代酮与硫脲反应合成噻唑,故该方法被命名为Hantzsch法。其一般反应式如图1所示。
Narender等[2]在50℃以β-环糊精为催化剂水相合成噻唑和氨基噻唑化合物(见图2)。催化剂β-环糊精可能和α-溴代酮形成了可逆的主体-客体复合物,从而增加了α-溴代酮的溶解性,使其活性增强,产率提高,同时减少了副产物的生成。
Kabalka等[3]在微波条件下、乙醇的环境中以a-溴代酮与硫脲合成2- 氨基噻唑化合物。微波加热是内加热,使反应具有强活化温转化。该反应速度快,选择性高。
Das等[4]利用12-钼磷酸铵盐(AMP)催化合成噻唑和氨基噻唑(见图3)。该反应中12-钼磷酸铵盐可能起活化α-溴代酮化合物的羰基的作用,其优点是使用起来比液体酸方便、反应后只需过滤处理,且在室温条件下即可进行,耗时短,产率高。
Potewar等[5]以α-溴代酮与硫脲或硫代酰胺在室温离子液体([Bbim]BF4)催化下合成噻唑化合物。他们认为[Bbim]BF4既是催化剂又是溶剂。该方法具有反应条件温和、反应迅速、操作简单、实用性较强、产率高等特点。但由于该离子液体含有毒的四氟化硼负离子,会释放有害的氟化氢气体,且后处理难,因此其应用受到一定限制[6]。
Potewar等[7]报道了在水相中室温合成2-氨基噻唑衍生物的方法。该方法最大的特点是以廉价易得的水为溶剂,不需要任何催化剂和有机溶剂,且反应温度温和,室温下即可进行,产率高。
Chimenti等[8]在室温下以缩氨硫脲类化合物与α-溴代-4-甲基(甲氧基)苯乙酮在溶剂异丙醇中反应制备出噻唑衍生物,产率较高。在室温条件下、不同溶剂中以硫代酰胺类化合物与α-溴代苯乙酮类化合物制备噻唑衍生物的方法中,该反应具有代表性。
Jaishree等[9]以3, 4, 5-苯甲醛氨硫脲与一氯乙酰氯在甲醇中回流制备出噻唑衍生物。该方法利用α-氯代乙酰氯制备噻唑,在噻唑的4号位引入高活性的氯原子。
2 高碘试剂合成法
1996年,Wipf和Venkatraman[10]以高碘试剂(炔基甲磺酰基碘苯)与硫脲或硫代酰胺缩合制备出噻唑及其衍生物(见图4)。他们认为其原理是:首先硫脲或硫代酰胺的硫原子进攻高价碘原子,其次发生Claisen重排得到N-烯基化的硫代酰胺,还原后消去碘苯得到卡宾,最后成环得到噻唑类产物。
Ueno和Togo[11]以甲腈为溶剂,利用高碘试剂(羟基磺酰氧基碘苯)与酮或醇反应,再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物。羟基磺酰氧基碘苯是由廉价易得的聚苯乙烯硫酸和二醋酸碘苯反应制得,反应后得到的聚苯乙烯硫酸钾可以很方便地回收再利用,于是他们提出了从聚苯乙烯硫酸开始合成噻唑类衍生物的循环路线(见图5)。
Miyamoto等[12]利用高碘试剂(炔基甲磺酰基碘苯和炔基四氟化硼苯)与硫脲或硫代苯甲酰胺缩合制备出噻唑类化合物(见图6)。
在该过程中,他们认为首先硫代酰胺的硫原子进攻高价碘原子,再发生消除反应消去碘苯,然后发生1, 2重排,最后通过Michael加成环合得到噻唑衍生物。
3 异硫氰酸酯合成法
异硫氰酸酯合成法主要利用异硫氰酸酯位于-N=C=S中的C有高度的亲电性,能与某些亲核试剂发生亲核加成反应生成相应的噻唑类化合物。
Nedolya等[13]利用异硫氰酸酯和异硫氰酸酯的锂盐在二异丙基胺基锂(LDA)和硫酸二甲酯的存在下发生烷基化反应制备出2-甲硫基-5-N,N-二甲基氨基噻唑。
Al-Hourani等[14]利用联烯异硫氰酸酯与亲核试剂(如咪唑类和三唑类化合物等)合成2位有杂环取代的噻唑衍生物(见图7)。
联烯异硫氰酸酯对亲电试剂敏感,本身很容易聚合。但亲核试剂对其有很好的区域选择性,会产生芳香性和非芳香性杂环的混合物,而非芳香性产物可以利用CDCl3完全转化为芳香性产物,得到单一产物,最终仍可得高产率产物。
4 固相树脂合成法
1998年,Kearney等[15]利用固定在不同树脂上的胺或亚胺,以二氯甲烷为溶剂与Fmoc-NCS反应合成硫脲,经20%吡啶的DMF溶液将Fmoc基团取代成氢,再以二氧己环为溶剂,与α-溴代酮反应得到2-噻唑化合物,最后用95%三氟乙酸的水溶液进行解离。其最大的优点是Fmoc在保护硫脲的氨基时有很好的专一性,且在碱性条件下很容易除去。
Goff和Femandez[16]利用缩氨酸通过联结反应将4-氰基苯甲酸固定在含有氨基的树脂上,将氰基转化为硫代酰胺,再与α-卤代酮反应得到2, 4-二取代的噻唑,最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(见图8)
El Kazzouli等[17]将卤苯固定在树脂上,通过钯催化偶联、溴化得到α-溴代酮,再与硫代酰胺或硫脲反应得到2, 4-二取代的噻唑和2-氨基噻唑,最后将噻唑化合物从树脂上剥离下来。此方法的特点是卤苯和许多常用树脂具有很好的兼容性,通过改变卤苯可得到4-位不同取代基的噻唑产物。
5 二羰基化合物合成法
二羰基化合物合成法主要利用二羰基化合物和Lawesson试剂、硫脲或硫代酰胺反应生成噻唑衍生物。
Buchanan等[18]通过一系列反应得到二羰基化合物,再以四氢呋喃为溶剂,在67℃和劳森试剂反应合成了相应的噻唑化合物,产率高达88%。Tsuji等[19]合成了2-(1, 3-丙二酮)吡啶,然后在5℃与溴素反应,最后在70℃与硫脲反应得到5-(2-羰基吡啶)-2-氨基噻唑(见图9)。
