早期肺腺癌

早期肺腺癌（精选7篇）

早期肺腺癌 篇1

3’-脱氧-3’-18F-氟代胸苷(3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine,18F-FLT)是新近开发的正电子示踪剂,在胸腺嘧啶核苷激酶1(thymidine kinase-1, TK-1)作用下参与DNA合成, 众多学者认为,18F-FLT不仅是肿瘤特异性示踪剂,而且可反映细胞增殖,尤其在评价疗效方面比以往PET示踪剂更具优势[1]。本实验对荷瘤小鼠肺腺癌模型进行放射治疗,对比治疗前、后肿瘤对18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)和18F-FLT两种示踪剂的摄取变化,并与增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)进行相关性分析,评价18F-FLT在监测肺癌放疗疗效中的作用。

1 材料和方法

1.1 实验材料与仪器

示踪剂18F-FLT和18F-FDG(由解放军总医院PET中心提供),德国SIEMENS ECAT PET成像系统,荷兰PHILIPS SL-18型直线加速器, T739近交系小鼠(中国医学科学院肿瘤研究所提供,动物合格证号: SCXK11-00-0005),6～8周龄,体重22～25克,雌雄不限。

1.2 实验方法

1.2.1 肺癌模型建立

取正常传代培养的A-549瘤株细胞,按常规制成单细胞悬液(2×105个/ml),取0.2ml皮下接种于T739近交系小鼠右上肢腋下。动物模型皮下接种100%成瘤,接种6至7天即行实验,瘤体直径1.0～1.2cm。病理HE染色镜下癌组织呈腺样结构,腺腔内有乳头状突起。癌细胞呈圆形及梭形,胞浆丰富,核呈圆形,核仁明显、核分裂相多见(图 1,2)。

1.2.2 实验分组

采用随机配对将荷瘤小鼠分为FLT组和FDG组两组,每组24只。各组又随机配对分为A组、B组、C组,每组8只。A组为对照组,未进行任何治疗;B组于实验前1天采用异氟醚将小鼠麻醉后,固定于荷兰PHILIPS SL-18型直线加速器下,对肿瘤部位进行单次放疗,剂量20Gy,放射类型为X线;C组于实验前2天同样对小鼠肿瘤部位进行单次放疗,操作方法及放疗剂量同B组。

1.2.3 实验步骤

(1)注药: FLT各组小鼠经尾静脉注入50mCi/100μl 18F-FLT ;FDG组经尾静脉注入100 mCi /200μl18F-FDG。(2)PET显像: 将六组小鼠于注药后60min予以脱臼处死,分别固定置于SIEMENSECAT EXACT HR+ PET成像系统内,采用3D模式采集图像,通过滤波反投影法重建冠状面、横断面、矢状面断层图像进行分析。(3)生物学分布: PET显像后,分离六组小鼠肿瘤组织,生理盐水洗涤后粘干称重,置于试管中用井型探测仪测量,同时取1%的注射活度作18F的衰减校正,计算肿瘤组织的%ID/g。(4)病理检查: 各组肿瘤组织用10%的中性福尔马林溶液固定,常规石蜡包埋切片;A组肿瘤组织行HE染色病理检查;所有肿瘤组织均以PCNA免疫组化试剂盒用免疫酶标技术(SP法)行免疫组织化学染色,测定其增殖细胞核抗原PCNA。

1.3 统计学处理

采用SPSS12.0统计软件进行统计学处理。注射同种显像剂的3组之间数据作配对t检验,肿瘤%ID/g值与肿瘤增殖细胞核抗原(PCNA)数据采用直线回归分析。

2 结果

2.1 两种示踪剂各组荷瘤小鼠肿瘤%ID/g比较

在放疗实验中,两种示踪剂共六组荷瘤小鼠在注药后60min处死,用井型探测仪探测肿瘤的放射性分布(%ID/g)。FDG组中放疗的B组及C组较对照的A组肿瘤组织%ID/g无显著性差异(P>0.05)。FLT组中B组及C组肿瘤组织%ID/g则依次有明显下降,均比A组低(P<0.01;表1)。

2.2 PET显像

放疗实验中的各组荷瘤小鼠注药后60min置于SIEMENS ECAT EXACT HR+ PET成像系统进行PET显像。注射FDG后A组小鼠可见心脏及肿瘤部位有显著放射性浓聚,行放疗的B组和C组小鼠与A组相比无明显变化。注射FLT后对照的A组小鼠则可见肿瘤及腹腔脏器部位呈显著性放射性热区,显像清晰,亦与分布研究中的井型探测仪探测%ID/g相一致;行放疗的B组和C组小鼠肿瘤部位放射性浓聚则有明显减低,显像模糊(图3)。

2.3 荷瘤小鼠肿瘤病理

A组小鼠肿瘤组织HE染色,镜下所见同前所述。所有小鼠肿瘤组织均用SP法进行免疫组化测定PCNA,光镜下同样可见PCNA在细胞核中表达,阳性物质呈棕黄色。各组肿瘤细胞均有表达,FDG组和FLT组PCNA值无显著性差异(P>0.05)。均为A组表达最强,B组及C组依次弱化。B组和C组PCNA值均低于A组(P<0.01)。

2.4 两组肿瘤组织%ID/g与PCNA值相关分析

FDG组所有肿瘤组织的%ID/g与相对应的PCNA值无相关性(图4)。而FLT组所有肿瘤组织%ID/g与相对应的PCNA值呈正相关(r=0.8805,图5)。

3讨论

早期评估抗肿瘤疗效对于肿瘤治疗方案的筛选和预后尤为重要,细胞快速增殖是肿瘤发展的基础,与肿瘤的生长、浸润、复发、转移等生物学行为和预后密切相关,因此,增殖细胞的检测已成为研究肿瘤发生、发展及预后的一个重要手段。传统的方法主要是通过细胞周期分析和免疫组织化学技术,如核分裂计数法、溴脱氧尿嘧啶核苷摄入法、免疫组织化学单抗Ki-67测定和增殖细胞核抗原测定法以及流式细胞术等。但上述方法有一定的局限性,主要表现在:(1)肿瘤体积变化不明显;(2)肿瘤组织的非均质性,局部取材不代表肿瘤真实全貌;(3)不少患者处于中、晚期,失去了手术机会,肿瘤标本不易获得。有必要寻找更灵敏、更准确,特别能在活体内判断疗效的方法。

3.1 PET在评估疗效方面的价值

3.1.118F-FLT 18F-FLT是新近开发的细胞增殖显像剂,在胸苷激酶(thymidine kinase1,TK1)催化下磷酸化形成FLT-单磷酸而滞留于细胞内。TK1是DNA补救合成途径中的关键酶,在静止期细胞内其活性极低,在快速增殖细胞的G1后期和 S期其活性明显增加,据报道,恶性肿瘤细胞的TK1活性是良性细胞的3～10倍。理论上 FLT 可反映DNA补救合成的合成和肿瘤细胞增值速率,灵敏地检测肿瘤对治疗的早期反应。FLT 评价肿瘤放、化疗疗效的可行性已经在不同的细胞培养和肿瘤动物模型中得以证实[2]。

