瘦素与脂肪肝

瘦素与脂肪肝（通用3篇）

瘦素与脂肪肝 篇1

瘦素 (leptin) 是在1994年首次由Friedman博士实验室成功克隆[1], 是人类肥胖基 (obesegene, ob-gene) 编码的一个由167个氨基酸组成的蛋白质, 位于人类染色体7q3113位点上, 分子量约16kb[2], 具有广泛的生物学效应。瘦素由脂肪细胞合成分泌, 可反馈抑制脂肪合成, 减少脂肪贮积, 使体重维持正常。Zhang Y[1]认为ob基因结构和序列的改变可以导致肥胖。有学者认为肥胖的发生是由于下丘脑瘦素受体敏感性下降, 致瘦素抵抗, 体重控制失衡, 因而发生肥胖[3]。近来研究认为瘦素与胰岛素抵抗、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病的发生有密切关系。作为一种新的肝病致病因子, 其机制研究已引起关注, 并成为研究热点。

1 瘦素

1.1 瘦素的生理作用

瘦素具有广泛的生理作用, 调节肾上腺素、生长激素和甲状腺素的分泌, 有参与免疫反应、造血、生殖及血管再生等功能[4,5]。瘦素主要通过与中枢神经系统的瘦素受体直接结合, 调节能量代谢、摄食行为和体重平衡[6]。当外周脂肪增多时, 血中瘦素水平升高, 在外周通过抑制乙酰辅酶A羧化酶, 抑制脂肪合成;在中枢系统通过JAK-STAT系统, 作用于下丘脑, 通过抑制神经肽Y的产生, 并促进促黑色素细胞刺激素的释放, 引起食欲下降, 摄食减少。同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经, 释放去甲肾上腺素, 使大量贮存的能量转化为热能[7]。

1.2 瘦素受体

瘦素受体共有6种异构体 (obese receptor a-obese receptor f, obRa-obRf) , 但仅有 ob-Rb (长型) 具有信号传递功能, ob-Rb主要在下丘脑表达, 此外肝脏、肺脏、肾脏、胰岛、脂肪细胞和骨髓中均有表达。瘦素的受体后作用主要是通过双向激活Janus (JAK) 或信号转录激活蛋白途径来促进细胞内基因转录来发挥生物学效应[8]。肾脏是瘦素的主要清除器官, 瘦素主要以原形从肾小球滤过, 继而肾小管摄取原尿中的瘦素并降解后随尿排出[9]。

1.3 瘦素水平的影响因素

(1) 瘦素与体重关系密切, 由于体重指数 (BMI) 反映了机体的肥胖程度, 于是BMI成为影响瘦素水平的重要因素。Dua A等[10]的研究表明, 血浆瘦素水平与BMI显著相关, 而瘦素与用双能量X线吸收计测量的总体脂量有更强的相关性, 这种相关性在扣除BMI的影响后仍很显著。 (2) 瘦素的分泌有明显性别差异, 一般女性循环瘦素浓度要比男性高2～3倍[11]。现在己知雌二醇能够促进脂肪细胞分泌瘦素, 而睾酮则有抑制瘦素分泌的作用。一些研究认为占优势的性激素环境是血浆瘦素水平的重要影响因素[12]。当体脂水平相匹配时, 与高雌激素低睾酮受试者相比, 凡循环血中睾酮浓度高的受试者不论男女, 其血浆瘦素水平明显降低。对于此现象的原因有两种推测[13]:一种为脂肪沉积的部位不同, 女性以皮下脂肪为主, 而男性内脏脂肪较多, 皮下脂肪比内脏脂肪表达的瘦素多, 故男性血清瘦素水平低于女性;另一种观点认为, 在扣除体脂因素的影响后, 女性血清瘦素水平仍高于男性, 这可能因为有性激素的影响, 因为雌激素促进瘦素水平表达。 (3) 机体胰岛素水平也会对瘦素水平产生影响。瘦素通过抑制胰岛素分泌及其基因的表达降低血中胰岛素水平。胰岛素则刺激脂肪细胞分泌瘦素, 这样机体内脂肪组织-胰岛素轴的存在, 使得瘦素作为一种抑制性信号, 可以防止高胰岛素血症的发生和脂肪细胞的进一步增生[14]。 (4) 肾上腺皮质激素、生长激素、肿瘤坏死因子 (TNF) , IL-1、儿茶酚胺类化合物、肾功能损害等都会影响血浆瘦素水平。

