自身免疫疾病（精选12篇）
自身免疫疾病 篇1
摘要：自身免疫性疾病 (autoimmune diseases, AID) 病因不明, 与遗传和环境因素导致免疫反应有关。环境因素在AID的发展中作用越来越受到重视。目前研究表明, 二氧化硅粉尘或有机溶剂暴露、吸烟等与AID有密切关系。
关键词：自身免疫性疾病,环境风险因素,化学制剂,物理因素,文献综述
自身免疫性疾病 (autoimmune diseases, AID) 是人体自身的免疫系统攻击自身组织所引起的炎症反应。有超过80种不同的AID, 影响了至少7%的人口。由于大多数AID是不可治愈的, 造成个人的痛苦和很高的社会成本。目前研究显示, 遗传因素参与AID的发生发展, 与AID相关的致病基因也在逐步被发现。然而, 双胞胎研究显示, 遗传因素并不能解释全部病因, 其贡献率不到50%。动物模型和体外研究均提示, 环境在这些疾病中起着主要的致病作用。相比基因研究的受关注程度, 环境危险因素的研究较多, 在某些领域有较大进展, 如二氧化硅和吸烟在AID中的作用研究等。环境风险一般分为三大类[1]: (1) 化学因素, 包括二氧化硅、石棉、金属、农药、化学品和有机溶剂、吸烟和个人护理用品 (如化妆品和染发剂) ; (2) 物理因素, 包括电离辐射、紫外线辐射 (日光) 、电场和磁场; (3) 生物制剂, 包括传染性病原体、食品和食品污染物、霉菌、霉菌毒素和其他毒素。作者从以上几方面对环境导致AID的研究综述如下。
1 化学因素
1.1 二氧化硅
颗粒二氧化硅 (结晶二氧化硅或石英) 通常在采矿 (包括喷砂、凿岩、沙厂工作、花岗岩切割、施工、砌砖、耕作和水泥工作) 中接触。2002年的1项荟萃研究, 包含2个病例对照研究和6个队列研究共计242例样本量, 表明暴露于结晶二氧化硅与类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 发病有关[2], 从事高度粉尘暴露职业的男性RA发病风险是正常对照的3倍, 且以抗瓜氨酸多肽抗体 (ACPA) 阳性风险升高为主。
二氧化硅暴露与硬皮病的荟萃分析报告, 二氧化硅接触使硬皮病发病风险较对照组升高3.2倍[3]。来自欧洲和美国几个病例对照研究表明二氧化硅暴露增加胞浆抗体 (ANCA) 相关的疾病 (包括ANCA阳性小血管炎、合并肺动脉受累) 风险[4]。
1.2 石棉
由于石棉暴露往往并发二氧化硅接触, 因此很难单独评估每种材料的作用。吸入石棉与肺癌、间皮瘤等密切相关, 流行病学资料表明, 石棉可能促进RA的发展[5]。瑞典的1项病例对照研究, 包括74例新诊断RA男性患者和382例对照, 发现石棉接触的OR为2.5 (95%CI为1.0~6.8) [6]。
1.3 金属
Aminzadeh等[7]进行了1项荟萃分析研究接触汞合金补牙和发生多发性硬化的风险, OR为1.2 (95%CI为0.96~1.61) 。在巴西, 相比暴露于钻石和祖母绿的矿工, 汞暴露的淘金工人被发现有显著升高的抗核抗体[8]。1项系统性红斑狼疮 (SLE) 与职业性金属暴露的研究[9]发现, 每周至少1次暴露于汞的工人与SLE风险有关 (OR 3.1, 95%CI 0.8~12.7) 。暴露在染色或含铅玻璃大于5 d的工人中, SLE病例比对照组更常见 (OR 3.0, 95%CI为0.8~11.6) 。
1.4 农药和持久性有机污染物
农药长期被怀疑为危险因素。有流行病学研究提示农民患RA和SLE风险较高。农药暴露与20%~30%的男性RA风险相关 (非显著) [10]。
持久性有机污染物 (POPs) 是卤化有机化合物, 能够抵抗化学、生物或物理降解。POPs包括有机氯农药 (包括农药代谢产物) 、多氯联苯 (PCBs) 、二恶英和呋喃等。其中研究最广泛的是包含多种化合物的印刷电路板。研究表明, 暴露于PCBs的电气工人, 因肌肉骨骼系统疾病增加30%的死亡率, 因关节炎和脊椎炎增加40%的死亡率[11]。台湾地区1项随访24年的队列研究发现, 意外暴露于高浓度的PCBs和呋喃污染大米的人群, 其中SLE患者相关死亡率升高[12]。暴露于PCBs可导致甲状腺抗体出现, 出现自身抗体 (抗甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体) 的人群中PCBs和有机氯农药的血清浓度升高。很多POPs结构上类似于甲状腺激素, 可能会干扰激素结合, 而母体暴露于PCBs是否影响新生儿甲状腺功能尚无定论[13]。
1.5 溶剂和化学品
20世纪50年代发现硬皮病样综合征可能与接触氯乙烯、环氧树脂、三氯乙烯、全氯乙烯或其混合溶剂有关。多数研究发现硬皮病与溶剂之间存在关联, 阳性结果的风险增加。2007年的荟萃分析[14]研究了11个流行病学结果, 包括1 291例样本, 3 435例对照, 分析评估溶剂的职业暴露风险 (曾经vs.从不) 为2.4 (95%CI为1.7~3.4) 。与溶剂接触的硬皮病风险显著升高 (男性RR=3.0, 95%CI为1.9~4.6;女性RR=1.8, 95%CI为1.5~2.1) , 男性较高的RR可能因其较低的基线风险和较高的职业暴露所致。一些化学物质可以干扰内分泌或免疫, 增加免疫介导疾病风险, 包括哮喘和湿疹[15]。
1.6 吸烟
吸烟是RF阳性RA和ACPA阳性RA的致病风险因素。而且二氧化硅暴露ACPA阳性RA的风险, 吸烟者比非吸烟者高7.4倍[16]。人类基因与环境相互作用的白细胞抗原 (HLA) 的共同表位 (SE) 也已得到证明, 吸烟超过10年的妇女RA风险在戒烟后20年内仍然持续。吸烟可以促进RA早期自身抗体的形成, 加速RA的发展[17]。国内也有关于吸烟可以加重RA患者肺部病变的报道[18]。吸烟与SLE的荟萃分析发现经常吸烟人群 (对比从不吸烟人群) 的RR为1.5 (95%CI为1.09~2.08) , 但对于过去曾有吸烟史人群的风险并不升高 (RR为1.0, 95%CI为0.75~1.27) , 而且这种风险升高似与自身抗体产生关系不密切[19]。吸烟和甲状腺疾病的荟萃研究表明, 正在吸烟人群可能导致更高的Graves病和Hashimoto病风险, 却也发现其对甲状腺癌的保护作用[20]。已有研究发现吸烟可能促进克罗恩病发生发展, 尤以青壮年为主, 同时可能对溃疡性结肠炎的发生有保护作用[21]。
1.7 染发剂和化妆品
对可能诱发SLE的染发剂进行研究是基于已知的某些含有芳香胺 (普鲁卡因胺、磺胺嘧啶、肼苯哒嗪、异烟肼) 药物可诱发狼疮样综合征。有研究观察了含有芳族胺的染发剂是否可能成为SLE的风险因素, 最终研究未能证明染发剂和SLE之间的关联[22], 国内研究也得出相同结论[23]。有研究[9]发现指甲油使用升高SLE的风险 (OR 10.2, 95%CI为1.3~81.5) 。单一病例对照研究发现, 妇女暴露于美发用化学品者RA发生风险较未暴露组风险更大 (OR 3.0, 95%CI 1.0~9.4) [6]。
2 物理因素
2.1 电离辐射
甲状腺是辐射损伤的靶器官, 电离辐射是已知的甲状腺癌的病因之一。因此, 其他甲状腺异常与电离辐射的相关性也在研究中。证据表明, 肿瘤放射治疗增加自身免疫性甲状腺炎和Graves病的风险, 尤其是在治疗颈部区域的肿瘤 (如霍奇金病、甲状腺癌、头部和颈部肿瘤) 时[24], 放射性碘治疗结节性毒性甲状腺肿或有毒腺瘤可引起Graves病, 20%~30%的放疗患者发生甲状腺功能减退, 并呈剂量依赖性。切尔诺贝利地区的研究发现, 事故发生后暴露人群在婴儿、儿童期抗甲状腺抗体 (ATPO, ATG或抗甲状腺微粒体抗体) 明显升高[25]。
其他AID与电离辐射相关性研究较少。瑞典的关于多发性硬化的两个病例对照研究[26]发现, 暴露于电离辐射 (如在医院或相关行业) 多发性硬化的风险较高 (OR 4.4, 95%CI为1.6~11.6) , 频繁接受X射线也会导致多发性硬化的风险升高, OR值为1.8 (95%CI为1.2~2.6) 。
2.2 紫外线辐射
比较有说服力的研究是基于地理位置的流行病学调查[27], 发现多发性硬化患病率随纬度变化呈现梯度改变。重要因素可能是暴露于阳光下的紫外线梯度不同。几乎所有的研究均显示紫外线暴露强度与多发性硬化风险呈现负相关。但在SLE, 高紫外线照射成为SLE发病风险因素 (OR 1.9, 95%CI为1.0~3.7) [9]。也有研究表明紫外线辐射可能参与皮肌炎和特发性炎性肌病的发病[28]。
3 生物因素
3.1 感染
感染参与AID的发生发展, 病毒、细菌和寄生虫可能触发特定的AID。Epstein-Barr病毒 (EBV) 和多发性硬化的相关性研究较多[29], 大多支持EBV感染可能导致多发性硬化的发展, 证据主要包括发现多发性硬化与EBV的分子和抗体标记物、传染性单核细胞增多与多发性硬化的关联, 以及人类白细胞抗原DRB1*1501阳性的人更容易发生EBV相关多发性硬化[30,31]。更高的抗EBV核抗原抗体滴度与多发性硬化强相关。也有研究提示EBV诱发其他AID可能, 比如SLE或RA[32,33]。
