国产氯吡格雷

国产氯吡格雷（精选10篇）

国产氯吡格雷 篇1

急性冠脉综合征包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛, 其病理生理基础是冠脉粥样硬化基础上斑块破裂糜烂等, 导致冠脉发生完全闭塞或不完全闭塞, 从而引起心肌缺血的一系列相关症状。急性冠脉综合征治疗措施中, 抗血小板治疗有助于抑制血小板聚集, 抑制血栓形成。氯吡格雷是一种抗血小板类药物, 治疗效果显著。但国产和进口氯吡格雷价格不一样, 后者价格较高[1]。本文旨在探讨国产和进口氯吡格雷在急性冠脉综合征患者中的成本效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选的100例急性冠脉综合征患者 (均符合急性心肌梗死或不稳定型心绞痛诊断标准[2]) 为本院2011年8月~2014年8月收治的病例。上述患者对氯吡格雷或阿司匹林不过敏或没有其他用药禁忌, 同时排除出血倾向患者、实验前6个月内做过心脏介入手术患者、合并有恶性肿瘤患者。上述患者随机分为观察组和对照组, 各50例。观察组中男26例, 女24例;对照组中男27例, 女23例;观察组年龄最小46岁, 最大78岁, 平均年龄 (62.9±5.5) 岁;对照组年龄最小45岁, 最大77岁, 平均年龄 (63.7±4.9) 岁。两组一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

两组患者分别给予氯吡格雷治疗外, 其他常规治疗用药均相同。观察组患者给予国产氯吡格雷 (河南新帅克制药股份有限公司, 国药准字H20123115, 批号:110711) , 对照组患者给予进口氯吡格雷 (赛诺菲安万特杭州制药有限公司, 国药准字J20080090, 批号:110811) 。观察组和对照组患者均在第1天服用氯吡格雷300 mg, 而后每天服用75 mg维持, 同时在第1天服用肠溶阿司匹林 (合肥久联制药有限公司, 国药准字H34021217, 批号:110617) 300 mg, 而后每天服用100 mg维持。两组患者均连续治疗12周后评定治疗效果。

1.3 疗效评定标准[3]

治疗后患者的心绞痛发作症状消失, 心电图检测结果显示恢复到正常范围或大致恢复到正常范围内, 为显效;治疗后患者的心绞痛发作次数和每次发作时间和治疗前比较, 均有所减少或缩短, 心电图检查显示ST段回升超过1 mm, 为有效;治疗后患者的心绞痛症状没有改善, 发作次数和每次发作时间没有减少或缩短, 缺血性心电图没有改善, 为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS17.0对数据进行分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

观察组总有效率和对照组比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。

2.2 两组患者治疗成本确定和成本效果分析

两组患者除了氯吡格雷单药费用不同外, 其他用药、检查费用、床位费等均相同, 所以观察组和对照组的成本分别为国产氯吡格雷 (54.1元/盒, 共20片/盒, 25 mg/片) 的治疗成本和进口氯吡格雷 (119.1元/盒, 共7片/盒, 75 mg/片) 的治疗成本。观察组的成本为695.2元;对照组的成本为1480.0元。观察组成本效果为695.2/0.94=739.6;对照组成本效果为1480.0/0.96=1541.7;观察组的成本效果低于对照组。

3 讨论

急性冠脉综合征的病理基础是冠脉粥样硬化, 在此基础上粥样斑块破裂, 导致下面的胶原结构暴露, 引起血小板激活而发生粘附聚集, 促使血栓形成, 所以抗血小板是急性冠脉综合征治疗的重要措施之一, 通过抗血小板治疗, 能够减少心绞痛发作, 提高患者预后。氯吡格雷对血小板的聚集有抑制作用, 能够抑制二磷酸腺苷和二磷酸腺苷受体结合, 从而抑制血小板活化, 抑制血小板聚集, 提高急性冠脉综合征患者的临床治疗效果, 改善患者预后[4,5]。在对患者实施临床治疗过程中, 考虑治疗成本及节约治疗成本, 有助于降低患者的经济负担, 避免不必要的药物资料浪费。氯吡格雷可分为进口及国产, 一般来说, 进口氯吡格雷价格较国产氯吡格雷高。为了探讨进口和国产氯吡格雷在急性冠脉综合征治疗中的成本效果, 本文观察组应用国产氯吡格雷治疗, 对照组组应应用用进进口口氯氯吡吡格格雷雷治治疗疗, , 治治疗疗后后, , 观观察察组组和和对对照照组组的的临床效果比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 而观察组的成本效果低于对照组, 说明国产氯吡格雷在治疗急性冠脉综合征时, 能够获得和进口氯吡格雷同样的治疗效果, 但国产氯吡格雷在治疗急性冠脉综合征时, 其花费的治疗成本低于进口氯吡格雷, 也就是获得一个治疗效果单位时, 国产氯吡格雷所用程度远低于进口氯吡格雷[6,7,8]。

综上所述, 国产氯吡格雷治疗急性冠脉综合征疗效显著, 其治疗效果和进口氯吡格雷相似, 但国产氯吡格雷的治疗成本低, 值得借鉴。

摘要：目的 探讨国产氯吡格雷与进口氯吡格雷治疗急性冠状动脉 (冠脉) 综合征 (ACS) 的成本效果。方法 100例急性冠脉综合征患者, 随机分为观察组和对照组, 每组50例。观察组给予国产氯吡格雷治疗, 对照组给予进口氯吡格雷治疗。分析两组成本效果。结果 观察组总有效率和对照组比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。观察组的成本为695.2元;对照组的成本为1480.0元。观察组成本效果为739.6;对照组成本效果为1541.7;观察组的成本效果低于对照组。结论 国产氯吡格雷治疗急性冠脉综合征疗效显著, 治疗成本低, 值得借鉴。

关键词：急性冠状动脉综合征,氯吡格雷,国产,进口,成本效果

参考文献

[1]夏志荣, 俞坚武.波利维和泰嘉在冠心病治疗中的疗效和经济学对比分析.中国全科医学, 2011, 4 (6) :661-663.

[2]薛瑞璐, 石小燕, 李小琴.国产氯吡格雷对急性冠脉综合征经皮冠脉介入术的疗效.心血管康复医学杂志, 2011, 20 (6) :565-567.

[3]吴培堂, 陈贝健.国产和进口氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的疗效比较.山东医药, 2010, 13 (33) :90.

[4]罗亚敏.急性冠脉综合征患者PCI术后应用国产硫酸氢氯吡格雷的疗效.心血管康复医学杂志, 2013, 22 (4) :396-398.

[5]孙裕华, 陶秀彬, 倪芳, 等.国产氯吡格雷治疗冠心病疗效及安全性的Meta分析.中国循证心血管医学杂志, 2010, 8 (4) :214-218.

[6]唐东梁, 夏豪.国产氯吡格雷治疗冠心病疗效及安全性的Meta分析.疑难病杂志, 2014, 5 (7) :740-743.

[7]张环, 赵志敬, 李伟杰, 等.国产与进口氯吡格雷对行介入治疗的不稳定型心绞痛患者抗血小板作用效果比较.心脏杂志, 2008, 7 (4) :464-466.

[8]陈平钰, 马爱霞.急性冠脉综合征药物干预策略经济学评析综述.中国药物评价, 2014, 31 (3) :189-192.