1.4 瘦素的相关信号系统

瘦素是通过瘦素受体发挥其生理作用的。瘦素受体属于1类细胞因子家族成员[15], 目前己被证实有6种亚型。其中以ob-Rb受体为主的长型受体, 增补细胞内信号蛋白的Janus可溶性酪氨酸激酶 (JAK) , 瘦素与之结合而导致受体的二聚体化, 能增补和激活多种JAK, JAK蛋白使瘦素受体磷酸化, 能增补多种细胞浆信号转导和转录激活子 (STAT) 蛋白, STAT为信号转导和转录激活蛋白, 即而也磷酸化而生成有生物活性的二聚体, 然后移至细胞核进行靶基因的转录。JAK-STAT途径的激活是瘦素发送的主要机制。另一种只有短型受体激活的信号途径, 是通过磷脂酞肌醇3-激酶 (PI3K) 。研究支持以下学说:IRS-PI3K信号系统是下丘脑胰岛素和瘦素作用的一个主要介质, 长型受体是机体质量自稳调节所必需, 也是调节性成熟和生殖功能所必需。另一为以ob-Ra受体为主的短型受体 (ob-Rs ) 上仅有JAK结合位点。Ob-Rs主要分布在肝和胃肠道, 作用还未完全明确。瘦素受体的分布及结构的不同, 决定了瘦素作用的多样性。

2 瘦素在脂肪肝形成中的作用机制

2.1 胰岛素抵抗

目前认为肥胖并发的脂肪肝主要发病机理是瘦素、胰岛素抵抗及高胰岛素血症[16]。瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素的分泌。正常情况下, 脂肪堆积引起瘦素分泌增多, 瘦素通过胰岛D细胞超极化, 抑制胰岛素分泌, 减少脂肪合成与储存;在病理状态下, 胰岛对瘦素的敏感性下降, D细胞除极, 促进胰岛素分泌, 脂肪-胰岛素轴反馈机制被破坏, 导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗。在肝脏中瘦素除与胰岛素协同作用外, 还特异地削弱胰岛素对葡萄糖转运 及脂肪分解的作用, 影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性, 抑制胰岛素受体底物1 (IRS1) 的蛋白磷酸化, 改变胰岛素信号传导, 促进胰岛素抵抗产生[17]。瘦素还参与肝脏内糖及脂肪代谢, 它通过调控肝脏磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 的基因表达, 促进肝脏对乳酸的摄取, 刺激肝糖产生[18]。

2.2 瘦素-胰岛素轴

针对瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素分泌和作用发挥。有学者提出了脂肪-胰岛素轴假说, 瘦素在脂肪细胞和胰岛素之间起负馈信号传递作用。Emilsson V等[19]研究认为瘦素作用于胰岛β细胞上的ob-Rb受体抑制胰岛素分泌, 一旦ob-Rb质和量发生改变均可引起高胰岛素血症。Neuschwander-Tetri BA[20]认为高胰岛素水平将增加载脂蛋白 (APO) B100的分解。而载脂蛋白 (APO) B100是将甘油三脂 (TG) 从肝脏将脂肪酸转出的载体, 这样使得脂肪酸转出肝脏障碍, 导致在肝内贮积, 形成脂肪肝。瘦素还可通过增加胰岛B细胞内FFA的氧化并减少其酯化成TG的作用来保护胰岛B细胞功能, 从而使其正常分泌胰岛素。瘦素的这种作用被认为是瘦素介导固醇调节元素结合蛋白-1 (SREBP-1) 调节的抑制脂肪生成。Kakuma T等[21]研究发现在高瘦素血症大鼠, 胰岛细胞内SREBP-1细胞表达降低, 因而阻止了胰岛细胞脂毒性的发生, 保护了胰岛B细胞。与此同时, 近来在人类脂肪细胞体外培养以及体内研究发现, 胰岛素则可刺激瘦素产生。Dagogo-Jacks等研究发现生理浓度的胰岛素可快速促进瘦素产生。分析认为是在高血糖条件下胰岛素与调节热卡摄入对瘦素产生的效应。这些研究证实了瘦素-胰岛素轴的存在, 瘦素抑制胰岛素分泌, 而胰岛素刺激瘦素产生。一旦该轴发生破坏, 将会造成脂质代谢紊乱, 引起肥胖产生, 进而引起肥胖症相关疾病如脂肪肝等的产生。