3.2 食品和相关污染物
关于食物和AID相关性探索, 证据充分的是关于谷蛋白敏感性肠病 (gluten-sensitive enteropathy, GSE) 和谷蛋白摄入相关性的研究。通过量效关系发现谷蛋白摄入引起GSE, 并且这类疾病也会见到关节炎表现, 甚至关节炎成为其前驱症状, 符合AID的特征[34]。其他饮食致病方面, 毒油综合征 (toxic oil syndrome) 是摄入苯胺污染的油菜籽油的结果, 通过蛋白组学确认, 该类疾病与遗传易感人群的结合珠蛋白多态性有关[35]。而嗜酸细胞增多性肌痛综合征 (以亚急性发作肌痛、外围嗜酸性粒细胞及慢性神经病和皮肤硬结为特征) 与含L-色氨酸食品相关, 并在美国食品和药品管理局禁止销售含有L-色氨酸食品后得到控制[36]。低维生素D摄入量与多发性硬化之间的关系与紫外线暴露、季节性变化也有联系[37]。研究表明, 维生素D水平与发病的SLE、RA等风湿病相关联[38]。其他一些研究未能被大规模临床试验所证实, 包括抗氧化维生素摄入、粗纤维食物摄入、高脂饮食、牛奶、咖啡等与RA、SLE等的关系[39]。硝酸盐、亚硝酸盐、亚硝胺和I型糖尿病的风险增加之间的关联在几项研究中已经观察到[40], 但缺乏前瞻性研究证据。
4 结语
得益于科学技术的进步与遗传学技术的进展, 高通量基因分型技术的发展使得人们从基因层面认识AID成为可能, 越来越多的疾病的相关基因被发现。但是, 即使合并所有确定的遗传风险也不能完全解释这些AID的发生率, 而且越来越多的证据指向环境因素在其中发挥的重要作用[41]。就像有多个遗传风险因素指向某种AID的发生, 而环境诱导因素可能需要出现在不同的人生阶段, 或某一个特定的时间阶段, 诱导AID的免疫波动[42]。显然相关研究还需要进一步完善, 才能够更加明确这种环境因素与发病的联系, 也才能为预防疾病作出更多贡献。
自身免疫疾病 篇2
2014年08月22日17:20来源：中国医学论坛报
文章作者：复旦大学附属中山医院风湿免疫科 马莉莉 姜林娣
风湿性疾病包括系统性自身免疫性疾病（AD）和炎症性疾病，其中弥漫性结缔组织疾病是经典的系统性AD。大样本队列研究和病例对照研究均提示，AD患者较一般人群肿瘤的患病率明显升高。
2009年，美国临床肿瘤学会（ASCO）一项调查结果显示，干燥综合征患者发生边缘区淋巴瘤的风险是一般人群的6.6倍，霍奇金淋巴瘤在系统性红斑狼疮（SLE）患者的发病率较一般人群升高3.5倍，类风湿关节炎（RA）患者易发生弥漫大B型细胞淋巴瘤。
除血液系统肿瘤比较常见外，AD因病因、疾病人群特征、受累的系统、治疗药物等不同，可伴发不同类型的肿瘤。2008~2009年，美国加利福尼亚公共卫生研究所分析肿瘤登记数据，发现男性RA患者罹患肺癌、肝癌和食道癌的风险明显增加，而女性SLE患者更易合并肝癌和生殖道肿瘤。
台湾长庚医院搜索2003~2007年健康保险重大疾病登记数据库显示，皮肌炎和多发性肌炎患者合并肿瘤的总体标化发病率（SIR）分别为5.36[95%可信区间（CI）4.12~6.87]和1.80（95%CI1.10~2.79），值得注意的是在诊断皮肌炎和多发性肌炎的第1年内，肿瘤SIR分别高达24.55（95%CI18.62~31.79）和9.17（95%CI4.82~15.93）。
肿瘤发生可早于、同时或晚于AD，无论是风湿病专科医师还是肿瘤科医师均需警惕两种疾病并存的可能。倘若两种疾病同时被诊断，基于循证证据的治疗方案选择将是一种挑战，因为目前缺乏基于两种疾病合并存在人群的设计严谨、样本量足够大的随机对照研究（RCT）。
但是，临床上也不乏针对两种疾病有共性的治疗措施，且有些干预措施在其中一种疾病获得了高质量的循证证据，因此，仍能通过寻找不同等级的直接或间接证据来帮助AD合并肿瘤患者制定治疗措施。
避免和治疗诱发因素与加重因素 感染
生物源性因素生物源性因素是启动AD与肿瘤发生的重要环节。
一方面，病原体可能是两种疾病共同的危险因素，例如爱泼斯坦-巴尔（Epstein-Barr，EBV）病毒既被证实是SLE、RA等AD发病的驱动因素，同时也是肿瘤如淋巴瘤、鼻咽癌的病因；在队列研究和病例对照研究中还提示结核杆菌、支原体感染与肿瘤并存有相关性。
另一方面，免疫抑制剂是缓解AD活动的主要治疗措施之一，但极易合并感染。2010年，桑塔纳（Santana）等系统综述了SLE、人乳头状瘤病毒（HPV）和子宫颈癌的关系，分析结果显示在SLE女性患者中，子宫颈癌患病率没有明显上升，但HPV感染率、感染所致的鳞状上皮损伤等癌前病变发生率显著高于一般人群，此外，癌前病变还与免疫抑制剂的使用有关。
病毒疫苗的肿瘤预防越来越多证据涉及病毒疫苗对肿瘤的一级预防。以HPV和子宫颈癌为例，2012年，一项系统综述提示，注射HPV疫苗的女性发生HPV16相关宫颈原位癌的相对危险度（RR）为0.45（95%CI0.38~0.54），发生HPV18相关宫颈原位癌的RR为0.14（95%CI0.08~0.25）。
另一些研究尝试应用病毒疫苗治疗肿瘤。2013年有两项临床试验，荷兰一项Ⅱ期临床试验，应用HPV16合成长肽疫苗治疗进展期或复发的妇科肿瘤，另一项为中国专家在鼻咽癌患者中开展的Ⅰ期临床试验，应用编码EB病毒抗原的重组改良载体疫苗治疗。这两项研究均显示良好的安全性，但治疗肿瘤的疗效评估证据尚不足。
上述研究提示对高危人群在疾病发生前或发生后监测感染的必要性，根据患者特征与病原学检测结果，对感染微生物进行有效干预可能使患者更多获益。
在AD合并肿瘤人群进行感染的三级预防可能使两种疾病同时得到不同程度的控制。药物
除了对多数原位癌通过手术切除以及对少数AD单纯对症治疗外，大部分情况下，共存两种疾病的患者需要药物治疗。
免疫抑制剂应用与膀胱癌环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物最初被广泛应用于治疗肿瘤，后发现其免疫抑制的药理学特性，又在AD的治疗中发挥重要作用，目前环磷酰胺是重型SLE的一线药物，2013年欧洲风湿病联盟（EULAR）最新建议指出，甲氨蝶呤是治疗RA的锚定药物。
但是，免疫抑制剂长期应用使罹患肿瘤风险增加不容忽视。1996年，谢里尔（Cheryl）等回顾性分析在美国国立卫生研究院（NIH）沃伦?马格努森（Warren G.Magnuson）临床中心随访的145例韦格纳肉芽肿患者资料，所有患者均接受了环磷酰胺治疗，7例患者发生了膀胱癌，发病率是美国一般人群的31倍。
2001年，安（Ann）等搜索了瑞典住院患者注册系统，共追踪到了1065例韦格纳肉芽肿患者，膀胱癌的SIR为4.8（95%CI2.6~8.1），进一步证实环磷酰胺与膀胱癌的密切关系。
免疫抑制剂应用与淋巴瘤免疫抑制剂直接或间接作用于淋巴细胞，削弱了免疫系统对肿瘤的监视能力，尤其是淋巴细胞本身发生的突变，致淋巴瘤的发生风险增加。
2008年，加拿大拜尔纳茨基（Bernatsky）等开展的SLE药物治疗与肿瘤关联的病例队列研究显示，应用免疫抑制剂治疗的患者发生血液系统肿瘤的风险比比（HR）为2.29（95%CI1.02~5.15），在延长随访6年后，该研究小组又进一步排除了SLE疾病活动与肿瘤的相关性。
免疫抑制剂应用与皮肤恶性黑素瘤2014年发表的有RA合成类和生物类、改变病情抗风湿药物安全性的系统综述中指出，肿瘤坏死因子拮抗剂，增加了RA患者恶性黑素瘤发生风险（HR为1.5）。
抗肿瘤药物与自身免疫性疾病研究发现抗肿瘤药物可诱发AD。例如博来霉素主要用于治疗生殖细胞肿瘤、头颈部肿瘤，横断面研究发现2%~46%应用者发生肺间质纤维化等肺损伤；治疗肝癌、血液系统肿瘤的干扰素能诱发SLE。
因此，AD合并肿瘤患者来说，根据所患疾病的特征，避免选择加重任何一方的药物显得尤为重要。
其他影响因素
环境中某些理化因素是AD和肿瘤共同的致病原因或加重因素。例如，铅接触者肺癌、淋巴瘤、白血病发生概率增加，铅又与雷诺现象、血管炎、骨关节炎等有关；紫外线的过度暴露造成皮肤癌高发，同时，紫外线引起的光过敏是SLE的重要诱发因素；烟草、酒类等摄入过多是肿瘤的危险因素，也是AD的可能诱因与预后不良因素。
采集患者病史时，职业史和个人经历的详细询问有利于发现这些因素的存在，并制定针对性的处理措施，如脱离特殊工作环境，加强毒物排除，预防性措施如使用防晒乳液、遮阳工具在内的紫外线防护手段，戒烟戒酒等健康宣教。
药物的选择
自身免疫性疾病（AD）合并肿瘤患者尽可能选择对两种疾病皆有利的药物，权衡利弊，避免有确切或可疑有害证据的药物，例如合并淋巴瘤或皮肤恶性黑素瘤患者避免应用肿瘤坏死因子拮抗剂。
非甾体类抗炎药（NSAID）