3.1.218F-FDG 18F-FDG是目前应用最广泛的PET显像剂,很多基础实验和临床观察都证实,18F-FDG PET显像能准确评估疗效[3]。本研究发现,放疗对18F-FDG摄取的影响较为复杂,评估早期疗效的敏感性远远低于18F- FLT。18F-FDG 反映的是肿瘤组织中所有存活细胞(包括肿瘤细胞、间质细胞、炎性细胞)、全部代谢活动所需葡萄糖的总和,一方面,有效化疗抑制了肿瘤细胞增殖,代谢减低,18F-FDG摄取减少;另一方面,下列因素会引起葡萄糖代谢增加,但肿瘤的增殖实际上被抑制。(1)肿瘤的保护性机制。Haberkorn等[4]用脱氧胞嘧啶核苷治疗Morris肝癌也发现,治疗早期葡萄糖摄取增加,认为是肿瘤细胞对抗凋亡的保护性机制。被化疗药物破坏的DNA,激活了二磷酸腺苷和糖转移酶,以修复DNA、促进细胞增殖。该过程需要大量能量。(2)细胞凋亡。 DNA的破坏会通过其它途径促进细胞凋亡,包括肿瘤抑制基因(如P53)的激活、抗凋亡分子的抑制(如Fas蛋白)等,这些分子之间相互作用,在细胞凋亡之前,发生不可逆的DNA 梯度反应,该反应需要能量,导致葡萄糖的利用一过性增加[5]。(3)乏氧。Burgman报道[6]肺癌在乏氧情况下,VEGF和GLUT1上调2倍。认为乏氧引起转录因子HIF-1(hypoxia induciblefactor-1)上调,该因子的过度表达启动糖酵解过程,同时微血管和红细胞生成增加。(4)炎性反应。 Karoline Spaepend 等[7]研究环磷酰胺治疗SCID鼠Daudi B淋巴瘤发现,化疗第8天,有一过性间质细胞炎症反应,其对SUV值的贡献率与成活的肿瘤细胞相当。

3.1.318F-FDG与18F- FLT评估疗效价值的比较 PET能从肿瘤葡萄糖、蛋白质、核苷酸代谢的角度、在活体上评价肿瘤代谢,在评估疗效方面具有独特的价值。本研究对荷肺腺癌小鼠进行 20Gy 的X线放射治疗,对比了放疗前后两种示踪剂在肿瘤中的摄取和PET显像。发现 FLT在放疗后肿瘤组织%ID/g迅速下降,与对照组比较存在显著性差异;而FDG在放疗组较对照组的肿瘤组织%ID/g有轻微下降。 FLT-PET显像放疗后小鼠肿瘤部位放射性浓聚则明显减低;FDG-PET显像各组小鼠均可见肿瘤部位有显著放射性浓聚,放疗组小鼠与对照组相比无明显变化。将各组肿瘤组织的%ID/g与PCNA值进行相关分析,FLT组显著相关,而FDG组无显著相关,与Sugiyama等[8]用鼠前列腺癌模型研究了放疗对摄取的影响的结果基本一致。可见,18F-FLT 较18F-FDG 更敏感地监测肿瘤放射治疗的反应。值得注意的是,尽管18F-FDG摄取的变化不及18F- FLT敏感,但笔者在细胞学研究中发现,18F-FDG摄取与MTT法测定的存活细胞之间相关系数高于18F-FLT,说明18F-FDG在判断治疗后肿瘤细胞存活较18F-FLT更准确。有效放疗后肿瘤内的变化是复杂的,一方面,射线引起DNA断裂、复制终止、细胞周期阻滞,在非致死剂量的作用下,DNA合成的抑制可能是一过性的,被破坏的DNA启动肿瘤内在的修复机制,一旦抑制作用消失,DNA合成将继续。18F-FLT摄取所反映的仅仅是DNA补救合成途径的速度和数量,放疗后DNA合成方式是否会发生转换尚不清楚。18F-FDG反映的是整个肿瘤组织中所有存活细胞(包括肿瘤细胞、间质细胞、和炎性细胞)全部的代谢过程,一旦能量代谢降低或停止,意味着肿瘤增殖、修复等所有代谢活动的减慢或终止,肿瘤生长被彻底抑制,细胞不可逆死亡。

3.2 用18F-FLT PET评价疗效时的注意事项

(1)肿瘤组织是由不同的细胞克隆组成,DNA合成有两种不同方式,不同的细胞群是否同等地、均匀地摄取FLT还不清楚。(2)PET 空间分辨力低,18F-FLT PET显像能否足以分辨肿瘤DNA合成的变化还有待进一步证实。(3)本次研究都限于一次性、大剂量放疗与临床中度剂量、长期序贯放疗不同。

总之,18F-FLT 作为一种反映细胞增殖的正电子示踪剂,克服了病理方法和传统影像学检查的不足,可以无创、定量地在分子水平观察肿瘤增殖,在评价疗效、指导用药上必将发挥巨大的作用。

摘要：目的:比较18F-FLT和18F-FDG早期评估荷肺腺癌小鼠放疗疗效。材料和方法:24只T739荷肺腺癌小鼠随机分为18F-FLT和18F-FDG两组,各组再分为对照组和放疗组。放疗组接受20Gy的X线放射治疗后2天,各组小鼠经尾静脉注入18F-FLT和18F-FDG60min后行PET显像并井形探测仪测量活性分布。肿瘤增殖判定采用免疫组织化学方法测定PCNA。结果:放疗后肿瘤18F-FLT摄取较对照组明显降低(0.37±0.12%和1.25±0.19%,P<0.01),而18F-FDG摄取变化不明显。PET显像18F-FLTSUVmax值低于对照组,18F-FDG摄取变化不明显。肿瘤18F-FLT摄取与PCNA指数显著相关(r=0.8805),18F-FDG摄取与PCNA无相关性。结论:放疗后18F-FLT摄取降低较18F-FDG明显,与PCNA指数显著相关,因而18F-FLT是一种监测肿瘤治疗疗效的有前途的示踪剂。

关键词：18F-FLT,18F-FDG,细胞增殖,PCNA,Ki-67

参考文献

[1]Rasey JS,Grierson JR,Wiens LW,et al.Validation of FLTuptake as a measure of thymidine kinase-1activity in A549carcinoma cells.J Nucl Med,2002,43:1210

[2]Schirrmeister H,Kuhn T,Guhlmann A,et al.Fluorine-18-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose PETin preoperative staging of breast cancer:compari-son with the standard imaging procedures.J Nucl Med,2001,28:351

[3]Bakheet SM,Powe J.Benign causes of18F-FDG uptake on whole body imaging.Semin Nucl Med,1998,28:352

[4]Mier W,Haberkom U,Eisenhut M.18F-FLT:portrait of a proliferation marker.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2002,29:165

[5]Haberkorn U,Bellemann ME,Brix G,et al.Apoptosis and changes in glucose transport early after treatment of Morris hepaloma with gemcit-abine.Eur J Nucl Med,2001,28:418

[6]Fresno Vara JA,Casado E,de Castro J,et al.PI3K/Akt signalling pathway and cancer.Cancer Treat Rev,2004,30:193