氯吡格雷能替代阿司匹林吗 篇2

我患冠心病已经5年了，一直服用阿司匹林肠溶片（每天服1次，每次服90毫克）来预防心梗等血栓性疾病的发生。一个月前，我突然发生了胃出血。去医院检查后，医生让我停用阿司匹林，改用氯吡格雷进行治疗。请问，氯吡格雷能替代阿司匹林吗？

读者 王桦

王桦读者：

氯吡格雷属于噻吩并吡啶类化合物,其化学结构与阿司匹林不同。此药具有抑制血小板释放增长因子和血小板聚集、阻止血管增生的作用，可用于防治动脉粥样硬化、冠心病、心梗及血栓栓塞等心血管疾病。

阿司匹林在进入人体后不仅可直接刺激和损害胃黏膜，还可抑制前列腺素的合成，削弱和破坏胃黏膜屏障，从而可间接地引起胃黏膜损伤。氯吡格雷对胃黏膜仅有轻微的刺激作用，而且不会抑制前列腺素的合成。所以，氯呲格雷引发上消化道出血的几率远低于阿司匹林。此药引起的胃肠道副作用一般可以被患者耐受，而且会在短时间内消失。临床观察表明，患者在长期服用阿司匹林后若发生了消化道出血，换用氯吡格雷进行治疗是安全的，一般不会再次发生消化道出血。但是，胃炎、胃溃疡患者若服用氯吡格雷，则可能会使病情加重。

你因服用阿司匹林而导致了胃出血，应立即停用此药，并使用质子泵抑制剂（如埃索美拉唑或兰索拉唑）或胃黏膜保护剂进行治疗。在治愈胃出血后，你可换用氯吡格雷进行治疗。在服用此药期间，你还可同时服用质子泵抑制剂，连续用药8周。这样可更有效地预防胃出血。氯吡格雷的价格比较昂贵，每片的售价约为20元。

国产与进口氯吡格雷安全性比较 篇3

关键词：急性冠脉综合征,氯吡格雷,血小板聚集,安全性

氯吡格雷为一抗血小板聚集药物, 在冠状动脉血栓性疾病中被广泛应用。进口氯吡格雷的有效性和安全性在多个临床试验中已被证实, 本文在进口氯吡格雷 (商品名:波立维, 生产企业Sanofi winthrop ondustrie, 分装企业:杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司, 进口药品注册证号H20030579) 和国产氯吡格雷 (商品名:泰嘉, 生产企业:深圳信立泰药业股份有限公司, 国药准字X20000542) 的安全性方面作一对比研究, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2001年元月—2008年元月在我科住院的急性冠脉综合征患者346例, 男261例, 女85例, 年龄32岁~83岁。采用随机双盲的方法将患者分为进口氯吡格雷治疗组 (171例) 和国产氯吡格雷治疗组 (175例) 。2组间年龄、性别、既往史、合并急性心肌梗死比例、梗死部位均无显著性差异。见表1.

P>0.05.2组患者一般资料比较无显著性差异。

1.2 方法

在常规治疗一致的条件下, 进口组及国产组均给予氯吡格雷75 mg, 每日1次口服, 观察3个月。

1.3 统计学方法

计量数据以均值±标准差 (±s) 表示, 副作用的比较采用χ2检验, P<0.05为差异有显著性。

2 结果

与试验药物有关的不良反应, 国产氯吡格雷组共出现6例, 进口氯吡格雷组共出现6例, 不良反应表现为皮疹、白细胞减少、上腹部不适、急性关节炎、味觉丧失、皮肤瘀点等。见表2.

χ2=0.01, P>0.05, 2组治疗后副作用比较差异无显著意义。

3讨论

因为冠状动脉血栓形成过程中血小板起着关键性作用, 所以抗血小板治疗是控制冠脉血栓形成的重要手段。氯吡格雷作为血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂是通过选择性地抑制二磷酸腺苷与血小板膜表面受体的结合, 使与之耦联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露, 纤维蛋白原无法与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合, 并通过阻断由释放的二磷酸腺苷引起的血小板活化的扩增, 从而不可逆地抑制血小板聚集[1]。

近几年国外一系列大型临床试验已经证实了进口氯吡格雷在抗血小板治疗方面超越阿司匹林的疗效和安全性, 国内朱永锋等已经报道在急性冠脉综合征及冠脉介入手术后应用国产氯吡格雷与进口氯吡格雷具有同样良好的抗血小板作用和安全性[2]。本文我们进一步在两种氯吡格雷的安全性方面进行了比较, 结果显示国产氯吡格雷与进口氯吡格雷有相同的安全性, 而且更节约费用, 更适合我国国情。但因其有引起白细胞减少、肝功能损害、皮疹等副作用, 在服用氯吡格雷时需注意以下问题: (1) 定期观察血常规的变化, 如短时间内白细胞减少, 应立即停药; (2) 在与其他减少白细胞的药物合用时, 应缩短复查血常规的时间; (3) 如果出现严重副作用应立即停药, 并住院治疗; (4) 有严重肝肾功能损害者禁用; (5) 有饮食、药物超敏反应及免疫功能障碍者慎用。本研究观察病例数较少, 时间短, 其长期治疗的安全性有待于进一步的临床研究。

参考文献

[1]Herbent M, Frebet D, ValleeK, et al.C lopidogre, I a novel antiplatelet and antithrambiotic agent[J].Cardiovascular Drug Review, 1993, 11 (1) :180-198.

国产氯吡格雷 篇4

分析还显示，对于一些存在更高再发事件风险的患者，如合并糖尿病的患者或以往有过缺血性疾病史的患者，氯吡格雷可以提供更加强化的抗血小板治疗。

吃鱼有助于老年人保持记忆力

挪威研究人员在对2031名年龄在70～74岁之间的老年人进行测试后发现，那些经常吃鱼的老年人在记忆力、视觉概念、空间运动技能、注意力、方向感和语言流畅性等测试中，表现都要好于不常吃鱼的老年人。

研究负责人说：“在这6项认知测试中，经常吃鱼的老年人表现得更为出色。”他还表示，如果每天摄入鱼类的量可以达到80克，那么效果会更明显。

贪吃是为寻求心理满足感

西班牙厌食症和暴食症防治中心的一份研究结果显示，人无节制地贪吃不是因饥饿所致，而是为了寻求生理上的愉悦和心理上的满足感。

报告说，当快餐和甜点成为家常便饭时，人体内的脂肪会增加并逐渐改变激素的功能，从而改变饥饿和满足的过程。

性生活可杀死感冒病菌

瑞士专家最近提出了治疗感冒的又一新方法，即夫妻双方之间的激情亲吻及和谐的性生活，也是杀死感冒病菌的良好途径。科学家通过实验发现，性生活不但会对男女双方身体各个系统产生积极影响，还能增强免疫力，可以帮助人体远离各种疾病的烦扰。

专家指出，这一新方法适用于感冒初期。如果已经出现了严重的感冒症状，如发热、严重的咳嗽、头痛、全身肌肉疼痛等，就应该多休息，尽量避免过性生活。

补充维生素Ｄ可降低1型糖尿病的危险

伦敦儿童保健所和皇家医学院的研究人员发现，儿童补充维生素Ｄ与1型糖尿病的患病率降低显著相关。在定期补充组与根本未补充组相比，1型糖尿病的患病率比为0.12，不定期补充组为0.16。

这项调查的结果提示人们，给婴儿充分补充维生素Ｄ有助于预防1型糖尿病。尤其是有糖尿病遗传倾向的儿童，更要充分予以补充。

常穿高跟鞋有可能患精神分裂、尿失禁

近日瑞典研究者称，当人在正常行走时，两腿会感受到和谐的刺激；而穿上高跟鞋，就会使小腿绷紧、重心发生改变，改变大脑皮质活动，有可能引起精神分裂。

美国哈佛医学院发布的一项医学报告指出，女性穿上高跟鞋后总是脚掌先着地，这就使骨盆承受更多的压力，容易使尿道控制排尿的功能减弱，引起尿失禁。

喝酒御寒反而会使抗寒能力减弱

有专家表示，喝酒后的确会在短时间内感觉全身温暖，但过不了一两个小时，酒精导致血管扩张，人体内热量会散发得更多更快，反而会感到更寒冷，并使抗寒能力减弱。

长期进食过饱可致大脑早衰和智力减退

现代营养学研究发现，进食过饱后，大脑中被称为“纤维芽细胞生长因子”的物质会明显增多。这些纤维芽细胞生长因子能使毛细血管内皮细胞和脂肪增多，促使动脉粥样硬化，出现大脑早衰和智力减退等现象。