6 芳醛与胺缩合氧化法
芳醛与胺缩合氧化法是利用氨基硫醇和芳醛反应得到中间体,接着在二氧化锰作用下得到噻唑类化合物[20](见图10)。
Credico等[21]以L-半胱氨酸乙酯与不同的吡啶醛制备出相应的噻唑衍生物。由于吡啶基具有芳香性,使得该反应能顺利进行,且在中间体被二氧化锰氧化的过程中进行300W微波照射处理,大大提高了产率。
7 负载试剂合成法
负载试剂合成法主要是通过α-卤代酮与KSCN/SiO2反应得到中间体α-硫氰基酮,再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵反应,得到相应的2-氨基噻唑衍生物。其特点是通过无机物负载的反应物实现了一釜法的两步反应,大大提高了产率。
Kodomari等[22]以苯为溶剂,80℃条件下,α-卤代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸胺“一釜法”合成了2-氨基噻唑衍生物。
Aoyama等[23]以α-溴代苯乙酮为模型,利用KSCN/SiO2-RNH3Oac/Al2O3负载体系“一釜法”合成了2-氨基噻唑衍生物。他们通过与未负载的硫氰化钾和醋酸铵反应得到的2-氨基噻唑衍生物进行对比,发现负载后的产率高达83%,未负载的只有32%,证明了负载试剂的优越性。
他们还认为,反应的中间体α-硫氰基酮产生后与RNH3OAc/Al2O3有两种可能的反应:一种是只有氨基噻唑产生;另一种是如果亲核试剂胺进攻氰基比环合快,就会发生如图11所示的反应。原则上,2个氮原子都能进攻羰基的碳,但sp2杂化氮原子比sp3杂化的氮原子的碱性和亲核性都强,环合得更快。因此,在大多情况下只得到2-氨基噻唑衍生物。
Aoyama等[24]还以3-苄基-3-溴-2,4-二酮为原料,与负载试剂体系(KSCN/SiO2-RNH3OAc/Al2O3)一釜三步法合成得到2-氨基噻唑。该方法的特点是反应后只需过滤就能将原料与产物分离。
此外,还有一些其他合成方法[25,26,27]。
8 展望
在这些噻唑衍生物合成方法中,Hantzsch合成法简单、能引入众多基团,目前使用最广,在将来仍有一定的应用前景。但它们都或多或少存在一些不足,如使用有毒溶剂、需要昂贵催化剂、耗能大、产率低、反应条件苛刻、后处理困难等。因此,笔者认为应从以下3方面探索,优化反应过程。
(1)选择合适的溶剂。
溶剂效应能引导平衡向所需要的方向移动,提高产率,同时降低反应需要的动力,缩短反应时间。
(2)选择高效的催化剂。
催化剂会诱导化学反应发生改变,使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应。因此探寻有效的催化剂对于优化反应过程尤为重要。
(3)选择简单可行的外部条件。
有些操作条件能大大减少所需的其他外部反应条件,提高产率,如微波等。还有一些未被深入探究的外部条件,如紫外照射、超声波合成等。
苯并噻唑衍生物 篇4
异喹啉是许多具有生物活性的药物分子和天然产物的核心结构单元, 作为异喹啉家族中的重要一员, 1-氨基异喹啉及其衍生物在心脏治疗[3]、抗肿瘤[4]、帕金逊综合症治疗[5]等方面有突出的表现。传统的1-氨基异喹啉合成方法一般是采用胺类化合物为亲核试剂与1-氯异喹啉反应而得到。然而该类合成方法存在着反应条件苛刻、产率较低等缺点。近年来发展的另一种合成方法是使用异喹啉叶立德来替换1-氯异喹啉参与反应, 在该反应体系中加入Ts2O, Ts Cl, Ac2O等添加剂, 促进了1-位的亲电性, 提高亲核加成的成功率, 降低反应难度, 产率也有了较大的提升[6]。
对于结构复杂分子的合成, 通常需要多步完成, 涉及繁琐的分离提纯, 间接降低了反应的收率, 基于经济及环保的需求, 串联反应孕育而生。该方法在解决有机合成中的结构和效率问题具有强有力的优越性, 突出表现在:简化了操作步骤, 提高反应效率;避免多次使用有毒试剂, 减少了环境污染。通常, 串联反应的底物越容易得到, 参与反应的化学键越多, 底物的结构越复杂, 含有的立体中心越多, 反应的选择性越高, 反应的效率也就越高[7]。
基于上述的理念, 我们曾以2-炔基苯甲醛肟和咪唑类化合物为原料, 利用一锅法串联反应高效地合成了一系列含异喹啉和咪唑基团的化合物。该合成方法条件温和, 产率高, 为含咪唑和异喹啉骨架的化合物合成提供了一条简便高效的途径[8]。为了寻找先导化合物及新的活性物质, 本文采用该类方法合成两种未曾报道的1-苯并咪唑基异喹啉化合物。其结构均经1H NMR、13C NMR、H RMS确认。其合成线路如下:
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
JEOL JNM-ECA-400 (400M Hz) 型核磁共振谱仪, 日本JEOL公司;Finnigan MAT8430高分辨质谱仪, 美国Finnigan公司。
2-溴苯甲醛, 三乙胺, 碘化亚铜, 环丙基乙炔, 醋酸钠, 盐酸羟胺, 甲醇, 5-氯苯并咪唑, 三氟甲磺酸银, 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐, 2, 6-二甲基吡啶, 1, 4-二氧六环, 所用试剂均为市售分析纯。
1.2 底物2-炔基苯甲醛肟的合成