[7]Karoline Spaepen,Sigrid Stroobants,Patrick Dupont,et al.[18F]FDG PETmonitoring of tumour response to chemotherapy:does[18F]FDG up-take correlate with the viable tumour cellfraction?Eur J Nucl Med Mol Imaging,2003,30:682

[8]Sugiyama M,Sakahara H,Sato K,et al.Evaluation of3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine for monitoring tumor response to radiotherapy and pho-todynamic therapy in mice.J Nucl Med,2004,45:1754

早期肺腺癌 篇2

1资料与方法

1.1一般资料收集2010~2015年本院病理科诊断的3例AIS, 均为女性, 无吸烟史, 年龄35~50岁, 平均年龄45岁。其中2例为单位体检时发现肺周占位性病变, CT示右肺上叶毛玻璃样不透光区, 余无阳性体征。1例有咳嗽、发热病史, 无咳血、咳痰, CT示左肺上叶近胸膜处肺炎样病变区, 抗炎治疗后未见缩小及增大, 余无异常。行肺叶切除术后送检。

1.2方法通过对3例AIS进行临床、组织病理学观察, 复习文献并讨论总结其诊断及鉴别诊断特点。

2结果

2.1眼观近胸膜肿物1.8 cm×1.0 cm×0.5 cm;1.3 cm×0.8 cm×0.6 cm;1.0 cm×0.8 cm×0.5 cm, 无包膜, 灰黑色, 质软, 略实, 界不清, 未见累及胸膜。

2.2镜检肺泡结构存在, 瘤细胞贴肺泡壁生长, 细胞密集, 立方形、圆形, 胞浆红染或透明, 核浆比增大, 核圆形、椭圆形, 明显的核重叠, 核染色质粗, 核仁明显, 位于细胞顶部, 可见核分裂。未见间质、血管、胸膜浸润, 间质见硬化。

2.3病理诊断肺原位腺癌非粘液细胞型。

3讨论

肺癌是世界上发病率及病死率最高的恶性肿瘤, 腺癌是其最常见的组织学类型, 且发生率持续上升。为适应临床和基础研究的进展, 统一组织学分类、诊断术语、诊断标准, 国际肺癌研究协会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会联合拟定了肺腺癌新的分类。在2011年新分类中弃用“BAC”, 而代之为“AIS”, 并给予明确定义, 诊断标准也更加严格, 强调为肺内孤立性肿物≤3 cm, 肺泡腔结构存在, 瘤细胞贴壁生长, 无间质、血管或胸膜浸润, 肺泡腔内无乳头、微乳头、瘤细胞存在, 瘤细胞常由Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮组成, 但区别两者无临床意义。AIS属于肺腺癌浸润前病变, 早期发现, 完整切除, 其生存率为100%。但在国内, 很多医生对其临床指导意义仍存疑虑, 甚至还在使用2004年病理分型, 对BAC、AIS认识较为混乱。刘薇等[4]以新分类为基础的193例特殊类型肺腺癌的临床特征及预后分析研究中指出, 2004年WHO将BAC进一步细化为单纯BAC, BAC伴局部浸润和伴BAC成份的混合型腺癌。2011年国际肺癌研究协会, 美国胸科协会及欧洲呼吸学会共同将BAC重新细化分类, 将其归为AIS及微浸润腺癌 (MIA) 。该研究结果显示确诊时TNM分期、是否出现临床症状, 原发病灶大小、治疗方式是影响预后的因素;确诊时TNM分期较早, 未出现临床症状, 肿瘤直径≤3 cm (AIS和MIA) , 接受手术治疗者生存时间长;而性别、年龄、肿瘤家族史、症状持续时间及吸烟史不是影响生存的因素。但在刘薇等[4]的研究中AIS 34例 (17.6%) , MIA36例 (18.7%) , 其他浸润型腺癌123例 (63.7%) , 没有将AIS进行单独系统的研究, 其生存率与新分类比较有出入。

肺AIS因常位于肺周、患病年龄较其他类型肺癌要年轻, 且无明显临床症状或特异性临床表现而被忽略。CT使用的增加使小的周围型结节识别增多, AIS检出增多, CT常表现为磨玻璃结节, 肺窗上呈密度轻度增高, 边缘清楚的区域内支气管、血管可见[5,6], 临床医师常按肺炎治疗, 错过最佳治疗时期。

AIS应与以下病变做好鉴别诊断: (1) 不典型腺瘤性增生 (AAH) 。AAH一般<5 mm, 细胞增生不如AIS密集, 异型性没有AIS明显, AAH细胞具有明显的异质性和细胞间隔, 衬覆细胞体积大, 可以独特的“间断性”衬覆方式突入肺泡腔, 胞质通常没有特征性, 偶尔可见小空泡[7]。 (2) AIS伴硬化与MIA鉴别。MIA为肺内的孤立性腺癌, 其瘤体≤3 cm, 以贴壁生长为主, 最大浸润灶直径≤5 mm, 浸润成份为腺泡状、乳头状、微乳头状或实性型的生长方式, 间质中肌纤维母细胞增生明显, 无血管、或胸膜侵犯, 或肿瘤灶内无坏死。MIA浸润成份异型性更明显, 间质中纤维组织增生更明显可与之鉴别。 (3) 瘢痕及机化性肺泡损伤的反应性不典型肺泡细胞增生鉴别。肺炎或先前化疗或放疗病史对比很有帮助。 (4) 肺泡性腺瘤。界限清楚的生长方式, 缺乏细胞异型性可把肺泡性腺瘤与AIS区别。 (5) 一些转移性腺癌少数情况下可能沿肺泡间隔播散, 与AIS相似。免疫组化可帮助解决此问题。转移性腺癌细胞角蛋白20 (CK20) 、CDX2阳性;AIS呈CK7、甲状腺转录因子-1 (TTF-1) 阳性。

综上所述, AIS是2011年版肺腺癌新分类中新增加概念, 在新分类中其定义明确, 在临床工作中少见, 易误诊、漏诊, 要求病理医师要与临床医师和影像学医师互相沟通, 密切合作, 严格掌握其诊断标准, 早期诊断早期治疗, 对患者预后意义重大。

摘要：目的 探讨肺原位腺癌 (AIS) 的临床病理特点, 总结其病理及鉴别诊断特点。方法 通过对3例AIS患者进行临床、组织病理学观察, 复习文献并讨论总结其诊断及鉴别诊断特点。结果 AIS好发于女性, 与吸烟无关。镜下瘤细胞贴壁生长, 立方形、圆形, 靴钉样, 细胞浆红染或透明, 核浆比增大, 核染色质粗, 可见核仁, 未见间质、血管、胸膜浸润。结论 AIS是一种肺腺癌浸润前病变, 因其无明显临床症状易被误诊、漏诊, 因此, 提高对其临床病理特征的认识具有重大意义。

关键词：肺原位腺癌,病理学特征,诊断

参考文献

[1]Trais WD, Brambilla E, Noguchi M, et al.International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma.J Thorac Oncol, 2011, 6 (2) :244-285.

[2]黄受方.国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸学会国际多学科肺腺癌分类 (2011年版) 解读.中华病理学杂志, 2011, 40 (12) :793-796.

[3]岳东生, 王长利, 张真发, 等.107例细支气管肺泡癌临床特征及预后分析.中国肿瘤临床, 2007, 34 (9) :515-518.