2.3 瘦素抵抗

另有研究发现脂肪肝的发生与下丘脑瘦素抵抗有关。瘦素可使外周组织摄取及利用葡萄糖增加, 减少葡萄糖进入肝脏, 瘦素抵抗则可使葡萄糖更多地进入肝脏, 而肝内葡萄糖增高是脂肪组织表达类固醇调节元件结合蛋白-1 (SREBP-1) 的主要正调控因子之一, SREBP-1在肝脏脂肪化过程中起重要作用。Marsh等[22]研究发现胰岛素受体底物-2 (IRS-2) 基因敲除小鼠体内存在瘦素抵抗, 瘦素信号转导通路中转录因子的活化和磷酸化减弱, 推测IRS-2的缺乏可能直接影响下丘脑的瘦素信号转导通路, 使胰岛素水平增高, 脂肪细胞摄取葡萄糖和脂质增加, 导致脂肪细胞肥大。Kakuma等[21]研究发现在有瘦素抵抗 (瘦素受体缺乏) 的Zucker大鼠体内, 肝脏和胰岛细胞中SREBP-1 mRNA的表达上调, 诱导葡萄糖激酶和己糖激酶4型基因的表达, 诱导脂肪生成, 并避免了能量贮存对胰岛素的需求, 使肝脏摄取合成脂质的能力超出其氧化分解能力, 从而促进了脂肪肝的形成。Kakuma等[21]研究认为瘦素通过降低肝脏固醇调节元素结合蛋白-1的表达来实现在肝脏抗脂质合成的效应。因而一旦产生瘦素抵抗, 将促进NASH发生。Shivakumar Chiitturi等研究发现在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 病人中瘦素水平升高, 并进一步分析认为这是胰岛素抵抗和 (或) 瘦素抵抗所致。

2.4 其它

瘦素也可通过选择性放大炎性介质反应使肝脏脂肪化[23], 这其中研究最多的是肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 。TNF-α通过抑制IRS-1酪氨酸磷酸化, 降低酪氨酸激酶活性和磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K) 的活性而损害胰岛素信号转导通路。Lin等[24]研究发现ob/ob肥胖大鼠的脂肪肝中TNF-α mRNA 表达增加, 并在应用二甲双胍治疗后, TNF-α水平下降, SREBP-1和解偶联蛋白2 (UCP2) 水平下降, 脂肪化程度减弱, 推测TNF-α在肝脏脂肪化中起了重要作用。但也有相反点, Memon等[25]比较TNF-α受体缺陷ob/ob大鼠与有完整TNF-α信号转导途径的ob/ob大鼠发现, 两者的肝脏脂肪化程度相同。

综上所述, 瘦素引起脂肪肝的发病机理复杂, 一方面瘦素缺乏使血FFA增多, 超过肝脏的代谢能力, 导致肝内脂质沉积;另一方面瘦素抵抗、胰岛素抵抗和高胰岛素血症的产生, 使外周脂肪分解, 血中游离脂防酸增加, 促进脂肪酸在肝内蓄积, 甘油三酯合成增多引起脂肪肝。

瘦素的发现改变了以往把脂肪组织单纯作为能量储藏库的观点。当前对瘦素与脂肪肝的关系机制研究越来越深入。从动物实验逐步过度到临床试验, 瘦素与其他影响脂肪代谢的途径之间复杂的关系也正在逐步揭示出来。瘦素作为脂肪组织表达的一种新的细胞因子, 对人体的摄食行为和能量代谢具有重要调节作用, 且与多种肝病的发生发展有着密切的关系。目前对于瘦素在肝病中作用的研究还处于起步阶段, 瘦素与脂肪肝相关性如何, 瘦素在生理条件下的作用机制是否与其在导致脂肪肝中的作用机制相同, 瘦素抵抗与胰岛素抵抗的确切关系 (是因果关系还是并存关系) , 瘦素与其他影响机体代谢的神经体液因素的关系, 瘦素与其他脂肪组织分泌的激素 (脂联素, 抵抗素) 有无相互影响, 以上这些问题都需要进一步广泛和深入地进行研究。这为今后的药物治疗和预防肝病提供新的理论, 并且为探索肥胖、2型糖尿病、脂代谢异常等代谢疾病的发病机制提供帮助。

