智能水凝胶研究

智能水凝胶研究（精选7篇）

智能水凝胶研究 篇1

0 引言

水凝胶是一种含亲水基的交联三维空间网络状聚合物,在水中只能溶胀而不能溶解。根据对环境刺激应答不同可分为对刺激不敏感的传统水凝胶和对刺激产生响应的环境敏感水凝胶,其中,环境敏感水凝胶又称智能水凝胶(Intelligent or smart hydrogels)[1,2]。智能水凝胶的突出特性是当外部环境发生变化达到某一临界区域时,会发生不连续的突跃式变化,即体积相转变。它是集感知、驱动和信息处理于一体,形成类似于生物体的、具有智能属性的一类功能材料[3]。常见的智能水凝胶包括pH、温度、光、电场、磁场、化学物质、离子强度敏感水凝胶等[4]。

药物给药系统 DDS(Drug delivery system)是迅速发展起来的新型药物释放系统。DDS 是指通过调节载体的内部结构,在一定的时刻、以合适的速率、将所需剂量的药物释放到人体特定器官或靶组织,甚至靶细胞。与传统的给药系统如片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂等相比,DDS 的优点在于可以长时间维持恒定的血药浓度,避免频繁给药产生的血药浓度“峰谷”现象,降低了药物的毒副作用,还可减少药物服用次数并可获得良好的治疗效果。智能水凝胶正是这种给药系统最主要的载体之一[5,6,7]。近年来,智能水凝胶在药物控释缓释方面的研究受到了极大的关注,也取得了许多研究成果,这必将推动智能给药系统的发展。本文简述了智能高分子水凝胶,以及最近发展起来的小分子水凝胶在药物控释缓释方面的应用及研究进展。

1 高分子水凝胶

1.1 pH敏感水凝胶

pH敏感水凝胶(pH-sensitive hydrogels)是指其体积随外界环境pH值变化的高分子水凝胶。这类凝胶大分子网络中具有可解离成离子的基团(如羧基、磺酸基或氨基)[8]。 pH 敏感水凝胶的平衡溶胀度取决于分子链中电离基团的种类和数目,因而可以通过与电中性的单体如与甲基丙烯酸羟乙酯[9]、甲基丙烯酸甲酯[10]、马来酸酐[11]等共聚,来调节 pH 敏感型凝胶的溶胀度和 pH 响应性。可作为pH敏感水凝胶的材料有两大类:(1)合成材料,如聚丙烯酸类等[12,13];(2)天然材料及半合成材料,如海藻酸[14]、羧甲基壳聚糖[15] 和改性纤维素[16,17]等。

水凝胶之所以能随环境刺激变化而发生相转变,是因为体系内存在各种相互作用力,如范德华力、氢键、疏水相互作用力及静电作用力等。这些力相互作用的结果是使凝胶溶胀或收缩,从而产生体积相转变。如图1所示,聚丙烯酸(PAA)在高pH值下电离,因带相同电荷的羧甲基负离子静电排斥而溶胀;相反,聚N,N-二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯(PDEAEM)在低pH值下电离,因带相同正电荷的季铵离子静电排斥而溶胀。因此,像PAA类的阴离子聚电解质在高pH值下呈溶胀状态,低pH值下呈收缩状态,而PDEAEM类的阳离子聚电解质刚好相反[18]。

Yu-Hsin Lin等[19]研究了海藻酸/羧甲基壳聚糖水凝胶在pH值为1.2、7.4时的溶胀机制。通过红外图谱发现,pH值为1.2时,分子中的羧甲基主要以显电中性-COOH形式存在,静电排斥力小且存在氢键,水凝胶呈收缩状态,轻微溶胀的排斥力主要来源于带相同正电荷的-NH+3;pH值为7.4时,分子中的羧甲基主要以离子化-COO-形式存在,静电排斥力大,水凝胶呈溶胀状态,其溶胀机理见图2。

目前,在发展蛋白类药物时遇到的最主要挑战是它的物理化学性质不稳定,在低pH值的胃液中易降解、渗透性差、生物利用率低。这也造成蛋白类药物以注射剂型为主,但注射剂型使用不方便。因此,开发蛋白类口服剂成为研究热点。设计蛋白类口服剂型药物,pH 敏感水凝胶是首选载体材料,它在胃酸中溶胀度最低,可以避免胃酸破坏蛋白药物,保持活性,而在碱性肠液中发生溶胀,药物释放而被人体吸收。M.George等[20]以海藻酸钠-瓜尔豆胶为pH敏感水凝胶载体材料、氯化钙为离子交联剂、牛血清白蛋白为模型药物,研究了它的释药性能,在pH值为1.2 时累积释放率最低只有20%,而pH值为7.4时累积释放率高达90%。近年来,蛋白类药物中胰岛素口服制剂研究报道较多。Sung-Eun Park等[21]以聚(乙烯醇-g-丙烯酸)为载体,以胰岛素为模型药物,通过小鼠动物实验,发现口服被水凝胶包覆的胰岛素才能有效降低其血糖,因而聚(乙烯醇-g-丙烯酸)载体能有效保持胰岛素的活性,避免胃酸的破坏。已被用作胰岛素载体的pH敏感水凝胶材料有聚(甲基丙烯酸-乙二醇)[22]、海藻酸[14]等。

1.2 温敏水凝胶

温度敏感水凝胶(Temperature-sensitive hydrogels)对环境的温度变化能产生响应,当环境温度发生变化时,凝胶随之发生体积相转变,其分子链中含有亲水性酰胺基团和疏水性基团如甲基、乙基、异丙基等。温度敏感性水凝胶的特征是存在临界相转变温度(Tc),外界温度的变化影响凝胶基团间的疏水相互作用、高分子链间的氢键相互作用以及高分子链和水分子间的相互作用力,破坏凝胶体系的平衡,从而使凝胶组成改变,发生体积相变。一些常见温敏高分子的结构如图3所示[18]。一般温敏性凝胶对温度变化的响应有两种类型:一种是在温度低于某个温度时呈收缩状态,当温度升高超过此温度时处于溶胀状态,这种温敏凝胶被称为热胀性温敏凝胶,此温度被称为此凝胶的高临界溶解温度(Upper critical solution temperature,UCST), 如聚二甲基丙烯酰胺(PDMAM)在水-有机溶剂(如二噁烷的混合溶剂)中体现出 UCST 的行为[23];另一种与之相反,在温度高于某个温度时呈收缩状态,被称为热缩性温敏凝胶,此温度称为此凝胶的低临界溶解温度(Lower critical solution temperature,LCST)。 聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)水凝胶是最典型的热缩性凝胶,其均聚物的 LCST 为 32℃,可以通过与其他单体共聚等方法改变LCST。

改变Tc是温敏水凝胶的一项重点研究内容。可以通过化学改性或物理改性来调节Tc:增加聚合物网络中疏水性链段成分,可以降低水凝胶的Tc;增加聚合物网络中亲水性链段成分,可以升高水凝胶的Tc[24] 。Liu等[25]研究了一系列N取代丙烯酰胺共聚物,随着N-叔丁基丙烯酰胺(TBA)含量从20%增加到80%,TBA/N,N-二甲基丙烯酰胺共聚物的LCST从80℃降到20℃。PNIPAm可以通过接枝[26]或共聚[27]聚乙二醇来提高其LCST。另外,物理改性方法如NaCl可以降低甲基纤维素的Tc[28]。

至今,多重敏感性水凝胶正迅速发展,以温度-pH敏感性水凝胶最为常见。将温度敏感性聚合物和pH敏感性聚合物通过接枝聚合、嵌段共聚或用互穿网络合成的聚合物水凝胶,将具有温度-pH双重敏感性。Zhang等[29]合成了聚丙烯酸(PMAA)/聚N-异丙基丙烯酰胺互穿聚合物温度-pH双重敏感性凝胶,结果表明聚合物网络LCST 为31～32℃,pH值为5.5。滕大勇等[30,31]报道,肿瘤周围环境条件与人体正常生理条件不同,肿瘤的温度在42℃左右,高于人体正常37℃,肿瘤周围的环境pH值介于7.0～7.4,肿瘤细胞内部的pH值为6.9～7.0,低于人体正常的生理值(pH=7.4)。因此,研发温度-pH敏感性水凝胶具有特殊重要意义。Woo Sun Shim等[32]合成了磺胺甲嘧啶低聚物-聚(ε-己内酯-co-丙交酯)-聚乙二醇-聚(ε-己内酯-co-丙交酯)-磺胺甲嘧啶低聚物多元共聚物可注射型水凝胶,该水凝胶同时具有pH敏感与温敏性。以紫杉醇(PTX)为模型药物,通过PTX的释药实验和动物实验,表明PTX可以缓释1个月而不会突释,并具有良好的抗肿瘤效果。

1.3 电场敏感水凝胶

电场敏感水凝胶(Electric-field sensitive hydrogels)通常也是高分子电解质,与pH敏感水凝胶类似。一般来说,只要聚合物链段上带有电荷,无论是合成高分子还是天然高分子凝胶,都会在电场作用下发生收缩、溶胀,或者水凝胶在一侧溶胀、另一侧收缩,导致发生弯曲。这些变形的原因主要是凝胶内外在电场的作用下产生离子浓度差,进而引起了渗透压的变化[18,33]。

在电场敏感水凝胶材料的研究中,几类比较典型的具有特殊结构、形状和性能的水凝胶材料引起了研究人员的广泛关注,主要包括互穿网络结构、半互穿网络结构水凝胶、凝胶纤维、水凝胶膜等[3]。 So Yeon Kim等[34]制备了聚乙烯醇(PVA)/聚丙烯酸(PAAc)互穿聚合物网络结构(IPN)水凝胶,其具有电场敏感性,在电场的作用下水凝胶发生弯曲,研究发现水凝胶的弯曲度随电压的增加以及IPN中PAAc含量的增加而增加,它还受外部电解质浓度的影响。另外,该水凝胶展现了优异的可逆性溶胀-退溶胀行为。Seon Jeong Kim等[35]合成了电场敏感PVA/壳聚糖IPN水凝胶,其在电场的刺激下发生弯曲,弯曲度以及弯曲速度随电压的增加、外部电解质NaCl浓度的增加而增加。

电场敏感水凝胶已被用于脉冲给药系统研究。脉冲给药系统[36]是指按预定的药物释放模式迅速而短暂地释放定量的药物,并且能迅速停止释放的给药系统。脉冲给药不仅疗效好,而且降低了药物的不良反应。Kouichi Sutani等[37]将丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯和透明质酸进行紫外辐射交联,合成出在电场作用下具有“开-关”模式的电场敏感水凝胶。以马来酸右氯苯那敏为模型药物,药物释放实验表明该水凝胶可通过调节电压来控制药物释放量及时间。Daniel J. Schmidt 等[38]通过层层自组装技术制备了壳聚糖/普鲁士蓝/庆大霉素纳米级薄膜,将该薄膜作阴极,在Ag/AgCl电极上加+0.5V以上的电压,带负电荷的普鲁士蓝被氧化后变成中性,薄膜分解,快速释放小分子药物庆大霉素,从而通过调节电压达到脉冲给药的目的。

1.4 光敏感水凝胶

光敏感水凝胶(Light-sensitive hydrogels)是指由于光辐照而发生体积变化的水凝胶。光敏感水凝胶的光响应机理[39]有以下3种:(1) 将感光性化合物添加到高分子凝胶中,在光作用下凝胶内部产生大量离子,引起凝胶内部渗透压的突变,溶剂由外向内扩散,促使凝胶发生体积相转变;(2)在温敏性凝胶中加入感光性化合物,当凝胶吸收一定能量的光子之后,感光化合物将光能转化为热能,使得凝胶内部局部温度升高,当温度升高到凝胶的相转变温度时,凝胶就会溶胀或收缩,发生体积相转变;(3)最为常用的方法是在高分子主链或侧链引入感光基团,水凝胶受光照而引起分子构型的改变,使得发色团的偶极矩和几何结构改变而引起相转变。