[4]刘薇, 张翠翠, 李凯.193例特殊类型肺腺癌的临床特征及预后分析.中国肿瘤临床, 2013, 40 (14) :846-850.

[5]崔亚艳, 张杰, 笪冀平, 等.肺非粘液型原位腺癌与非特殊性浸润性腺癌中突变P53蛋白过表达的意义.中华病理学杂志, 2015, 44 (3) :175-178.

[6]肖时满, 张玉, 强金伟, 等.超高分辨率CT (UHRCT) 鉴别肺原位腺癌 (AIS) 与微浸润癌 (MIA) .复旦学报 (医学版) , 2014, 41 (3) :285-289.

乳腺癌肺肝转移的临床分析 篇3

关键词：乳腺癌,首发骨肺肝转移

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其发病率逐年升高,在欧美国家占女性恶性肿瘤的第二位。全世界每年新增乳腺癌患者120万人,约40万人死于该病。在我国及亚洲国家,乳腺癌发病率不及欧美国家高,但近年来出现明显上升趋势,尤其是日本,新加坡和我国沿海地区,乳腺癌发病率已经上升为女性恶性肿瘤的第一或第二位,其死亡率占第四或第五位,且有年轻化趋势[1]。乳腺癌发生转移后患者存活率明显降低,因而乳腺癌转移的发生成为乳腺癌患者生存率下降的主要因素。但常见的转移部位分别是:骨(49~60%)肺(15~20%)肝脏(5~15%)[2]。尤其是肺转移为晚期病变,为病人致死的主要原因[3,4]。

1 资料与方法

1.1临床资料

收集自2000年至2008年在我院进行治疗的女性乳腺癌患者578例,电话联系、门诊复查及去信,截止2008年10月完成随访478例,资料完整患者347例,90例失随访,至随访截止发生肺转移患者58例,入选标准(1)根治术或改良根治术后;(2)有明确临床诊断肺的转移。患者年龄范围为23~81岁,均为女性。所有病例按国际抗癌联盟(UICC)1997年修正的PTNM分期法进行分期,一般情况见表1。

2 结果

347例乳腺癌患者中,58例患者发生骨转移的时间多集中在术后的3年,3年转移率为63.79%,3-5年13例(22.41%)5年后8例(13.79%)局部复发后出现肺转移的患者为8例(13.79%),肺转移伴≥2脏器转移12例(20.68%),肺转移后出现脑转移6例(10.34%)。

Logistic多因素分析结果(见表2):肿块的大小与肺转移相关(B为-2.023,P=0.004),肿块越大肺转移可能性越大;淋巴结转移数目与肺转移相关(B为-1.496,P=0.045)转移数目越多肺转移率就越高;病理类型与肺转移正相关(B为1.400,P=0.030)浸润性导管癌比起非浸润性癌更倾向于肺转移;ER状态与肺转移相关(B为-1.881,P=0.007)ER阴性者肺转移可能性大;肿瘤分期与肺转移相关(B为-2.367,P=Sig为0.001)分期越晚肺转移可能性越大;是否完成化疗与肺转移呈负相关(B为-4.396,P=0.0001)未完成化疗者肺转移率增高,与核分级,Her-2,PR,年龄,月经,状态,肿块的位置及放疗与否无统计学差。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其发病率逐年升高,在欧美国家占女性恶性肿瘤的第二位。尤其是日本,新加坡和我国沿海地区,乳腺癌发病率已经上升为女性恶性肿瘤的第一或第二位,有年轻化趋势[1]。乳腺癌发生转移后患者存活率明显降低,因而乳腺癌转移的发生成为乳腺癌患者生存率下降的主要因素。尤其是肺转移为晚期病变,为病人致死的主要原因[3,4]。

约有15~20%乳腺癌患者可发生肺转移,多由血液循环途径形成,临床上胸部X线,CT均可帮助我们诊断肺转移。乳腺癌肺转移的相关临床因素尚不明确,文献研究认为与原发灶大小、部位、组织类型、分期及有无淋巴结转移等相关,特别与有无淋巴结转移关系密切。Ragaz和Overgaard等[5]各自报告第I组腋下淋巴结转移>3个的病例,术后其肺转移率达33%及30%,均显示淋巴转移的重要性。Nicolen等[6]研究了腋下淋巴结转移数目与乳腺癌肺转移率的关系,结果两者呈负相关。沈镇宙[7]等认为ER阴性的乳腺癌患者通常分化较差,容易发生内脏及脑转移。

本组结果显示:(1)肿块越大肺转移可能性越大,转移数目越多肺转移率就越高,TNM分期越晚越容易出现转移,原发肿瘤越大,TNM分期晚则造成浸润的可能性越大,转移的风险自然升高,腋淋巴结阳性是疾病期晚的一种表现,转移淋巴结多则转移的风险提高;(2)浸润性导管癌比起非浸润性癌更倾向于肺转移,较多研究表明非浸润性癌:腺管样癌,粘液样腺癌,分泌型癌的淋巴转移率和肿瘤的复发率均明显低于浸润性癌,而像印戒细胞癌,炎性乳癌等预后较不良的特殊类型癌也是大多数为分化较差的浸润性导管癌[8],故可以理解浸润性非特殊癌更易出现转移;(3)ER阴性者肺转移可能性大,研究表明[9],ER的存在是肿瘤细胞在癌变过程中产生的异常蛋白,雌激素受体蛋白可能与AFP,CEA一样是肿瘤细胞对癌胚基因去抑制现象;虽然雌激素本身不是致癌物质,但是它能通过促进靶细胞的增殖,使致癌物质易于发挥作用,促进启动致癌过程。雌激素也有催化剂的作用,促进在起始阶段中癌细胞的增殖,另外,性激素还可以促使增殖迅速的细胞向恶性细胞转化;对于乳腺癌ER阴性患者,体内雌激素水平较高,对于内分泌治疗不敏感;研究表明:美国病理学家chaudhuri等[10]首先报道了25例肺癌组织中ER的研究结果,发现在肺癌组织内也存在着ER受体。近年来从事研究人的肝脏中发现ER的存在,改变了认为肝脏不是性激素靶器官的概念,而且有推断性激素的致癌作用是通过其受体介导机制实现的可能[11]。故认为ER阴性的患者容易出现肺或肝脏转移;(4)是否完成化疗与术后肺转移呈负相关,未完成化疗者肺转移率高,化疗通过全身治疗,杀死手术不能解决的残存肿瘤细胞,未完成化疗一定程度上提高了肿瘤转移的可能性。