瘦素与高血压和冠心病 篇2

关键词：瘦素,高血压,冠心病

1994年美国洛克菲勒大学的Zhang等在利用位点克隆技术克隆小鼠的肥胖基因 (ob基因) 及人类的同源序列的研究中, 发现了ob基因的表达产物——瘦素 (Leptin) , 并阐明其分子结构和生理作用。与此同时, 瘦素与疾病关系的研究也大量出现。近来的研究显示, 瘦素不仅与肥胖、糖尿病密切相关, 也与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病 (冠心病) 有一定的关系, 本文就此做以综述。

1 瘦素的生物学性状

人类的肥胖基因定位于第7号染色体的q31.3, 由3个外显子和2个内含子构成。瘦素前体有167个氨基酸残基, 切除N端21个氨基酸残基的信号肽后, 生成由146个氨基酸残基组成的成熟瘦素分子, 相对分子质量为14×103。瘦素主要由白色脂肪组织分泌, 此外, 棕色脂肪、心肌、脑、肺、骨骼肌、乳腺上皮、动脉、骨和胃黏膜等组织也可合成瘦素。

瘦素作为一种激素, 需与其受体结合而发挥作用, 瘦素受体由1165个氨基酸残基组成, 属于Ⅰ类细胞因子受体家族, 已知瘦素受体有6种亚型 (a、b、c、d、e、f) 。根据细胞内位点的不同, 又分为长型受体 (b) 和短型受体 (a、c、d、e、f) 。瘦素长型受体主要存在于下丘脑, 包括弓型核、室旁核、下丘脑背内侧核及侧下丘脑区, 短型受体多分布于脂肪组织、心肌、肺、卵巢和造血组织等。

瘦素信号主要通过Janus激酶 (JAK) /信号转导及转录活化因子 (STAT) 途径转导。

影响瘦素分泌的因素有多种, 但主要受体内脂肪含量的影响, 且呈正比关系。禁食或进食、能量摄入的多少、性别、年龄、青春期、睡眠、遗传因素、自身昼夜节律性等因素亦可影响瘦素的分泌。另外, 瘦素的分泌还受到其他激素的影响, 如胰岛素和糖皮质激素可促进瘦素的合成与分泌, 而生长激素、甲状腺激素等激素则能抑制瘦素的合成与分泌。瘦素的分泌呈脉冲式, 并显示昼夜节律性, 一般在夜间20:00至次日3:00为分泌高峰, 然后迅速下降, 中午时至最低水平。瘦素进入血液后, 约80%与血清中特异的蛋白结合而被运输, 已经发现的瘦素结合蛋白有两种, 但只有游离型的瘦素才具有生物活性。血循环中的瘦素主要经肾脏被清除。

瘦素的作用十分广泛, 其主要生理功能包括: (1) 作为调节能量平衡的重要激素, Leptin通过抑制下丘脑神经肽Y的合成与释放来抑制食欲、增加能量消耗; (2) 通过兴奋下丘脑-垂体-性腺轴, 调节促性腺激素的释放, 从而影响生长发育和生殖; (3) 瘦素有促进骨髓组织生成和淋巴细胞增殖、促进T淋巴细胞产生多种促炎细胞因子、调节中性白细胞的杀菌作用等多种作用, 因而可调节炎性反应和免疫功能[1]; (4) Leptin可能参与了胃溃疡的愈合、急性胰腺炎的保护等过程, 具有保护消化系统的功能[2]; (5) 促上皮细胞、血管生长作用; (6) 作用于下丘脑、甲状腺、肾上腺、性腺等发挥作用, 影响神经内分泌过程; (7) 维持正常的血脂代谢等。

2 瘦素与心血管疾病

2.1 瘦素与高血压

2.1.1 瘦素与高血压的关系研究

1997年, Agata等首次报道了原发性高血压患者血浆瘦素水平呈显著增高。并且这种增高即使在排除了体质量影响因素后, 不论在正常血压或高血压者中间, 血浆瘦素总是与血压呈显著正相关。另外有研究显示, 高血压患者的后代, 其血浆瘦素水平比正常血压患者后代要高, 而瘦素受体浓度降低。Schutte等的进一步研究还显示, 瘦素与收缩压、脉压呈正相关, 与动脉管壁的顺应性呈负相关, 提示瘦素可能是高血压病发过程中的一个重要因素。需要特别说明的是, 肥胖是高血压发病的一个重要因素, 肥胖性高血压患者的血浆瘦素浓度明显升高, 且瘦素的浓度和脂肪组织的量呈正比。