NSAID是类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎等炎性关节病的首选治疗药物。2013年我国学者一项荟萃（Meta）分析证实NSAID对非吸烟人群膀胱癌的发生有明显保护作用[相对危险度（RR）=0.57]。
另一项Meta分析研究了NSAID与恶性黑素瘤的关系，仅在病例对照研究中发现NSAID能降低黑素瘤的发生[RR=0.88，95%可信区间（CI）0.80~0.96]，队列研究不支持两者的相关性。这些研究结果，在某种程度上，为我们处理类似合并症患者提供循证决策依据。
羟氯喹 该药为系统性红斑狼疮（SLE）的基础治疗药物，2010年一项系统综述表明羟氯喹能降低SLE疾病活动性，延长患者生存时间，并特别提到羟氯喹对SLE患者预防肿瘤发生有保护作用。
羟氯喹能稳定溶酶体膜，是重要的细胞自体吞噬抑制剂，而自体吞噬增强是肿瘤细胞抵抗治疗的机制之一，因此，在临床上尝试羟氯喹单用或联合其他化疗药物治疗乳腺癌、肝癌、肺癌等。
例如，2012年，针对进展型非小细胞肺癌的Ⅰ期随机试验，7例患者单用羟氯喹，19例患者联合羟氯喹和厄洛替尼，羟氯喹最高剂量应用到了每日1000mg，显示较好的安全性。
新型抗肿瘤药物
除环磷酰胺、甲氨蝶呤等传统的抗肿瘤药物，因其免疫抑制作用而用于治疗AD，许多新型抗肿瘤药物同样对免疫系统发挥作用，被逐渐尝试用于治疗AD，其中，比较成功的例子例如利妥昔单抗。
2012年，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将利妥昔单抗列为慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤等疾病的一线治疗药物，2013年一篇有关利妥昔单抗治疗弥漫大B型淋巴瘤系统综述的综述（overview of systematic reviews）显示，利妥昔单抗已成为淋巴瘤治疗的核心药物。此外，利妥昔单抗对通过CD20（＋）B淋巴细胞的清除发挥出其对体液免疫明显的抑制作用。
2013年，欧洲风湿病联盟（EULAR）对RA治疗的建议中推荐利妥昔单抗为传统合成类和一线生物类改变病情抗风湿药达标治疗不成功的替代药物，在合并淋巴瘤、结核杆菌感染或既往有脱髓鞘病史的患者中，利妥昔单抗可以作为一线生物制剂，部分专家建议除合并淋巴瘤可以治疗外，RA合并其他类型的肿瘤也可以使用利妥昔单抗，因现有研究未发现其致肿瘤风险。
2014年，西班牙一项利妥昔单抗治疗非肾受累的SLE有效性和安全性的系统综述提示，利妥昔单抗可以改善疾病活动度、低补体血症和抗dsDNA抗体阳性等免疫学指标以及减少糖皮质激素剂量相关副作用，对关节炎和血小板减少有显著疗效。同样，近期发表的系统综述也证实利妥昔单抗对抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、多发性硬化等疾病治疗的有效性。
肿瘤的外科干预
对于符合手术指征的AD合并肿瘤的患者，应尽可能创造条件进行手术切除肿瘤病灶，特别是由肿瘤诱发或与肿瘤关系密切的AD，如皮肌炎和（或）多发性肌炎等，肿瘤的切除减少了AD的抗原来源，使后者得到一定程度的缓解。
2008年，安德拉斯（András）等报道一项有21年临床数据的回顾性研究显示，外科治疗肿瘤1个月后，肌炎患者肌酸激酶和乳酸脱氢酶均显著下降。循证决策
2000年，加拿大著名流行病学专家古亚特（Guyatt）教授在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表论著，提出循证决策的两个关键方面：①证据应从最强到最弱分级；②医疗决策仅依靠证据远远不够，还要考虑患者的价值取向和意愿。
以疗效评价研究为例，临床研究证据根据来源、科学性、可靠性分成5级。1级：随机对照研究（RCT）的系统综述；2级：单个样本量足够的RCT；3级：设有对照组但未用随机方法分组的研究；4级：系列病例观察；5级：专家意见。
本文在解答AD合并肿瘤治疗的临床问题时，从Pubmed上首先搜索系统综述和Meta分析，若缺乏最高等级研究，依次降级搜索。寻找到证据是循证决策的基础，但不是终点，更为重要的是评价文献的质量，以求找到最佳证据，并根据实际情况判断证据的可行性，最后，还应进行后效评价。
这对临床医生提出了更高要求，除掌握疾病知识外，还要熟悉文献评价等统计学理论，但在实际临床实践中，这项费时费力的工作很难由一线医务人员完成。因此，一批如Best Practice、Up To Date、AJP Journal Club等二级文献数据库，组织专家完成了对特定临床问题的文献检索和评价，汇总相关研究结果并提出专家建议，成为循证决策重要的依据。但二级文献数据库主要覆盖常见临床问题，仍有相当一部分需从原始文献数据库中寻找答案。
患者的价值观、人生观与世界观，客观条件与主观感受均是影响循证决策的重要因素。有效的临床实践是建立在尊重科学依据和患者诉求的基础之上。
提高自身免疫力的良方 篇3
中华葡萄酒文化渊源流长9000年之久，汉朝始兴，唐宋是鼎盛期。自蒙古侵入中原建立元朝起，葡萄酒文化随着中华国力的衰弱而没落。现如今，盛世复现，中华帝国正在崛起、复兴。中国葡萄酒文化、自己民族的酒文化的振兴发展才是值得国人骄傲的。
中国酒文化的起源应早于茶文化。然而酒文化流传至今，其祭祀、壮军威、仙风道古的一面，已渐行渐远。在酒从奢侈品降为生活必需品的同时，其精神的、感情的、礼仪的功能在扩大。
英国剑桥大学和英国医学研究理事会的研究人员调查显示：不吸烟、每天适度饮酒、定期锻炼、吃大量水果和蔬菜的人，平均寿命比那些没有这样做的人长14年。
戒烟限酒一直以来都是人们推崇的健康生活习惯之一，大量的研究证实，每天饮用适量葡萄酒（俗称“红酒”）对人体健康有益，尤其对有着“生命杀手”之称的心脏病，预防效果最为明显。
中国农业大学食品科学与营养工程学院葡萄与葡萄酒研究中心副教授潘秋红博士介绍，人体肥胖、血管堵塞、脏器功能下降，这都是因为酸性物质摄入过多，适当保持机体处于弱碱性状态对人体健康非常必要。而葡萄酒正是含酒精饮料中少有的碱性饮料之一，在摄入大鱼大肉等酸性食物时，饮用适量的葡萄酒对中和人体的酸碱度非常有帮助。
导致心血管病的罪魁祸首是血液中高含量的胆固醇和血脂。葡萄酒中高含量的多酚类物质——“白藜芦醇”可减低血液中的坏胆固醇和血脂的含量，从而减轻动脉粥样硬化和心脏病。
（刘艳）
自身免疫疾病 篇4
1 维生素D的合成与生物学活性
人体可从食物中获得部分维生素D2 (麦角钙化醇) 和维生素D3 (胆钙化醇) , 但大部分维生素D都是皮肤在紫外线的照射下合成的。维生素D在经肝脏及肾脏分别进行25、1位羟化为活性维生素D3[3]。活性维生素D3与高亲和力的VDR结合而调节有关基因的表达, 达到调节机体免疫系统功能的生物学效应, 包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的产生。
2 维生素D与自身免疫性疾病
2.1 维生素D与1型糖尿病
1型糖尿病 (T1DM) 是由致病性T细胞介导, 最终导致分泌胰岛素的B细胞严重受损的器官特异性自身免疫性疾病[4]。T1DM患者普遍存在维生素D缺乏, 美国Joslin糖尿病中心的研究者报告, 约3/4的T1DM幼儿和少年都缺乏足够的维生素D, 我国王宓等[5]研究发现DM患者发生维生素D缺乏的风险是非DM患者的3倍以上。
维生素D在T1DM发病机制中起到重要的作用, 其可通过抑制炎性反应、促进胰岛素释放、减轻胰岛素抵抗等机制参与T1DM的发病[6]。Norman等[7]和Cade等[8]通过动物研究发现, 维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少, 予单次皮下注射维生素D后, 大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。此外, 与野生型小鼠相比, VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素m RNA表达均下降, 血糖上升[9]。同样的, Dunlop等[10]研究发现, 维生素D能够直接激活骨骼肌、脂肪细胞上的过氧化物体增殖体激活受体8 (PPAR8) , 从而改善胰岛素敏感性。
在T1DM患者补充维生素D有着重要的意义。Hypponen等[11]学者研究发现缺乏维生素D的儿童其T1DM的发病风险增加200%, 而补充维生素D可使DM的患病风险降低80%, 同时, 对婴儿确保补充足够维生素D有助于逆转T1DM发生的增加趋势。欧洲一项病例对照研究和芬兰出生队列研究也显示, 婴儿期补充维生素D与T1DM的发病危险呈显著负相关。同时有研究得出, 血清25- (OH) D的水平较低可能会增加儿童T1DM以及发生酮症酸中毒的风险[12]。
2.2 维生素D与多发性硬化症