胰腺癌的早期诊断 篇4

1.1 血清肿瘤标志物

血清肿瘤标志物作为癌症常用的化验指标，亦用于胰腺癌的诊断，对早期胰腺癌的诊断，肿瘤标志物可提供相关线索，一般说来可作胰腺癌筛查的一部分检查。现阶段常用的血清肿瘤标志物主要包括以下几种： (1) CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9）：是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，分子量>1000kD。因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名。目前对胰腺癌诊断价值最高的肿瘤标志物[1]。CA19-9也出现在胆道和结肠肿瘤以及急性胆管炎中，因此CA19-9单独作为诊断胰腺癌的指标尚不完全精确[2]。CA19-9可作为胰腺癌辅助诊断的一个比较特异和敏感的检测指标[3]。 (2) CA242 (carbohydrate antigen 242）:CA242是一种新的肿瘤标志物，常被应用于恶性肿瘤诊断及监测中，糖链抗原CA242是消化系统尤其是胰腺癌、结直肠癌的肿瘤标志物。胰腺癌、结直肠癌患者该指标明显升高。甚至有资料显示，对胰腺癌的诊断，CA242优于CA19-9。Furuya等[4]报道，急性胰腺炎或良性梗阻性黄疸等良性病变对CA242的检测影响不大。其可作为与CAl9-9有相同价值的胰腺癌标志物。 (3) CEA (carcinoembryonic antigen）：是一种富含多糖的蛋白复合物。胎儿早期的消化管及某些组织均含有合成CEA的能力，但孕六个月以后含量逐渐减少，出生后含量极低。文献报道胰腺和胆道肿瘤的阳性率可达60%～70%，但CEA的敏感性较低，在胰腺癌中晚期较多见，而且其增高也会出现在其他消化道肿瘤及良性疾病中，因此，对胰腺癌的早期诊断和与良性肿瘤鉴别诊断等方面，CEA的价值并不是很大。但联合检测CEA、CA199和CA242有利于胰腺癌临床诊断[5]。

此外，POA（胰癌胚抗原），OPN（骨桥蛋白），TIMP-1（金属蛋白酶组织抑制剂-1），已被广泛研究，但临床应用相对较少。

1.2 胰液肿瘤标志物的研究

胰腺细胞释放出来的高浓度的蛋白直接与胰液混合，这些蛋白有的特异性很高，且有些蛋白是胰腺细胞癌变下分泌的，从胰液中将这些蛋白提取出来进行监测，就能很好地反应胰腺局部病变情况。95%以上的胰腺癌起源于胰管上皮，并且癌细胞比正常细胞黏附力弱，容易剥离出现在胰液中，因而通过收集胰液进行检测对胰腺癌早期诊断有重要意义[6]。 (1) 基因水平检测：常见的胰液的基因检测包括以下3种：a.K-ras基因，K-ras基因是一种原癌基因，该基因发生突变后所编码蛋白丧失灭活的功能，可以诱导胰腺导管上皮细胞自发性生长和分化，转化成侵袭性导管腺癌。早期胰腺导管癌中有高于90%的K-ras基因发生第12密码子的点突变[7]，另外朱艳平等[8]研究表明K-ras12密码子基因突变对胰腺癌有较好的鉴别诊断及患者预后判断价值。b.端粒酶活性检测：近年来有研究表明端粒酶与肿瘤之间存在密切关系，在绝大多数恶性肿瘤中，端粒酶都会特异性表达，95%的胰腺癌患者端粒酶检测为阳性。端粒酶活性的检测对胰腺癌诊断亦有一定价值。但是由于胰液的收集较困难，所以该检测手段未广泛推广。c.4型黏蛋白（mucin4, MUC4）：是新发现的位于3q29的候选癌基因。MUC4可能是一个特异的胰腺癌肿瘤相关标志物，在胰腺癌中有较高的表达率.MUC4的检测有助于胰腺癌的诊断.并可作为鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎的一个重要参考指标;同时MUC4的检测还有助于判断手术病人的预后[9]。p53基因和近年来发现的DPC4基因也用于胰腺癌的检测。 (2) 胰液蛋白质组学是胰液在基因水平检测方面外检测手段，胰腺癌新的特异性标志物的发现可能依赖于胰液蛋白质组学发展，在将来实现早期诊断胰腺癌。有研究表明在检测胰腺癌和胰腺炎患者胰液中的蛋白质，发现了胰腺癌和胰腺炎各自特有的不同蛋白质，这位将来蛋白质组水平发现胰腺癌肿瘤标志物做出了理论准备。

2 胰腺癌常规影像学研究进展

2.1 超声

相对于其他影像学检查，超声检查有无创、简便、价廉、重复性强等明显特点，但就诊断而言，常规超声检查早期发现胰腺癌概率较低。但超声内镜、自然组织谐波成像技术对胰腺癌早期诊断有重要价值。

超声内镜（EUS）是近二十年来应用于临床的一项新技术，不仅可直接观察病变本身，而且通过超声探头可探测肿瘤浸润深度。胰腺癌在EUS的图像上常表现为低回声结节，轮廓不规则，近端胰管扩张。有报道认为对胰腺癌诊断而言，EUS对胰腺癌有较高的准确性，而BUS的准确性最差[10]。

增强超声于今年来迅速发展，经静脉注射对比剂可观察不同时间段脏器血流变化以利于良、恶性肿瘤的鉴别诊断。造影增强EUS诊断技术安全、可行，正常胰腺及不同胰腺疾病之间可显示不同的增强模式、时相特点及增强强度分级，为胰腺病变的鉴别诊断提供了一种新的影像学手段[11].苏一巾等[12]研究表明实时超声造影技术与常规超声比较可用于胰腺占位性质的鉴别。

自然组织谐波成像技术是超声诊断新技术。李红丽等[13]本研究表明，组织谐波成像可提高病变的清晰度及对比度，提高胰腺占位性病变的图像质量，从而提高诊断准确率.

2.2 CT

CT检查可以较清晰地反映胰腺体周围组织及其本身的质地变化。不但对胰腺癌有诊断价值，而且慢性胰腺炎及胰腺癌，CT检查对临床鉴别具有重要意义。

杨红军等[14]等研究说明薄层CT检查能较好评价胰腺癌瘤体大小，较准确地判断胰腺周围血管受累情况，对肿瘤分期和手术可切除性的评估有较高的准确性和参考价值，是胰腺癌诊断中较理想的检查技术，薄层CT在对诊断进展期胰腺癌有较高的诊断价值。

多层螺旋CT增强扫描提高了胰腺癌的诊断准确性，并能准确发现胰腺癌周围血管的侵犯和脏器及淋巴结的转移[15].因此，增强CT扫描可以准确了解肿瘤与血管的关系。

超薄层CT、电子束CT (E-BCT）和三维图像重建技术等新技术的出现，可清晰显示肿瘤血管浸润情况，并能对器官构型和血管成像重建，可使诊断的精确性及可切除判断的准确性提高。

2.3 MRI

MRI是近年发展最快的一项影像学诊断技术，其对小病灶的发现优于CT，但对胰腺癌定性诊断不如CT。王春友等[16]等研究表明MRI、MRCP、MRA三项联合影像学检查对判断肿瘤与血管的关系及浸润程度、范围方面有较高的准确性和特异性。可作为评价肿瘤与血管关系的第一选择。

2.4 ERCP

是十二指肠镜经口直到十二指肠乳突插管并注入对比剂，进而显示胰胆管造影技术。前面提到95%以上的胰腺癌起源于胰管上皮，并且癌细胞比正常细胞黏附力弱，容易剥离出现在胰液中，通过ERCP就可收集胰液查找癌细胞，因而ERCP对早期诊断胰腺癌有一定价值。因其不能观察和判断肿瘤浸润范围和胰管以外的病变情况，故认为对早期胰腺癌的诊断有一定局限性。ERCP对肿瘤分期的作用较差，同时作为创伤性检查，术中可能发生的急性胰腺炎等并发症严重限制了其临床应用。