2.1.2 瘦素在高血压发病中的作用机制

2.1.2. 1 对血管的作用

瘦素对血管的作用很可能是直接的, 有报道显示, 瘦素即可舒张血管, 也有收缩血管的作用。瘦素能促进血管内皮释放一氧化氮 (NO) , 通过它的扩血管作用可能使血压降低。但Lembo等[3]观察到瘦素的扩血管作用在血管内皮受到损伤后消失, 提示瘦素通过血管内皮NO释放增加而扩张血管的作用需依赖功能和结构正常的血管内皮和受体, 而损伤的血管内皮细胞, 由于内皮诱导的NO生成减少, 瘦素经NO介导的舒血管作用减弱, 而使血压升高。体外实验证实, 在人脐静脉内皮细胞中, 瘦素可刺激内皮素1的分泌[4]。而内皮素是迄今所知最强的缩血管物质, 可引起血压升高。由此可见, 瘦素对血管内皮功能的调节具有双向性。

2.1.2. 2 瘦素兴奋交感神经的作用

交感神经在稳定内环境、调节血压、心率等方面起重要作用, 交感神经兴奋性过高可引起心血管活动增强, 血压升高。动物实验显示, 瘦素有明确的交感神经兴奋作用。给大鼠快速静脉和脑室内注射瘦素后, 可见其棕色脂肪组织、肾脏、肾上腺及后肢的交感神经兴奋性提高。Shibuya等在离体培养的牛肾上腺髓质细胞的试验中发现, 瘦素能促进髓质细胞合成儿茶酚胺, 而儿茶酚胺是强烈的缩血管物质。在肝脏中过度表达瘦素的转基因小鼠发生的高血压, 可被α1肾上腺素能受体阻滞剂、β肾上腺素能受体阻滞剂或神经节阻滞剂消除, 说明其高血压的发生是通过交感神经的兴奋而实现的。相关的研究还显示, 在调整了肥胖因素对瘦素的影响后, 与交感神经活动有关的去甲肾上腺素及其代谢产物经肾脏的排出与血浆瘦素浓度相关[5], 显示了瘦素与交感神经兴奋的一致性。瘦素的交感神经兴奋作用与血压的关系尚需确凿的证据。

2.1.2. 3 瘦素直接作用于下丘脑提高动脉血压

瘦素升高血压的效应与下丘脑有关。Marsh[6]等将瘦素注射到下丘脑腹正中核、背正中核, 腹正中核注射明显提高了动脉血压和肾交感活性, 但不影响心率;背正中核注射明显提高了动脉血压和心率, 但不影响肾交感活性, 表明瘦素可以通过下丘脑引起了心血管反应。Shek等用大剂量瘦素经颈动脉缓慢地向中枢灌注, 血压和心率也明显增加。上述研究表明, 瘦素可直接作用于中枢神经系统, 增加交感神经系统的输出, 从而引起心血管活动的加强, 动脉血压升高, 在高血压的发病中可能具有重要的病理生理意义。

2.1.2. 4 瘦素激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)

RAAS是调节血压的重要体液因素, RAAS系统的激活可使小动脉收缩, 肾上腺皮质球状带分泌醛固酮增多。并可通过中枢和外周机制使交感缩血管紧张加强, 结果使血压升高。Adamczak等[7]测量了高血压病组和正常血压组患者的血清瘦素水平、体质量指数、平均动脉压, 发现血清瘦素、血管紧张素、平均动脉压三者之间呈正相关。另有研究表明, 人体内血浆瘦素水平与肾素活性和醛固酮呈正相关。动物实验显示:瘦素可使醛固酮和皮质酮的分泌增加。郝莹等[8]的实验研究也显示, 高血压患者血浆瘦素水平与血管紧张素呈正相关, 提示了瘦素可通过激活RAAS, 引起血管收缩;醛固酮分泌增加, 血压升高。