多发性硬化症 (MS) 是一种发生于中枢神经系统 (脑部及脊髓) 的自体免疫性疾病。我国曹丽丽等[13]研究得出MS患者维生素D、VDR水平明显低于正常对照组, 维生素D可以协助维持一种免疫抑制紧张状态。但当维生素D及 (或) 其受体缺乏或减少时, 这种免疫抑制状态受到破坏, 发生免疫紊乱, 而促进了MS的发生和发展。同时他们还发现缓解期维生素D、VDR水平低于复发期, 认为维生素D3和 (或) 其受体减少是MS的潜在危险因素, 是MS频繁复发的病理生理基础。
维生素D作为一种免疫调节剂, 既可预防及治疗疾病, 又不会引起广泛的免疫抑制作用, 并且在动物实验已经证实其对MS有一定的预防作用。Munger等[14]对美国7万军方人员的研究发现, MS患者脱髓鞘的发生与维生素D3水平的季节性波动一致, 且口服维生素D3后可减少MS的发生。在一项长达20年, 以18.7万名美国女性为对象的研究发现服用含有维生素D的复合维生素片的人发生MS的比例比不服用维生素片剂的妇女低40%[15]。晒太阳是人类产生维生素D的主要方法, 研究人员发现离赤道越远的地方罹患MS的人数越多。在美国一项大型的研究中也发现, 居住在较高纬度地区的妇女, 诊断出MS的比例是居住在南方地区妇女的3.5倍。
2.3 维生素D与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种病因不明, 具有免疫异常和多系统损害的自身免疫性疾病, 可累及全身多个器官、系统, 临床表现复杂多样, 缺乏特异性, 可急性、慢性或隐匿起病[16]。最近的研究认为维生素D缺乏使人体发生免疫耐受缺失, 可能与SLE的发生发展有关。多项随机对照研究得出, SLE患者维生素D含量降低非常普遍, SLE患者的炎症本身可能提高维生素D的分解代谢[1]从而导致患者维生素D缺乏, 以及抗维生素D抗体也可导致维生素D减少[17]。国内外研究报道SLE患者血清25 (OH) D水平不足与缺乏的发生率在50%~75%。维生素D在SLE调节氧化应激, 且维生素D改善SLE动物模型的炎症反应。然而, 低的维生素D水平可能会引起一个持续的炎症的过程[18]。动物实验也证明, 血清维生素D水平在SLE中有重要作用。在SLE, 活性维生素D与大剂量激素的治疗效果相似, 可减轻狼疮鼠尿蛋白、关节肿胀及肾损害。Doria等[19]得出维生素D具有改善SLE病情甚至治疗SLE的能力。同时, 维生素D预防SLE的常见并发症 (如认知功能障碍、代谢综合征、感染) 也起着重要的作用[20]。
2.4 维生素D与类风湿关节炎
类风湿关节炎 (RA) 作为一种以滑膜炎和骨侵蚀为主的系统性炎症性自身免疫病, 呈连续性、反复发作过程, 致残率很高。其发病机制尚未完全明确, 目前认为与各种原因引起的机体免疫功能紊乱相关[21]。外周血25-羟维生素D水平与RA密切相关, 在RA病损部位关节软骨细胞、滑液细胞和巨噬细胞上均有VDR表达[22]。维生素D与细胞内特异性的VDR结合, 不仅可以调节骨钙磷代谢改善骨质疏松, 同时作为一种类激素物质可以通过树突状细胞和T、B淋巴细胞抑制炎症细胞因子如白细胞介素 (IL) -17、干扰素-γ等的合成, 促进抗炎细胞因子的分泌, 参与RA患者免疫调节[23]。
维生素D有预防RA的作用, 最近研究调查了近3万名55~69岁间的妇女。发现饮食中富含维生素D的妇女, 发生RA的比例最低[16]。Pelajo等[24]通过研究早期胶原性关节炎小鼠补充维生素D与未补充相比, 得出补充维生素D可预防或延缓关节炎发生, 并可避免模型鼠进展为严重的关节炎。最近一研究报道RA患者其疾病的活动度及损害评分与血清维生素D水平呈负相关[25]。我国洪琼等[21]通过对130例RA患者的研究得出:RA患者普遍存在维生素D不足与缺乏, 并贯穿疾病始终。维生素D缺乏除导致骨质疏松外, 更是RA病情活动的危险因素。提倡监测并尽早给予RA患者补充维生素D。将有利于RA病情控制及RA患者高发骨质疏松症的防治。同样, 董红宇等[26]提出维生素D在RA疾病诊治过程中, 可能起到防治及病情评估的双重作用。
2.5 维生素D与自身免疫性甲状腺疾病
自身免疫性甲状腺疾病 (AITDs) 主要包括Graves病 (GD) 和桥本氏甲状腺炎 (HT) , 是以甲状腺自身相关抗原暴露激活的一种器官特异性自身免疫性疾病。在甲状腺疾病的发病过程中, 大多有免疫因素的参与。
在AITDs患者多存在维生素D的缺乏。Tamer等[27]对161例HT患者及162例健康人群的血清25 (OH) D3进行了检测, 结果显示HT患者维生素D缺乏率为92%, 健康人群为63%, 证实HT患者血清维生素D水平比健康人群更低。Yasuda等[28]在一项小样本横断面研究中得出, GD病患者组血清维生素D水平较健康对照组明显减低。同样的, Kivity等[29]对50例AITDs患者、42例非AITDs患者及98例健康人的甲状腺自身抗体、甲状腺功能进行观察, 发现AITDs患者维生素D缺乏的发病率 (72%) 明显高于健康人31% (P<0.01) 。
维生素D作为新型的免疫调节剂, 可调节各种免疫炎性细胞的分化和作用, 改变其细胞因子谱, 从而影响AITDs患者的免疫炎性反应进程[30]。Fournier等[31]研究证实维生素D可以阻止实验性HT等AITDs的发生。Misharin等[32]在动物模型中得出:联合使用25 (OH) 2D3和环孢素能够有效降低CBA小鼠HT的发生;维生素D缺乏的BALB/c小鼠易发展成持续的甲状腺功能亢进。我国崔翰博等[33]同样得出维生素D可一定程度上改善HT的自身免疫。
有研究认为维生素D相关基因多态性与AITD相关。台湾地区的一项研究认为VDR基因多态性与HT的发病相关, HT患者与正常人群间VDR的单核苷酸多态性分布的差异具有统计学意义, 且VDRFokⅠ基因是HT发病的易感因素[34]。Stefanic等[35]对110例GD和99名甲状腺正常的克罗地亚人的研究发现, VDR基因BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ多态性与GD易感性相关。另有研究表明, VDR基因BsmⅠbb基因型在波兰GD患者中分布频率 (45.4%) 显著高于对照组33.5% (P<0.05) [36]。然而, 我国余晓军等[37]研究得出VDR基因BsmⅠ位点多态性与HT发病无关, VDR-BsmⅠ基因型不能作为预测发生HT的遗传标志。目前维生素D在AITDs中的具体作用机制尚不明确, 有待进一步的研究阐明。
2.6 维生素D与其他疾病
活性维生素D也已被证明能够防止自身免疫性脑炎模型的实验小鼠的疾病进展[38]。同时, 维生素D3可通过抑制T细胞激活和不同细胞因子的分泌如:白介素-1 (IL-1) 、IL-2、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子 (TNF-a) 和干扰素 (IFN-r) , 参与哮喘的发病机理, 可用于预防儿童哮喘, 防止同种异体排斥反应[39]。也有报道了维生素D可能治疗和预防炎症性肠病的作用, 敲除IL-10小鼠, 维生素D缺乏会加剧炎症性肠病的症状和病情[40]。另外维生素D与自身免疫性肝病、白塞病、干燥综合征、家族型银屑病、强制性脊柱炎等自身免疫性疾病的发生、发展也有关。
维生素D作为一种新的神经内分泌-免疫调节激素, 在免疫性疾病中发挥着重要的免疫调节作用, 最近关于维生素D与自身免疫性疾病的研究越来越多, 为确定维生素D调节免疫性疾病的机制提供了基础。多数免疫性疾病均存在维生素D的缺乏, 目前需要大量的临床干预性研究集中于维生素D的补充对自身免疫性疾病是否有治疗作用, 及其最佳有效剂量。
摘要：维生素D是脂溶性维生素, 属于类固醇化合物。近年来发现维生素D还是一种新的神经内分泌-免疫调节激素, 除调节骨和钙磷代谢, 防治骨质疏松外, 可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程, 调节免疫系统, 维持免疫内稳态。最近多个研究发现维生素D在1型糖尿病 (T1DM) 、多发性硬化症 (MS) 、自身免疫性甲状腺疾病 (AITDs) 、系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫性疾病中显著减少, 提示维生素D可能与上述疾病存在相关性。本文就维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。
提高自身免疫力的方法有哪些？ 篇5
提高自身免疫力的方法有哪些？免疫力是人体自身的防御机制，是人体识别和消灭外来侵入的任何异物(病毒、细菌等);处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力。下面就介绍一下提高自身免疫力的方法?