在250 m L圆底烧瓶中依次加入2-溴苯甲醛 (10 mmol, 1.0 equiv) 、Pd Cl2 (PPh3) 2 (0.2 mmol, 2mol%) 和Cu I (0.1 mmol, 1mol%) , 氮气保护下再注入溶剂三乙胺 (150 m L) 和环丙基乙炔 (12 mmol, 1.2 equiv) , 在55℃的油浴中反应, TLC跟踪检测反应直至反应结束 (约5 h) , 过滤, 旋干溶剂, 用硅胶柱层析分离 (淋洗液∶PE/EA=100∶1) 得产物2-炔基苯甲醛。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.44 (s, 1H) , 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.47~7.55 (m, 2H) , 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 1.46~1.52 (m, 1H) , 0.90~0.97 (m, 2H) , 0.83~0.89 (m, 2H) .13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ192.0, 136.1, 133.5, 132.8, 127.5, 127.4, 126.4, 101.1, 71.3, 8.8, 0.3。
1.3 底物2-炔基苯甲醛肟的合成
在100 m L圆底烧瓶中依次加入2-炔基苯甲醛 (5 mmol, 1.0 equiv) 、醋酸钠 (10 mmol, 2.5 equiv) 、盐酸羟胺 (10 mmol, 2.0 equiv) 以及25 m L甲醇, 在45℃的油浴中反应, TLC跟踪检测反应直至反应结束 (约5 h) , 过滤, 旋干溶剂, 用硅胶柱层析分离 (淋洗液:PE∶EA=20∶1) 得产物2-炔基苯甲醛肟。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.07 (br, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.77 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.38~7.42 (m, 1H) , 7.25~7.31 (m, 2H) , 1.46~1.52 (m, 1H) , 0.91~0.97 (m, 2H) , 0.84~0.88 (m, 2H) ;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ148.8, 132.6, 132.3, 129.8, 127.7, 124.8, 123.5, 99.1, 72.7, 8.7, 0.3。
1.4 目标化合物a~b的合成
将2-炔基苯甲醛肟 (0.3 mmol, 1.0 equiv) 和三氟甲磺酸银 (10mol%) 加入0.8 m L 1, 4-二氧六环中, 氮气保护下, 在65℃中反应1.5 h, 再加入5-氯苯并咪唑 (0.36 mmol, 1.2 equiv) 、2, 6-二甲基吡啶 (0.9 mmol, 3.0 equiv) 、Py Br OP (0.6 mmol, 2.0 equiv) 以及0.4 m L的1, 4-二氧六环。温度保持不变, TLC跟踪检测反应直至反应结束。过滤, 旋干溶剂, 粗产品经硅胶柱分离 (淋洗液:PE∶EA=8∶1) 可得目标产物。
化合物a:Yield 38%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (s, 1H) , 7.85~7.89 (m, 2H) , 7.69~7.73 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.46~7.50 (m, 1H) , 7.25~7.30 (m, 2H) , 2.18~2.23 (m, 1H) , 1.02~1.09 (m, 4H) ;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.72, 147.06, 144.60, 144.41, 143.97, 139.33, 132.95, 131.25, 128.70, 127.29, 126.71, 124.35, 121.21, 120.33, 117.91, 112.96, 16.93, 9.86;RMS (ESI) calcd for C19H14Cl N3:320.0949 (M+H+) , found:320.0944。
化合物b:Yield 33%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.32 (s, 1H) , 7.81~7.88 (m, 2H) , 7.69~7.73 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.48~7.51 (m, 1H) , 7.25~7.36 (m, 2H) , 2.18~2.23 (m, 1H) , 1.03~1.10 (m, 4H) ;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.78, 146.99, 143.97, 142.36, 139.32, 134.90, 131.27, 129.71, 127.39, 126.71, 124.27, 123.84, 121.38, 121.28, 117.95, 112.24, 16.94, 9.90;RMS (ESI) calcd for C19H14Cl N3:320.0949 (M+H+) , found:320.0942。