光敏感水凝胶一般可分为可见光敏感水凝胶和紫外(UV)光敏感水凝胶两种。光异构化反应包括偶氮基团等的反式-顺式异构、无色三苯基甲烷衍生物的解离等[40]。具有光异构化性能的典型化合物是偶氮苯(Az)、三苯甲烷无色染料衍生物。Az有反式体和顺式异构体,通过光照射可以使反式-顺式平衡向某一方向移动,其主要特征是分子本身的立体形状发生变化,而引起轴方向的长度发生变化。将UV敏感水凝胶三苯甲基隐色体衍生物引入到聚合物链段中,它在一般条件下显中性,但UV照射时就会产生三苯甲基阳离子(见图4)。在一定温度下,有UV照射时水凝胶处于溶胀状态,而当去除UV照射时,水凝胶就处于收缩状态,因此,水凝胶发生不连续性的体积响应[18,33]。Carmen Alvarez-Lorenzo等[41]综述了光敏智能给药系统,主要分析了具有光敏性的聚合物胶束、凝胶、脂质体及纳米复合物的光敏机理,讨论了光敏载体在智能给药系统中的应用前景。H.M.Lin等[42]用香豆素改性中孔生物活性玻璃作为光敏载体,以菲为模型药物,通过改变UV波长而达到“开-关”控释药物释放的目的。

1.5 其他智能高分子水凝胶

除了以上4种常见智能水凝胶之外,另有一些高分子水凝胶,如化学物质敏感型水凝胶、磁场敏感型水凝胶、分子印迹水凝胶和压力敏感型水凝胶等。化学物质敏感型水凝胶[18]能对特定化学物质(如葡萄糖、特殊离子等)的不同浓度作出响应,产生不连续性体积相转变。Zhang等[43]制备了一种由聚(N-异丙基丙烯酰-co-丙烯酸)纳米粒子、葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和乙基纤维素组成的葡萄糖敏感复合膜,可通过葡萄糖浓度来调控膜的溶胀或收缩,进而调节胰岛素释放。磁场敏感型水凝胶是一类由聚合物三维网络和磁性组分所构成的复合凝胶。张书第等[44]采用循环冷冻-解冻方法制备了聚乙烯醇/Fe2O3 磁场敏感型水凝胶,结果表明其具有较好的磁敏感性。相梅等[45]全面综述了磁场敏感型水凝胶的制备方法及其应用。分子印迹技术是近些年发展起来的模拟抗体抗原相互作用原理的新技术[46]。Rimantas Kublickas等[47]以聚丙烯酰胺凝胶为载体、人类生长激素为印迹分子,制备了印迹凝胶,结果表明该印迹凝胶可以吸附高于非印迹凝胶60或70倍的人类生长激素。关于压力敏感型水凝胶的文献报道较少,水凝胶的压力敏感性最早是由Marchetti通过理论计算提出来的,压力敏感型凝胶在低压下塌陷,在高压下膨胀。PNIPA水凝胶证实了这一点[33,40]。

2 小分子水凝胶

在1892年已有一种低分子量凝胶被认为具有使水凝胶化的能力,但小分子水凝胶(Small molecular hydrogels)的研究始于20世纪90年代,现在仍在起步阶段。小分子水凝胶就是小分子在溶剂水中通过氢键、π-π共轭等非键相互作用结合在一起,形成纤维三维网状结构[48,49]。小分子水凝胶展现出一些新颖的特征:①小分子高度有序自组装成纤维;②形成的凝胶具有很强的热可逆性;③具有低的最小凝胶化浓度;④高度耐盐及其他添加剂。小分子水凝胶中的小分子通常是由亲水性和疏水性的芳基或长碳链两部分组成,亲水部分提供了分子与水的相容性,而疏水部分产生的疏水相互作用普遍被认为是小分子自组装的主要驱动力[48]。为了更好地理解小分子水凝胶的形成机制,可以将小分子水凝胶的结构分解成像蛋白质一样的一级结构、二级结构和三级结构,其中三级结构决定体系是形成凝胶还是形成沉淀[50]。

与高分子水凝胶类似,依据对外界刺激所作出的响应,小分子水凝胶可以分为温度敏感型、pH敏感型、光敏感型、酶敏感型等单一响应水凝胶或多重响应水凝胶。由于小分子水凝胶是通过小分子的自组装和非共价交联形成的,因此它能够对外界刺激快速响应。小分子水凝胶具有优异的生物降解性,在生物医学应用如三维细胞培养、生物分子筛选、创伤愈合、药物给药等方面获得关注[51]。

国内外关于小分子水凝胶在药物控释方面的研究还较少。Jiban J.Panda等[52]以含苯环的二肽为材料,制备了小分子水凝胶。实验结果表明,该凝胶对pH值、温度和离子强度敏感,可以包封和缓释生物活性分子,没有明显的细胞毒性。Jishu Naskar 等[53]合成了两种以四肽为骨架的小分子水凝胶,其均具有热可逆性及pH敏感性,以抗癌药物阿霉素为模型药物,通过包封和药物释药实验证明,两种水凝胶在生理pH环境下都能包封和缓释阿霉素。Arianna Friggeri等[54]制备了N,N′-二苯甲酰-L-胱氨酸小分子水凝胶,以小分子药物8-氨基喹啉、2-羟基喹啉为模型药物的释药实验表明,该小分子水凝胶具有成为小分子药物载体的潜力。 至今,大多数小分子水凝胶材料都是基于寡肽衍生物的研究,利用寡肽衍生物成胶是比较通行的方法。

3 结束语

药物制剂的研究沿着“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(毒性小、副作用小、剂量小) 及“五方便”(生产、运输、贮存、携带和服用方便)方向发展。智能水凝胶作为药物制剂载体材料,在其中扮演着重要角色,在药物控释方面具有智能化、效率高和安全方便等优点。近年来,研究开发药物控释用智能水凝胶非常活跃,但智能水凝胶仍存在一些缺陷,如生物相容性和生物降解性有待改善,这也是目前大多数水凝胶仅仅处于实验室阶段的重要原因。高分子科学、材料学、生命科学、药剂学以及相关交叉学科的发展,以及人们对水凝胶的制备工艺、凝胶特性和敏感机制基础理论及应用研究的日益深入,必将为智能水凝胶的实际应用奠定坚实的基础。

摘要：简述了智能水凝胶在药物控释系统中的应用及国内外研究进展。重点阐述了高分子水凝胶中的pH敏感、温敏、电场敏感、光敏感水凝胶和小分子水凝胶的结构、性质,以及作为释药载体在给药系统中的研究应用。

关键词：智能水凝胶,pH敏感水凝胶,温敏水凝胶,电场敏感水凝胶,光敏感水凝胶,给药系统,小分子水凝胶

智能水凝胶研究 篇2

1 聚丙烯酸类水凝胶

丙烯酸类及其盐的单体因同时含有乙烯基和羧酸基官能团, 分子兼具有聚合、交联和修饰改性等功能, 非常易于和其它单体共聚和交联形成水凝。Seon Jeong Kim等[15]以乙醇为溶剂, Methylenebisacrylmaide为交联剂, 2, 2-Dimehtxoy-2-phenylacetophene为光引发剂, 通过紫外光辐射引发制备了聚丙烯酸-聚丙烯腈水凝胶, 该凝胶具有较好的力学强度和对电场的快速响应性。Wu Minghong等[16]将聚丙烯膜预先辐射活化, 然后依次将丙烯酞胺、丙烯酸、N-methylol acyrlmaide接枝聚合在膜表面, 得到PP-g-AAc/AAm/NMA水凝胶, 该水凝胶具有高温溶胀、低温收缩的溶胀特性。Bajpai, S.K.等[17]在溶解有淀粉的水溶液中聚合丙烯酸单体得到PAAc-淀粉组成的凝胶, 溶胀度具有p H敏感性。Chiu, Wen-Yen等[18]合成了甲壳质-聚丙烯酸接枝共聚物水凝胶, 该凝胶显示了p H敏感性, 在p H=7的缓冲溶液中具有最大溶胀度, 而且溶胀度随着聚丙烯酸组分含量的增加而增加。该凝胶在溶解酵素溶液中发生降解。

2 聚丙烯酞胺类水凝胶

聚N-异丙基丙烯酰胺 (PNIPAAm) 由于具有温度敏感特性而在聚丙烯酞胺类水凝胶的研究中引起广泛的关注。张高奇等[19]合成了海藻酸钠-PNIPAAm半互穿网络水凝胶, 该凝胶具有温度和p H敏感性以及较快的退溶胀速度, 改变凝胶中海藻酸钠的比例, 可以控制凝胶的退溶胀动力学特性。Nogoaka[20]和翟茂林[21]在不使用交联剂的情况下, 通过辐射引发单体聚合形成PNIPAAm水凝胶。Hoffmna等[22]通过对NIPAAm进行辐射交联, 合成了大孔温度敏感水凝胶, 制备的水凝胶不仅产品纯度高, 光学透明度好, 而且更加均匀, 交联度通过改变单体浓度和辐射条件来控制, 使研究和生产更为方便。在不需要任何添加剂的情况下, 降低辐射剂量可以提高凝胶的力学性能。Hsieh, You-Lo等[23]通过顺序互穿网络方法得到PNIPAAm-PAAc的水凝胶, 具有温度、p H双重敏感性。Gunay, Yekta等[24]通过氧化还原引发剂的自由基共聚合合成了NIPAAm、N-羟甲基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯的三元共聚物, 羟基和氨基之间形成的分子间氢键减少了凝胶中的亲水基团数量从而减少了凝胶的亲水性, 共聚物凝胶显示了快速地体积相变, 随着NHMAAm和HEMA含量的增加而体积收缩速度下降。将PNIPAAm接枝到具有一定力学强度的高分子材料上, 可以合成力学性能优良的温敏材料。Li Xingwei等[25]报道了通过缩合反应将NIPAAm接枝聚合到聚丙胺盐酸盐上, 然后用戊二醛交联的方法, 合成了具有温度敏感性、p H敏感性的水凝胶微球。Chen[26]采用化学法将NIPAAm接枝聚合到聚丙烯酸链上, 在较宽的p H范围内合成了具有温度诱导相转变行为的接枝共聚物。

3 聚羟基异丁烯酸 (PHEMA) 类水凝胶

聚羟基异丁烯酸 (PHEMA) 类水凝胶除了具有一般水凝胶的特性外, 因其还具有无抗原性、无刺激性和良好的缝合能力而广泛使用于医学研究和应用方面。Joseph Kost[27]研究了p H敏感的HEMA与N, N-二甲胺基乙基甲基丙烯酸 (DMAEMA) 的共聚物凝胶, 他们着重研究了该共聚物凝胶的非稳态溶胀。W Corne等[28]研究了p H敏感的HEMA-AAc共聚物凝胶的拉伸力学性能。在不同平衡溶胀度下测量了杨氏模量、泊松比、断裂拉伸强度和断裂拉伸比。为改善HEMA均聚物的力学性能, Jones等人采用顺序合成方法, 以ehyleneglycol dimethacrylate为交联剂, 得到了poly (epsilon-caprolactone) -poly (hydroxyethylmethacrylate) 互穿网络水凝胶[29], 在完全保持HEMA均聚物的化学物理稳定性和药理学适用性之外, 提高了力学性能。