红酒泡洋葱饮用有助预防癌症、延缓衰老

英国研究发现，洋葱能有效预防造成血管壁增厚的慢性炎症，从而降低心脏病和中风的风险。另外由于洋葱里含有多种抗氧化剂，因此也有一定的防癌抗老功效。研究员具体指出，每周吃2～3次、每次吃100～200克洋葱，就能达到最佳效果。

如果实在不喜欢吃洋葱，可在不加糖的红葡萄酒一瓶（500毫升）里加1～2个去皮切碎的洋葱放入大口玻璃瓶中密封浸泡。一周后，拿出来将洋葱过滤掉即可饮用。一般人每天喝50毫升，老年人酌情喝20～30毫升。

戒掉甜食可多活15年

德国人类营养研究中心的研究人员发现，严格限制糖的摄入可以“启动体内长寿装置”，让寿命延长20％，相当于15年之多。这是因为，人体内如果缺少糖，会在短期内刺激自由基的增加，虽然自由基是导致衰老、疾病的最大诱因，但这种短期增加会像疫苗一样，刺激人体建立长久的抵御机制，来避免自由基的长期伤害。

曝光台

中消协：灵芝孢子油不抗癌 其宣传方式多为违规

中国消费者协会近日发布消费警示称，近一时期，有关灵芝孢子油抗癌、治疗癌症的虚假宣传日渐增多，甚至某品牌灵芝孢子油因虚假宣传被通报、处罚多达数十次而依然大肆宣传疗效，严重欺骗、误导消费者。

“迄今为止，没有任何一个符合抗肿瘤临床试验要求的报告能够证明灵芝孢子油具有抗肿瘤或辅助抑制肿瘤的作用。”中国消费者协会的报告称，国家药品主管部门也从未批准过一例灵芝孢子油产品为药品，同时，在国家主管部门批准的保健食品中，也从未批准过一例灵芝孢子油产品具有抗肿瘤或辅助抑制肿瘤的保健功能。

中国消费者协会举例称，南京一家企业在对其生产的某品牌灵芝孢子油软胶囊进行的广告宣传中，处处“紧傍”中科院，甚至猛打擦边球，将自己扮演成中科院的下属企业--中科院南京某某集团。在多篇文章中宣称，中科院成立了以某某教授为首的“灵芝抗肿瘤研究课题组”或“中国科学院灵芝项目科研组”，经过20年的攻关，并投入2000万元，开发出了“对肿瘤有明显抑制作用”的某品牌灵芝孢子油，并宣称中科院最新研制的抗肿瘤组方“该品牌孢子油＋AT”获国家发明专利。但经过调查，中科院从来没有“灵芝总设计师”这一职务，也从未成立过以上科研组或课题组，更不可能投入2000多万元去开发这一产品，也没有这一抗肿瘤组方和发明专利，而且中科院没有这么一个下属企业。

医药短信息

国内

在上海召开的“国际合作生物信号转导研讨会”上，第二军医大学附属东方肝胆外科医院王红阳院士介绍，用检测基因加影像学检测的方法来诊断早期肝癌，准确率可以达到80％以上，远远高于甲胎蛋白的检测率。

最近，我国“互联网从业者健康调查”显示，98％互联网从业者感觉身体健康度下降。

上海食用菌专家从鸡腿菇中成功提取了降糖物质。该物质对血糖较高的患者的降糖效果明显。

中华医学会糖尿病学分会调查结果显示，仅一成左右的糖尿病患者血糖控制情况良好。

北京中医药大学东直门医院科研显示：中药有助解决白血病耐药性，提高难治性白血病的缓解率。

国际

英国皮肤病专家研究表示，长期吃甜食易长皱纹。

芬兰研究员近日研究发现，维生素D可抑制2型糖尿病。

瑞典科学家发现女性每天饮茶两杯，可使患卵巢癌的风险降低。

美国研究人员证明地塞米松可以导致患急性淋巴细胞白血病的儿童疲劳度增加，并降低其睡眠质量。

美国耳鼻喉学学会年度会议公布的最新研究结果称，即使每天接听手机仅1小时，也有可能造成听力永久性损伤。

西班牙和墨西哥科学家的一项新研究发现，通过性接触感染的衣原体会破坏成年男性的精子质量，导致男性不育。

美国的研究调查发现，夫妻吵架时，妻子容易伤“心”，往后患上心脏疾病的风险较高。在争吵中保持沉默的妻子，除了会患上各种疾病，死亡率也较高。

美国田纳西大学营养学院一项研究表明，多吃乳制品有助于体内脂肪燃烧，能更好地控制体重。

英国“预见”组织的一份研究报告表明，过度肥胖可使人平均减少13年寿命。

国产氯吡格雷 篇5

1资料与方法

1.1 临床资料

选择2005-2008年在我院住院的非ST段抬高ACS患者180例, 其中不稳定型心绞痛93例, 非ST段抬高心肌梗死87例。均符合美国心脏病学院和美国心脏协会 (ACC/AHA) 制定的ACS诊断标准, 具有典型胸痛, 并经心电图、肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白等检查确诊。排除标准: (1) 近3个月有颅内出血史, 脑梗死史; (2) 近2年有消化道出血史; (3) 近2个月有手术外伤史; (4) 有凝血机制障碍或血小板减少; (5) 严重肝肾功能障碍; (6) 不能控制的高血压, 血压>180/110mm Hg (1mm Hg=0.133kPa) ; (7) 重度心力衰竭、心源性休克。入选患者按入院顺序随机分为对照组、泰嘉组和玻立维组各60例。对照组男38例, 女22例, 平均年龄 (65±6) 岁, 其中非ST段抬高型心肌梗死27例, 不稳定型心绞痛33例;泰嘉组男39例, 女21例, 平均年龄 (65±5) 岁, 其中非ST段抬高型心肌梗死29例, 不稳定型心绞痛31例;玻立维组男40例, 女20例, 平均年龄 (65±7) 岁, 其中非ST段抬高型心肌梗死31例, 不稳定型心绞痛29例。3组患者年龄、性别、血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸、体质量指数 (BMI) 、吸烟及心功能等方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

3组均行休息、吸氧改善心肌供血, 降低心肌氧耗等常规治疗。应用硝酸酯类、β受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、他汀类药物等。每12小时皮下注射低分子肝素钙5000U, 持续7～10d。对照组给予阿司匹林每天100mg长期服用;泰嘉组口服国产氯吡格雷 (深圳信立泰公司生产) 300mg, 即刻, 维持量每天75mg;玻立维组口服硫酸氢氯吡格雷 (进口) 300mg, 即刻, 维持量每天75mg。泰嘉组和玻立维组同时服用阿司匹林, 用量同对照组。合并高血压者口服硝苯地平控释片、依那普利等降压药, 合并糖尿病者服用二甲双胍、格列苯脲或餐前皮下注射胰岛素控制血糖。合并心功能不全者给予强心利尿剂纠正心功能。

1.3 疗效判定标准

显效:症状消失或基本消失, 心电图恢复正常或大致正常;有效:症状或心电图改善;无效:症状无改善, 心电图无变化[1]。

1.4 观察指标

记录24h心肌缺血 (ST段下移>0.1mV) 总时间, 除外ST段持续下移者。

1.5 安全性判断

出血事件按TIMI试验[2]定义为:重要的出血指可能致命的如颅内出血或需要输血2U的出血;次要的出血指不需要输血, 但需要停止抗凝治疗的出血如轻度上消化道出血、肉眼血尿等;轻微的出血指穿刺部位或注射部位的少量淤斑或牙龈出血、大便潜血阳性等, 不需要停止抗凝治疗, 但须密切观察。