2.1.2. 5 瘦素抵抗与高血压

瘦素是一种抑制食欲, 促进能量消耗的激素, 肥胖症者尽管具有较高的血浆瘦素水平, 却依然食欲旺盛, 这意味着机体对瘦素已不敏感, 即所谓的瘦素抵抗状态。新近的研究还发现, 这种与肥胖相关的瘦素抵抗现象很可能是选择性的, 即瘦素的部分作用减弱消失了, 而有些作用并没有消失。动物实验发现, 高瘦素水平的肥胖小鼠, 瘦素抑制摄食的作用明显减弱了, 即产生了抵抗, 但而瘦素所致的肾交感神经兴奋作用仍然存在, 使得血压水平大大提高, 这就是选择性瘦素抵抗, 一个瘦素抵抗的新概念。由于选择性瘦素抵抗的存在, 促进了高血压的发展。

2.2 瘦素与冠心病

2.2.1 瘦素与冠心病的关系研究

冠心病是当前威胁人类健康的重要疾病, 人们已认识到冠心病的发病与肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯、高血压等诸多危险因素有关;瘦素与这些危险因素也具相关性, 新近的研究表明, 瘦素与冠心病之间可能存在直接的关联, 即瘦素作为一个独立的危险因素和冠心病密切相关。Stangl等发现冠心病患者血清瘦素浓度显著高于非冠心病者, 说明瘦素可能影响冠心病的发生。

2.2.2 瘦素在冠心病发病中的作用机制

2.2.2. 1 加强血小板聚集, 促进血栓形成

Schroeter等[9]的研究认为, 瘦素能够促进内皮细胞的增生, 并与玻璃粘连蛋白及纤维连接蛋白黏附, 参与血小板聚集, 诱发血栓形成。Nakata等发现, 血小板表面可表达瘦素受体 (OB-R) , 瘦素与其结合后, 能增强ADP诱导的血小板聚集, 且呈浓度依赖性。Corsonello等[10]的进一步研究显示, 高水平的瘦素能增加血小板内游离Ca2+的浓度。他们在富含血小板的血清中加入OB-R及磷脂酶C的抑制剂, 结果抑制了高水平瘦素引起的血小板聚集及其游离Ca2+浓度的增加, 提示瘦素是通过OB-R而发挥其促血小板聚集的作用。其机制是:瘦素与血小板表面的OB-R结合, 激活了JAK酪氨酸蛋白酶活化磷脂酶C, 活化的磷脂酶C水解4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇, 生成二酰基甘油和三磷酸肌醇, 二酰基甘油可激活蛋白激酶C, 三磷酸肌醇可以增加血小板内游离Ca2+浓度。活化的蛋白激酶C及血小板内的游离Ca2+均可引起血小板释放ADP、TXA2等促血小板聚集物质, 还能使血小板表达黏附分子受体, 从而促进血小板的黏附及聚集, 增加血液黏度, 促进血栓形成。所以高瘦素血症引起的血小板聚集, 血栓形成可能是冠心病发病的一个重要相关因素。

2.2.2. 2 增加交感神经兴奋性

如前所述, 瘦素有明确的交感神经兴奋作用。交感神经兴奋性增高时, 体内儿茶酚胺分泌增多, 促使血管收缩, 心率增快、心肌收缩力增加, 心脏工作负荷增大, 耗氧量增多, 心肌易发生缺血缺氧, 引起心绞痛的发生。由于交感神经兴奋和儿茶酚胺的增高又可导致冠状动脉的痉挛、血小板活性增强、血液黏稠度增大及血栓形成, 也是诱发心肌梗死的重要因素。

2.2.2. 3 引起血管内皮功能紊乱

动脉硬化是一个缓慢发展、机制复杂的病理过程, 和血管内皮受损、内皮细胞的增殖等过程有关。前面提到瘦素能增加内皮素1的产生量, 内皮素不仅能强烈的收缩血管, 还有促进血管平滑肌细胞增生与细胞粘连的作用, 并参与心血管细胞的凋亡、分化等多种病理过程。实验可见给予致动脉粥样硬化喂养的小鼠存在瘦素水平的升高和颈动脉内膜增厚, 而瘦素缺陷的ob小鼠同样给予致动脉粥样硬化饮食, 内膜并无增厚现象。Kang等[11]学者证实, 在动脉粥样硬化损伤处有瘦素受体, 瘦素与其结合后可激活酪氨酸激酶 (JAK) 信号传递系统, 诱导巨噬细胞或泡沫细胞表达血管内皮生长因子 (VEGF) , 该因子能促进血管炎性细胞在动脉粥样硬化损伤处聚集, 并刺激新血管的生成, 导致血管壁硬化、血管腔狭窄、血管内皮功能失调。Park等[12]也观察到在动脉粥样硬化斑块中, 瘦素能够通过其受体的介导使VEGF、基质金属蛋白酶 (MMPs) 合成增加, 从而促进新生血管的生成及血管基质的重构。这为证明瘦素在正常血管及动脉粥样硬化的病变血管中的促血管生成作用提供了证据。