2.5 其他影像学技术

经口胰管镜（POPS）可通过内镜操作收集胰液和（或）刷取可疑部位细胞做病理学检查。对部分胰腺癌可作出定位诊断。

正电子发射断层扫描（PET）已于近年来逐步在国内大医院开展，在对胰腺癌定位性诊断的敏感性和特异性以及对转移灶的监测有明显优势。

3 展望

近年来科学技术的发展，胰腺癌的诊断提供了新方法，新的肿瘤标志物的发现，为胰腺癌早期诊断奠定了基础，同时也对相关研究人员提出了更高的要求。去寻找敏感性高、可高通量筛查、特异性强、结果稳定的肿瘤标志物，是我们努力的方向。随着影像技术和设备的快速发展，医学影像学在胰腺癌诊断方面显示了巨大作用和潜力，随着时间的推移和相关研究人员的共同奋斗，一定会实现对胰腺癌的早期诊断、早期治疗。

摘要：胰腺癌因其发病率高、恶性程度高、预后差等特点受到了广泛的关注。由于其起病隐匿, 早期诊断率较低, 临床治疗效果差, 是目前预后最差的恶性肿瘤之一。肿瘤标志物对肿瘤患者的筛选、诊疗术后复发及转移的监测都有着重要作用, 但目前临床所用的肿瘤标志物对胰腺癌的早期诊断缺乏敏感性并缺少特异性。近年来影像学诊断技术迅速发展, 尤其超薄层CT、三维图像重建技术、电子束CT等技术的出现、发展及临床应用, 对胰腺癌的诊断提供了新的手段, 本文对在临床诊断中胰腺癌肿瘤标志物方面以及影像学的研究进展等方面作一综述。

肺腺癌伴持续高淀粉酶血症1例 篇5

患者, 男, 68岁, 因咳嗽, 咳痰1个月, 于2011年3月12日入院。经胸部CT及纤维支气管镜检查确诊为右下肺腺癌, 患者拒绝手术及放化疗, 于3月28日出院接受口服中药治疗。2012年5月27日, 患者无明显诱因出现左上腹隐痛不适再次入院, 自觉腹痛与饮食无关, 不伴恶心、呕吐、腹泻等症状。入院后检查发现患者双侧锁骨上淋巴结肿大, 病理活检示转移癌, 血清α-淀粉酶2 445 U/L, 尿α-淀粉酶4 600 U/L, 腹部B超、X线平片及CT检查均无异常发现, 按急性胰腺炎治疗3 d后, 患者腹痛消失, 但血尿淀粉酶无下降。2周后患者饮食恢复正常, 血尿淀粉酶仍持续居高不下, 腹部B超随访及复查腹部CT仍未发现胰腺、肝、胆等异常, 也未发现腹腔淋巴结肿大, 于6月26日出院, 每月门诊随访, 血尿淀粉酶最高分别达4 058 U/L和10 370 U/L。2012年10月9日患者因呼吸困难第3次入院, 检查发现大量胸腔积液, 腹部无阳性体征, 血清α-淀粉酶1 817 U/L, 尿α-淀粉酶9 870 U/L, 胸水α-淀粉酶148 U/L, 胸水中发现大量腺癌细胞。患者于10月13日死于呼吸衰竭, 家属拒做尸检。

2 讨论

淀粉酶主要由胰腺及唾液腺分泌, 血清淀粉酶大部分由肾脏排出, 小部分由肠道排出。血清淀粉酶增高常见于胰腺疾病、唾液腺疾病、消化性溃疡穿孔、腹腔炎、胆管疾病、肠系膜动脉梗死等腹部疾病、肾功能不全、应用鸦片类药物等。除胰腺炎外, 其他疾病所致淀粉酶升高大多数不超过正常值3倍[1]。本例患者第2次住院诊断为肺腺癌Ⅲ期, 从病史、症状、体征、辅助检查及病情演变过程均可排除上述引起血清淀粉酶增高的疾病因素。由肺癌所致淀粉酶大幅升高且持续不降, 文献鲜有报道。有资料显示, 部分小细胞肺癌癌细胞可转移到胰腺, 引起胰腺受损, 表现为胰腺炎症状, 对症处治后, 淀粉酶恢复正常[2,3]。本例肺腺癌患者同样出现左上腹痛, 血尿淀粉酶增高的胰腺炎症状, 究其原因, 可能与肺腺癌转移至胰腺形成微小病灶引起胰腺管梗阻, 从而导致持续性高淀粉酶血症有关。遗憾的是患者死亡之后未实施尸检, 未能得到病理验证。

参考文献

[1]王吉耀.内科学[M].第2版.北京:人民卫生出版社, 2010:548-555.

[2]程海林.小细胞肺癌胰腺转移病例2例[J].安徽卫生职业技术学院学报, 2010, 9 (6) :93、97.

胰腺癌的早期诊断进展 篇6

1影像学

1.1超声

1.1.1腹部B超及彩超因其具有廉价、简便、无创和可重复的优点, 常被作为胰腺癌筛查的首选方法。但超声对<2cm的小胰癌的检出率仅30%左右[1], 故常不作为早期检查方法。

1.1.2增强超声 (超声造影, CEUS) 是将造影剂注入血管后进行超声检查, 从而对肿瘤及其血供进行观察的一种方法。Takhar AS[2]等的研究显示, 增强超声对<2cm的小胰癌的敏感性可达95%。目前有学者更致力于研究将造影剂与胰腺癌细胞特异性配体结合, 利用配体与靶细胞的特异结合将造影剂聚集至肿瘤处, 从而实现对胰腺癌的靶向性显影。除了有极高特异性外, 这种方法的灵敏性不受病灶大小影响, 必将使胰腺癌早期检出率大大升高。

1.1.3超声内镜 (EUS) 可从消化道内部对病灶进行观察, 避免了气体的干扰, 同时可使用更高频率的探头, 故图像分辨率更高, 敏感性更好。与CT、B超等传统方法相比, EUS被认为对小胰癌及早期胰腺癌, 尤其对钩突癌、胰体尾部的小胰癌意义最大。据报道其对<1cm的小胰癌敏感性可达85%以上[3]。虽然EUS与CT相比, 在<3cm的病灶的发现方面有较大优势, 但EUS并不能完全替代CT。EUS对动脉侵犯的判断并不敏感, 且对于>4cm的胰腺癌因超声波衰减, 对其周围结构难以观察[4]。另外EUS对慢性胰腺炎因其图像回声升高、清晰度下降, 即使结合EUS-FNA, 其对慢性胰腺炎基础上发生的小肿瘤敏感性仍不及CT。故在临床上有学者提倡将二者结合应用以提高检出率。

1.1.4腔内超声 (IDUS) 是一种向胰管或胆管内插入探头以进行超声检查的方法, 一般在行ERCP或PTCD时进行。IDUS可清晰显示胰管各层及胰管与胰腺实质交界处病灶, 较EUS与病灶距离更近, 干扰小, 图像分辨率更高。与ERCP相比, IDUS比细胞刷具有更高的灵敏度[5]。但IDUS显示范围较小, 痛苦大, 且对胰管较弯曲或管径较小的患者难以操作。目前仅在ERCP提示胆道梗阻但细胞刷病检结果阴性时使用。