1.适度劳逸：适度劳逸是健康之母，人体生物钟正常运转是健康保证，而生物钟“错点”便是亚健康的开始。
2.经常锻炼：现代人热衷于都市生活忙于事业，身体锻炼的时间越来越少。加强自我运动可以提高人体对疾病的抵抗能力。
3.培养多种兴趣，保持精力旺盛：广泛的兴趣爱好，会使人受益无穷，不仅可以修身养性，而且能够辅助治疗一些心理疾病。
4.戒烟限酒：医学证明，吸烟时人体血管容易发生痉挛，局部器官血液供应减少，营养素和氧气供给减少，尤其是呼吸道黏膜得不到氧气和养料供给，抗病能力也就随之下降。少酒有益健康，嗜酒、醉酒、酗酒会削减人体免疫功能，必须严格限制。
5.提高自身免疫力的方法包括心理健康：善待压力，把压力看作是生活不可分割的一部分，学会适度减压，以保证健康、良好的心境。
6.全面均衡适量营养：维生素A能促进糖蛋白的合成，细胞膜表面的蛋白主要是糖蛋白，免疫球蛋白也是糖蛋白。现今都市人不愿意吃猪肝，它含有丰富的维生素，维生素A摄入不足，呼吸道上皮细胞缺乏抵抗力，常常容易患病。
维生素C缺乏时，白细胞内维生素C含量减少，白细胞的战斗力减弱，人体易患病。
除此之外，微量元素锌、硒、维生素B1、B2等多种元素都与人体非特异性免疫功能有关。所以，除了做到一日三餐全面均衡适量外，还可以补充多维元素片等。
不明热与自身免疫病 篇6
临床上常见的不明热有三大方面疾病，即感染性疾病、恶性肿瘤和自身免疫病，其中自身免疫病占10％～50％，感染占30％～80％，恶性月中瘤占20％～30％。其他还有炎症性肠疾病、酒精性肠疾病、药物热、肉芽肿性肝炎、多发性肺栓塞、血栓以及慢性疲劳综合征等。自身免疫病难治但又可治，而癌症几乎无法治疗。因此，查出自身免疫病具有重要价值。
自身免疫病是全身性疾病，根据靶器官不同而出现不同临床症状，但发热是最基本症状之一。因此，除一般检查外，还应进行尿、血沉、血常规、与肌肉有关的酶类以及胸部x线检查，同时必须进行类风湿因子、抗核抗体、抗嗜中性白细胞质抗体等自身抗体检查，根据检查结果进行综合判断，才能明确诊断。
自身免疫病治療过程中发热，要区别是否与本病有关。处于稳定期的自身免疫病突然发热，多数为感染，以条件致病微生物感染最为多见，如真菌性肺炎、卡氏肺囊虫性肺炎以及病毒性肺炎等。药物热也不少见，用药种类愈多，发生的可能性愈大，就连治疗自身免疫病的肾上腺皮质激素和免疫抑制剂也可引起药物热。如有怀疑，应减少药物用量或改换药物种类，针对病情进行综合治疗。
自身免疫疾病 篇7
研究人员对自身免疫性甲状腺疾病患者开展了一项2期研究以确定各种非器官特异性抗体的阳性率并试图阐明抗体和风湿性疾病事件之间的相关性。
研究人员对61例抗甲状腺抗体阳性的自身免疫性甲状腺疾病患者 (65.6%>18岁, 83.6%为女性) 和对照组61例年龄、性别相匹配的非自身免疫性甲状腺疾病的参与者[平均年龄 (27.0±14.9) 岁]数据进行了对比分析。
在病例对照研究的第1阶段, 研究人员对61例患者的抗核抗体 (ANA) 、抗双链DNA (ds DNA) 、类风湿因子 (RF) 、抗环瓜氨酸肽 (anti-CCP) 及抗核提取物抗体 (anti-ENA) 进行了测定。在2年的2期纵向临床随访期间, 研究人员对所有患者的自身免疫性疾病患病风险进行了评估。
自身免疫性甲状腺疾病组中, ANA的比例最高 (50.8%) , 其次为RF (34.4%) 、anti-ENA (21.3%) 和anti-CCP (19.7%) 。在2年的随访期间, 近1/3的患者 (32.8%) 出现一种风湿性疾病:45%为类风湿性关节炎、20%为系统性红斑狼疮 (SLE) 、10%为Sjgren综合征 (SS) , 其他25%为白塞氏病、纤维肌痛、混合性结缔组织病和Rhupus综合征。
研究人员同时发现, 与对照组相比, 自身免疫甲状腺疾病组患者抗体阳性率更高。此外, 风湿性疾病患者中绝大多数为女性 (85%) 且年龄>18岁及ANA抗体比例 (55%) 最高。
ANA (最常见的非器官特异性抗体) 可见于多种自身免疫性疾病, 包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、幼年特发性关节炎和自身免疫性肝炎。
本次前瞻性研究首次利用非器官特异性抗体来检测自身免疫性疾病患病风险。对比结果显示, 自身免疫性甲状腺疾病和anti-ds DNA阳性的患者风湿性疾病患病风险高2.45倍。
自身免疫疾病 篇8
关键词：自身免疫性甲状腺疾病,抗体检测,临床应用
弥漫性毒性甲状腺疾病 (GD) 、桥本甲状腺炎 (HD) 是较为常见的一类在环境因素与遗传因素共同作用下发生的自身免疫性疾病, 属于器官特异性自身免疫性甲状腺疾病 (AITD) , 本病的共同点是患者血清中出现了很多针对甲状腺组织的自身抗体[1]。为了进一步了解这些抗体对甲状腺疾病的诊疗价值, 本研究就AITD患者的相关抗体进行检测, 现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年7月至2015年7月辽宁锦州市中心医院收治的AITD患者123例, 根据疾病类型分为两组:弥漫性毒性甲状腺疾病 (GD) 组65例 (A组) , 其中女30例, 男35例, 年龄28~56岁, 平均 (37±10) 岁;桥本甲状腺炎 (HD) 组58例 (B组) , 其中女25例, 男33例, 年龄27~56岁, 平均 (37±10) 岁。选取同期单纯性甲状腺肿患者40例为C组, 其中女19例, 男21例, 年龄26~57岁, 平均 (36±10) 岁;自身免疫性疾病患者42例为D组, 其中女18例, 男24例, 年龄27~58岁, 平均 (38±11) 岁;健康体检者40例为对照组, 其中女20例, 男20例, 年龄29~59岁, 平均 (39±11) 岁。各组受试者性别、年龄比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 检测方法
各组受试者均抽取空腹静脉血4~5 ml, 采用罗氏E601电化学发光仪及配套试剂, 采用电化学发光法测定甲状腺过氧化酶抗体 (TPOAb) 、促甲状腺激素受体抗体 (TRAb) 、甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) 水平, 操作步骤:运用电化学发光仪观察抗体标志物, 以此明确其性质。采用欧蒙进口试剂, 用免疫荧光法对受试者抗核抗体 (ANA) 及抗线粒体抗体 (AMA) 水平进行测定, 操作步骤: (1) 准备:检查加样板, 恢复生物载片的室温状态, 并予以标记; (2) 稀释:稀释血清, 并设阴性对照和阳性对照; (3) 加样:在泡沫塑料板上放置加样板, 添加25μl稀释后的血清, 防止出现气泡, 然后开始温育; (4) 温育:在加样板的凹槽上盖生物薄片, 开始反应后温育30 min; (5) 冲洗:冲洗生物薄片, 然后浸入PBS缓冲液中至少1 min; (6) 加样:滴加20μl荧光素标记的抗人球蛋白, 加完后温育, 然后冲洗1 min; (7) 封片:将盖片置于泡沫塑料板的凹槽内, 滴加磷酸缓冲盐溶液 (PBS缓冲液) , 每个反应区10μl, 然后用纸擦干四周与背面, 将其置于盖玻片上, 继续制作下1个载片; (8) 在荧光显微镜下进行观察。
1.3观察指标观察并记录各组受试者的TPOAb、TRAb、TGAb、ANA、AMA水平。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理, TPOAb、TRAb、TGAb水平以±s表示, 组间比较采用t检验, 各抗体阳性率以百分率表示, 组间比较采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 TPOAb、TRAb、TGAb阳性率及水平比较
A组、B组患者的TPOAb、TRAb、TGAb阳性率及水平明显Medical Imaging2016年第4期高于C组、D组、对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
注:与C组、D组、对照组比较, *P<0.05, #P<0.05
2.2 ANA及AMA阳性率比较
A组、B组、C组、D组患者的ANA阳性率及AMA阳性率明显高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。A组、B组、C组、D组间比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表2。
注:与对照组比较, *P<0.05
3 讨论
甲状腺功能亢进症患者中约85%为GD患者, 多集中于成年女性, 其发病率约为女性群体的1.9%, 男女比例为1:6~1:4, 多见于20~40岁女性。GD是一种器官特异性自身免疫性疾病, 在遗传因素、环境因素的相互作用下, 机体免疫系统对自身发生免疫应答的疾病状态。发生GD时, 患者体内可查出TRAb、TGAb等多种自身抗体, 其中TRAb的作用最重要[2]。TRAb主要由甲状腺内淋巴细胞产生, 作用于促甲状腺激素受体上, 在环磷腺苷的介导下, 增加T3、T4的合成和分泌。因此, 随着TRAb活性的增强, T3、T4浓度也越来越高, 致使Grave病患者系统兴奋性增强, 表现出代谢亢进。