1.6 统计学方法

采用SPSS 10.0软件进行数据分析, 计量资料以$\overline{x}\pm s$表示, 组间比较采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 临床疗效

泰嘉组和玻立维组有效率分别为90%和92%明显高于对照组的68%, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 但泰嘉组与玻立维组总有效率比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。

注:与对照组比较, *P<0.05

2.2 24h动态心电图缺血总时间

3组治疗后24h动态心电图缺血总时间均短于治疗前, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;泰嘉组和玻立维组24h动态心电图缺血总时间均短于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 但泰嘉组与玻立维组比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。

注:与治疗前比较, *P<0.05;与对照组比较, #P<0.05

2.3 不良反应

泰嘉组和玻立维组各有轻微出血1例。各组均无重要出血事件事件发生, 无明显的中性粒细胞减少和血小板减少。

3讨论

ACS具有发病急、变化快、病死率高的临床特点, 是冠状动脉疾病发病和死亡的主要原因。ACS的发病机制是冠状动脉内不稳定斑块破裂、糜烂或出血, 继而血小板黏附、活化、聚集, 诱发不同类型的急性血栓形成, 而动脉血栓形成主要涉及血小板和凝血酶激活2个重要环节。非ST段抬高型ACS的血栓以富含血小板的白色血栓为主, 因此, 抗血小板治疗是其治疗的重要措施之一, 近年阿司匹林联用氯吡格雷双重抗血小板治疗已成为非ST段抬高型ACS治疗的基础[3]。

阿司匹林可选择性地使环氧化酶活性中心的丝氨酸乙酰化, 环氧化酶失活, 不可逆性减少血小板中血栓烷A2的生成, 从而抑制血小板聚集。氯吡格雷是近年来合成的新一代不可逆ADP受体拮抗剂, 通过抑制ADP与其血小板受体结合, 防止ADP介导的血小板膜糖蛋白 (GP) Ⅱb/Ⅲa受体活化和激发纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合, 从而达到抑制血小板聚集, 具有快速和持续抗血栓作用。近年有多项研究表明, 在ACS治疗中联合应用氯吡格雷优于单用阿司匹林[4]。氯吡格雷预防不稳定型心绞痛复发事件试验 (CURE) 比较了阿司匹林基础上联用氯吡格雷与单用阿司匹林的疗效, 结果显示, 联合治疗组死亡、心肌梗死和卒中的发生率明显下降, 并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致, 24h即出现终点事件减少, 并一直持续到12个月。该研究确立了氯吡格雷在非ST段抬高ACS患者急性期应用的地位。

本研究亦观察到, 在常规治疗基础上联合应用国产氯吡格雷较单用阿司匹林治疗非ST段抬高型ACS疗效显著, 与进口同类药物玻立维差异无统计学意义, 提示二者疗效相当。在不良反应方面, 联合用药与单用阿司匹林在白细胞减少、胃肠道反应、皮疹发生率方面差异无统计学意义 (P>0.05) , 均未见严重出血并发症, 与文献报道一致[5]。泰嘉较玻立维价格低廉, 更符合国人的经济状况, 随访期间未见影响继续治疗的不良反应, 值得临床推广使用。

摘要：目的 观察国产氯吡格雷治疗非ST段抬高急性冠脉综合征的疗效。方法 180例患者按入院顺序随机分为对照组、国产氯吡格雷 (泰嘉) 组和进口氯吡格雷 (玻立维) 组各60例。3组均给予休息、吸氧、改善心肌供血、降低心肌氧耗等常规治疗。对照组在此基础上口服阿司匹林, 泰嘉组口服国产氯吡格雷, 玻立维组口服进口硫酸氢氯吡格雷。泰嘉组和玻立维组同时服用阿司匹林, 用量同对照组。观察临床疗效和24h动态心电图缺血总时间。结果 泰嘉组和玻立维组有效率分别为90%和92%明显高于对照组的68%, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 但泰嘉组与玻立维组总有效率比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。3组治疗后24h动态心电图缺血总时间均短于治疗前, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;泰嘉组和玻立维组24h动态心电图缺血总时间均短于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0·05) , 但泰嘉组与玻立维组比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。结论 泰嘉治疗非ST段抬高型ACS疗效显著, 且无明显不良反应, 值得临床推广应用。

关键词：国产氯吡格雷,非ST段抬高,冠脉综合征, 急性

参考文献

[1]Choay J, Petitou M, LormeaU JC, et al.Structure activity relationship in heparin:A synthetic pentasaccarde with high affinity for antithrombinⅢ, and eliciting high antifactor Xa activity[J].Biochem Biophys Res Com-mun, 1983, 116:492.

[2]CURE Study Investigations.Effects of clopidogrel in addition to aspirin patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes[J].NEng J Med, 2001, 345:494-502.

[3]胡大一, 孙艺红.双重抗血小板治疗是非ST段抬高急性冠脉综合征治疗的基础——解读2007欧洲心脏病学会关于非ST段抬高急性冠脉综合征指南[J].临床荟萃, 2007, 22 (21) :1521-1522.

[4]Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al.ACC/AHA guideline up-date for the management of patients with unstable angina and non STseg-ment elevation myocardial infarction[J].Circulation, 2002, 106:1893-1990.

国产氯吡格雷 篇6

1资料与方法

1.1 一般资料

按照《中华医学会心血管分会》和《中华心血管杂志编委委员会》制定的不稳定型心绞痛诊断和治疗建议, 除外对阿司匹林等抗血小板药物严重过敏患者;有出血症状或既往有凝血系统疾病患者。选取2006年10月-2011年9月在该院确诊为不稳定型心绞痛并入院治疗的患者146例, 包括恶化劳力型、初发型、静息型、梗死后及变异型。146例患者均有频繁心绞痛发作史, 发作时记录心电图均有ST段水平型或下斜式下移≥1mV或原有T波倒置假正常化。随机分为治疗组73例, 男43例, 女30例;疗程3d～7年;年龄53～82 (65±5) 岁。对照组73例, 男45例, 女28例;疗程4d～8年;年龄55～80 (65±5) 岁。2组患者在年龄、性别、体质量、并发症方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组:采用常规治疗, 硝酸酯类药物、β受体阻滞剂或钙离子阻滞剂, 均用肠溶阿司匹林 (济南永宁制药股分有限公司, 批号:110903) 100mg, 每天1次, 心胶痛严重时给予硝酸甘油滴注。治疗组:在常规治疗的基础上给予泰嘉 (赛诺菲制药有限公司, 批号:1A605) 600mg起始量, 以后每天口服75mg, 连用9～12个月;同时给予低分子肝素钠 (深圳赛保尔生物药业有限公司, 批号:201204520) 0.4ml皮下注射, 每天1次, 疗程7d。

1.3 观察内容

观察2组治疗疗效和用药过程中发生出血的情况及不良反应, 观察随访12个月内严重心血管事件发生率及病死率。

1.4 疗效判定标准

心电图缺血改善指标:异常ST-T下降恢复≥0.1mV;缺血性倒置T波变为直立;异常抬高的ST段恢复至无心绞痛发作时水平。 (1) 显效:同等负荷不引起心绞痛或心绞痛发作减少80%以上, 硝酸酯类药物消耗量减少80%, ECG恢复正常; (2) 有效;心绞痛发作及硝酸酯类药物消耗量减少50%～80%, ST段改善>50%或T波恢复; (3) 无效:心绞痛发作及硝酸酯类药物消耗量减少<50%, ECG无改善。总有效=显效+有效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析, 计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 疗效比较