2 反应机理探讨
根据相关的报道及实验结果[9], 我们提出了反应的可能机理:首先, 2-炔基苯甲醛肟1在三氟甲磺酸银的催化下发生6-endo-环化关环形成异喹啉叶立德A, 接着三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐 (Py Bro P) 与其成键得到异喹啉中间体B。该中间体由于磷酸盐的影响, 1-位的亲电性大大增强, 接着, 5-氯苯并咪唑作为亲核试剂进攻该位置得中间体C。由于2, 6-二甲基吡啶的存在, 1-位上的氢很容易脱去, 与此同时, 基于P-O键的强大键能, N-O键断裂, 释放出副产物D及目标产物3。由于底物5-氯苯并咪唑存在互变异构现象, 因此所得产物有两种。
3 结论
本文基于多样性导向合成的理念, 利用串联反应, 从2-炔基苯甲醛肟及5-氯苯并咪唑化合物出发, 在温和条件下以中等的收率构建两个未曾报道的1-苯并咪唑基异喹啉衍生物, 并对它们的结构进行鉴定, 为新药的开发研究提供借鉴。
摘要：发展了一例2-炔基苯甲醛肟与5-氯苯并咪唑在三氟甲磺酸银催化下的串联反应。反应在加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐活化氮氧叶立德之后, 5-氯苯并咪唑作为亲核试剂进攻异喹啉中间体B的1-位, 最后芳构化得最终产物。该反应对底物官能团的兼容性良好, 能在温和的条件下以中等的收率合成两种未曾报道的1-苯并咪唑基异喹啉化合物。所得目标产物均经1HNMR、13CNMR、HRMS确认。
关键词：2-炔基苯甲醛肟,5-氯苯并咪唑,异喹啉
参考文献
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苯并噻唑衍生物 篇5
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
用毛细管法测定熔点;PE-2400CHN型元素分析仪;Nicolet AVATAR 360型傅里叶红外光谱仪(KBr压片);Mercury plus-300 varian型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS作内标)。
苯并-15-冠-5由河南安阳化工实验厂生产。4′-乙酰基苯并-15-冠-5按文献[5]合成,中间体酰肼参照文献[4]合成。其它试剂均为分析纯。
1.2 合成实验
在50mL的圆底烧瓶中加入25mL无水乙醇、0.31g(1mmol)4′-乙酰基苯并-15-冠-5、1mmol酰肼和2滴浓盐酸,在65～75℃回流20min后有大量沉淀产生,继续反应至1h使反应进行完全,冷却,抽滤,得粗品,用乙醇或DMF/EtOH/H2O重结晶,即得目标化合物a～g。
利用上述方法合成了7个冠醚化酰腙衍生物,其中3e为黄色固体,其余均为白色固体。产率、元素分析、IR、1H-NMR数据如下:
a:产率94%,熔点148～150℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,59.50(59.37),H,6.37(6.23),N,5.90(5.77);IR/cm-1:3196(NH),3078(ArH),2929(CH3),2867(CH2),1695(C=O)1598(C=N),1586,1518,1454(Ar),1247,1062(Ar-O-CH2),1140(CH2-O-CH2);1H NMR:δ9.34,8.64(s,1H,NH),7.67～6.18(m,8H,Ar-H),5.17,4.72(s,2H,CH2),4.23～3.59(m,16H,OCH2CH2O),2.60(s,3H,CH3)。
b:产率91%,熔点174～176℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,63.52(63.54),H,6.88(6.83),N,5.87(5.93);IR/cm-1:3175(NH),3048,3021(ArH),2961(CH3),2845(CH2),1667(C=O)1644(C=N),1598,1513,1459(Ar),1240,1064(Ar-O-CH2),1122(CH2-O-CH2);1H NMR:δ9.33,8.65(s,1H,NH),7.53～6.77(m,7H,Ar-H),5.15,4.70(s,2H,CH2),4.26～3.65(m,16H,OCH2CH2O),2.11～2.36(s,6H,CH3)。
c:产率90%,熔点148～150℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,63.39(63.54),H,6.89(6.83),N,5.77(5.93);IR/cm-1:3180(NH),3048,3022(ArH),2961(CH3),2846(CH2),1669(C=O)1640(C=N),1597,1512,1458(Ar),1250,1065(Ar-O-CH2),1125(CH2-O-CH2);1H NMR:δ9.33,8.62(s,1H,NH),7.51～6.75(m,7H,Ar-H),5.13,4.61(s,2H,CH2),4.23～3.60(m,16H,OCH2CH2O),2.22～2.38(s,6H,CH3)。