1.1.5自然组织谐波成像技术 (NTHI) 是一项采用较低频率的基波发射, 接收两倍于基波频率的二次谐波进行成像的新技术。与B超相比, NTHI能有效消除近场伪像, 提高图像分辨率, 使病灶回声显像增强, 从而增加了病灶与正常组织的对比度, 有利于早期小胰癌的发现[6]。

1.2 CT

CT被公认为是胰腺癌鉴别诊断及术前评估最有价值的检查方法。与超声相比, 能更清楚地显示肿瘤大小形态及其与周围组织、血管的关系, 能更好地判断有无血管侵犯。但CT灵敏性与病灶体积密切相关, 对<2cm病灶的显示有较大局限性[7], 对早期胰腺癌的诊断意义不大。

多层螺旋CT (MSCT) 灌注成像是在行MSCT时由静脉注入对比剂, 将采得的图像建模后计算出靶器官的血流量 (BF) 、血容量 (BV) 等参数, 进而绘制成血流灌注图等参数图, 从而准确反映出组织血流动力学变化。与普通CT及MR成像相比, MSCT灌注成像除了能获得准确灌注值以外, 还具有操作简单、成像迅速、无创伤、空间分辨率高等特点, 故其对尚未出现形态学变化但已有血流动力学变化的早期胰腺癌有较大诊断价值[8]。但由于对扫描时期及对比剂的剂量、浓度、注射流率等目前还存有争论, 因此尚未在临床广泛应用。

1.3 MRI、MRCP、ERCP

MRI与CT相比, 最大的优点是具有多个成像序列, 其动态增强脂肪抑制T1WI早期扫描对少血供小胰癌的敏感性较CT明显提高[9]。目前特殊对比剂的应用也使早期胰腺癌的检出率升高。

MRCP有无创、可多角度观察的优点, 但显像较粗糙, 对早期仅引起胰管形态细微变化的小胰癌的发现有一定局限性;ERCP显像清晰, 灵敏度高, 同时还可行细胞刷活检等多项操作, 但ERCP仅能显示肿瘤间接征象, 对不引起胰胆管扩张的小胰癌价值不大, 且患者痛苦大、并发症多, 故MRCP、ERCP一般仅在B超、CT等阴性但临床高度怀疑时应用。

MR功能成像是基于MRI的无创性检测方法, 通过观察水分子扩散运动、血流灌注及组织生化代谢等变化来发现病灶。MR功能成像包括MR波谱分析 (MRS) 、MR弥散加权成像 (DWI) 及MR灌注成像。MR功能成像与MRI相结合, 不仅能反映组织的解剖结构, 更能从微观上反映功能代谢的变化, 对于尚无形态改变仅有代谢异常的微小胰癌的发现有重要价值[10]。但由于此技术还处于探索阶段, 目前在提高图像质量、选择合理参数等方面存有异议, 故尚未广泛开展。

1.4 PET

FDG-PET可定量计算标准化后的18F-FDG摄取值, 并依据摄取值来判别病灶性质, 较CT等对病灶的良恶性有更高的鉴别能力, 且其敏感性不依赖于病灶大小, 对早期小胰癌的灵敏性较CT、MRI等大大升高[11]。但PET不能显示清晰解剖结构, 也成为其在临床应用受限的主要原因。近几年有学者将PET、CT图像融合, 形成PET/CT, 不仅能准确显示病灶区域解剖, 更能精确区分良恶性, 从而为诊断及术前评估提供更好依据。但由于胰腺癌患者常出现糖耐量受损以及糖尿病, 故以18F-FDG作为示踪剂有一定假阳性率。目前新型示踪剂也逐渐运用于临床。

1.5血管造影技术 (DSA)

超选择性胰内小动脉造影能够显示胰腺末梢动脉的细微改变, 对小胰癌检出率的提高有一定意义。但DSA为有创检查, 费用昂贵, 目前仅在CT、MRI阴性, 但临床高度怀疑时应用。

2血清标志物

在临床上肿瘤血清标志物的检测已广泛应用于胰腺癌的早期诊断及预后评估中。目前应用最多的肿瘤标志物为CA19-9、CA125、CA242等肿瘤细胞膜表面的糖脂质、糖蛋白及细胞代谢分泌物一类物质, 而其中尤以CA19-9对胰腺癌敏感性最高。但Schlieman MG等[12]的研究显示CA19-9的敏感性与病灶体积有关, 对于直径<3cm的小胰癌其阳性率仅55%。鉴于CA19-9不能满足早期诊断需要, 临床上常将其与其他血清标志物联合检测。易丹等[13]的研究显示, CA19-9的敏感性为82%, 而联合检测CA19-9、CA242、CA50的敏感性可达96%。可见在新的血清标志物应用于临床前, 联合检测不失为一种提高早期检出率的有效方法。

3基因学

在基因研究方面, K-ras基因突变被认为与胰腺癌关系最为密切。K-ras基因突变多发生于密码子12、13、61上, 其中密码子12突变占75%以上[14]。这种突变多发生于胰腺癌早期, 甚至早于组织学改变。这就为胰腺癌早期诊断提供了一个良好方向。但K-ras-12点突变的敏感性及特异性并不理想。另外在慢性胰腺炎中K-ras基因突变率升高的意义还不清楚。尽管如此, 将有K-ras基因突变的人群视为胰腺癌高危人群长期随访, 或结合FNA、CA19-9等以提高诊断敏感性, 也逐渐成为提高胰腺癌早期诊断率的方法之一。

除K-ras基因外, 端粒酶也是目前的研究热点。端粒酶与传统肿瘤标志物相比, 具有高度敏感性与特异性。但端粒酶检测方法较为复杂、昂贵, 也成为其难以广泛应用于临床的原因之一。

4蛋白组学

在蛋白组学方面, 随着两大支柱技术-双向凝胶电泳 (2-DE) 、质谱 (MS) 技术的发展, 蛋白组学也在胰腺癌的早期诊断上有了更多应用。但目前胰腺癌蛋白组学研究的材料主要是胰腺组织及胰液, 存在样品制备繁琐等缺陷, 也缺乏进一步的大规模对照研究, 故目前难以应用于临床。