治疗组总有效率为95.9%高于对照组的74.0%, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

注:与对照组比较, *P<0.05

2.2 治疗终点

1年内综合心血管死亡及非致死性心梗发生率, 治疗组:死于心力衰竭3例, 急性心肌梗死4例。对照组死于心力衰竭5例, 急性心肌梗死患者7例。

2.3 不良反应

治疗组出现咯血症状4例, 上消化道出血症状5例, 总体出血率为12.3%。对照组发生咯血患者3例, 上消化出血症状4例, 总出血率为9.6%。治疗组患者发生出血略高于对照组, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。2组均未发现较严重或危及生命的出血。

3讨论

不稳定型心绞痛是介于急性心肌梗死与稳定型心绞痛之间的一种临床综合征, 不及时有效控制, 常易发生AMI甚至猝死等严重后果, 因此及时有效地控制不稳定型心胶痛对改善患者预后有重要的临床意义。不稳定型心绞痛的发生机制主要为冠状动脉内粥样斑块破裂, 血小板黏附、聚集, 凝血机制激活, 诱发腔内不完全阻塞性血栓形成所致。其中, 血小板激活与凝血系统激活在冠状动脉血栓形成过程中具有重要作用。血小板黏附并激活, 激活后的血小板可释放大量的ADP等活性因子进一步诱发血小板聚集和与纤维蛋白原的结合, 并在凝血酶等因子的共同参与下形成血栓。斑块破裂所致的组织操作也可释放组织因子而激活凝血因子Xa, 其可促使凝血酶形成, 后者进一步促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。可见, 凝血系统激活后产生一个强有力的血小板活化因子是凝血酶, 血小板激活后进一步促进凝血过程, 由于冠状血栓中血小板成分多, 纤维成分少且血栓形成是一个持续的过程[2]。不稳定型心绞痛的血栓主要为富含血小板的“白色血栓”, 故治疗应以抗血小板、抗血栓为主[3]。因此, 抗血小板及抗凝治疗在冠心病的二级预防中有重要作用。早期抗血小板聚集和抗凝治疗能够改善不稳定型心绞痛患者的临床病程, 减少恶性事件发生率。

低分子肝素钠为凝血酶抑制剂, 具有较强的抗凝血酶Ⅲ依赖性抗Xa因子活性, 对凝血酶及其他凝血因子作用弱。与血浆蛋白和内皮细胞结合减少, 半衰期长, 抗凝血因子Xa活性与抗凝血活性比值为1.5～4.0, 较普通肝素高, 故出血危险性小。此外, 有报道显示低分子肝素能够降低冠心病患者的缺血阀值, 促使侧支循环的形成和具有轻度扩血管作用[4]。

国产氯吡格雷是一种新型的抗血小板聚集药, 是二磷酸腺苷 (ADP) 受体阻滞剂, 其具有的活性代谢产物可以非竞争选择性的与血小板膜表面ADP受体不可逆地结合;使与ADP受体偶联的血小板粮蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露, 纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合, 从而抑制血小板聚集[5]。也可抵制血栓烷 (TXA2) 形成;激活血小板腺苷酸环化酶, 使血小板内cAMP浓度增高, 起到抗血小板聚集、抗血栓作用。氯吡格雷除了能够抑制诱导的血小板活化、聚集及释放反应, 还可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集, 从而使冠状动脉堵塞减轻或再通, 改善冠状动脉循环, 增加心肌血供, 减少心绞痛发作, 显著减少急性心肌梗死和猝死的发生[6]。

综合上述, 国产氯吡格雷联合低分子肝素钠治疗不稳定型心绞痛患者, 总体有效率显著高于对照组, 可降低心机梗死再发率和病死率, 减少心血管事件的发生, 疗效显著且安全可靠。因此, 对于不稳定型心绞痛患者可以尝试应用国产氯吡格雷联合低分子肝素钠治疗。

参考文献

[1]陈在嘉, 高润霜.冠心病[M].北京:人民卫生出版社, 2002:538.

[2] Arbustini E, Deservi S, Bramucci E, et al.Comparison of coronary lesions obtained by directional coronarury atherectomy in unstalle angina, stable, angina, and restenosis affer either atherectorny or angioplasty[J], Am J cardiol, 1997, 75:675-682.

[3]朱绪坤, 杨顺利.低分子肝素钙治疗不稳定型心绞痛疗效观察[J].中国现代医学杂志, 2004, 14 (9) :135-137.

[4]中华医学会心血管病学会, 中华心血管病杂志编辑部委员会.不稳定型心绞痛的诊断和治疗建议[J].中华心血管病杂志, 2000, 28 (6) :409-412.

[5]倪焕春, 范维虎.抗血小板新药—氯吡格雷[J].中国新药杂志, 2001, 10 (12) :888-891.

国产氯吡格雷 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择确诊为NSTE-ACS老年患者179例,国产组100例,男62例,女38例,平均年龄(67.1±8.9)岁;进口组79例,男43例,女36例,平均年龄(68.5±10.1)岁。两组在年龄、性别、疾病类型及疾病主要危险因素(吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、超重、家族史)方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

注:NSTE-ACS为非ST段抬高急性冠脉综合征,UAP为不稳定型心绞痛,NSTEMI为非ST段抬高心肌梗死

1.2 方法

所有符合诊断标准的患者,入院后立即予以口服负荷剂量的阿司匹林肠溶片0.3 g、氯吡格雷[国产组应用硫酸氢氯吡格雷(商品名:泰嘉,深圳信立泰药业有限公司),进口组应用氯吡格雷(商品名:波立维,杭州赛诺菲-安万特民生制药有限公司)]0.3 g,给予维持剂量的氯吡格雷75 mg/d,并应用阿托伐他汀[国产组应用阿托伐他汀钙胶囊(商品名:尤佳,河南天方药业),进口组应用阿托伐他汀片(商品名:立普妥,辉瑞制药有限公司)]20 mg,qn,低分子量肝素钙注射液4100U,ih,q12h,其他治疗根据患者的实际情况应用抗缺血(硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂)和其他改善预后药物(血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、阿司匹林、β受体阻滞剂)等,并根据患者同时存在的其他基础疾病情况给予相应的治疗。所有患者在应用药物前取得了患方的认可,治疗1个月后查看发作次数及心电图变化情况以及总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的改变情况。

1.3 疗效判定标准

评定标准按照1993年中华人民共和国卫生部药政局颁发的《心血管系统药物临床研究指导原则》进行。显效:心绞痛发作次数和持续时间减少80%以上,临床症状消失,心电图复查ST段及T波恢复正常;有效:心绞痛发作次数和持续时间减少50%以上,症状减轻,心电图复查ST段低平,T波倒置有所纠正;无效:心绞痛发作次数和持续时间减少低于50%,临床症状基本与治疗前相同,心电图复查ST段低平或T波倒置没有好转。总有效=显效+有效。

1.4 观察指标

观察两组治疗前后临床疗效和心电图变化情况,治疗前后查空腹血脂。

1.5 统计学方法

应用SPSS 13.0统计,计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,计数资料采用百分率表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

国产组显效、有效、无效例数分别为62、22、16例,总有效率为84.0%,进口组显效、有效、无效例数分别为53、17、9例,总有效率为88.6%,两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.2 两组治疗前后血脂变化比较

两组治疗前、后血脂变化组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),两组治疗前后TC、LDL-C组内比较差异均有高度统计学意义(P<0.01),说明都有疗效,见表3。