d:产率92%,熔点192～194℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,63.55(63.54),H,6.82(6.83),N,5.80(5.93);IR/cm-1:3178(NH),3050,3025(ArH),2963(CH3),2846(CH2),1670(C=O)1642(C=N),1596,1511,1456(Ar),1244,1060(Ar-O-CH2),1122(CH2-O-CH2);1H NMR:δ9.34,8.63(s,1H,NH),7.59～6.79(m,7H,Ar-H),5.15,4.71(s,2H,CH2),4.23～3.69(m,16H,OCH2CH2O),2.23～2.39(s,6H,CH3)。
e:产率88%,熔点193～194℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,69.75(69.65),H,7.05(7.01),N,6.70(6.77);IR/cm-1:3199(NH),3078(ArH),2950(CH3),2847(CH2),1699(C=O)1680(C=N),1601,1514,1459(Ar),1252,1050(Ar-O-CH2),1141(CH2-O-CH2);1H NMR:δ9.49,8.71(s,1H,NH),7.91～6.84(m,7H,Ar-H),5.21,4.88(s,2H,CH2),4.22～3.51(m,16H,OCH2CH2O),2.21(s,3H,CH3)。
f:产率89%,熔点157～159℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,68.20(68.09),H,6.78(6.86),N,9.90(9.93);IR/cm-1:3353(NH),3078(ArH),2945(CH3),2874(CH2),1713(C=O)1697(C=N),1607,1514(Ar),1253,1045(Ar-O-CH2),1145(CH2-O-CH2);1H NMR:δ10.63,8.99(s,1H,NH),7.836.82(m,7H,Ar-H),5.22,4.83(s,2H,CH2),4.233.78(m,16H,OCH2CH2O),2.36(s,3H,CH3)。
g:产率86%,熔点192～193℃,元素分析,测量值(%,计算值):C,65.99(66.13),H,6.39(6.34),N,5.44(5.51);IR/cm-1:3191(NH),3070(ArH),2947(CH3),2862(CH2),1675(C=O)1626(C=N),1596(Ar),1253,1043(Ar-O-CH2),1140(CH2-O-CH2);1H NMR:δ9.38,9.00(s,1H,NH),7.84～6.8(m,10H,Ar-H),5.27,4.84(s,2H,CH2),4.23-3.53(m,16H,OCH2CH2O),2.21(s,3H,CH3)。
2 结果讨论
由产品产率数据可知,使用盐酸催化剂后化学反应几乎定量完成,产率高达90%,与之前报道的不使用催化剂条件下的反应相比[6],产率提高30%左右,同时反应时间由10h缩短到1h,提高了生产效率,并且减少了能耗。由此可知,盐酸是合成该化学反应的高效催化剂。
摘要：以乙醇为溶剂,4′-乙酰基苯并-15-冠-5和酰肼为反应物,浓盐酸作催化剂,在回流条件下合成了7个冠醚化的酰腙,产品经元素分析、IR和1HNMR表征,确定为目标化合物。结果表明,浓盐酸催化下的反应能够在1h内完成,并且产率在90%左右,是合成该类化合物的高效催化剂。
关键词：苯并-15-冠-5,酰腙,浓盐酸
参考文献
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苯并噻唑衍生物 篇6
长期以来对苯并呋喃及其衍生物的研究受到了科学家的广泛关注,对其合成方法的研究也不断深入,目前已有大量文献报道[5,6,7,8,9],而以Claisen重排为原料合成苯并呋喃及其衍生物的研究,始终是有机合成化学上的热点[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。
Claisen重排反应的研究起始于1912年,德国化学家Ludwig Claisen[21]首次报道了这类重排反应,当时被描述为:一个烯丙基乙烯基醚,或者它的含氮和含硫的衍生物,经热异构化后得到一个双官能团的分子。Claisen重排反应的机理为经历一个六元的环状过度态(3)(见图2)。
本文主要综述近年来国内外学者由Claisen重排产物合成苯并呋喃结构的主要方法。
1 过渡金属催化
近几年,过渡金属催化在苯并呋喃及其衍生物的合成中应用较为普遍,很多过渡金属都可以催化其合成。在反应过程中这些金属大部分起路易斯酸或催化活化的作用。