4 聚N-乙烯基吡咯烷酮类水凝胶

聚N-乙烯基吡咯烷酮 (PNVP) 是一种非离子型水溶性高分子化合物, 它既能溶于水, 又能溶于大部分有机溶剂, 有着较低的毒性, 具有良好的生物相容性, 因而被广泛地应用于医药、食品、化妆品等行业。Higginbotham等[30]通过光引发NVP和AAc的混合溶液聚合制备了P (NVP-co-AAc) 络合物凝胶, 对于其溶胀行为的研究显示其非常适合口服给药体系。Makysh等[31]研究了以PNVP为载体的药物控制释放体系中药物与载体之间的相互作用随介质的p H、温度、溶剂的热力学性质的变化, 并测量了释放动力学和释放活化能, 显示了其在药物控制体系中的良好应用。Devine[32]在不使用交联剂的情况下, 对NVP和丙烯酸单体的混合溶液进行光引发聚合得到物理交联的PVP和PAAc共混物水凝胶, 该凝胶具有类似PAAc的p H响应特性, Lisosvtseva[33]使用水溶性和油溶性的引发剂, 将NVP水溶液与交联剂进行自由基聚合, 合成了PNVP水凝胶, 并研究了该水凝胶的吸收性, 油溶的过碳酸盐为引发剂制备的凝胶对水杨酸有较强的吸附能力。

5 聚苯胺 (PANI) 类水凝胶

掺杂状态下的聚苯胺是一种良好的导电高分子材料, 因其原料易得、合成方法简单和高的化学稳定性而被认为是最有可能被实际应用的导电高分子材料之一, 但是因为聚苯胺由于链的强刚性和链间很强的相互作用使它的溶解性极差, 几乎不溶于任何溶剂中, 因此以导电聚苯胺为基础制备导电水凝胶的报道比较少。为了克服上述问题, 吴季怀课题组[34]使用两步水溶液聚合法使被吸收到的聚丙烯酸盐高吸水性聚合物网络内部的苯胺单体原位聚合制备电导率2.33 m S·cm-1的聚丙烯酸盐/聚苯胺导电水凝, 显示了良好的导电性;同时研究者们把聚苯胺填充到其它水凝胶基体如聚乙烯醇、聚丙稀酰胺等水凝胶中的方法成功合成了一系列的聚苯胺水凝胶[35,36,37,38], 尤其是Mano等人以聚 (2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸) 为掺杂剂, 原位聚合生成了水溶性的聚苯胺, 然后再以聚乙二醇缩水甘油醚作为交联剂, 化学交联了掺杂态的聚苯胺因而制备出了导电聚苯胺的水凝胶[39], 这样的水凝胶可以直接与生物酶连接成电子导线, 进而可以作为葡萄糖电化学氧化的催化剂使用。

6 结语

智能水凝胶在给药系统中的应用 篇3

长期以来,有关控释给药系统的研究主要集中于控制药物在体内的缓慢恒速释放,以便延长药物作用时间,减少给药次数,产生稳定的血药浓度。但近年来人们逐渐认识到,药物的持续高浓度会造成受体敏感性降低和细菌耐药性产生。同时,随着时辰生物学的发展,发现人体的许多生理功能和生理生化指标呈生物节律性变化,因而某些疾病的治疗需要按照生理节律的需要调整药物的释放速度。一类新的给药系统——智能给药系统,受到了人们的普遍关注[1]。

水凝胶是一种能在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解的聚合物,既能保护药物不被酶解或被胃酸破坏,又可以通过改变水凝胶的结构控制药物释放[2]。其中,具有感知能力的水凝胶能感知环境的微小变化而发生可逆性体积相变或溶胶-凝胶相变,不仅是一种理想的自调式给药系统,被应用于智能型给药系统中,而且还可应用于人工肌肉、温敏开关、固定化细胞或固定化酶、物料萃取等领域[3]中。本文将介绍近年来温敏及p H敏水凝胶在给药系统中的应用的研究进展。

1 p H敏感性凝胶

在七十年代的中期,当测定陈化后的丙烯酰胺凝胶的溶胀比的时候,p H敏感水凝胶被发现,从此以后,这类不同的研究不断滴发展。随着p H值的变动,水凝胶的溶胀率也会产生先对很大的变化,其主要原因是酸性基团(高分子电解质侧基上)和一元酸以及碱性基团(高分子电解质侧基上)和一元碱可以产生电离,作用于电荷静电斥力之下,它的膨胀程度(其受诸如p H值和离子强度等静电斥力大小因素的影响)超过了非电解质高分子水凝胶。

2 温度敏感性凝胶

温敏性水凝胶对环境温度变化能产生响应,当环境温度发生微小变化时,温敏性水凝胶的凝胶体积会随之发生数倍或数十倍的变化,当达到并超过某临界区域时,甚至会发生体积相转变。体积发生变化的临界转变温度称为最低临界溶解温度(LCST)。热敏凝胶对温度变化的响应有两种类型:高温收缩型和低温收缩型。

3 智能性水凝胶在药物控释体系上的应用

3.1 p H敏感性水凝胶在药物控制释放上的应用

p H敏感性水凝胶是一种高分子凝胶,体积能受到离子强度以及环境p H值变化的影响。在此种凝胶大分子网络结构中,通常包含能够解离的基团,可以按照环境p H值的变化获取或者丢弃质子。因此,为了便于调控凝胶内药物的扩散以及释放速率,我们一般用p H敏感性水凝胶此种性质。

徐晖[4]研究了聚甲基丙烯酸-泊洛沙姆水凝胶的性质以及它用在胰岛素口服给药的降血糖作用。研究表明,此类水凝胶包含p H敏感的性质,将含胰岛素的聚合物以口服方式提供给糖尿病大鼠之后,有凸显的剂量依靠的降血糖作用。殷以华等[5]合成了不同链长的甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰氨及丙烯酸与4,4-双(甲基丙烯酰胺基)偶氮苯交联共聚的p H敏感性水凝胶,在胃部,此类水凝胶的性能相对稳定,不仅没有降解,同时也没有溶胀,然而,在盲肠内偶氮交联基团能够产生降解,药物将被完全的释放出。

程秀莲[6]研究了p H值敏感聚丙烯酸水凝胶的合成及敏感性,以过硫酸铵-亚硫酸氢钠氧化还原体系为引发剂,自由基溶液聚合为基本原理合成聚丙烯酸水凝胶、聚丙烯酰胺水凝胶,p H大小对凝胶溶胀比影响显著,p H增大或减小溶胀比均减小,但p H减小影响更大,即该凝胶对酸比对碱敏感性约大两倍。赵育[7]等用氯乙醇对甲壳素进行醚化改性,得到水溶性甲壳素衍生物———羟乙基甲壳素,用丙三醇三缩水甘油醚(PTGE)对羟乙基甲壳素进行交联,得到了新型的p H敏感性水凝胶水凝胶。

合成p H敏感水凝胶的最重要的约束性表现在不可以生物降解,使用以后要从体内取出。在植入型生物传感器(或者植入给药系统)中,给药影响受到其非生物降解性的影响作用很大。然而,在口服给药中,给药影响受到其非生物降解性的影响作用不是很大,所以,目前的热点在开发可生物降解性的p H敏感性聚合肽类、蛋白质以及聚糖水凝胶。

3.2 温度敏感性水凝胶在药物控释体系上的应用

温度敏感性水凝胶的种类很多,但迄今为止研究得最多的是聚N-异丙酰胺类型的热缩温度敏感性水凝胶。自1984年有文献报道聚N-异丙酰胺具温敏性以来,聚N-异丙酰胺及其衍生物已应用于药物释放研究。Zhang等[8]将包裹5-氟尿嘧啶的聚N-异丙酰胺水凝胶置透析袋中,释药受凝胶和透析膜双重控制,结果表明,随温度升高释药加快。张建州[9]等利用微波法合成了PNIPA凝胶,通过DSC测试及溶胀实验,发现凝胶具有良好的温敏性,阿昔洛韦在不同温度响应模拟释放实验证实,凝胶在37℃时,缓释时间可维持8h,释放率达到42%。能使药物浓度平稳持久,提高药效,这种模型在阿昔洛韦给药方式上有一定的意义。

由于水凝胶对外部刺激响应比较慢,为了实现期望的药效,只能制备更薄更小的水凝胶,但会导致水凝胶机械强度不够,而易破碎,而且纯的PNIPAM水凝胶本身机械强度较差,使其在药物载体中的应用受到限制,所以由IPN和PNIPAAm按不同比例合成的新型互穿IPN-PNIPAAm网络聚合物受到医学界的青睐。IPN是由两种或两种以上聚合物通过网络互穿缠结而形成的一类独特的聚合物共混物或聚合物合金,这种互穿聚合物网络结构可提高水凝胶的机械强度。Zhang[10]等用亲水性的PNIPAM和疏水性的亚甲基N-N亚甲基丙烯酰胺按照不同的比例合成IPN-PNIPAAM水凝胶,并比较它们的相转变温度、低临界溶解温度(LCST),机械强度,内部结构形态以及在室温下的溶胀速率,结果表明,相转变温度高于纯PNIPAAm水凝胶,而MBAAm组分的作用使其机械强度大大提高,同时IPN-水凝胶也呈现出高智能性,对药物的控释速率依靠网络中两组分的比率,其释放速率恒定,并且显示出结构的稳定性,用牛血清白蛋白作为一个模型成分,检验IPN在22℃和37℃时的释放行为,发现在37℃下的释放缓慢于22℃。Guilherme等[11]用交错联结的PNIPAAm贯穿于PAAm网状结构中合成合成三明治状的温敏性IPN水凝胶。三明治状水凝胶的渗透性随着温度的升高显著的降低,温度从25℃升高到40℃时其渗透性降低52%。这种水凝胶三明治层结构不但大大提高了水凝胶的机械强度,而且其结构的变化可显著的抑制流量,在药物释放系统中将有很广阔的应用前景。张高奇等[12]成功地合成了多孔结构的海藻酸钠/PNIPAAm水凝胶,现该水凝胶具有较快的温度敏感性。通过SEM观察Semi-IPN水凝胶存在明显的孔洞结构,并且随着海藻酸钠用量的增加,水凝胶中的孔洞也增大。

但是热敏凝胶NIPAAm及其衍生物的临床应用还有一些局限性,因此在用于临床前,还需要进行大量的毒理学实验。

4 总结

智能水凝胶研究 篇4

关键词：智能,水凝胶,生物材料,生物医学

水凝胶是结构中含亲水基的高分子体系,根据对环境刺激应答不同可分为:对刺激不敏感的传统水凝胶和对刺激产生响应的环境敏感水凝胶,后者又称智能水凝胶。智能水凝胶作为一种智能材料在生物化学和生物医学领域引起相当的关注,因为它们能感应环境的变化,同时本身会从收缩状态变为溶胀状态,发生体积的显著变化,而且它同时具备了感应功能和受动功能。兼有液体形态和固体形态的水凝胶还有很多功能特性,如溶胀性、机械性、渗透性、表面特性等,这些性质为水凝胶在医学、农学、生物工艺学等方面的应用提供了广泛的应用前景。由于这种诱人的特性,智能水凝胶必将作为崭新的材料应用在柔性执行元件、人造肌肉、微机械、分离膜、生物材料、药物控释体系领域中[1,2]。

1 智能水凝胶的分类

通常定义智能水凝胶是指对外来刺激具有可逆响应性,在水中可以溶胀的凝胶,当水凝胶所处的环境刺激因素,如温度、pH值、离子、电场、介质、光、应力、磁场等发生变化时,水凝胶的形状、力学、光学、渗透速率、识别性能随之发生敏锐响应,即突跃性变化,并随着刺激因素可逆性变化,水凝胶的突跃性变化也具有可逆性[3]。智能水凝胶的分类如图1所示。

2 智能水凝胶材料的制备

智能水凝胶材料一般是有机高分子水凝胶材料。天然或合成的高聚物成为智能水凝胶材料必须具备两个前提:高分子主链或侧链上带有大量的亲水基团;有适当的交联网络结构。制备智能水凝胶材料的起始原料可以是单体(水溶或油溶单体)、聚合物(天然或合成聚合物)、或者是单体和聚合物的混合物。智能水凝胶材料的制备方法主要有单体的交联聚合、接枝共聚、其它水溶性高分子的交联或转化等[4,5],其中单体的交联聚合是目前制备高分子材料的最主要方法之一。