早期肺腺癌 篇7

关键词：吉非替尼,靶向治疗,晚期肺腺癌

随着工业化进程的发展和环境污染的加重, 肺癌的发病率越来越高, 目前我国肺癌的发病率和死亡率已跃居各种恶性肿瘤的首位。当前外科手术仍是治疗非小细胞肺癌最有效的治疗手段, 但遗憾的是多数患者在确诊时已是肺癌晚期, 丧失了最佳治疗时机, 放疗和化疗不良反应大, 效果差, 治疗已经进入平台期[1], 随着酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs) 吉非替尼等药物的上市, EGFR基因突变的晚期肺癌患者迎来了新的曙光, 成为晚期肺癌患者二线、三线治疗的良好选择[2]。为了进一步提升晚期肺癌的临床医治效果, 该次研究特方便选取2011年6月—2016年6月在该院接受医治的68例晚期肺腺癌患者为观察对象, 就吉非替尼靶向治疗的临床应用价值进行探究, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选择在该院接受医治的68例晚期肺腺癌患者为观察对象。其中男性41例, 女性27例;年龄区间36~82岁, 平均年龄 (63.4±5.7) 岁;肺癌分期:ⅢB期26例、Ⅳ期42例。所选对象均经病理检查确诊, 均是放化疗失败或不愿意接受放化疗的晚期肺癌患者。治疗前所选患者的血常规、肝肾功能以及心电图等检查均正常, 其中21例患者经直接测序法或ARMS法检测EGFR基因状态为基因突变型, 其余患者未行EGFR基因测定 (基因状态不明) , 该组所有患者对该研究均表示理解, 并自愿签署知情同意书。有下列情况之一的患者不纳入观察对象: (1) 正在接受其他抗肿瘤治疗方案者; (2) 合并其他恶性肿瘤患者; (3) 大型手术后创口未完全愈合者; (4) 妊娠、哺乳期患者; (5) 活动性肺间质病变患者; (6) 治疗前30 d已用过吉非替尼药物的患者; (7) 肿瘤病灶不可测量者; (8) 预测生存期不足3个月者。

1.2 方法

该组病例均口服吉非替尼进行治疗。吉非替尼片 (易瑞沙) :批准文号:H20090759;250 mg/次, 1次/d;在早餐后1 h, 用温水送服;4周为一个疗程;服用吉非替尼前后, 不可与其他药物同服。不间断用药, 直至病情进展或者患者出现不可耐受的毒副作用。开始靶向治疗的前3个月, 每个月均需行胸部CT以及腹部B超进行复查;3个月后, 可每2个月来院复查1次。针对合并有脑转移或者骨转移的病例, 复查时, 还须行脑部MRI或者骨SPECT检查, 并进行阶段性疗效的评估。

1.3 观察指标

观察药物治疗后的不良反应发生情况, 并评价治疗效果;对可能影响疗效的相关因素进行统计学处理;记录缓解时间、肿瘤进展时间以及总生存期、1年生存率。影响疗效相关因素:性别、年龄、肺癌分期以及既往化疗次数等。缓解时间:首次完全缓解或者部分缓解, 直至肿瘤进展的时间[3]。肿瘤进展时间:患者开始服用吉非替尼直至疾病进展的时间[4]。总生存期:患者开始服用吉非替尼直至死亡的时间。不良反应包括皮疹、腹泻、厌食、肝功能异常、间质性肺炎、便秘以及搔痒等, 并根据WHO抗癌药物毒性分级标准, 进行毒副作用分级[5]。共分成Ⅰ~Ⅳ级, 级别越高, 不良反应越强。

疗效判定: (1) 完全缓解:可测量肿瘤完全消失, 症状缓解, 各类检查指标均表现正常且, 续时间>30 d。 (2) 部分缓解:肿瘤明显缩小且缩小程度>50%, 临床症状显著缓解, 各类检查指标与治疗前相比明显改善。 (3) 稳定:肿瘤缩小程度<50%或增大<25%, 无新增病灶出现。 (4) 疾病进展:病灶增大程度>25%或出现新增病灶, 各类检查指标恶化, 临床症状加重。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。有效率=完全缓解率+部分缓解率;无效率=稳定率+疾病进展率。

1.4 统计方法

采取SPSS 19.0统计学软件进行汇总数据分析和处理, 计数资料采取[n (%) ]表示, 采用χ2检验, 计量资料采取 (±s) 表示, 采用t检验, P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

该组68例患者中, 完全缓解3例, 比率4.41%;部分缓解27例, 比率39.71%;稳定32例, 比率47.06%;疾病进展6例, 比率8.82%。疾病控制率91.18% (62/68) 。有效率44.12% (30/68) , 有效患者的缓解时间为3.4~14.2个月, 平均缓解时间为 (8.2±1.6) 个月。6例疾病进展患者的进展时间为2.6~7.4个月, 平均进展时间为 (4.8±1.2) 个月。68例患者总生存期为5.4~27.3个月, 平均生存期 (12.1±3.6) 个月, 1年生存率47.06% (32/68) 。

68例患者中, 不良反应强度主要分布于Ⅰ级与Ⅱ级。其中皮疹发生率最高, 比率76.47% (52/68) ;其次为腹泻, 比率22.06% (15/68) ;搔痒占19.12% (12/68) 。其他不良反应还包括食欲减退、肝功能异常、间质性肺炎以及便秘等, 但发生率均不高。用药1周后, 出现皮疹的患者有52例, 均表现为痤疮样囊泡性皮疹。大部分皮疹发生于头面部以及躯干的上半部, 一般予皮炎平、尿素软膏、中药制剂等处理, 其中有12例患者存在搔痒感, 可耐受。15例腹泻患者表现为排便频率增高, 但对患者饮食及营养状态不构成影响, 1周左右恢复正常。详见表1。

通过分析影响疗效的相关因素, 发现女性肺腺癌患者的有效率显著高于男性肺腺癌患者, χ2=9.24, P<0.01, 经比较差异有统计学意义;基因突变型的肺腺癌患者有效率显著高于基因状态不明的肺腺癌患者, χ2=9.68, P<0.01, 经比较差异有统计学意义。而患者的年龄、肺癌分期以及既往化疗的周期数等对疗效的影响差异无统计学意义, P>0.05。详见表2。

3 讨论

随着经济的快速发展, 环境污染加剧, 肺癌患者的发病率逐年增多, 肺癌已经成为威胁人类生命健康的主要疾病之一, 是一类最常见的恶性肿瘤, 每年大约有一百万的患者死于肺癌[6], 根据该研究结果提示, 该组68例患者中完全缓解率4.41%、部分缓解率39.71%、稳定率47.06%, 疾病控制率91.18%。与相关研究报道[7]的结论相似, 提示吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌具有良好的临床疗效。另外, 该文深入分析了影响吉非替尼疗效的相关因素, 发现吉非替尼对晚期肺腺癌患者有较高的控制率和有效率, 对女性肺腺癌患者的有效率66.67%, 显著高于男性肺腺癌患者29.27%;对EGFR基因突变患者的有效率71.43%, 显著高于基因状态不明患者31.91%, 而患者年龄、肺癌分期、既往化疗周期数等方面对疗效的影响并不明显。吉非替尼常见不良反应主要以皮肤瘙痒、皮疹以及腹泻为主, 而毒副作用强度主要分布于Ⅰ级与Ⅱ级, 大多可耐受。有研究报道[8], 吉非替尼治疗非小细胞肺癌平均生存期为 (7.3±2.8) 个月。该组平均生存期为 (12.1±3.6) 个月, 显著优于该报道。分析其原因, 与样本量和样本自身差异有关。

综上所述, 吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌疗效显著, 毒副作用小、安全性高, 尤其适用于女性肺腺癌患者, 如有条件, 强烈建议开展EGFR基因检测, 推进吉非替尼应用于EGFR基因突变的晚期肺癌患者, 该研究结果还提示, 即使是EGFR基因突变的肺癌患者, 仍有部分病人对表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs) 吉非替尼治疗不敏感, 且患者整体对该药易产生耐药性, 延迟生存期有限, 需进一步深入研究, 寻找更好更有效的治疗途径。

参考文献

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