HD与GD一样, 均为与遗传有关的一种AITD, 两者发病机制大致相同, 其临床表现与GD基本一致, 很难鉴别。血清TPOAb及TRAb对HD的诊断价值非常高, 凡是患者具有典型的临床症状, 只要血清中TPOAb或TRAb显示为阳性, 即可以确诊[3]。
AITD作为一种典型的器官特异性自身免疫性疾病, 可以在患者血清中测定出多种自身抗体, 但AMA、ANA等部分抗体的阳性率较低, 临床研究价值不高[4]。本研究结果显示, AITD患者血清TPOAb、TRAb、TGAb阳性率及水平明显高于单纯性甲状腺肿患者、自身免疫性疾病患者与健康对照组, 差异有统计学意义;ANA阳性率及AMA阳性率明显高于健康对照组, 差异有统计学意义;而与其他疾病相比, 差异无统计学意义。在AITD的发生、发展、转归、诊断等方面, 上述抗体均发挥了一定的作用, 值得进行深入研究[5]。
本研究显示, 在AITD患者血清中, TPOAb阳性率为87.7%~96.6%, 与既往研究[6]结果基本一致。在AITD患者中, TPOAb是细胞毒性作用的主要抗体, 能够借助补体依赖的细胞毒性作用损伤甲状腺细胞。此外, 在甲状腺素合成过程中, 甲状腺过氧化酶发挥着十分重要的作用, 而甲状腺过氧化酶与TPOAb结合之后, 就会产生抑制效果, 导致甲状腺素合成逐渐下降, 在负反馈的作用下, 使机体促甲状腺激素分泌不断增多, 因此两者的变化是同步的[7]。本研究发现, TPOAb和TGAb有密切的联系, 两者变化十分相似, 在临床诊断中, 两者联用的价值非常高。
综上所述, 通过对TPOAb、TRAb、TGAb、ANA、AMA水平测定, 可以对AITD免疫紊乱进行观察, TPOAb、TRAb、TGAb水平检测可以作为诊断AITD的重要依据。
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自身免疫疾病 篇9
关键词：钠/碘同向转运体抗体,自身免疫性甲状腺疾病,甲状腺球蛋白,甲状腺球蛋白抗体,甲状腺过氧化物酶抗体
自身免疫性甲状腺疾病 (AITD) 主要包括甲亢 (Graves或GD) 、桥本甲状腺功能低下 (HT) 及特发黏液性水肿、原发性甲减等。钠/碘同向转运体 (NIS) 是表达于甲状腺基底膜外侧的一种糖化膜蛋白, 可介导胞外碘进入甲状腺细胞[1]。NIS在甲状腺癌, 肺癌等疾病诊断和生物治疗中均有不同的表达和调节作用[2,3,4]。NIS与其他甲状腺自身抗原的关系, 目前已知的甲状腺自身组织抗原或抗原成分主要有TSH及其受体 (TSHR) 、TG、TPO及NIS, NIS作为一个新的抗原成分, 与其他抗原有一定的关系[5]。这些抗原都可以通过免疫系统刺激机体产生相应的抗体。用免疫印迹法证实了, 多种AITD患者体内有NIS抗体, 其含量在GD高于HT。NIS介导的碘吸收, 但其与甲状腺功能的关联性有待进一步研究[1]。因此, 可以推测AITD患者NISAb可能与Tg Ab、TPOAb含量之间有一定的关系, 查阅相关文献, 未见到NISAb与Tg Ab, TPOAb含量之间相关性报道, 该文就此种关系是否存在进行了研究, 现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例组为安阳地区医院核医学科近1年收集的门诊60例和住院AITD患者20例 (女40例, 男40例) , 平均年龄:女 (37.72±14.30) 岁, 男 (38.04±12.77) 岁, 诊断依据为典型的临床体征和实验室检测。健康对照组 (NC) 40例 (女20例, 男20例) , 平均年龄:女 (35.68±11.67) 岁, 男 (38.16±11.75) 岁, 均选取安阳地区医院体检中心健康人, 健康对照组年龄分布、性别比例与AITD组一致, 以上患者和健康体检者均经医院伦理委员会同意。
1.2 方法
1.2.1 Tg Ab、TPOAb检测
采用电化学发光法, 运用cobas e 601 (罗氏公司生产) 全自动电化学发光仪, 相应的试剂盒 (罗氏公司生产) 放入机器中, 把当天分离好的血浆加入到检测样品杯中, 放入仪器, 严格按照仪器操作标准进行操作, 检测完毕, 记录登记结果。
1.2.2
随机抽取甲亢患者20例, 采血做NISAb含量, 然后给予甲巯咪唑药物治疗, 30 mg/d, 早晨饭前口服, 或者口服131I口服液4-7 m Ci, 两个月后来医院复查检测NISAb。
1.3 统计方法
计量资料采用均数±标准差表示 , 用SPSS16.0计算相关系数, 并做相关性分析和检验, P<0.05为差异有统计学意义。配对样本采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床特征
健康对照组年龄与GD组和HT组分布, 年龄性别分布经t检验, P<0.05差别无统计学意义。
2.2 检验结果
电化学发光检测Tg Ab, TPOAb的含量和酶免法检测的NISAb的含量, 所有数据都经过正态性检验, 符合正态性分布, GD患者、HT患者和正常人对照组Tg Ab、TPOAb与相应组NISAb含量相关性比较, 结果统计分析发现GD组Tg Ab、TPOAb与NISAb含量比较, r分别为0.90、0.85, P值分别为0.00、0.00, P均<0.05, 具有正线性相关。HT组Tg Ab、TPOAb与NISAb含量, r分别为-0.64、-0.52, P值分别为0.00、0.00, P均<0.05, 具有负线性相关。而正常组 (NC) , P值分别为0.63、0.22, P值均>0.05, 不具有相关性。GD患者、HT患者和NC对照组NISAb含量方差分析比较, GD组与NC组, P=0.00, P<0.05, 差异有统计学意义, GD组NISAb含量明显高于NC组;HT组与于NC组, P=0.00, P<0.05, 差异具有统计学意义, HT组NISAb含量低于NC组;GD组与HT组, P=0.00, P<0.05, 差异有统计学意义, GD组NISAb含量明显高于NC组。见表1。
甲亢患者经药物甲巯咪挫治疗2个月后, 其血浆中NISAb浓度明显下降, 经t检验, P=0.00, P<0.05, 治疗前后NISAb浓度, 差异有统计学意义, 见表2。
注:两组比较, t检验, t=6.48, P=0.00, P<0.05。
3 讨论结结果
目前研究指出[3]NIS与TPO、Tg一样是甲状腺自身抗原, 成为AITD的攻击对象。该研究发现甲亢患者NISAb与Tg Ab、TPOAb含量, 呈直线相关性, 甲亢患者NISAb含量高于正常人群。GD患者体内NISAb阳性率明显高于正常对照组的原因可能是[5]: (1) GD属于自身免疫性疾病, 可能发生交叉免疫反应而引起NISAb的出现。 (2) 自身免疫性甲状腺疾病时, NIS抗原性的改变可以诱导NISAb的产生。 (3) GD患者NIS抗原含量较正常人高, 相应地NISAb也可增多, 而NISAb的增多, 抑制摄碘作用, 是机体的一种负反馈。还有学者[7]通过Northern印迹杂交分析发现Graves病患者甲状腺组织的NISm RNA和蛋白表达增加3~4倍。
该研究发现HT患者NISAb含量低于正常人群。即HT患者血浆NISAb含量与Tg Ab, TPOAb含量之间呈负相关。HT患者血浆中NISAb为什么会与Tg Ab、TPOAb具有负相关, 有可能原因是NIS介导的碘流入甲状腺细胞和TPO (甲状腺过氧化物酶) 介导的碘从甲状腺细胞中流出平衡有关, 因为HT患者中大部分TPOAb和Tg Ab会明显增高, 并且明显比GD组增高, TPOAb含量增高可能是TPO增高引起机体免疫系统产生免疫应答所致, HT患者由于碘摄入减少 (NIS含量减少) , 流出增加 (TPO含量增加) , 甲状腺激素合成减少, NIS含量表达相对减少, 刺激机体免疫系统所表达的NISAb也相应的减少, 该研究通过实验初步验证了上述理论。该研究还初步证实了GD患者NISAb含量高于正常人, HT患者NISAb含量低于正常人, 与以前学者报道的结果具有一致性[5]。
此外该研究还发现甲亢患者经药物甲巯咪挫治疗后, 其血浆中NISAb浓度明显下降, 治疗前后NISAb浓度, 差异有统计学意义。该研究分析可能GD患者在治疗过程中, 体内甲状腺激素恢复平衡, 加速NISAb下调的趋势, 使NISAb出现明显的变化。
参考文献
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[7]胡华杰.血清抗甲状腺过氧化物酶抗体检测在自身免疫性甲状腺疾病诊断中的意义[J].现代实用医学, 2010, 5 (22) :527.