注:与本组治疗前比较,*P<0.01;TC:总胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇

3 讨论

NSTE-ACS包括UAP和NSTEMI,其定义为心电图上ST段压低或明显的T波倒置和(或)坏死标志物阳性,没有ST段抬高,但有相应的临床表现(胸部不适或心绞痛)。冠脉造影和血管镜研究的结果揭示,UAP和NSTEMI常常是由于动脉粥样硬化(AS)斑块破裂,进而引发一系列导致冠状动脉血流减少的病例过程所致[4]。其形成对血管堵塞不完全的血栓,血栓的形成跟血管内皮受损、血流速度减慢、高凝状态相关,涉及血小板系统和凝血系统等,血小板在冠状动脉血栓形成中起着非常重要的作用,阿司匹林和氯吡格雷的双抗治疗已经成为急性冠脉综合征(ACS)的标准治疗。氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷(ADP)受体不可逆抑制剂,同时也抑制花生四烯酸、胶原、凝血酶等诱导的血小板聚集,从而起到抗栓、改善预后的作用,在ACS的治疗中氯吡格雷应用的证据为IA[5],AS的严重程度随血浆胆固醇水平的升高而加重,特别是低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)水平的持续升高和高密度脂蛋白(HDL)水平的降低与AS的发病率呈正相关性。另外,血浆胆固醇的浓度与冠心病(CHD)死亡率及危险程度亦呈正相关,LDL、VLDL是判断AS和CHD的最佳指标[6],LDL是由VLDL转变而来,主要功能是把胆固醇运输到全身各处细胞,运输到肝脏合成胆酸。每种脂蛋白都携带有一定的胆固醇,但是携带胆固醇最多的脂蛋白是LDL,我国人群血清总胆固醇水平增高不仅增加冠心病发病危险,也增加脑卒中发病危险[7],降低血清胆固醇的重要性显而易见,因而本研究偏重性地选择了TC、LDL-C作为治疗评价的指标,而降低胆固醇最有效的药物是他汀类药物,他汀类能降低血脂(主要是TC、LDL-C)、抗炎、改善内皮功能、降低斑块炎症和新生血管、抗栓及抗氧化,在ACS的治疗中起到了重要的改善预后的,对于所有的NSTE-ACS患者而言只要其没有禁忌证就必须应用他汀类药物不论其是否存在高血脂的情况,阿托伐他汀作为其中的代表,在ACS中的重要性得到了证实[8],进口的氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用的疗效也在临床上得到了肯定的报道,通过回顾性分析比较国产和进口的氯吡格雷联合应用阿托伐他汀治疗NSTE-ACS老年患者来看,两组均具有比较明显的临床疗效和降低TC、LDL-C的作用,尽管进口组的总有效率和降低TC、LDL-C的幅度较国产组高,但两组并没有体现出统计学上的差异,波利维75 mg加立普妥20 mg与同剂量的国产药花费相比每月多200元左右,鉴于国产药物同样有效且更加经济实惠,结合我国的基本国情,值得在临床上应用国产氯吡格雷和阿托伐他汀联合治疗老年NSTE-ACS。

摘要：目的 探讨老年非ST段抬高急性冠脉综合征患者(NSTE-ACS)应用国产氯吡格雷联合阿托伐他汀钙治疗的效果。方法 回顾性分析NSTE-ACS老年患者179例。国产组100例应用硫酸氢氯吡格雷(泰嘉)75 mg,qd;阿托伐他汀钙胶囊(尤佳)20 mg,qn。进口组79例应用氯吡格雷(波立维)75 mg,qd;阿托伐他汀钙(立普妥)20 mg,qn。其他常规治疗无差别,观察疗程均为1个月。比较两组治疗后临床症状控制情况及总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的变化情况。结果 两组均能有效控制临床症状和降低TC、LDL-C,进口组的临床症状改善总有效率与国产组比较,差异无统计学意义(P>0.05);进口组TC、LDL-C降低幅度与国产组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 国产和进口的氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗老年NSTE-ACS同样有效,但国产药物能减轻患者的经济负担,提高患者的用药依从性,符合中国国情,值得在临床上应用。

关键词：硫酸氢氯吡格雷,阿托伐他汀钙胶囊,非ST段抬高急性冠脉综合征

参考文献

[1]王志,刘野.阿托伐他汀与氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者白介素6、超敏C反应蛋白及预后的影响[J].中国医学导报,2012,39(4):54-56.

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[7]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(5):394.

国产氯吡格雷 篇8

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年1~5月收治的78例动脉粥样硬化血栓形成事件高危患者的临床资料。纳入标准:患者均伴有>3种危险因素(高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病等);意识清晰,能按时服药;均自愿参与本次研究,并签署知情同意书,经医院伦理委员会批准同意;无药物过敏史。排除标准:存在其他血管病、活动消化性溃疡者;有出血倾向者及入选前1个月服用影响血小板药物者。将患者根据选择药物不同分为对照组和观察组,各39例。对照组男23例,女16例,年龄54~73岁,平均年龄(66.3±7.2)岁。观察组男22例,女17例,年龄55~74岁,平均年龄(66.8±7.5)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

对照组采用进口硫酸氢氯吡格雷片(商品名:波立维,杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司,国药准字J20040006,规格:75 mg×7片/盒)治疗,75 mg/次,1次/d。观察组采用国产硫酸氢氯吡格雷片(商品名:帅泰,乐普药业股份有限公司,国药准字H20123115,规格:25 mg×20片/盒)治疗,75 mg/次,1次/d。两组患者均于治疗前及治疗4周后,抽血检测各项指标。

1.3 观察指标

比较两组血小板聚集率、全血粘度、血浆粘度;随访6个月,记录随访期间心血管事件,包括:心肌梗死、缺血性脑卒中、心血管原因死亡的发生情况,并比较两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血小板聚集率、全血粘度及血浆粘度比较

治疗后,两组血小板聚集率、全血粘度、血浆粘度低于治疗前(P<0.05);对照组与观察组各项指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者心血管事件发生情况比较

两组心血管事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

注:与用药前比较,aP<0.05;与对照组比较,bP>0.05

注:与对照组比较,aP>0.05

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

对照组出现消化道反应3例,骨髓抑制1例,肝功能异常2例,心绞痛症状3例,不良反应发生率为23.08%;观察组出现消化道反应5例,骨髓抑制2例,肝功能异常1例,心绞痛症状2例,不良反应发生率为25.64%;两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

动脉粥样硬化患者不稳定斑块随时可能破裂,形成富含血小板的血栓,导致血管形成事件的发生,甚至血管性死亡的发生[2]。硫酸氢氯吡格雷片是一种新型噻吩吡啶类口服抗血小板药物,在动脉粥样硬化血栓事件的高危人群中应用硫酸氢氯吡格雷预防血栓形成事件效果肯定,但长期应用也存在一定的不良反应。目前,临床上广泛应用的硫酸氢氯吡格雷片有国产和进口两种,且说明书上均明确指出适应证为预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。但是,进口硫酸氢氯吡格雷片价格相对昂贵,为节约医疗成本临床上不推广应用;国产硫酸氢氯吡格雷片价格低,可以大幅度降低患者的医疗成本,易于临床推广。本组研究结果发现,治疗后两组血小板聚集率、全血粘度、血浆粘度均低于治疗前(P<0.05)。但观察组和对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述,国产硫酸氢氯吡格雷片在预防动脉粥样硬化血栓形成事件方面与进口硫酸氢氯吡格雷片疗效及不良反应相当,值得推广应用。

参考文献

[1]唐海沁,杨维维,胡世莲,等.氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗ST段抬高型急性心肌梗死患者的系统评价.中华老年医学杂志,2009,28(2):143-148.