2.1 单体的交联聚合

交联聚合是指在交联剂存在的情况下,由化学引发剂或辐射技术引发的单体经自由基均聚或共聚而制得高分子水凝胶材料的方法。在聚合反应过程中可以通过加入或改变引发剂、螯合剂、链转移剂等来控制聚合动力学和所得高分子水凝胶材料的性质。制备高分子水凝胶材料的单体主要有丙烯酸系列、丙烯酸酯系列、丙烯酰胺系列、乙烯衍生物系列等。

刘钰铭[6]以及赵曼云[7]等以60Co-γ射线或电子静电加速器为辐射源,分别合成了丙烯酸丁酯(BA)、甲基丙烯酸B-羟乙酯(HEMA)均聚物及HE-MA-BA共聚物水凝胶,用二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDGMA)作为交联剂。马以正[8]等以MBA为交联剂辐射合成了聚丙烯酸水凝胶。

2.2 接枝共聚法

是指由α-烯烃类单体在天然高分子(如淀粉、纤维素等)及其衍生物共价地连接而制取高分子水凝胶材料的方法。自由基引发接枝共聚是最主要的接枝共聚方法,常见的引发剂有硝酸铈铵和复合引发剂等,也可用辐射、过氧化物、氧化还原引发剂来引发反应。

柳明珠等[9]采用硝酸铈铵作为引发剂,N,N’-亚甲基双丙烯酰胺作交联剂,将丙烯酰胺与洋芋淀粉进行接枝共聚。Lokhande等[10]以Ce4+为引发剂,将丙烯腈接枝到纤维素上得到耐压性好、保水能力强的高分子水凝胶材料。Kiatkamjornwong等[11]在γ射线引发下,将丙烯酰胺和丙烯酸混合单体与木薯淀粉进行接枝共聚,制备出多孔高分子水凝胶材料。

2.3 聚合物的转变

合成水凝胶可以由已有聚合物的转化来制备。Sefton和Merril[12]将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三元共聚物薄膜表面羟基化,经过这样的处理,可以在这种硬的载体表面得到一层软的凝胶层。Kudela[13]等用盐酸水解丙烯腈凝胶得到了含有酰胺和羧基的水凝胶膜。

2.4 水溶性高分子的交联

水溶性高分子聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸(PAA)、聚N-甲基吡咯烷酮等通过适度交联,就可制得高分子水凝胶材料。化学交联法是此类高分子水凝胶材料制备的主要方式之一,要求交联剂必须是能与水溶性高分子功能基反应的多官能团化合物或多价金属离子。辐射交联在制备高分子水凝胶材料方面也很有用,通过高能射线的照射而使水溶性高分子链间发生交联,此法被认为是水溶性聚丙烯酰胺制备高分子水凝胶材料的最合理方法。由水溶性高分子制备高分子水凝胶材料的关键是交联度的控制,化学试剂交联法主要控制交联剂的用量,而辐射聚合法的关键是辐射剂量的有效控制。

卓仁禧等[14]将预先制备的PAA干凝胶浸入到含有交联剂的NIPAM的水溶液中,待小分子充分进入到PAA凝胶内部后,再加入引发剂引发体系进行聚合,从而制得PAA/PNIPAM水凝胶。在PVA水溶液中加入戊二醛可发生醇醛缩合反应,从而使PVA交联成网络聚合物水凝胶[15]。

3 应 用

智能水凝胶具有可逆响应性,在水中可以溶胀。由于这类材料对外来刺激的可逆响应性使其在生物医学领域有着广泛的应用。

3.1 医用敷料

目前可供临床上使用的敷料包括传统敷料(纱布敷料)、生物敷料(尸体皮、羊膜)和水凝胶敷料等。水凝胶敷料是新近开发的,具有良好的品质和运用前景而可望在以后获得广泛使用的新型敷料[16]。水凝胶敷料具备以下优点:吸水及保水性能良好,可以保持创面湿润;组织相容性好,不会粘合伤口,能减少更换敷料时带来的二次损伤;具有一定的抵抗细菌入侵的功能,防止伤口的感染;低毒甚至没有毒性;制作的时候可以掺入一定的药物,使用时在创口局部缓释以达到局部抗菌功能。

岳凌[17]等用电子束辐射交联的技术,研制了PEO(聚氧化乙烯)、PVA(聚乙烯醇)接枝共聚水凝胶膜,并在制作水凝胶过程中掺入了庆大霉素,研究了该含药水凝胶膜的药物体外释放规律。该水凝胶膜抗张强度及溶胀度合适,药物释放平稳,是一种优良的创面敷料。

3.2 药物缓释方面的运用

以智能型水凝胶为载体的药物控制释放系统主要用于:(1)不溶于水的药物(如类固醇);(2)大分子药物(如胰岛素、酶);(3)疫苗抗原的控制释放。可以通过注射、口服、鼻腔等途径给药。根据药物的释放机理,控释给药系统可分为:扩散控制系统、化学控制系统、溶剂活化系统、调节释放系统。

利用PH对水凝胶状态的影响,可制成肠溶、胃溶的凝胶,将其用作药物包装材料。对引入了疏水组分的温敏水凝胶,其释药模式为:当环境温度升到LCST以上时,水凝胶表面会收缩形成一个薄的致密皮层,阻止内部水分和药物释放,此时处于“关”状态;当温度低于LCST时,皮层溶胀消失,水凝胶处于“开”位。

卓仁禧等[18]将糜蛋白酶固定在PNIP凝胶中,在30℃和40℃分别测定固定化酶的活力时发现,40℃时酶的活力较低,当把酶从40℃环境中移到30℃测定酶活力时,酶的活力升高。这是因为水凝胶在40℃比在30℃溶胀效果差,阻碍了底物向凝胶内的扩散和产物向凝胶外的扩散。Hoffman等[19]将对胃有刺激作用的吲哚美辛药包埋在pH和温度敏感水凝胶中,在pH 1.4(胃的pH值)时,只有少量药物释放,但在pH7.4(肠的pH值)时,药物很快释放。因此减少了药物的副作用而又达到了治疗的目的。

3.3 在组织工程中的应用

人体由于疾病、外伤、肿瘤等原因造成组织、器官的缺损和功能的丧失,可通过移植各种替代物加以修复。替代物包括自体组织、同种异体组织、异种组织和人工合成组织。虽然这些替代物均已运用于临床治疗,但不可避免地存在种种问题和局限性。在寻求更为合适、有效的组织替代物的过程中,组织工程的方法孕育而生[20,21]。

生物材料支架在组织工程中起着举足轻重的作用,它必须能引导细胞生长,同时提供细胞生长、分化和细胞间作用所需的细胞因子,而且能降解以利于新生组织融入周围的宿主组织中[22]。水凝胶是组织工程良好的支架材料,它是由亲水性聚合物链构筑的网络,无毒或毒性小,大都能降解,容易加工成型,水凝胶的性质类似于许多组织和细胞外基质。

Glicklis[23]等制备出具有相互贯通多孔海绵结构的海藻酸盐水凝胶,将它作为肝细胞组织工程的三维支架材料,可增强肝细胞的聚集性,从而为提高肝细胞的活性以及合成纤维蛋白能力提供了良好的环境。

3.4 角膜接触镜材料

角膜接触镜俗称隐形眼镜,是一种兼具视力矫正、美容、眼睛防护和医疗作用的产品[24]。最初的角膜接触镜采用α-甲基丙烯酸甲酯聚合物材料(PMMA)制造,这是一种硬性角膜接触镜,不含水分、不透气,不能长时间配戴,并且舒适度差。为此,人们开发出软质角膜接触镜,使用α-甲基丙烯酸β-羟乙酯聚合物(PHEMA)作为制造角膜接触镜的材料。用这种PHEMA材料制造的水凝胶角膜接触镜配戴舒适度比较高,但含水量不高,O2通过性能不好,不能长时间配戴。采用亲水性能更高的PVP共聚物水凝胶,作为制造角膜接触镜的材料,可解决上述问题[25]。

3.5 作为组织充填材料

医用聚丙烯酰胺水凝胶作为组织充填材料已广泛用于人体各部位,它是一类具有亲水基团能被水溶胀但不溶于水的聚合物,水凝胶中的水可使溶于其中的低分子量物质从其间渗透扩散,具有膜的特性,类似于含大量水分的人体组织,具有较好的生物相溶性。此外,聚丙烯酰胺水凝胶为大分子物质,不吸收、不脱落、不碎裂,在弥散的环境下能很好保持水分,有较好的黏度、弹性和柔软度,适合人体组织结构。史宏伟等[26]报道了用医用聚丙烯酰胺水凝胶注射法治疗眼睑凹陷畸形的研究,临床治疗眼球摘除术后眼睑凹陷23例,疗效良好。

4 结 语

磁性水凝胶研究进展 篇5

20世纪70年代,美国麻省理工大学田中丰一等在研究聚丙烯凝胶时发现,一块透明凝胶在冷却过程中内部会逐渐雾化模糊,直至完全不透明,温度恢复时又恢复透明状态。这一相转变现象的发现开辟了一个全新的研究领域[1]。20世纪80年代末期,美国和日本科学家首先提出了智能材料(Intelligent materials)的概念。智能材料要求材料体系集感知、驱动和信息处理于一体,形成类似生物材料那样具有智能属性的材料,具备自感知、自诊断、自适应和自修复等功能。

1 智能型水凝胶

水凝胶可定义为在水或生物体液中能够溶胀并保持大量水分而又不能溶解的交联高分子聚合物网络。智能型水凝胶是一类对外界刺激能产生敏感响应的水凝胶,根据对外界刺激的响应情况分为:温度响应性水凝胶、pH响应性水凝胶、光响应性水凝胶、磁场响应性水凝胶、压力响应性水凝胶、生物分子响应性水凝胶、电场响应性水凝胶等。由于智能型水凝胶独特的响应性,在化学转换器、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、化学存储器、分子分离体系、活性酶的固定、组织工程、药物载体等方面具有很好的应用前景[2—5]。目前,对智能水凝胶研究最多的集中在温度敏感和pH敏感水凝胶上。

1.1 温度敏感水凝胶

这类水凝胶结构中具有一定比例的亲水和疏水基团,温度的变化可以影响基团的疏水作用和大分子链间的氢键作用,产生体积相变。温敏水凝胶有高温收缩和低温收缩2种类型。

1.1.1 高温收缩的聚合物微球

对于具有临界溶解温度下限(LCST)的温度敏感微球,目前研究得最多的是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPA)微球。1984年Tanaka等[6]发现,PNIPA在较小的温度范围内可表现出明显的疏水和亲水变化。PNIPA的LCST在32℃左右。随着温度的升高,水凝胶收缩,其溶胀率急剧下降,因为PNIPA在温度低于LCST时在水中形成了良好的水化状态;温度升高,水凝胶脱水收缩(如图1)。

1.1.2 低温收缩的聚合物微球

这类微球的温度敏感特性主要来自于微球中大分子间的氢键作用,大多数由聚丙烯酰胺和聚丙烯酸互穿网络组成。溶胀率在某一温度附近随温度升高发生突变式增加,当温度降低时,其溶胀率又降低。

1.2 pH敏感水凝胶

水凝胶的pH响应性是指其溶胀或去溶胀随pH值的变化而发生变化。水凝胶的pH敏感性最早是由Tanaka等[7]在测定陈化后丙烯酰胺的溶胀率时发现的。

水凝胶体积发生显著变化的pH区域取决于其骨架上的基团。pH敏感水凝胶一般含有-COO-、-OPO3-、-NH3+、-SO3+等阴阳离子基团。以聚丙烯酸为例,聚丙烯酸水凝胶为含有大量不能自由移动羧基的立体网状大分子。当溶液的pH值不同时,这些羧基的离解浓度不同,使网络间静电排斥作用不同;水凝胶内外的离子浓度差不同,从而因浓度差引起的渗透压不同。由于上述2种原因,使聚丙烯酸水凝胶在不同pH值溶液中呈现不同程度的收缩或溶胀状态[8]。