2.2.2. 4 瘦素的促炎症作用

动脉粥样硬化也被认为是一种慢性炎性疾病, 是机体对某些损伤因素做出的反应。瘦素可促进炎性细胞在动脉粥样硬化损伤处聚集, 加速炎性反应;而各种炎性因子的释放及补体的激活又可促进瘦素的分泌, 瘦素在炎症过程中发挥了重要的作用。有研究显示, 瘦素与C反应蛋白 (CRP) 的水平密切相关[13], 而CRP作为一种炎性反应的时相蛋白, 直接参与了动脉硬化的炎性反应过程。CRP能激活补体系统, 增强吞噬细胞的吞噬作用, 刺激单核细胞表面的组织因子表达和其他免疫调控等功能。另外, CRP诱导人内皮细胞黏附分子表达并介导低密度脂蛋白 (LDL) 的摄取, 从而启动或加速动脉粥样硬化, 在动脉硬化的发生、发展中具有重要作用。

2.2.2. 5 诱导氧化应激

近年的研究表明, 氧化应激是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因之一。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡, 导致体内活性氧簇的过量蓄积, 从而引起细胞毒性改变的病理过程。Bouloumié等[14]在离体人脐静脉的内皮细胞培养皿中注入瘦素, 通过时间浓度相关法测定2, 7’-二氯二氢荧光素的氧化程度, 证实瘦素可以提高内皮细胞活性氧簇的含量, 且与剂量呈正相关关系。过量的活性氧簇破坏了血管内环境稳定, 引起血管内皮细胞功能紊乱, 增加血管局部炎性反应, 造成细胞的损伤。多数研究者认为瘦素通过诱导氧化应激而促进动脉粥样硬化的发生与发展, 从而导致冠心病的发生。

瘦素与脂肪肝 篇3

1资料与方法

1.1一般资料选取2006年1月-2015年1月本院收治的因子宫内膜病变接受手术治疗的78例患者的子宫内膜组织石蜡标本作为研究对象,根据病理结果将其分为子宫内膜癌组48例和子宫内膜非典型增生组30例,子宫内膜癌组中按照国际妇产科联盟(FIGO,1988年)内膜样癌组织的3级分类法,组织学分级G1 20例,G2 15例,G3 13例;年龄36~70岁,平均(46.0±0.7)岁;子宫内膜非典型增生组中年龄34~65岁,平均(43.0±0.4)岁。另择同期因宫颈上皮内瘤变(Ⅱ~Ⅲ级)切除子宫的正常增殖期子宫内膜组织24例为对照组,年龄34~65岁,平均(40.0±0.8)岁。所有患者术前均未接受化疗、免疫治疗及内分泌治疗;所有患者病情均符合组织病理学标准且对本研究知情同意,本研究经医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1实验试剂染色剂:苏木精-伊红(HE)染色液产于北京索莱宝科技有限公司,产品包括苏木精染液(100 m L/瓶)、伊红染液(250 ml/瓶)、分化液(500 m L/瓶)和返蓝液(1000 m L/瓶)。免疫组化化学试剂盒:兔抗人瘦素多克隆抗体Leptin(BA-1231)、鼠抗人VEGF-165单克隆抗体、SP试剂盒及DAB显色试剂盒均产于北京中核生物技术有限公司。

1.2.2研究方法所有患者的标本均经10%甲醛固定、石蜡包埋后,进行连续切片(厚度为4μm),严格按照苏木精-伊红(HE)染色液的说明书上染色。采用链霉菌亲生物素-过氧化酶链接法(SP法)标记抗体的显色情况来确定组织细胞内的抗原,并定位和定性定量的对其进行分析研究,其中,磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗作为阴性对照,一抗工作液稀释度均为1∶1000。细胞核采用苏木素复染,采用光学显微镜检查显色反应。