Pd是一种典型的过渡金属,其化合物种类很多,通常为0价和2价,大部分都具有非常好的活性,在有机合成中发挥着很重要的作用。
2003年,Tanizawa[11]等用PdCl2(Ph-CN)2催化,苯中回流2 h,一步合成4位取代苯并呋喃结构(见图3)。当R为供电子基或弱的吸电子基时,产率可达到80%,但当R为腈基等强吸电子基取代时,产率不太理想,可能与苯环上电子云密度降低有关。
2 异构化-关环复分解(RCM)反应
对烯丙基苯酚再次成醚,然后用钌催化剂进行双键移位,再用Grubbs钌卡宾催化剂发生RCM反应关环。
2005年,Otterlo[12]等就运用此方法合成了多取代苯并呋喃衍生物(见图4)。苯环上取代基不同时,可以得到20%～100%的产率。当苯环上为甲氧基或硝基取代时产率较高。
3 环氧中间体途径
烯丙基苯酚用过氧乙酸或m-CPBA氧化,得到环氧中间体,开环后即可得二氢苯并呋喃衍生物。
1959年,Tinsley[13]对烯丙基苯酚用过氧乙酸氧化,65%产率得到环氧化合物(6),加热到100℃,即可得到二氢苯并呋喃衍生物(见图5)。
1998年,Shinozaki[14]等用m-CPBA氧化,再用MeOH-K2CO3处理,也得到苯并呋喃产物,产率为56%(见图5)。
2000年,Krupadanam[15]改进了方法,将烯丙基苯酚和m-CPBA在氯仿中回流6 h,可一步合成苯并呋喃产物,产率大幅提高,达到75%(见图5)。
4 碘嗡离子中间体途径
此方法是双键先与碘正离子形成碘嗡离子,具有亲核性的酚对其进攻,就得到了碘代的苯并呋喃。
1997年,Orito[16]等在Lewis酸SnCl4催化下,与碘单质室温反应24 h,可以72%产率得到碘代二氢苯并呋喃,再于NaOH-甲醇溶液中回流5 h,即可得到2-甲基苯并呋喃(见图6)。
2007年,Khan[17]等对多溴取代的烯丙基苯酚用NBS或NIS处理均以较高产率得到卤代二氢苯并呋喃(7),再在DBU存在下于甲苯中回流18 h,也得到了2-甲基苯并呋喃(8)(见图6)。
2006年,Muzart[18]等用I2-H2O系统,50℃下反应2～4 h,可以高产率制取碘代苯并呋喃。用此方法制取的苯并呋喃更符合绿色化学的要求(见图6)。
5 硒、碲嗡离子途径
硒、碲是较为活泼的杂元素,以它们为基础形成的配合物、氧化物在有机合成上应用较为广泛。
1989年,Tiecco[19]用过氧二硫酸盐氧化二苯联硒成硒正离子,酚羟基进攻硒正离子,即可得到硒代二氢苯并呋喃(9)。但此方法制取的二氢苯并呋喃产率较低,部分生成了甲氧基取代的开环产物(10)和(11)(见图7)。
1989年,Ogura[20]等先用苯碲酸酐与乙酸结合形成苯碲酸乙酐,化合物(12)对其进攻,形成碲嗡离子,酚羟基进攻碲正离子,形成中间体(13),用肼还原,得到碲代二氢苯并呋喃,在三丁基锡烷催化下,甲苯回流,可得到2-甲基二氢苯并呋喃。若反应过程中加入Lewis酸BF3-OEt2催化,则反应时间和速率都会有很大提高(见图7)。
6 氧化切断
对烯丙基苯酚用O3或NaIO4-OsO4氧化切断双键后得到的醛与酚羟基生成半缩醛,加入对甲苯磺酸催化脱水,得到苯并呋喃结构单元。
2000年,Wood[21]等在全合成Diazonamide A时采用这种方法合成关键中间体(14)和(15),(见图8)。
随着苯并呋喃衍生物的抗菌、抗癌等生理活性研究和开发, 其合成势必会有更大的市场需求。以Claisen重排产物为原料合成苯并呋喃衍生物的研究,将更加会吸引合成化学家的兴趣。近年来, 在传统合成方法的基础上, 无溶剂合成、固相合成、微波促进合成和离子液体为介质的合成,都成为合成此类化合物的有效方法,使其既高效,又符合绿色化学的要求。我们相信在将来的研究中此类新方法的使用会更具吸引力, 只是目前这些方法用于工业生产尚有一定难度,还有待进一步研究和开发。
摘要：苯并呋喃是一类重要的杂环化合物,许多天然产物分子中都含有苯并呋喃结构单元。由于具备良好的生物及药物活性,苯并呋喃及其衍生物的合成方法受到广泛关注。综述了以Claisen重排为基础合成苯并呋喃及其衍生物主要方法。
苯并噻唑衍生物 篇7
关键词：1, 3, 4-噁二唑,2H-苯并吡喃-2-酮,哒嗪酮,合成
许多文献报道哒嗪类化合物具有良好生物活性的化合物[1,2,3,4,5,6], 自4-羟基哒嗪酮作为植物生长调节剂上市以来, 以其母体结构修饰在药物研发中迅速成为研究的热点之一。目前已经商品化的哒嗪类农药品种有杀菌剂哒菌清、杀虫 (杀螨) 剂哒嗪酮、除草剂杀草敏、植物生长调节苯哒嗪钾等。而1, 3, 4-噁二唑是具有杀虫、除草、杀菌、调节植物生长及抗病毒等活性的用量低、对环境友好的活性结构[7,8,9,10,11], 目前商品化杀菌剂中有很多含1, 3, 4-噁二唑结构, 如噁虫酮、噁草酮等。而许多文献亦报道含苯并吡喃酮结构衍生物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗凝血及抗癌等广泛的生物活性[12,13,14,15,16]。为了寻找高效、低毒性及环境友好的先导化合物, 根据对文献的综合分析, 结合前期工作[17,18], 本文采用活性基团拼接法, 将哒嗪基团、1, 3, 4-噁二唑基团和苯并吡喃酮引入到同一分子中, 设计合成了未见文献报道的4-{2-[ (2H-苯并吡喃) -2-酮]-1, 3, 4-噁二唑-5-硫醚}-2-苄基-5-{2-[ (2H-苯并吡喃) -2-酮]-1, 3, 4-噁二唑-5-硫醚}哒嗪-3 (2H) -酮化合物, 并通过1H NMR, IR以及元素分析对目标化合物的结构进行了确证。合成路线如图1。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