1.3 光响应性水凝胶

目前,智能高分子的光响应机理有3种:将遇光能够分解的感光性化合物添加到高分子凝胶中,在光的刺激作用下,凝胶内部产生大量离子,引起凝胶内部渗透压的突变,促使凝胶发生体积相转变;在温敏性凝胶中加入感光性化合物,当凝胶吸收一定能量的光子之后,感光化合物将光能转化为热能,使得凝胶内部局部温度升高,升至相转变温度时,发生体积相转变;常用的方法是在高分子主链或侧链引入感光基团,感光基团吸收一定能量的光子后,就会引起某些电子从基态向激发态的跃迁,引起分子构型的变化。

1.4 磁场响应性水凝胶

磁场响应性水凝胶是将磁性“种子”预埋在凝胶中,当凝胶置于磁场时,由于磁性材料的作用而使凝胶局部温度上升,导致凝胶膨胀或收缩。

凝胶响应磁场而溶胀或收缩的研究工作始于美国MIT研究组。张津辉等[9]利用化学沉降法制备得超细颗粒磁流体,在磁粉表面包覆有机聚合物制得磁性微球。N.Shamim等[10]运用共沉降法制备Fe3O4,把运用表面活性剂改性的Fe3O4作为种子进行种子聚合,制备了热敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)包覆Fe3O4磁性纳米粒子水凝胶。丁小斌等[11]采用分散聚合法,在醇/水体系中,在Fe3O4磁流体存在下,通过苯乙烯(St)与N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)共聚,合成出Fe3O4/P(St-NIPAM)微球,其除具有一般磁性微球快速、简便的磁分离特性外,同时还具有热敏特性。E.Goiti等[12]制备了聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯与纳米Fe3O4复合的水凝胶,分析了它们的热性能,结果表明得到的复合材料具有较稳定的热性能和机械性能。目前就研究而言,对磁性水凝胶磁性能的研究还不够深入。

1.5 电场响应水凝胶

电场响应性水凝胶一般由聚电解质高分子构成,在直流电场作用下可发生形变,其响应机理是溶液中自由离子在电场下的定向移动造成凝胶内外离子浓度和凝胶内部pH的不均匀,从而引起渗透压和聚电解质电离状态的变化[13]。

1.6 即型凝胶

即型凝胶(In situ-forming hydrogel)在凝固或凝胶形成之前是可注射的液体,在注入人体的目的组织、器官或体腔时,机体遭受的损伤较小,可直接用于体内治疗,能获得良好效果。

植入之前,即型凝胶基质的可注射性比系统最终形成凝胶这一特性具有更多的优点:基质可以注射,不需要手术安置或停药(如果不能生物降解),而且各种治疗用试剂都能够通过简单混合而制备。当用来填充体腔或缺损时,它们所具有的流动性又非常适宜。即型凝胶系统不需要使用有机溶剂或共聚作用媒介物。当离子间交联或者pH值改变,或者温度发生改变时,凝胶作用就会产生[14—17]。理想的即型凝胶系统应当是一种能够自由流动、在室温下可注射的溶液,而且应当在体温环境下迅速变为凝胶。载有药物或细胞的过程应当能够通过简单混合而完成[18]。

2 磁性水凝胶

2.1 磁性聚合物微球的结构

磁性聚合物微球[19,20]是指通过适当的制备方法使有机高分子与无机磁性粒子结合形成具有一定磁性及特殊结构的复合微球。磁性聚合物微球的结构通常可分为3类(见图2):

(1)核壳式,即内核为磁性材料,壳为聚合物材料的核/壳式结构。根据无机磁性在微球内的分布情况,又分为弥散式(图2(a))和集结式(图2(b));

(2)反核壳式,即内核为聚合物材料,壳为磁性材料的核/壳式结构(图2(c));

(3)夹心式,即内层、外层均为聚合物材料,中间层为磁性材料的夹心式结构(图2(d))。

2.2 磁性聚合物微球的制备

通常所指聚合物微球即有机高分子凝胶,而有机高分子凝胶有天然与合成之分。目前单体交联是制备高分子凝胶最主要的方法[21,22]。

2.2.1 原位法

原位法[23,24]是首先制备多孔或致密的聚合物微球,此微球具有可结合Fe、Co、Ni等金属离子的基团(如-COON、-OH、-SO3H、-NO2、-NH2),随后依靠高分子在金属盐溶液中的溶胀以及功能基团与金属离子的作用来制备磁性聚合物微球。如果含有-COOH、-OH等基团,可以直接加入合适比例的二价、三价铁盐溶液,使聚合物微球在铁盐溶液中溶胀、渗透,再升高温度和pH值,得到磁性高分子微球;如果含有-NO2、-ONO2等氧化性基团,可以只加入二价铁盐,然后升高温度和pH值,使其氧化得到磁性高分子微球;如果含有-NH、-NH2等还原性基团,可加入三价铁盐,然后升高温度和pH值,使其还原得到磁性聚合物微球。

原位法虽具有很多优点,但对聚合物的要求比较严格,一般不适用于不含上述基团的高聚物;制备所得微球的表面不光滑;步骤稍长,需要分步操作。

2.2.2 单体聚合法

单体聚合法[25,26,27]是指在磁性粒子和有机单体存在的条件下,根据不同的聚合方式加入引发剂、表面活性剂、稳定剂等进行聚合反应,得到核/壳式磁性高分子微球的方法。单体聚合法合成磁性微球的方法主要有:悬浮聚合、分散聚合、乳液聚合(包括无皂乳液聚合、种子聚合)、辐射聚合等。

辐射聚合是单体或单体溶液在高能电离辐射作用下产生的初级活性粒子引发的聚合反应。M Sen等[28]采用γ射线辐照聚合等方法合成了聚(甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯/N-乙烯基吡咯烷酮)温度及pH敏感共聚水凝胶。Sanju Francis等[29]利用Co60产生的γ射线对聚乙烯醇(PVA)/乙二胺四乙酸(EDTA)的水溶液进行辐照,制得PVA-EDTA水凝胶。Noriyasa Nagaoka等[30]用辐射法制备了PNIPA水凝胶。陈延年等[31]用紫外辐照合成了温度及pH敏感水凝胶。Ronny Gottlieb等[32]以甲基乙烯基醚为温敏单体,N-乙烯基吡咯烷酮为生物相容剂,用高能电子束和γ射线辐照合成了温敏性的水凝胶。

2.2.3 包埋法

包埋法[33]是将磁性粒子分散于高分子溶液中,通过雾化、絮凝、沉积、蒸发等手段得到磁性高分子微球,是制备磁性聚合物药物微球常用的方法。

一般说来,包埋法得到的磁性微球,其磁性粒子与高分子之间的结合主要是通过范德华力、氢键、磁粒表面的金属离子与高分子链的鳌合作用以及磁性粒子表面功能基团与高分子壳层功能基团形成的共价键。利用包埋法制备磁性微球,方法简单,但所得粒子的粒径分布宽,形状不规则,粒径不易控制,壳层中难免混杂一些诸如乳化剂之类的杂质。

2.3 磁性水凝胶的应用

磁性聚合物微球因具有磁响应性和不同的表面功能基,在固定化酶、细胞分离与标记、免疫测定、靶向药物释放、环境/食品微生物检测、新型涂料或颜料及有机和生化合成等方面得到了日益广泛的应用。

2.3.1 固定化酶

酶是一种生物蛋白质,作为一种生物催化剂,因其具有高选择性、催化反应条件温和、无污染等特点,广泛应用于食品加工、医药和精细化工等行业,但天然酶稳定性差、易失活、不能重复使用,并且反应后混入产品,纯化困难,使其难以在工业中得到广泛的应用。用磁性微球作为固定酶载体,可以利用外部磁场控制磁性材料固定酶的运动方式和方向,替代传统的机械搅拌,提高固定化酶的催化效率;固定化酶可重复使用且操作简单,可降低成本;可以很好地保持酶的活性和稳定性;可以改善酶的生物相容性、免疫活性、亲疏水性;将多种酶结合在微球上,还可进行多酶反应;磁性载体固定化酶放入磁场稳定的流动床反应器中,可以减少反应体系中的操作,适合大规模连续化生产。

Tahsin Bahar等[34]合成了表面带活性基团的聚苯乙烯磁性微球,并用于固定化葡萄糖淀粉酶,得出了固定化酶的最佳条件,酶的固定化率达到了70%,固定化后酶的活性保持了原来的70%。

2.3.2 细胞分离与标记

细胞的标记与分离是磁性聚合物微球最早的应用研究之一,自20世纪70年代以来已有众多研究者致力于该领域的研究。R.S.Molday等[35]将平均粒径为40nm的磁性微球用来分离被标记的老鼠胸腺细胞和人体血红细胞;他们也从混合的脾脏淋巴细胞中分离出了免疫蛋白微球标记的淋巴细胞(B细胞)。

2.3.3 靶向药物释放

不同药物对疾病的治疗效果不仅与其治疗机制有关,同时也与给药途径、方法有关。磁性微球给药载体的特点有:(1)将药物随着载体被吸附到靶区周围,使靶区很快达到所需浓度,在其他部位的布量相应减少,可以降低给药剂量;(2)药物极大部分在局部作用,相对减少了药物对人体正常组织的副作用,特别是降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害;(3)加速产生药效,提高疗效。

Ghassabian等[36]将地塞米松与Fe3O4纳米颗粒包埋于白蛋白微球,用于治疗淋巴肿瘤。徐慧显等[37]用磁性葡聚糖微球固定化L-天冬酞胺酶来治疗急性淋巴白血病及乳腺癌,都取得了良好的治疗效果。何尚锦等[38]合成了温度及pH双重敏感水凝胶-乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物与聚乙二醇[P(NVP-AA)/PEG]半互穿网络水凝胶,并将其作为载体对抗癌药5-氟尿嘧啶(5-FU)进行包埋,37℃下分别在模拟的胃液和肠液中进行体外释药研究。He Hongyan等[39]设计了一种释药系统,包括一个具黏附功能的储药器和双层的水凝胶门。双层门由聚HEMA和聚甲基乙烯酸-g-乙烯乙二醇[P(MAA-g-EG)]分别形成的2层水凝胶层构成。通过P-AA-g-EG)和HEMA在不同条件下溶胀速率的差异来控制双层门的开启或关闭。该系统能在最有效的部位、最恰当的时机自动释放出最适量的药物,从而将药物的毒副作用降到最低。

2.3.4 环境/食品领域的微生物检测

以磁性微球为基础的免疫磁性分离技术不但广泛应用于医学、生物学的各个领域,而且在环境和食品卫生检测方面的应用也初见端倪。环境与食品检样常为固液多相混合体,采用常规方法难以将少量的致病微生物分离出来。借助免疫磁性分离技术,可以达到快速分离的目的。

2.3.5 DNA提取

随着生命科学的不断进步,磁性复合微球越来越多地应用于分子生物学等领域,如DNA的纯化分离及核酸的杂交、扩增、检测等。丁小斌等[40]制备了热敏性的磁性Fe3O4/P-(St-NIPAM)微球,将其用于人血清白蛋白(HSA)的吸附/解吸研究,结果表明,该微球具有简便、快捷的磁分离特性。

2.3.6 新型的涂料或颜料

氧化铁系颜料是涂料工业重要的无机原材料,粒径小于100nm的纳米氧化铁粒子,其化学组成甚至晶体结构虽然与本体物质一样,但却具有许多独特的性质。用纳米氧化铁作为颜料,既保持了一般无机颜料良好的耐热性和吸收紫外线功效等优点,又能很好地分散在油性载体中,用它调制的涂料或油墨具有令人满意的透明度。纳米尖晶石复合铁氧体材料是一种重要的无机颜料。例如钴铁颜料,具有鲜艳的色泽,有极其优良的耐候性、耐酸解和耐热性;纳米ZnFe2O4是优良的透明无机颜料,具有耐热、耐光、无毒和防锈等显著特点。