自身免疫疾病 篇10
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年2月至2012年10月我院收治的70例AITD患者为实验组, 男34例, 女36例;年龄27~75岁, 平均 (42.9±3.4) 岁。所有患者均经临床表现、体征及甲状腺功能检查确诊。其中桥本甲状腺炎甲30例, 桥本甲状腺炎甲减20例, Graves病20例。另选20例性别、年龄相匹配的门诊健康体检人群为正常对照组。两组在一般指标上无显著差异 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 材料及仪器
采用美国康宁公司ACS-180自动化学发光分析系统及其配套试剂检测。ELISA试剂盒由日本东京WAKO chemicals提供。
1.2.2 采样及检测
所有受检者均于入院后次日清晨/当日清晨空腹 (12h以上) 抽取静脉血2mL抗凝。采用ELISA。将预先包被Chemerin及Visfatin抗体的包被微孔中分别依次加入血标本、标准品、HRP标记的抗体, 置于37℃温育1h, 经过彻底洗涤后用底物 (TMB) 显色。颜色的深浅与样品中的chemerin水平呈正相关。用美国Bio-RAD550型酶标仪在450nm波长下测定各孔的吸光度 (OD值) , 计算样品浓度。
1.3 统计学分析
所有数据均应用SPSS 15.0统计软件分析, 计量资料以表示, 结果采用t检验, 计数资料采用χ2检验, 以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 各组患者Chemerin、Visfatin与FT3、FT4及TSH指标比较
甲亢组及Graves组患者的Chemerin与FT3、FT4及TSH指标均显著高于对照组 (P<0.01) , 甲减组各项指标高于对照组 (P<0.05) ;甲亢组及Graves组患者的Visfatin高于对照组 (P<0.05) , 组间差异性不大 (P>0.05) ;甲减组的Visfatin与对照组比较无明显差异 (P>0.05) ;见表1。
注:与对照组比较, *表示P<0.05;**表示P<0.01
2.2 各组患者TPOAb、TGAb、BMI及WHR指标比较
甲亢组及Graves组患者的TPOAb、TGAb指标显著低于对照组 (P<0.05) , BMI指数与对照组比较差异性不大 (P>0.05) ;甲减组各项指标与对照组比较差异性不大 (P>0.05) ;见表2。
2.3 AITD患者的Chemerin、Visfatin水平
与FT3、FT4、TSH、TPO-Ab、TG-Ab、BMI、WHR的关系, 自身免疫性甲状腺疾病患者体内的chemerin水平与FT3、FT4及WHR指标水平成正相关性, 与TSH成负相关性;与TPOAb、TGAb指标亦呈现一定的负相关性。Visfatin水平与各指标无明显相关性 (P>0.05) 。
3 讨论
AITD主要包括Graves病和自身免疫性甲状腺功能减退。有关AITD的确切发病机制迄今尚未阐明, 明确致的研究结论认为与免疫紊乱有关, 体液免疫在AITD发病中起重要作用。
Chemefin是近年来新发现的一种趋化蛋白, 主要通过招募表达ChemR23受体的免疫细胞, 影响炎症的发生发展, 可能在免疫应答中发挥重要的调控作用。研究表明, Chemefin在多种自身免疫性疾病、慢性炎症相关的肥胖与肿瘤中异常表达, 提示Chemefin可能在炎症相关疾病的发生发展及防治中作为重要的分子标志和治疗靶点[2]。Visfatin是一种新的脂肪细胞因子, 主要由内脏脂肪分泌产生, 它不仅在脂肪组织和脂肪细胞有表达, 在淋巴细胞、巨噬细胞、胸腺等多种组织和细胞中也有表达。有研究表明, Visfatin与炎症和免疫反应密切相关, 在不同的自身免疫性疾病中Visfatin水平有所增加[3]。但Chemerin、Visfatin在AITD中是否起作用还不清楚。
本研究表明, AITD患者中Chemerin、Visfatin浓度均有不同程度的升高, 自身免疫性甲状腺疾病患者体内的chemerin水平与FT3、FT4及WHR指标水平成正相关性, 与TSH成负相关性;与TPOAb、TGAb指标亦呈现一定的负相关性。Visfatin水平与各指标无明显相关性 (P>0.05) 。说明Chemerin可能参与了AITD的发病和自身免疫反应的全过程, 它可与其他细胞因子相互协同、互为影响, 共同促进炎症的发生。而Visfatin在临床上是否可作为诊断自身免疫性甲状腺疾病和判断疾病预后的新的参考指标还有待进一步研究。
参考文献
[1]何兰, 凡瞿明, 张国元, 等.两种抗体测定在自身免疫性甲状腺疾病诊断中的意义[J].检验医学与临床, 2009, 6 (1) :40-42.
[2]姜玲, 胡玲.细胞因子与自身免疫性甲状腺疾病[J].国际内分泌代谢杂志, 2010, 30 (z1) :1673-1676.