X-5型熔点测定仪 (温度计未校正) ;IR Prestige-21型红外光谱仪 (KBr压片) , 日本岛津公司;JEOL-ECX 400 NMR核磁共振仪 (TMS作内标) , 日本电子;Elementar Vario-III型元素分析仪, 德国产。
所用试剂均为分析纯。
1.2 合成
1.2.1 中间产物的合成
2- (2H-苯并吡喃-2-酮-3-基) -5-巯基-1, 3, 4-噁二唑 (4) 的制备采用文献[12]的方法合成, 收率68%, m.p.147~149℃.1H NMR (400 MHz, DCCl3) δ:11.14 (s, 1H, SH) , 9.01 (s, 1H, pyran-H) , 6.97~7.70 (m, 4H, Ph-H) ;Anal.calcd for C11H6N2O3S:C 53.65, H 2.46, N 11.38;found C 53.86, H 2.77, N 11.68。
1.2.2 目标化合物的合成
将1.23 g (5 mmol) 中间体4、40 m L DMF及0.7 g (5 mmol) K2CO3置于100 m L反应瓶中, 于125℃反应5 min, 然后慢慢滴入0.51 g (2 mmol) 中间体5的DMF溶液2 m L。继续反应, TLC检测原料点消失。反应液倾入20 m L冰水中, 过滤, 得到的固体粗产物经硅胶柱层析[洗脱剂:V (石油醚) ∶V (乙酸乙酯) =3∶1]分离, 得到4-{2-[ (2H-苯并吡喃) -2-酮]-1, 3, 4-噁二唑-5-硫醚}-2-苄基-5-{2-[ (2H-苯并吡喃) -2-酮]-1, 3, 4-噁二唑-5-硫醚}哒嗪-3 (2H) -酮6白色晶体, 收率68.6%, m.p.197~199℃;1H NMR (400 MHz, DCCl3) δ:11.14 (s, 1H, N=CH) , 9.01 (s, 1H, pyran-H) , 8.95 (s, 1H, pyran-H) , 8.94 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ph-H) , 7.69 (d, J=3.6 Hz, 1H, Ph-H) , 7.25~7.59 (m, 7H, PhH) , 7.08 (t, J=7.5 Hz, 1H, Ph-H) , 6.96~6.98 (m, 3H, Ph-H) , 5.24 (s, 2H, CH2) ;IR (KBr, cm-1) νmax:2927, 1 618, 1 597, 1 485, 1 450, 765, 668;Anal.calcd for C33H18N6O7S2:C 58.75, H 2.69, N 12.46;found C 58.60, H 2.52, N 12.58。
2 结果与讨论
2.1 合成
中间体3的合成中, CS2要慢慢的逐滴滴入反应体系, 防止反应剧烈, 将中间体2包夹导致反应不完全。目标化合物的合成中, 逐滴滴入中间体5的DMF溶液, 当改变滴加顺序时, 从TLC看主要生成单取代的副产物7。当投料比[n (4) ∶n (5) ]小于2.5时, 从TLC看有两种产物生成, 柱层析分离得目标化合物6和单取代的副产物7。副产物7的可能形成过程如图2。
2.2 化合物红外和核磁共振氢谱解析
化合物6红外谱图中, C=O的伸缩振动吸收峰在νmax1 618 cm-1;在2 927 cm-1为Ar-H的伸缩振动吸收峰;苯环C=C骨架伸缩振动吸收在νmax1 597, 1 485, 1 450 cm-1;在668 cm-1有C-S-C伸缩振动强吸收峰。
中间体4的1H NMR中, SH质子峰化学位移值在δ14.03 ppm出现, 吡喃环中的C=CH质子峰化学位移值在9.01 ppm出现, 苯环上质子峰化学位移值在δ6.97~7.70 ppm出现;化合物6的1H NMR中, 哒嗪环中N=CH质子与2个杂环连接, 屏蔽效应较大, 化学位移往低场方向移动, 化学位移值在δ11.14出现;吡喃环中的2个C=CH质子峰化学位移值分别在为8.95和9.01 ppm出现。苯环上质子峰化学位移值在δ6.96~8.94ppm出现。CH2质子由于受哒嗪环的吸电子作用, 化学位移往低场方向移动, 化学位移值为5.24 ppm。
参考文献
苯并噻唑衍生物 篇8
关键词：残留溶剂,丙酮,吡啶,四氢呋喃,气相色谱法
肿瘤是当今社会的一大杀手,在我国肿瘤的死亡占全部死因的1/4[1]。国内外学者经过多年研究发现了一种化学物质即放射增敏剂[2],使癌细胞对射线的敏感性增强而对机体的免疫功能、造血系统不会造成大的伤害[3,4,5,6,7,8,9]。放射增敏剂YABQ是在苯并三嗪基础上改造后的一个化合物,作为一种新型放射增敏剂,与市场上已有的相比,结构上摆脱了硝基并且母核不再是五元含氮环,大大降低毒副作用,化学结构独特新颖;YABQ可在短时间、低剂量射线照射下提高乏氧细胞的敏感性,又可在肿瘤乏氧区还原,增强杀伤肿瘤细胞的能力,具有双重功效和良好治疗效果[10,11,12,13,14,15,16,17]。放射增敏剂YABQ在提取过程中使用了丙酮、吡啶和四氢呋喃,因此可能残留上述溶剂。