2.3.7 有机和生化合成

近几年来,组合化学因能快速合成巨大的化合物库,满足生物学测试的要求,因此得到了迅猛的发展,并使固相有机合成技术得以复兴。而以磁性微球为载体的固相有机合成技术,不仅可充分发挥固相合成的优势,而且在反应完成后,可迅速地将目标产物从剩余反应物、副产物及溶剂中方便地分离出来,且不影响产物的性质与纯度。Ran等[41]用悬浮聚合法制备了45~125μm的PS功能性磁性微球,并将其用作固相有机合成载体和磺胺类药物的纯化。

3 结语

随着现代科技的发展以及研究的深入,为适应生物医学领域研究的发展要求,开发功能化、智能化聚合物微球是聚合物微球的重要研究方向之一。磁响应性聚合物微球越来越引起人们的关注,特别是在生物医学、生物工程等领域的应用已引起各国研究者的高度重视,成为生物医学材料研究领域中的一个热门课题。磁性水凝胶有望在药物载体、靶向释药研究领域有新的发展。但是,目前磁性微球尚存在一些问题还需进一步研究解决,如磁性高分子微球的稳定性、生物相容性、磁性粒子的表面有机化等问题;对磁性凝胶磁性能的研究偏少,对其磁性响应性的讨论还不够深入。本实验室在制备出磁性水凝胶的基础上,研究了其溶涨性能和磁响应性能,发现在提高水凝胶磁性能的同时,其溶涨性能明显降低。今后的研究应致力于在提高水凝胶磁性能的同时不削减其溶涨性能,并研究水凝胶在磁场作用下的溶涨性能,探讨其溶涨和磁响应机理。

摘要：水凝胶是亲水性而又不溶于水的、具有三维网络结构的高分子材料,因其独特的吸水和良好的生物相容性等优点而受到材料科学和生物医学工作者的关注,得到了广泛应用及研究。结合笔者实验室开展的辐照聚合法制备磁性水凝胶的研究工作,较全面地介绍了国内外水凝胶材料的研究现状及其在生物医药等领域的应用,重点介绍了磁性水凝胶的制备、应用,并展望了其发展前景。

大孔水凝胶的研究现状 篇6

1 大孔水凝胶的发展历程

通过对三代大孔水凝胶的发展状况进行阐述,展示大孔水凝胶的发展历程。

1.1 第一代大孔水凝胶(又称传统水凝胶)

1999年,Chen等[1]首次合成了具有快速膨胀和超强吸收性能的大孔水凝胶。实验过程中在发泡剂、泡沫稳定剂、泡沫酸存在的条件下,采用不同的乙烯基单体进行聚合交联,并用乙醇对反应产物进行脱水处理,以保护大孔水凝胶的孔状结构。研究证明,水凝胶内部相互贯穿的孔状结构极大地增加了其吸水倍率。

第一代大孔水凝胶多采用亲水性单体(如丙烯酰胺)或离子单体(如丙烯酸盐、丙烯酸或丙磺酸取代基的丙烯酸单体)作为反应单体。向大孔水凝胶中添加蔗糖[2],能够使其快速达到溶胀平衡。Huh等[3]合成了丙烯酸与丙烯酰胺接枝聚乙二醇的大孔水凝胶。在一定条件下,不同孔状结构大小的聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶对周围环境pH值变化具有相同的反应[4]。通过改变大孔水凝胶溶胀环境的pH值,使其pH=1.2～7.5,随着pH值的变化,聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶能够反复膨胀收缩,将其烘干,发现其硬而脆,并且难以处理。在膨胀状态下,水凝胶是由大量的膨胀凝胶粒子组成,较小的压力便可使其破碎。

另外,Baek等[5]试图用包覆物控制传统大孔水凝胶的膨胀速率。他们在乙醇溶剂体系中合成聚乙二醇和四亚甲基氧化物(PEGTMO)的两性共聚物,用以对聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶进行包覆,两性共聚物浓度越大,经包覆的聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶膨胀速率越小,亲水性越差。这主要是由于包覆水凝胶的表面孔状结构减少所致。Kim等[6]研究了相似的大孔水凝胶的合成、酸化、溶胀以及力学性能等,实验过程中通过凝胶放热曲线判断添加发泡剂的恰当时间。研究结果表明,丙烯酸减小了大孔水凝胶的溶胀比率,降低了其抗压缩强度。毫无疑问,这些水凝胶的溶胀性能受反应体系pH值的影响很大。

Park等[7]采用丙烯酰胺、丙烯酸、丙烯酸钠、2-羟乙基甲基丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、N-乙烯基吡咯烷酮、N-异丙基丙烯酰胺和2-羟丙基甲基丙烯酸盐等中的几种作为反应单体。实验中采用多种交联剂,以N,N-亚甲基双丙烯酰胺作为大孔水凝胶的首选交联剂。采用泊洛沙姆PF127为泡沫稳定剂,蒸馏水为稀释剂,过硫酸铵为氧化剂,四甲基乙二胺为还原剂,碳酸氢钠为发泡剂,丙烯酸为泡沫酸,在室温条件下反应。

1.2 第二代大孔水凝胶

第二代大孔水凝胶与第一代大孔水凝胶相比,最主要的进步是在反应体系中加入了膨胀添加剂,其一旦溶解在反应体系中,将溶胀和吸收溶有单体、交联剂、引发剂和水溶性泡沫稳定剂的混合溶液。随后,膨胀添加剂作为一种独立的反应单体,在聚合和交联反应发生的同时,彼此连接,以增加聚合反应链段,经过干燥,即形成相互贯通的空间网络结构。尽管第二代大孔水凝胶的外部形貌跟第一代大孔水凝胶基本相似,但其在力学性能方面得到显著改善。

Park等[7]首次将超级崩解剂添加到反应体系中制得大孔水凝胶,以对传统大孔水凝胶进行改性。快速崩解剂包括交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、羟基乙酸淀粉钠和聚乙烯基吡咯烷酮等,它们都曾被用于制备大孔水凝胶。Kim等[8]在合成聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶时添加了聚乙烯亚胺。Yang等[9]在反应体系中加入聚乙烯醇同样起到改善大孔水凝胶力学性能的作用。

为了更好地了解影响大孔水凝胶力学性能的参数,采用L18正交数组[10]对其进行研究。结果表明,在聚丙烯酰胺大孔水凝胶的制备过程中,凝胶的形成多少与反应物的状态以及浓度有关。研究学者还提出了更多改善大孔水凝胶力学性能的方法[11],致力于合成弹性较好、呈橡胶状、硬度较大的大孔水凝胶。

1.3 第三代大孔水凝胶

以增强大孔水凝胶力学性能为目标,人们对第二代大孔水凝胶进行改良,发展出第三代大孔水凝胶,使其呈现完整的互穿网络结构。与第二代大孔水凝胶相比,第三代大孔水凝胶添加了可以交联的亲水性聚合物作为膨胀添加剂。添加物能够均匀地溶解在反应体系中,其首先形成一个半互穿网络结构,随后形成完整的互穿网络结构。通过此种方法合成的大孔水凝胶具有较好的力学性能和弹性。由于海藻酸钠、羧甲基纤维素钠以及壳聚糖[12]具有优异的离子凝胶性能,因此它们是最合适的水状胶质。

Omidian等[13]采用丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺作为反应单体和交联剂,以合成互穿网络的大孔水凝胶。将水溶性水状胶质(海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和壳聚糖中的一种或是几种混合)添加到反应体系中,为了诱导离子凝胶化的进行,通常会向反应体系中加入磷酸钙或磷酸铁。

秦爱香等[14]以羟丙基甲基纤维素的水溶液为反应介质制备了快速响应的温敏性聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)超大孔水凝胶。利用DSC对其相转变温度进行了表征,利用 SEM 观察了其表面孔状结构,并测定了不同温度下达到平衡时水凝胶的溶胀比,研究了水凝胶的去溶胀动力学。实验证明,与传统水凝胶相比,该水凝胶的溶胀性能有所提高,并且具有更快的响应速率。在1 min内PNIPAM超大孔水凝胶失去89%的水,在4 min内失去大约93%的水,而传统水凝胶在15 min内仅失去66%左右的水。

有研究以三取代基丙烯酸盐代替二取代丙烯酰胺作为交联剂,从而形成更紧凑、复杂的空间网络结构。若大孔水凝胶对盐的敏感性较差,则可以采用季铵盐和海藻酸钠为反应单体合成聚丙烯酰胺/海藻酸盐互穿网络大孔水凝胶。

2 大孔水凝胶的制备方法

大孔水凝胶有多种制备方法,主要包括发泡法、致孔法、冷冻干燥法[15]、相分离法[16,17]以及前线聚合法[18]等,而研究中多以发泡法和致孔法为主合成大孔水凝胶,以下主要就这两种合成方法进行阐述。

2.1 发泡法

发泡法是通过聚合反应中发泡剂的存在而实现的。发泡剂可以是能与酸反应放出气体的碳酸盐等,也可以是低沸点的有机溶剂。但是它们发泡制孔的原理是一样的,均会在聚合过程中形成气泡,大多聚合反应放热,使气泡膨胀后在聚合物中留下孔洞,从而获得多孔结构聚合物。由于发泡过程迅速,泡沫维持时间短,一般在此方法中添加泡沫稳定剂,其能够延长泡沫存留时间,改善制孔效果。

何江川等[19]合成了聚异丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸钠大孔水凝胶,在聚合时加入超细CaCO3 作为发泡剂。扫描电镜测试结果表明,当CaCO3 用量超过单体总质量的6%时,可形成相互贯通的多孔结构,而其相变温度基本不受发泡剂的影响,但平衡溶胀率及退溶胀速率在一定致孔剂用量范围内,随致孔剂用量的增加而升高。

刘晓华等[20]采用CaCO3作为发泡剂,合成了快速响应温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺大孔水凝胶。动力学研究表明,该水凝胶在温敏膨胀或收缩时,具有较快的响应速率,在10 min内失水率可达90%。通过比较干凝胶和40 ℃退溶胀两种不同状态下水凝胶的膨胀曲线,发现两者的溶胀动力学曲线明显不同,前者的曲线有拐点。

Kabiri等[21]将丙酮和NaHCO3作为协同发泡剂,采用水溶性N,N-亚甲基双丙烯酰胺和在水中溶解性较差的1,4-丁二醇二丙烯酸酯作为交联剂。研究结果表明,在相同条件下,交联剂浓度越高,凝胶过程越快,从而在发泡过程中可以捕获更多气泡,所得水凝胶的孔状结构越明显,孔直径越大。

张弦等[22]合成了聚异丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺超大孔水凝胶,研究表明凝胶的相变温度(LCST)随着AM(丙烯酰胺)含量的增加而升高。该凝胶具有良好的多孔结构,兼具快的溶胀和退溶胀速率、良好的温敏性等特点,可适用于大分子药物的负载释放。

Gemeinhart等[23]合成了pH快速响应聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶。在pH=5附近,大孔水凝胶达到最大溶胀平衡。通过改变pH值,使其在1.2～7.5变动,聚丙烯酰胺/丙烯酸大孔水凝胶会反复膨胀收缩,并且其膨胀速率很快,通常在1 min之内可达溶胀平衡。大孔水凝胶具有pH快速响应的特点,该特点使其应用于许多领域。

Chen等[1,24]采用NaHCO3为发泡剂,通过NaHCO3反应放出CO2发泡的方法制得了具有大孔结构的水凝胶,在反应过程中通过改变氧化还原体系过硫酸铵-四甲基乙二胺的用量来控制凝胶与发泡时间,制备过程较复杂,且引入了新的化学物质。

发泡法中常加入表面活性剂,其一方面起到泡沫稳定剂和分散剂的作用,使得所产生的气泡在聚合过程中分散均匀,并且能够维持较长的泡沫存留时间;另一方面使反应单体、引发剂、交联剂、引发剂促进剂之间能够很好地接触反应。