国产氯吡格雷 篇9

[关键词]不稳定型心绞痛；瑞舒伐他汀；氯吡格雷；血脂；hs-CRP

不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）是内科的常见病、多发病，近年来随着人们生活水平的不断提高其发病率逐年升高。他汀类药物除具有降脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成等非降脂作用。氯吡格雷是近年来临床广泛应用的新型抗血小板凝集类药物。本研究旨在探讨二者联用治疗不稳定型心绞痛的疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2012年1月～2015年1月我科收治的不稳定型心绞痛患者100例，符合中华医学会心血管分会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》的诊断标准，随机分为两组，其中治疗组50例，男28例，女22例，年龄38～78岁，包括初发劳力型心绞痛20例，恶化劳力型心绞痛15例，静息性心绞痛9例，梗死后心绞痛6例；对照组50例，男26例，女24例，年龄36～76岁，包括初发劳力型心绞痛22例，恶化劳力型心绞痛13例，静息性心绞痛11例，梗死后心绞痛4例；两组在年龄、性别、临床表现等资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

两组均予硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和钙拮抗剂等，治疗组同时加用瑞舒伐他汀（阿斯利康制药有限公司，J20120006）20mg睡前口服，每晚一次，连用4周。氯吡格雷（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，J20080090）75mg每晚一次，睡前口服，连用4周。

1.3观察指标

采用酶法测定甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。采用德国的BNII全自动免疫特种蛋白分析仪检测血清hs-CRP水平。

1.4统计学方法

应用SPSS13.0版统计软件进行统计分析处理。计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后血脂各项指标的变化情况比较

两组治疗前TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组TC、TG、LDL-C分别较治疗前显著降低，HDL-C显著升高（P<0.05），且治疗组各项血脂指标较对照组变化更显著（P<0.05），见表1。

2.2两组hs-CRP水平检测

两组治疗前hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组hs-CRP水平分别较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05），且治疗组hs-CRP水平较对照组变化更显著，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3讨论

不稳定型心绞痛（unstableanginapectoris，UAP）是一种介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的临床状态，若不积极治疗，可发展为心肌梗死或出现猝死。不稳定型心绞痛是不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂，表面破损或裂纹，引起不完全阻塞血栓的急性病变，导致血管出现急性炎症反应，而炎症反应则可能是促发斑块破裂的重要原因。且研究也证实，血脂中TC、TG和LDL-C升高是冠心病发病的独立危险因素，其中LDL-C是重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，高LDL-c可引起动脉内皮细胞损伤，产生动脉硬化的早期改变。动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程。

C-反应蛋白（CRP）是与动脉粥样硬化发生和发展有关的促炎因子。Hs-CRP是一种由肝细胞合成的急性期反应蛋白，研究证实，其参与了机体的各种免疫反应和炎症反应，是人体重要的炎症因子，其水平升高代表了炎症状态。

他汀类药物除具有降脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成等非降脂作用，瑞舒伐他汀除了降脂作用外，瑞舒伐他汀具有抑制炎症发展，稳定动脉粥样斑块，有效预防斑块破裂、血管内血栓形成等而发挥保护血管内皮细胞的作用。瑞舒伐他还可以竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢，减少细胞内胆固醇的合成，抑制载脂蛋白的合成、降低脂蛋白及三酰甘油的分泌的作用。

李晨等选择68例UAP患者作为研究对象，随机分为研究组和对照组各34例。对照组应用常规疗法，观察组在对照组基础上加用瑞舒伐他汀（10mg，1次/晚）。治疗12周后结果显示，研究组总有效率显著高于对照组的总有效率，差异均有统计学意义（P<0.05），氯吡格雷是ADP受体阻滞剂，其拮抗二磷酸腺苷受体而在体内发挥抗血小板的功能。此外，也有研究显示氯吡格雷还可以减轻机体炎症反应，抑制UAP进一步发展。

许炯强等将108例不稳定型心绞痛患者随机分为试验组和对照组各54例。对照组患者采用常规治疗，试验组联合瑞舒伐他汀与氯吡格雷治疗，治疗后实验组的治疗效果和心电图改善均明显优于对照组，试验组心绞痛发作频率、硝酸甘油用量较对照组改善明显，证实瑞舒伐他汀联合氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛能够减少心绞痛的发作频率，有效改善患者的症状，治疗效果显著。

氯吡格雷合成工艺研究进展 篇10

关键词：氯吡格雷,合成,研究进展

氯吡格雷 (clopidogrel) , 化学名为S (+) -2- (2-氯苯基) -2-[4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]并吡啶-5]乙酸甲酯, 最早是由法国Sanofi公司于1986年研制开发的抗血小板凝聚药物, 临床用其硫酸盐, 商品名波立维 (Plvaix) , 2001年在中国上市, 已在我国临床上广泛应用, 疗效确切, 安全性好, 在动脉血栓相关疾病防治中显现出良好的应用前景[1]。近几年, 已有几十家药品生产企业向国家食品药品监督管理局提交了该药的注册申请, 并陆续有多家批准上市。采用科学合理的合成工艺可降低成本, 减少环境污染, 提高产品质量。本文着重综述了近期国内外氯吡格雷合成工艺的最新研究进展, 包括关键中间体的工艺改进情况, 以期对氯吡格雷的工艺水平的提高提供参考。

1 氯吡格雷的合成

氯吡格雷分子中具有1个手性中心, 但只有 (S) -氯吡格雷才具有血小板凝聚抑制活性, 并且 (R) -氯吡格雷的耐受性是 (S) -氯吡格雷的1/40[2,3]。波立维等上市的氯吡格雷制剂中所含主成分均为S构型的氯吡格雷。多年来, 关于 (S) -氯吡格雷合成路线已有很多报道, 但归纳起来主要有三种:先合成后拆分、先缩合后环合和先拆分后合成。近年来的研究主要集中在先拆分后合成的方法, 本文将着重讨论。

1.1 先合成后拆分

氯吡格雷的早期合成方法[4]是以噻吩乙胺为起始原料, 用4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶与α-溴-2-氯苯乙酸甲酯在碳酸钾和四氢呋喃存在下反应生成氯吡格雷的外消旋体, 然后进行手性拆分, 总收率低于50%, 见图1。我国许珂慧等[5]以噻吩乙胺为起始原料, 经Pietet Spenglger反应得4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶盐酸盐, 与α-溴-2-氯苯乙酸甲酯反应, 得外消旋氯吡格雷的总收率达61.5%。

该工艺的特点决定了其收率低的缺点, 收率最多仅为外消旋体的一半。但由于工艺路线成熟, 原料易得, 尤其是4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶同时也是生产噻氯匹定的重要中间体, 很适合生产噻氯匹定的药企, 因此近年来对该工艺也有较多的研究和发展, 主要集中在优化反应条件和降低原料成本方面。

刘杰等[6]研究了溴化温度对反应收率的影响, 对溴化步骤进行了改进。以邻氯苯乙酸为起始原料合成α-溴-2-氯苯乙酸甲酯, 与4, 5, 6, 7-四氢噻吩[3, 2-c]并吡啶合成消旋体, 以 (R) - (-) -樟脑磺酸拆分后得到纯度99.1%的目标产物, 见图2。传统方法中α-溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯溴化时反应温度高达130℃以上, 对设备要求高, 操作的可控性低。改进的工艺中, 溴的回流温度在60~70℃左右, 收率与传统工艺相差不大, 但简化了操作难度, 降低了对设备的要求, 更有利于工业化生产。

黄远珺等[7]以降低原料成本为出发点, 采用价格较便宜的邻氯苯乙腈为原料, 经溴代反应制成溴代邻氯苯乙腈, 与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶经缩合、水解、酯化生成外消旋氯吡格雷, 以 (R) - (-) -樟脑磺酸为拆分试剂, 得目标产物, 见图3。总收率为16%, 较大幅度地降低了生产成本, 原料易得, 反应条件较温和, 工业化生产可操作性强。

1.2 先缩合后环合

先缩合后环合的工艺路线是先合成出手性中间体 (S) -2- (2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基) 乙酸甲酯, 然后用甲醛和盐酸缩合环合生成氯吡格雷, 见图4。该方法避免了成环对映异构体的分离纯化, 降低了分离纯化的工艺难度, 提高了收率, 而手性中间体 (S) -2- (2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基) 乙酸甲酯的制备工艺也相对简单。