顶空气相色谱法具有检测灵敏度高、选择性好、所需样品量少的特点,可以满足样品残留溶剂的测定要求。本研究建立了顶空气相色谱法测定丙酮、吡啶和四氢呋喃3种残留溶剂的方法。
1 仪器与试药
Agilent 6820气相色谱仪,HP7694顶空进样器,FID检测器,Agilent DB-WAX毛细管色谱柱(30 m×0.45 mm,0.85μm),德国sartorius(BP211D)电子天平,对照品YABQ(批号20140406,纯度99.7%),YABQ原料药(批号20140410、20140416、20140424)均由军事医学科学院放射与辐射医学研究所提供,丙酮、吡啶、四氢呋喃、二甲基亚砜(国药集团化学试剂有限公司,批号2014001,纯度99.5%)。
2 方法与结果
2.1 色谱条件
Agilent DB-WAX毛细管柱(0.45 mm×30 mm,0.85μm),程序升温,进样口温度:200℃,检测器温度:250℃,柱头压:4 psi(1 psi=6.895 k Pa),载气:N2,顶空气化室温度:70℃,平衡10 min,定量环温度:80℃,样品传输管温度:90℃,进样量:1.0 m L。柱温:50℃,保持6 min,然后以35℃/min的速度升温至200℃,保持10 min。
2.2 溶液配制
2.2.1 对照品溶液
精密称定丙酮781.25 mg于25 m L量瓶中,加DMSO稀释至刻度,作为丙酮溶液。精密称定吡啶31.25 mg,同法处理,作为吡啶溶液。精密称定四氢呋喃137.5 mg,同法处理,作为四氢呋喃溶液。分别取其1 m L置25 m L量瓶中,加DMSO刻度,为对照储备液。精密移取2 m L对照品储备液,置10 m L量瓶中,加DMSO稀释至刻度,摇匀,即得对照品溶液。
2.2.2供试品溶液
取YABQ样品(批号:20140410)100 mg,精密称定,置20 m L顶空瓶中,加2.0 m LDMSO,密封,摇匀。
2.2.3空白溶液
精密移取2m L的DMSO于顶空进样瓶中作为空白溶液。
2.3 方法学验证
2.3.1 系统适应性试验
按“2.2.1”项下方法配制对照品溶液及空白溶液(溶剂DMSO),进样,记录色谱图,残留溶剂峰均能够完全分离,且溶剂DMSO无干扰,说明系统适应性良好。见图1~2。
2.3.2 检测限、定量限与线性范围
将对照品贮备液溶液逐级稀释,以每种残留溶剂信噪比(S/N)≥3作为检测限(LOD),信噪比(S/N)≥10作为定量限(LOQ)。结果表明,3种残留溶剂均具有良好的线性关系(r≥0.9996),满足残留溶剂检测方法要求。结果见表1。精密移取对照品贮备液1.6、2、2.4、3、4、5 m L分别置10 m L量瓶中,加DMSO稀释至刻度超声混匀作为标准溶液。各取2 m L置20 m L顶空瓶中。进样,以浓度(X)为横坐标,峰面积为纵坐标(Y)进行线性回归。结果见表1。
2.3.3 精密度试验
精密移取2 m L对照品溶液置顶空进样瓶中,加2 m L DMSO,密封。连续进样6次,计算丙酮、吡啶和四氢呋喃对照品溶液峰面积,RSD分别为0.28%、1.84%、1.25%,结果表明仪器精密度良好。
2.3.4重复性试验
取YABQ样品(批号:20140410),按“2.2.2”项下方法配制样品溶液6份,顶空测定。结果吡啶和四氢呋喃未检出,丙酮RSD=1.26%,表明重复性良好。
2.3.5 稳定性试验
取“2.2.2”项下供试品溶液(批号:20140410),分别于0、2、4、8、10、12 h时进样测定,记录峰面积。结果吡啶和四氢呋喃未检出,丙酮RSD=1.75%,表明溶液在12 h内稳定。
2.3.6 回收率试验
取对照品储备液1.6、2.0、2.4 m L分别置10 m L量瓶中,加DMSO稀释至刻度,配成3个浓度的待测溶液,相当于对照的80%、100%、120%。取供试品溶液(批号:20140410),分别加3个不同浓度(每个浓度3份)的待测液2 m L,顶空测定。计算时扣除原料药中所含的残留剂量。结果平均回收率分别为102.22%、99.21%、97.87%,RSD分别为0.56%、1.60%、1.09%,3种残留溶剂平均回收率均在95%~105%,结果表明样品的回收率良好。
2.4 样品的测定
按照“2.2.1、2.2.2”项下方法制备对照品及供试品溶液,顶空进样并计算样品中残留溶剂的含量。3批样品中丙酮残留溶剂量均低于药典标准0.5%[18]附录63,其他残留溶剂未检出。见表2。
注:ND:未检出
3 讨论
3.1 溶剂的选择
本实验采用DMSO作为溶剂[19]61-65。对3种残留的溶剂的溶解和分离均良好。
3.2 进样方式的选择
药典规定丙酮、吡啶、THF限量为0.005%、0.002%、0.072%,采用一般的分析方法很难准确检测。溶液直接进样法,不仅对色谱柱有污染而且样品基线会漂移,产生鼓包,顶空进样可以避免污染色谱柱[19,20]。本研究采用顶空进样,检测结果显示YABQ中残留溶剂量符合药典规定。
3.3 顶空平衡温度和时间的选择
选择了60、70、80℃顶空平衡,结果表明温度越高峰面积响应越大,过高温度对仪器有一定损伤,考虑温度和峰灵敏度,故选择70℃;平衡时间选择了10、20、30、40 min,结果显示平衡时间对峰面积影响不大,故选择10 min。