2.2 致孔法

致孔法是在聚合过程中加入致孔剂,而致孔剂并未参加聚合反应。反应结束后,用水、酸或有机溶剂将致孔剂洗脱出来,由于水凝胶的记忆功能,使得致孔剂被洗脱之后会留下孔状结构。致孔剂大多溶于水或酸而不溶于有机溶剂,例如不同聚合度的聚乙二醇、淀粉、NaCl、硅胶微粒等。

张建涛等[25]以PEG400、PEG1000、PEG6000为致孔剂,合成了一系列聚(N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸)水凝胶,并研究了致孔剂分子量和数量对水凝胶孔状结构和性能的影响。研究表明,采用不同分子量的聚乙二醇(PEG)作为致孔剂,PEG均不参与反应。PEG分子量越大,用量越多,所得水凝胶孔径越大,孔数目越多,溶胀平衡时吸收水分子越多,溶胀率也越大。凝胶的大孔结构有利于水分子的进出,所以响应速率比普通凝胶快。

同样有研究[26]以聚乙二醇(PEG)为致孔剂,以海藻酸钠(SA)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为原料,制备出具有温度和 pH 双重敏感性的快速响应大孔水凝胶,并考察了温度、 pH值、PEG分子量和用量对凝胶溶胀度和溶胀速率的影响。结果表明,海藻酸钠的加入能够赋于聚异丙基丙烯酰胺 pH 敏感性能,所制备的水凝胶的溶胀度随着 pH 值的改变而改变。在酸性条件下,凝胶溶胀度随 SA 用量的增加而减小;在碱性条件下,凝胶溶胀度随SA用量的增加而增大。在任何pH 值条件下,水凝胶溶胀度都随着 PEG 用量的增加和 PEG 分子量的增大而增大,且与传统水凝胶相比,该凝胶的溶胀速率有较大程度的提高。

赵义平等采用聚乙二醇为致孔剂,比较了不同聚合度的聚乙二醇对大孔水凝胶溶胀行为的影响,其中选用的聚乙二醇分别为PEG2000、PEG600和PEG300。研究结果表明,3种致孔剂中PEG600对提高凝胶溶胀率效果甚微,PEG300 效果相对明显,室温溶胀9 h,溶胀率较纯凝胶提高了29.5%,而以PEG2000作致孔剂,凝胶溶胀率甚至出现降低。PEG分子量越高,分子相对越大,致孔剂分子与凝胶交联网络分子相互缠结,导致致孔剂分子不能从凝胶中析出,从而不能有效形成凝胶内部孔隙。

尤春等[27]用淀粉作致孔剂,采用反复冷冻—解冻的方法制备PVA(聚乙烯醇)/明胶/淀粉大孔水凝胶,所得水凝胶表面比较光滑,拉伸强度达到了1.3 MPa,比纯PVA水凝胶的拉伸强度要高,能够满足组织工程支架材料强度的要求。并且明胶的加入,使得PVA/明胶/淀粉水凝胶的溶胀度增大。用扫描电镜观察水凝胶横切面,可以看出其具有多孔结构,能够在组织工程支架材料中得以应用。

刘云海等[28]以NaCl作为致孔剂,合成了具有pH 及温度双重敏感特性的海藻酸钠接枝甲基丙烯酸梳状多孔水凝胶。经扫描电镜观察,所得水凝胶具有特殊的孔洞结构,孔径为100 μm左右。该水凝胶具有快速响应的性质,5 min 内可以达到溶胀平衡,而且其溶胀、退溶胀行为具有较好的重复性。研究结果表明,孔越多、孔直径越大,其溶胀率和凝胶体积变化量越大,溶胀收缩响应速率越快。

陈兆伟等[29]以硅胶颗粒为致孔剂制备了一系列大孔聚(N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸)无规共聚水凝胶,发现孔状结构的存在使得聚(N-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸)水凝胶平均溶胀速率较普通凝胶提高约150倍。他们还对此种水凝胶进行了溶胀动力学方面的研究。

致孔法制备大孔水凝胶的过程中,致孔剂的洗脱耗时、耗力,并且会造成致孔剂洗脱不够彻底,使部分致孔剂残留于水凝胶内部,影响水凝胶的力学性能。

发泡法和致孔法在制备大孔水凝胶的过程中各有优劣,但是它们仍然是合成大孔水凝胶最重要的两种方法。

3 结语

智能水凝胶研究 篇7

聚乙烯醇(PVA)是一种无毒性、具有生物可降解性和良好生物相容性的高分子材料[1],力学性能优良、化学性质稳定、易于成型,可作为医药、化妆品行业中的功能材料。但其表面缺乏细胞识别位点,细胞相容性较差,不能单独作为组织工程支架应用[2]。

胶原具有优良的生物相容性和低抗原性,可以介导细胞间的传导和相互作用,其纤维状结构非常有利于组织培养中的细胞黏附、增殖和分化等功能,在生物医学领域有着广泛的应用价值。胶原支持很多不同组织的生长,但单纯胶原凝胶力学强度较差,耐热性不好[3]等,限制了其在组织工程领域[4]的应用,需对其改性来弥补其不足[5,6]。

因此,以聚乙烯醇和胶原为原料制备复合型材料,成为一种简单有效的解决途径。聚乙烯醇-胶原水凝胶(PVA-Collagen Hydrogel,PCH)由于毒性低、生物相容性好等特点,在生物、医学、微生物、渔业、食品等领域已有广泛的应用,因而最早引起人们的关注[7]。所以将聚乙烯醇与胶原以不同配比制备胶原-聚乙烯醇水凝胶,可提高两者的应用性能。使得胶原/PVA复合水凝胶既具有天然蛋白质的可生物降解性、生物相容性等,又具有较好的吸湿性能[8,9]和力学性能。

在胶原-聚乙烯醇(PVA)水凝胶研究领域中,一些研究人员利用化学交联法制备水凝胶,比如溶液共聚、阴阳离子共聚法[7,10,11,12,13,14,15,16,17,18],其缺点在于交联条件过于激烈,大部分游离基团均以共价键的形式被交联而失去反应活性。本试验将PVA改性后,温和条件下使其与胶原共价交联,同时辅以物理交联制备复合水凝胶。本论文主要通过不同原料配比的水凝胶在不同介质中的溶胀率变化情况,研究水凝胶的溶胀特性、影响因素及影响程度,并且通过数学方程拟合对其平衡溶胀比进行计算。同时,探讨了电解质和p H对所制备PCH溶胀特性的影响程度,旨在更好地掌握水凝胶的溶胀规律,为其在体表创伤修复中的应用奠定基础。

1 试验部分

1.1 试剂及仪器

PVA(聚合度:1700±50,醇解度99%,成都科龙化工公司);

胶原(猪皮为原料自制[19,20],冻干保存;经丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)检测,在116k Da附近有2条相邻带,在200k Da附近有一条带);

1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(纯度均>99%,上海延长生化试剂有限公司);

其它试剂均为市售分析纯试剂,使用前未经纯化处理。

恒温水浴锅(KXS型,成都科析仪器成套公司);

电子天平(FA2004N型,上海箐海仪器有限公司)。

1.2 试验步骤

1.2.1 胶原-聚乙烯醇水凝胶的制备

1.2.1. 1 PVA的改性

将PVA于60℃条件下溶于二甲亚砜(DMSO),待完全溶解后加入少量三乙胺(TEA),水浴升温至75℃。然后将丁二酸酐的DMSO溶液逐滴加入,反应持续4.5h后,将溶液降至室温。将反应液再缓慢倒入快速搅拌的20%氢氧化钠甲醇溶液,使改性的PVA充分凝聚沉淀。然后依次用蒸馏水、0.2mol/L的盐酸溶液、蒸馏水洗涤,最终洗涤液的p H值为5~6。产物经真空干燥后密封保存,标记为s P-VA。采用酸碱滴定法测定s PVA中的羧基含量为(0.119±0.012)mmol/g。

1.2.1. 2 胶原溶液的配制

取自制胶原,准确称重后溶于0.1mol/L醋酸溶液,4℃条件下搅拌溶解后配成浓度为0.5%的胶原溶液,保存备用。

1.2.1. 3 胶原-PVA水凝胶的制备

利用EDC和NHS交联s PVA与胶原。s PVA与胶原的绝干质量比及对应的编号如表1所示,EDC和NHS的剂量均为0.03mmol/g溶液。对于一定质量的s PVA溶液,胶原溶液与EDC和NHS的用量是一定的。NHS先被加入s PVA溶液,待NHS完全溶解后,再加入EDC。搅拌60min后,加入胶原溶液,在25℃下搅拌4~5h。随后,将反应液缓慢倒入培养皿(直径9cm),立即在-20℃下冷冻;冷冻10~12h后,然后再解冻4~5h。以上冷冻-融解步骤视为一个冻融周期。经过5个冻融周期后,将制备的水凝胶放入蒸馏水中浸泡3d(常换水),除去残余的交联剂。最后将水凝胶冻干后干燥密封保存。

1.2.2 胶原-聚乙烯醇水凝胶的溶胀研究

1.2.2. 1 胶原-聚乙烯醇水凝胶在蒸馏水与生理盐水中的溶胀情况

称取一定质量不同配比的PCH分别浸泡在蒸馏水和生理盐水中,置于25℃水浴中,每隔20~30min取出水凝胶后用湿润的滤纸拭去其表面水分,称量其溶胀后质量,反复多次至溶胀时间为5~6h;将水凝胶浸泡过夜,次日再间隔一定时间取出称重,总时间为24h左右。对试验结果进行分析,讨论水凝胶在水中的溶胀情况以及电解质对其溶胀的影响。

1.2.2. 2 溶液p H对水凝胶溶胀的影响

称取一定质量不同配比的胶原-聚乙烯醇水凝胶分别放入不同p H值的溶液(电解质浓度均为0.1mol/L)中,置于25℃的水浴中,称量方法同上所述。分析试验结果,研究PCH在不同p H条件下的溶胀情况。

1.2.2. 3 胶原-聚乙烯醇水凝胶在不同p H下的溶胀情况

称取一定质量不同配比的凝胶分别放入Na Ac-HCl缓冲液(p H=1.9)中,置于25℃的水浴中,每隔20min取出水凝胶用湿润的滤纸拭去其表面水分后进行称量,然后重新放入溶液中,如此反复3次后将水凝胶放入TrisHCl缓冲液(p H=8.4)中,同样每隔20min进行测量并重复3次。将一次p H=1.9、一次p H=8.4条件的溶胀过程称为一轮,共进行3轮酸性-碱性交替条件的溶胀,对结果进行分析讨论。以上缓冲液的电解质浓度均为0.1mol/L。

上述各个条件下不同水凝胶的溶胀情况,均根据不同时间点溶胀前后的质量情况计算溶胀比,溶胀比(Q)的计算按照式(1)进行:

式中:mt为溶胀时间为t时水凝胶的质量,m0为干凝胶的质量。

2 结果与讨论

2.1 胶原-聚乙烯醇水凝胶在蒸馏水与生理盐水中的溶胀情况

不同编号的水凝胶材料在蒸馏水和生理盐水中的溶胀比情况如图1和图2所示。根据对各组水凝胶溶胀的变化规律,认为采用数学方程对水凝胶的溶胀情况进行拟合,可以更好地了解水凝胶的溶胀特性,图1、图2中的曲线即为各组水凝胶的方程拟合曲线。

拟合所采用的数学方程是二元指数相关方程(Two-phase Exponential Association Equation),方程形式如式(2)所示。因方程的变化趋势和水凝胶的溶胀过程相似,所以采用此方程进行拟合,以求得水凝胶的平衡溶胀比,更加科学准确。PCH在蒸馏水以及生理盐水中溶胀比的拟合方程参数,以及根据拟合结果计算出各水凝胶的平衡溶胀比如表2所示。