提防成人隐匿性自身免疫性糖尿病 篇11
诊断金标准
隐匿性糖尿病患者一般自诊断初起至半年或数年间，经饮食、运动和口服降糖药治疗尚有效，也不自发出现酮症而酷似2型糖尿病。所以，仅依靠年龄、症状、药效等临床情况来判断，几乎不可能把它从2型糖尿病中识别出来。目前对该病的诊断虽无统一标准，不过临床常参照以下3点：①发病年龄晚，为成人阶段；②糖尿病诊断成立后，至少半年不依赖胰岛素治疗；③对抗胰岛细胞的自身抗体呈阳性，这对诊断起决定作用。谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗体被列为诊断的主要指标，羧基肽酶-H抗体可被看作新指标。而在众多抗体中，谷氨酸脱羧酶抗体敏感性最高，长期稳定存在，且检测方便，易于标准化，已成为诊断的一项金标准。
有益的治疗方式
隐匿性糖尿病与其他类型的糖尿病在防治策略和目标上是基本一致的，即积极治疗使血糖控制达标，减少、减慢并发症的发生发展，保护胰岛细胞，延缓其功能衰竭。不过相比之下，隐匿性糖尿病的特点是胰岛B细胞缓慢的免疫损害，因此保护残存的胰岛B细胞功能就显得尤为重要。然而，目前尚不清楚究竟如何保护及何种治疗模式最有益。令人欣慰的是，经医学家们的研究，有益的治疗方式已初露端倪：
胰岛素不仅可使胰岛B细胞休息，减少胰岛自身抗原释放而减轻免疫反应，促进残存的B细胞修复，还可调节免疫功能，提高免疫耐受能力，抑制B细胞凋亡。这对保护残存B细胞，延缓胰岛功能的破坏进程是十分有利的。
胰岛素增敏剂如二甲双胍，不干涉B细胞的免疫反应而又有降糖功效。此外，罗格列酮有潜在的抗炎和免疫调节作用，且能改善胰岛素抵抗，促进胰岛素合成，保护胰岛功能。
胰岛素促泌剂如磺脲类药物，在刺激胰岛素分泌的同时，会持续刺激胰岛自身抗原释放，从而激活免疫反应以至加速B细胞的破坏。故隐匿性糖尿病患者应避免应用。
至于作用于人体免疫系统的药物，如免疫抑制剂(环孢霉素A、雷公藤多甙等)和免疫调节剂(卡介苗、GAD疫苗等)，对保护和改善胰岛功能，调节细胞免疫也有良好作用，但能否应用于临床还有待进一步研究。
隐匿性糖尿病并非罕见，约占初诊2型糖尿病的10％左右。为此，初发的糖尿病患者可以常规检测一下胰岛细胞的自身抗体，争取能尽早发现。如一旦确诊，应尽早使用胰岛素治疗，以保护残存的胰岛B细胞。
自身免疫疾病 篇12
关于CTLA-4基因多态性与AITD的相关性, 国内外各家报道不尽相同, 为此, 笔者对GD、HT患者的CTLA-4基因第1外显子第17密码子49位点A/G多态性进行研究, 以深入探讨关于CTLA-4与AITD的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院内分泌科就诊并确诊的GD及HT患者, 其中有82例GD患者为GD组, 男24例, 女58例, 平均年龄 (28.4±7.0) 岁;51例HT患者为HT组, 男11例, 女40例, 平均年龄 (28.7±4.3) 岁。根据临床表现、体格检查、辅助检查 (甲状腺功能测定和甲状腺超声) 诊断。选取健康对照组80例, 男30例, 女50例, 平均年龄 (30.5±8.1) 岁, 均来自本院体检中心, 均无甲状腺疾病及其他自身免疫病的家族史。三组在年龄、性别、饮酒和吸烟等方面比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。所有研究对象均为云南地区的汉族。
1.2 CTLA-4基因多态性测定
1.2.1 标本采集
使用乙二胺四乙酸 (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid, EDTA) 抗凝管, 取受检者空腹 (禁食12 h后) 静脉血2 m L, -80℃冰箱中保存。
1.2.2 DNA的提取
用Axy Prep血基因组DNA试剂盒从收集的血标本中提取基因组DNA, 保存于-80℃冰箱中。
1.2.3 目的片段聚合酶链反应 (Polymerase Chain Reaction, PCR)
由上海生物工程有限公司合成引物, 引物序列为:上游引物:5'-GCTCTACTTCCTGAAGACCT-3', 下游引物:5'-AGTCTCACTCACCTTTGCAG_3', 扩增片段长度为162 bp。PCR反应体系:将保存的基因组DNA原液用DNA溶解液稀释至5~10 ng/L。PCR反应体系为15μL, 10×Taq buffer扩增缓冲液1.5μL;4种d NTP混合物0.3μL (2.5 m M each) ;上下游引物各0.2μL;模板DNA 0.5μL;Taq DNA聚合酶 (5 U/μL) 0.1μL;Mg Cl2为1.2μL;加双蒸水11μL。反应条件:95℃预变性5 min, 然后按照95℃变性30 s, 67.5℃退火45 s, 72℃延伸60 s, 循环20次;95℃变性30 s, 58℃退火30 s, 72℃延伸40 s, 循环20次;最后72℃延伸6 min。
1.2.4 限制性内切酶法检测CTLA-4基因多态性
将PCR扩增产物用限制性内切酶Bbv1在37℃恒温箱中消化24 h, 之后用3%琼脂糖凝胶电泳分析酶切片段, 若出现162 bp一条条带, 判定为AA纯合基因型;若出现162、88 bp和74 bp三条条带, 判定为AG杂合基因型;若出现88、74 bp两条条带, 判定为GG纯合基因型。
1.3 统计学处理
经Hardy-Weinberg遗传平衡检验检验各组基因频率、等位基因的分布;数据的统计学分析使用SPSS 21.0统计学软件进行, 计量资料符合正态分布, 以 (±s) 表示, 比较采用t检验, 计数资料的比较采用X2检验, 以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 CTLA-4基因第1外显子第17密码子49位点基因型及等位基因分布频率比较
经Hardy-Weinberg平衡法检验各组基因频率表明, 实际值与根据HardyWeinberg定律计算而得的理论值间差异无统计学意义 (X2=0.13, P=0.72;X2=1.68, P=0.19;X2=2.11, P=0.15) 。此3种基因型频率均符合Hardy-Weinberg定律, 等位基因的分布具群体代表性。
2.2 各组基因型及基因型分布频率
GD组GG基因型的频率及等位基因G的频率明显高于健康对照组 (X2=9.353, P=0.009;X2=7.548, P=0.006) , 见表1。而HT组GG基因型的频率及等位基因G的频率与对照组比较差异无统计学意义 (X2=0.062, P=0.969;X2=0.046, P=0.830) , 见表2。
3 讨论
CTLA-4基因定位于2q31-33, 包括有4个外显子和3个内含子。CTLA-4基因第1外显子第17密码子49位点为目前公认的CTLA-4与GD相关的多态性位点之一, 其余还有位于第一内含子+1822位C/T等位基因等[7,8], 位于启动子-318位点T/C等位基因和位于第四外显子3'非翻译区的+642位 (AT) n可变重复序列等[9,10,11]。
国内外关于CTLA-4基因CTLA-4基因第1外显子第17密码子49位点多态性与AITD的相关性的研究结论不尽相同, 有研究发现两者密切相关[2,3,12,13], 而Pastuszak等[14]研究则发现两者并无相关性。王栾等[15]研究发现GD患者和HT患者CTLA-4基因第1外显子的第17密码子49位点G等位基因频率均高于对照组。并且GD组和HT组按性别分层分析后发现该等位基因分布无性别差异。余绮玲等[16]对广东地区汉族人群100例GD患者与100名健康人的CTLA-4基因G49基因多态性进行检测, 发现GD组GG基因型和G等位基因频率较正常对照组显著增高。解剖学研究, 然而姚斌等[17]对广东地区汉族人120例GD患者及123名正常人CTLA-4基因进行研究后得出了相反的结论, 其A49G位点的基因型、等位基因频率也没有表现出差异。
康毓芝等[18]研究发现宁夏地区GD患者组与对照组之间CTLA-4基因SNP (49) A/G的基因型分布具有统计学差异, GD组患者GG基因型和G等位基因频率明显升高。王淑琼等[19]研究发现GD患者的CTLA-4第1外显子的A/G49位点GG基因型频率及G等位基因频率较正常对照组显著增高提示CTLA-4基因可能是汉族人群中GD的易感候选基因。朱凌燕等[20]对江西地区汉族人群99例GD患者和107例健康对照者CTLA-4基因第1外显子第49位点的基因型进行检测。结果发现GD患者GG纯合子为46.47%, 对照组GG纯合子GG纯合子为21.50%, 两者之间有明显的统计学差异。
不同地区和种族的结果可能是抽样误差造成的, 也可能是种族差异造成的。本研究检测了82例GD患者, 51例HT患者和80例健康人外周血CTLA-4基因第1外显子的第17密码子49位点的基因型并行分析, 结果显示GD组GG基因型的频率及等位基因G的频率明显高于健康对照组 (X2=9.353, P=0.009;X2=7.548, P=0.006) , 而HT组GG基因型的频率及等位基因G的频率与对照组比较差异无统计学意义 (X2=0.062, P=0.969;X2=0.046, P=0.830) 。提示携带CTLA-4基因第1外显子第17密码子49位点GG基因型的个体发生GD的风险明显增加。本研究与国内多数学者的研究结果相一致。
探讨CTLA-4基因多态性与GD发病风险增加相关的原因可能在于CTLA-4第1外显子第17密码子49位点的不同基因型影响到了CTLA-4蛋白的表达及功能, 从而导致不同的个体自身免疫性疾病的易患性的差异。进一步查证该基因序列发现, CTLA-4第1外显子第17密码子49位点单核苷酸基因多态性可导致该位点蛋白质翻译时出现苏氨酸和丙氨酸的置换, 而这种置换可能会出现CTLA-4蛋白表达减低和糖基化的效率降低的结果[12], 而且有研究发现该位点G等位基因的多态性可使甲状腺抗体, 甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高[13,21]。同时, 它与其他多态性位点连锁不平衡还可影响其m RNA的稳定性。也有研究显示G等位基因能减少CTLA4的表达, 增加自身反应性T细胞增殖, 而AA基因型与GG基因型相比, 刺激后在m RNA水平和蛋白水平都有更高的CTLA4表达[2,3]。
本研究显示, 提示CTLA-4在此过程中起了重要的作用, 然而要阐释清楚CTLA-4在GD致病机制中究竟扮演何种角色, 需要进一步对其基因连锁、免疫、蛋白表达等方面进行更为深入的研究。
摘要：目的:探讨云南地区汉族人群自身免疫性甲状腺疾病 (AITD) 与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4) 第1外显子第17密码子49位点A/G基因多态性的相关性。方法:应用多聚酶链反应—限制性片断长度多态性分析 (PCR-RFLP) 的实验方法, 检测82例Graves病 (GD) 患者, 51例桥本氏甲状腺炎 (HT) 患者和80例健康人外周血CTLA-4基因第1外显子的第17密码子49位点的基因型并行分析。结果:GD组GG基因型的频率及等位基因G的频率明显高于健康对照组 (X2=9.353, P=0.009;X2=7.548, P=0.006) ;而HT组GG基因型及G等位基因的分布频率与健康对照组比较差异无统计学意义 (X2=0.062, P=0.969;X2=0.046, P=0.830) 。结论:CTLA-4基因第1外显子的第17密码子49位点可能是云南汉族GD的易感候选基因。