1.3结果判定LP、VEGF蛋白均被染为黄色,阳性采用半定量标准判断,以双盲法判定结果进行评分。LP、VEGF表达强度检测结果根据染色强度与阳性细胞(染色后细胞内出现棕黄色颗粒,强度高于背景染色)百分比综合判定,即于低倍镜和高倍镜下分别观察切片;根据细胞染色强度和其所占面积来表达阴性和阳性[9,10]。随机选取5个高倍镜视野计算阳性细胞所占百分比,若阳性细胞<5%,结果阴性(-);6%~25%,结果呈弱阳性(+);26%~50%,结果呈中度阳性(++);>50%,结果为强阳性(+++)。染色强度:0为不染色,1为轻度染色,2为中度染色,3为强度染色;染色细胞所占面积:无细胞染色为0,<25%细胞染色为1,26%~50%细胞染色为2,>50%细胞染色为3。两者积分之和为0~2为表达阴性,>2为阳性[11]。

1.4统计学处理使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析,计量资料行t检验,计数资料采用秩和检验,使用Spearman相关性分析LP、VEGF表达之间的相关性,以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 LP在各组子宫内膜组织中的表达LP在各组子宫内膜组织中均有表达,在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多,阳性率最高,三组间阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

*与对照组比较,P<0.05

2.2 VEGF在各组子宫内膜组织中的表达VEGF在各组子宫内膜组织中均有表达,在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多,阳性率最高,三组间阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

*与对照组比较,P<0.05

2.3子宫内膜癌组中LP和VEGF表达的相关性在48例子宫内膜癌组中,LP表达阳性者41例,阴性者7例,而VEGF均表达阳性。通过Spearman等级相关分析,LP和VEGF表达呈正相关(r=0.40,P<0.05),见表3。

2.4子宫内膜癌组中不同组织分级的LP、VEGF表达LP在子宫内膜癌不同病理分级中的表达无差异,而VEGF则随着病理分级增高而表达愈强,但由于本研究中G3分级的病例较少,表现不明显,见表4。

3讨论

子宫内膜癌的发病率随世界人口中肥胖人群的增多和人均寿命的延长而呈持续上升的态势。WTO定义正常体重为体重指数(BMI)18~24.9 kg/m2,肥胖者≥30 kg/m2[12]。肥胖已成为多种癌症高危因素之一,可能是导致该病的其中一种高危因素,使子宫内膜癌的危险度升高2~3倍,但目前其具体的发病机制尚不甚明确[13]。

瘦素(LP)是最初起源于1994年,通过定位克隆技术克隆出的小鼠肥胖基因(ob基因)而生成的蛋白产物[14]。LP是由ob基因(位于人类染色体7q32)编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质,被认为是一种脂肪组织分泌的信号,人和动物的体脂保持相对稳定,可通过增加能量和减少摄食消耗来调节[15,16]。LP含量与肥胖程度成正比,瘦素作为肥胖基因编码的多肽产物,不仅在调节摄入、能量代谢及维持质量平衡中发挥重要作用,还与肿瘤发生密切相关。血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知作用最强的一种高度特异性促血管内皮细胞有丝分裂的生长因子,也是一种从牛垂体滤泡细胞液中分离出来的诱导肿瘤血管生成的主要生长因子,因它在人类多种肿瘤中呈现高表达,所以与肿瘤的生长、浸润和转移密切有关[17,18,19]。

在本研究中,子宫内膜组织LP、VEGF的表达依次在对照组、非典型增生组与子宫内膜癌组逐渐增强,提示子宫内膜癌的发生、发展具有较强的血管依赖性,表明LP参与子宫内膜癌的形成,而且LP与VEGF的表达在子宫内膜癌组中呈正相关关系,进一步说明瘦素在血管形成与癌症发生之间起正向协同作用,但LP在子宫内膜癌的发病机制中尚不明确,其中枢作用的实现主要是通过下丘脑-神经肽通路,主要通过细胞因子信号途径把JAK激酶/信号转导转录活化因子信号,以上调VEGF而参与子宫内膜癌的发生。文献[20]报道,STAT反义寡聚糖脱氧核苷酸、负向STAT蛋白或STAT RNA干扰技术及STAT蛋白功能的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤细胞在体内外的生长和增殖。本研究发现,通过比较LP在子宫内膜癌组的不同病理分级中的表达,发现LP的表达阳性率比较差异无统计学意义,表明瘦素可能仅对子宫内膜癌的发生起作用,而对该疾病的发展及预后作用不大。