由图1与表2可以看出:不同配比的水凝胶在蒸馏水中的平衡溶胀比不一样,平衡溶胀比大小:1号<2号<3号<4号<5号。其平衡溶胀速率都很大,但仍有细微的差别,平衡溶胀速率也呈现:1号<2号<3号<4号<5号。一般认为,高分子凝胶材料的溶胀通常包括3个连续的过程。首先,水分子扩散进入到凝胶内部;随后,凝胶中高分子链发生松弛;最后,整个高分子链在水中伸展,凝胶网络达到溶胀平衡[16]。在影响聚乙烯醇—胶原水凝胶的平衡溶胀比的因素中,理论上讲,水凝胶的平衡溶胀比会随着聚乙烯醇含量的增加而增加,因为PVA的亲水基团显然比胶原的多,因为PVA的每一个结构单元都具有亲水性基团羟基,但试验结果表明:水凝胶的平衡溶胀比随着胶原的含量增加而增加。产生此现象的原因可能是胶原-聚乙烯醇水凝胶材料中形成的,是以PVA碳-碳刚性骨架为主的网络结构,随着胶原柔性链段含量的增加,在溶液中伸展的越开,空隙越多,可以与水结合的部位和空间也随之增多,因此平衡溶胀比有增大的趋势。至于不同配比凝胶的溶胀速率相差不大,可以这样理解:由于反复冻融使得PVA分子链与胶原分子链之间产生物理交联,所以凝胶溶胀时PVA分子链的伸展与胶原分子链的伸展相互牵制,这种牵制作用的结果,使PVA分子链伸展的快慢程度与胶原分子链伸展的快慢程度趋于一致,从而体现出凝胶的溶胀速率很少受其组成影响的特性[17]。

由图1、图2和表2可以看出:不同配比的水凝胶在0.9%的生理盐水中的平衡溶胀比及其平衡溶胀速率的溶胀规律,与水凝胶在蒸馏水中的溶胀规律类似。可以发现:2号与3号水凝胶在盐水中的平衡溶胀比相对于蒸馏水中的平衡溶胀比有所减小,且减小幅度较大,3号减小幅度最大;1号、4号、5号在盐水中的平衡溶胀比相对于蒸馏水中的平衡溶胀比有所增加,但增幅很小,增幅1号>5号>4号,可能是因为生理盐水的电解质浓度很低,所以影响不明显而已。因此,我们得到初步结论:电解质对平衡溶胀比与平衡溶胀速率的影响较弱,电解质可降低水凝胶的平衡溶胀比。胶原-PVA水凝胶在较低离子强度下,具有较高的平衡溶胀比。由于存在Donnan效应,溶液中的无机离子通过溶胀进入到水凝胶内,一方面使凝胶内外的渗透压降低,另一方面大量的自由离子迁移进入凝胶内部,对聚电解质分子网络产生静电屏蔽作用,使得分子链间的静电斥力作用减弱,阻碍了水合作用,这2种作用都会使水凝胶的平衡溶胀比下降[18]。还可能是因为聚乙烯醇之间的氢键缔合结构因电解质的存在而使数目有所增加,故溶胀比减小[21]。Na Cl的加入,使溶液的极性增强,从而使疏水效应增强;由于Na Cl的存在,大分子链周围单位体积中水分子的数目相对降低,使亲水作用下降[22]。

4号、5号水凝胶平衡溶胀比小幅度的增加,可能是因为生理盐水的电解质浓度很低,所以影响不明显,又因其含有胶原,可能存在类似低电解质溶液促进蛋白质溶解的作用。

采用数学方程对水凝胶溶胀过程的拟合结果较为理想。水凝胶在蒸馏水和溶液中的溶胀规律相似,均表现出前期快速溶胀,后期缓慢达到溶胀平衡的规律。通过拟合,不仅可以从图中明显地看出水凝胶的整个溶胀过程,发现其规律,而且可根据拟合结果对水凝胶的平衡溶胀比进行推算,从而便于进行相关研究。

注:Qe为平衡溶胀比(单位g/g)。

2.2 溶液p H对PCH溶胀的影响

2.2.1 水凝胶在不同p H溶液中的溶胀情况

不同配比的水凝胶分别在p H值为2~11的各组溶液中的溶胀比随时间的变化情况如图3与图4所示,由拟合计算结果得出的平衡溶胀比如表3所示。

通过对图3、图4与表3中每一种水凝胶平衡溶胀比的比较可知:在相同p H溶液中,水凝胶的平衡溶胀比都是1号<2号<3号<4号<5号,规律类似PCH在蒸馏水中的溶胀情况。PCH在不同p H溶液中的平衡溶胀比与在蒸馏水中的情况相比,1号和2号的Qe值均有所增加,而3号、4号的检测结果有所波动,平衡溶胀比有部分增加、也有减小,5号的平衡溶胀比则稍有降低。PCH的溶胀行为除了受水凝胶配比和溶液中的电解质影响以外,还会与溶液的p H值有关系。原因在于1号与2号水凝胶中的胶原含量较少,链段较刚性,离子浓度对其影响较小,但PVA的含量较高,其羟基的质子化作用可使链段伸展,同时胶原氨基的质子化或羧基的去质子化,可使得凝胶内的孔隙增加,平衡溶胀比增加。5号水凝胶则是因为胶原含量较高,链柔性较高,离子强度对其有较大的影响,使其平衡溶胀比下降。3号水凝胶的溶胀情况可能是水凝胶配比、溶液中的电解质和溶液的p H值综合影响所致。

2.2.2 相同配比的PCH在不同p H溶液中的平衡溶胀比

相同配比PCH在p H值为2~11溶液中的平衡溶胀比变化如图5所示。大致规律为,在较低和较高p H值的溶液中,凝胶的平衡溶胀比都比中性溶液中的高,且在酸性条件下凝胶的平衡溶胀比略高于碱性条件下凝胶的平衡溶胀比。可见,胶原-PVA水凝胶具有一定的p H响应性。这是因为在高分子网络中的胶原分子链上既有酸性基团—COOH,又有碱性基团—NH2。当溶胀介质p H值低于胶原的等电点时,—NH2被质子化而带正电荷。同时PVA分子链中的—OH也部分质子化而带正电荷,由于整个高分子凝胶网络带正电荷而使分子链间相互排斥,易于伸展,凝胶表现出较高的溶胀比。当溶胀介质偏碱性时,—COOH则转变为—COO-,使凝胶网络带负电荷,高分子链间相互排斥而易于溶胀[23]。但当溶胀介质的p H值进一步增加时,凝胶的溶胀比略有下降,这可能是由于在更高值的溶胀介质中,凝胶网络中PVA分子链上的羟基去质子化作用增强,使其自身伸展受到限制,从而在凝胶内部形成PVA分子链的局部收缩,又因为分子链与胶原分子链间存在次级键,所以分子链的这种局部收缩会引起整个凝胶网络溶胀比的下降。在胶原等电点附近,—NH2与—COOH之间离子键合,形成一种较紧密结构,因而不易溶胀。同时由Donnan平衡理论可知,凝胶的溶胀主要是由凝胶内外自由离子浓度差所产生的渗透压决定。当溶胀介质p H较低时,水凝胶主要带电基团是质子化的氨基(—NH3+),当p H较高时,是脱质子化的羧基(—COO-),在这些范围内,凝胶内部自由离子的浓度大于环境中离子自由浓度,由此产生的渗透压使凝胶吸水膨胀以降低凝胶内电荷。当p H正好处于胶原-PVA的等电点时,—NH3+和—COO-所带电荷相当,相互之间的静电吸引使水凝胶内自由离子浓度几乎为零,外界渗透压使水凝胶脱水收缩。但是只有3号材料在碱性条件下呈现下降的规律,可能是因为3号水凝胶的配比使得PVA的羟基去质子化作用,随着溶液p H值的增加而增加,链段因斥力作用减弱而收缩[24],而胶原中的—COO-间的排斥作用不及前者,因此3号的平衡溶胀比有所减小。1号、2号水凝胶虽然也会因PVA的羟基去质子化作用随着溶液p H值的增加而增加,链段因斥力作用减弱而收缩,但是又因为其链段较刚性,当收缩到一定范围时便不再收缩,胶原中的—COO-间的排斥作用便占主要作用,从而平衡溶胀比有所增加。4号、5号水凝胶则是因为胶原含量的增加,胶原中的—COO-间的排斥作用增强,所以平衡溶胀比有所增加。

2.3 水凝胶在不同p H溶液中的溶胀-消胀行为

不同水凝胶在p H=1.9和p H=8.4溶液中的溶胀比随时间的变化如图6所示。通过图6可以看出:1号-4号水凝胶在溶胀-消胀试验的时间内吸水到达平衡后,未出现较为明显的溶胀-消胀特性,并未进一步吸水或失水。5号水凝胶在试验时间范围内,有一定的溶胀-消胀特性。可能原因主要是1号、2号、3号和4号中的胶原含量过低,氨基与羧基含量少,凝胶内与正(负)离子结合的量少,很难因带同种电荷而排斥使得聚合物松弛,溶胀比发生改变。除此之外,还因其在p H不同的溶液中,平衡溶胀比本来改变就不大,对p H敏感度不高。还可能因为试验时间较短而未发现其轻微的溶胀-消胀特性。而5号水凝胶出现明显的溶胀-消胀特性,斜率出现了较大的负值,在p H值为8.4时有失水现象发生。5号水凝胶可能因其胶原含量相对较高,所以对溶液p H较为敏感。从表3可以看出:随着胶原含量的增加,水凝胶在p H=1.9的溶液中的平衡溶胀比相对于其在p H=8.4的溶液中的平衡溶胀比,从增加逐渐到减少的过程,进一步说明关于溶胀比变化的解释是正确的。

3 结论

胶原-聚乙烯醇水凝胶有如下溶胀特性:原料的不同配比对PCH溶胀速率有很大的影响,胶原含量越高,溶胀速率越大,其中4号与5号水凝胶的溶胀速率都很快,在溶胀近100min左右时就可以达到溶胀平衡,而3号水凝胶达到溶胀平衡需400min左右,且1号和2号水凝胶则需时更长。水凝胶的配比还对平衡溶胀比有较大的影响,水凝胶中胶原含量越大,平衡溶胀比越大。胶原相对于聚乙烯醇碳碳刚性骨架来说,是相对柔性结构,可更为伸展。因此胶原含量的增加可增大PCH溶胀速率与平衡溶胀比。而又由于胶原具有部分蛋白质的两性性质,所以电解质的浓度可对PCH的溶胀性质有影响,比如影响其水化层和双电层厚度等。电解质可降低胶原含量较高的PCH的平衡溶胀比。不同p H对PCH有影响,对于胶原含量较少的水凝胶来说,不同p H溶液均可增加其平衡溶胀比,而对于胶原含量高的水凝胶,不同p H溶液均可减小其平衡溶胀比。因此,PCH具有一定的p H敏感特性,一定的p H溶胀-消胀性能。

摘要：采用经化学改性的含羧基的聚乙烯醇、胶原为原料,经物理交联,即反复冻融法制备了胶原-聚乙烯醇水凝胶。研究了不同原料配比的胶原-聚乙烯醇水凝胶的溶胀动力学、pH敏感性及pH溶胀-消胀特性,并利用数学方程拟合的方法计算其平衡溶胀比,尽量减少了因样品溶胀不足或测量误差导致平衡溶胀比估算的不准确性,使所得数据更加科学准确。结果显示:制备的胶原-聚乙烯醇水凝胶具有很快的溶胀速率,如胶原含量为9.09%的4号水凝胶可在100min内达到90%的平衡溶胀率,且随着胶原含量的增加,溶胀速率随之加快;电解质可降低其平衡溶胀比;有一定的pH敏感性和pH溶胀-消胀特性,胶原含量的增加可使水凝胶的pH溶胀-消胀特性更加显著。