吴桂贞等[8]以较简便的工艺, 以 (S) -邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐和噻吩乙醇对甲苯磺酸酯为原料, 以乙腈为溶剂, 磷酸二氢钾溶液为缚酸剂, 在80℃下合成了 (S) - (+) - (2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基) 乙酸甲酯 (见图5) , 使总收率提高到了80%左右, 产品纯度为99%, 反应条件较温和, 产品符合药品原料标准, 适合工业化生产。

1.3 先拆分再合成

目前该方法因成本降低而受到重视, 但在控制合成条件以防止消旋的方面要求较高。近年来相关文献报道主要集中在此种方法的条件优化上。反应的起始原料一般采用邻氯扁桃酸和 (±) -邻氯苯甘氨酸。

1.3.1 以邻氯扁桃酸为原料

邻氯扁桃酸拆分后甲酯化, 与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团 (-OSO2Ph) 的手性中间体, 然后与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶在碳酸钾催化下, 发生双分子亲核取代反应, 构型翻转生成氯吡格雷, 见图6。邻氯扁桃酸廉价易得, 每步的收率均在90%以上, 产物的光学纯度高。

近期的研究又对上述路线进行了优化和改进, 提高了收率和产品质量。唐田等[9]优化了关键工艺参数, 用手性的 (R) -邻氯扁桃酸为原料, 以0.1摩尔当量的盐酸三甲胺代替文献的高氯酸铝做催化剂, 用乙酸乙酯代替二氯甲烷做溶剂, 反应温度由50℃提升到75℃, 投料比由文献的1∶1.2改为1∶3, 总收率约为83%。储刚等[10]在使用手性原料的基础上, 对S构型的氯吡格雷游离碱加入左旋樟脑磺酸成盐拆分, 进一步提高了产品的光学纯度, 通过左旋樟脑磺酸成盐拆分后能将对映异构体限度控制在0.3%以内。

在该合成工艺中, (R) -邻氯扁桃酸甲酯为重要的中间体, 可由相应的α-酮酸酯直接不对称还原制得, 近年来对转化方法的研究较多。以α-邻氯扁桃酮酸甲酯为起始原料制备 (R) -邻氯扁桃酸甲酯, 用 (R) -BINAP作为手性配体进行不对称氢化反应, 仅得到41.6%的对映选择性, 加入Ce Cl3·7H2O可使ee值增加到58.4%;用[Ru (benzene) Cl2]2替代[Ru (p-cymene) Cl2]2后对映选择性提高至64.8%;以不对称氢转移反应的配体 (R, R) -Ts-DPEN为手性配体可使ee值高达91.4%, 使用吸电性配体 (R, R) -2, 4, 6-Pr3-C6H2SO2-DPEN制备了ee值高达92.6%的 (R) -邻氯扁桃酸甲酯[11]。在钌催化的不对称氢化方法中, 加入Ce Cl3·7H2O, 不仅可提高对映选择性, 也提高了催化剂的稳定性;用氢转移方法可大幅可提高对映选择性。生物转化法具有转化率高、反应条件温和的优势, 用重组大肠杆菌直接不对称还原合成 (R) -邻氯扁桃酸甲酯的ee值>99%[12], 采用酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 还原邻氯苯甲酰甲酸甲酯得到产物的ee值为96.1%[13], 成本低, 过程相对安全, 反应物100%转化。

1.3.2 以 (±) -邻氯苯甘氨酸为原料

由 (±) -邻氯苯甘氨酸拆分得到 (+) -邻氯苯甘氨酸, 经甲酯化后与2- (2-噻吩基) 乙醇对甲苯磺酸酯发生SN2取代反应制成胺, 缩合环合得到氯吡格雷, 见图7。该合成路线拆分操作在起始原料时进行, 工艺比较合理, 反应收率高, 近年来对于该路线在各反应步骤的工艺参数均有不同程度的优化和提高。

熊维[14]在2- (2-噻吩) 乙醇的磺酰化反应中加入催化剂4-二甲氨基吡啶, 大大缩短了反应时间, 较佳的反应条件是以丙酮为溶剂, 反应温度25℃, 缚酸剂为三乙胺, 产率达到95.7%;在合成 (S) -邻氯苯甘氨酸甲酯的步骤中通过工艺优化, 所需SOCl2的量大大减少, 由原来的4倍量或更多控制2倍量, 降低了对环境的污染程度;滴加温度由-20℃提高到了-5℃, 降低了能耗和对工艺设备的要求;提高了滴加完毕后的温度, 大大缩短了反应时间, 收率高达98%, 产物没有发生消旋;在 (S) -2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的合成中, 得到较佳的反应条件为原料比 (氨基酸酯∶磺酸酯) 为2∶1, 乙腈为溶剂, 缚酸剂为磷酸氢二钾, 收率为80.9%, ee值99%。对 (S) -2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐步骤中的反应时间、磷酸氢二钾用量进一步优化[15], 收率为67%, 化学纯度为99.9%, 光学纯度为99.6%。林治秘[16]等在拆分过程中, 加入催化剂, 使邻氯苯甘氨酸甲酯动态拆分收率超过50%, 母液回收利用, 拆分收率达90%以上。胡佳鹏[17]等以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料, 拆分选用L- (+) 酒石酸做拆分剂, 边消旋边拆分的方法, 实现母液的套用, 拆分收率达到80%以上;反应过程中还采用程序升温的方法, 有效地避免了产品的消旋, 杂质也得到了很好的控制。徐汉青[18]等采用丁酮作为邻氯苯甘氨酸甲酯拆分步骤中的溶剂, 并对搅拌速度等参数进行了优化, 拆分消旋同步进行, 总收率在95%以上。

值得注意的是, 无载体酶固定化方法也运用于氯吡格雷的合成中, Patrizia Ferraboschi等[19]采用交联酶聚集体 (crosslinked enzyme aggregate) 拆分 (±) -邻氯苯甘氨酸, 反应条件更加温和, 转化率40%, 总收率32%, 氯吡格雷ee值98%以上。

1.4 其他合成方法

Isabelle Aillaud等[20]采用2-氯苯基溴化锌作为亲核试剂, 加乙醛酸甲酯与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶合成氯吡格雷的新方法, 见图8。反应条件温和, 操作简单, 具有经济和环保价值, 适用于工业化生产。

2013年, 韩国研究者[21]首次用固相法合成了S- (+) -氯吡格雷, 以易得的王树脂为载体, 6步反应总产率为52%, 纯度为98.0%ee, 见图9。

虽然这两种方法的合成条件还不够成熟, 产率也还有待提高, 但它们均为我们提供了合成的新思路。今后的研究工作中研究者可以根据这两种方法, 进一步完善氯吡格雷的工业合成工艺。

2 结语

氯吡格雷是法国Sanofi公司研制的第2个噻吩并吡啶药物, 与噻氯匹定相比, 抗栓作用更强, 不良反应更小, 在临床应用上可能会逐步取代噻氯匹定。不断提高合成工艺水平, 才能不断降低患者的用药费用, 保证为患者提供安全、有效、质量可控的药品。

本文从合成思路、工艺参数改进和关键中间体合成方面综述了氯吡格雷合成的最新研究进展。先拆分后合成的方法具有收率高成本低等优势, 占据了越来越重要的地位, 正在成为一个新的方向。关键工艺参数的优化, 关键中间体合成新方法的研究, 又使工艺水平不断提高。但仍存在可改进之处, 比如拆分过程的进一步优化, 使拆分过程更高效, 以及关键或昂贵中间体合成的改进与创新, 可以降低成本。

近年来涌现的一些新的合成方法格外引人注目。固相合成法省略了传统化学合成中诸多繁琐的提纯工艺, 具有良好的工业应用潜力。生物技术的引入使转化效率提高, 反应条件更温和更环保, 具有很高的经济价值和社会价值。我们期待对这些新方法的进一步优化, 并推广到工业化生产。

参考文献