制药机械设备的验证

制药机械设备的验证（通用5篇）

制药机械设备的验证 篇1

随着制药行业的发展, 制药设备也取得了巨大的发展, 几乎所有的药物都是有制药设备所生产出来的。药物作为疾病治疗过程中的关键环节, 对疾病的预后起着至关重要的作用, 自然而然, 作为产生药物的制药设备, 其意义、有着多大的作用也就不言而喻了。一旦制药设备出现问题, 将有问题的药物投入市场后所引起的问题是非常严重的, 不仅会对个人造成影响, 还会对社会产生很严重的负面影响。可见, 对药品的质量检测和验证是多么重要, 而从源头上切断药物的危险因素是对药物进行质量保证所必须的措施, 这就要对制药设备进行验证, 经过长期的实践证明, 制药设备验证中有一些薄弱环节, 往往导致了验证的疏忽。下面, 我们来分析一下制药设备验证中的薄弱环节。

1 制药设备的验证

就目前而言, 制药设备的验证主要着重于制药结果的确认和验证两个方面。在对设备的整个过程的全方位的检测, 并将检测所得到的数据进行记录和分析, 从而对制药圣杯进行验证, 检测设备质量是否符合标准, 并对不符合标准的地方进行相应的改进。同时, 在下整个检测过程中所得到的数据又可以对设备的管理提供数据支持, 如此良性循环, 对设备的验证以及保证设备的正常运行也起到很重要的作用。

2 制药设备验证过程中的薄弱环节

2.1 对制药设备验证的确认没有做到一过性

据相关部门的规定, 所有制药设备的确认和验证过程应该按照设计确认—安装确认—运行确认—性能确认的步骤有序进行, 每进行下一项确认之前必须保证前一项的确认已经完成, 否则, 这样的确认就是徒劳的, 确认的效果微乎其微。比如, 在要进行安装确认的时候, 必须保证设计确认已经完成, 且若两项确认之间所间隔的时间太长时更要注意做到对上一项的确认, 并且对确认的步骤进行记录, 然后将记录归入档案后存档, 以便日后检查和核项的确认的保证。然而, 在实际的操作中, 工作人员往往难以做到真正的一过性, 他们进行下一项确认的时候往往无法保证上一项的确认已经成功, 这就导致了在准备过程中就出现的验证过程的薄弱环节。另外, 在进行验证之后, 要对实使用。记录本上还应该包括日常的检查和使用情况的记录。

2.2 验证过程中顾此失彼, 只偏重于数据的记录

在制药设备的验证过程中, 需要对验证的整个过程的数据进行记录, 这些记录的都的数据是对设备的运行、工作等方面的全面反映, 通过对这些数据的分析, 可以明确工艺的各项指标是否符合要求, 从而做到保证药物的质量, 同时这些数据还会对以后的工艺生产具有一定的指导和参考作用。但是, 好多工作人员就为了取得数据而只是专注于数据的关注和记录, 因而忽略了对运行结果的确认, 顾此失彼, 忽略了在设备在运行状态下所得到的最后的数据和指标的确认和验证, 这样就无法对制药设备的使用性能、工艺控制方面进行良好的验证。这也就导致了在制药设备验证过程中的又一个薄弱环节, 这样的疏忽, 其后果就是没有对制药设备运行过程中检测的预期结果所需要的数据支持和验证参考, 最终影响产品的质量。

2.3 不能正确选用制药设备验证的技术标准

制药设备的验证标准是制药设备验证需要参考的重要指标, 对设备验证的效果具有很重要的作用, 它具有不断更新的特点, 但是, 有很多制药商家在进行制药设备的检测时总是采用一开始的验证标准, 同一个验证标准可以从设备开始投入使用一直用到设备无法使用, 有的甚至会沿用到新的设备上, 这样的制药设备验证指标是不符合制药标准的。对制药设备的验证标准需要与时俱进, 时刻随着社会发展和医疗行业的要求而进行改进、调整。当今世界发展的步伐何其快, 在几年的时间里, 总会有不断更新的验证标准, 若是还停留在几年前的那一套标准里, 固步自封, 不向新的标准靠齐, 往往会影响到制药设备的验证结果, 从而会导致药物的质量受到影响, 后面的一连串的负面反应也随之而到。所以, 为了跟上时代的发展, 避免药物质量问题的出现, 在设计方案时, 要充分考虑到这一个问题, 采用最先进的、最为严格、符合国家要求的验证指标, 从而达到严格的制药设备的验证, 保证药物的质量。

3 总结

在社会经济的不断发展过程中, 国内呈现各个领域百花齐放的发展场面, 医疗行业的发展自然也在其中, 医疗行业的发展对社会的发展具有很大的促进作用, 作为医疗行业发展中的一部分的制药业的发展也具有很大的发展空间。这一过程中对制药设备进行验证的目的是为了保证药品的质量, 从而为临床疾病的治疗提供相应的保障和促进作用。然而, 由于在制药设备的验证过程中存在上述的种种薄弱环节的存在, 导致了药物的质量总有些不尽如人意。为了达到对药物质量的保障, 相关单位需要“对症下药”, 根据具体问题采取相应的措施, 争取消灭所有制药设备验证过程中的薄弱环节, 从而办证所制出的药品的质量, 进而很好的提高临床的治疗和预后效果。最后, 期望本文能为制药设备的成功验证起到锦上添花的作用。

参考文献

[1]吕绍玉, 苏金湘, 胡国保, 张齐胜.制药设备验证薄弱环节的分析[J].山东化工, 2014 (02) :162-163.

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[4]朱玉洁, 梁毅.制药设备制造商在设备验证中作用的探讨[J].机电信息, 2010 (11) :5-8.

[5]王忠付.基于V模型的B企业生产设备验证管理改进研究[D].华南理工大学, 2011.

浅谈制药设备GMP验证 篇2

1 验证的目的与依据

目的:药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品,其质量的优劣直接关系到药品的疗效,关系到人民的身体健康和生命安全,药品生产企业必须按照GMP组织生产,制药机械作为药品生产的必要设备,与药品的质量和安全有着密切的关系。如对某台设备进行验证,便是为了保证该设备符合GMP。

依据:要以GMP为依据。

2 验证的适用范围

依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定,并确定本次设备验证是针对哪种规格型号的设备。

3 设备验证的程序

3.1 设备的概述

简述设备的基本原理,在生产使用的过程中实现的功能。

3.2 设备基本情况

设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。

3.3 确定验证项目小组

一般情况下,应由设备部部长为组长,成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员、设备管理员组成。确定验证小组后,验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目,制定验证方案,确定验证内容,并组织实施。参加人员要分工明确,明确每一个人的工作职责。

3.4 验证的内容

3.4.1 预确认

设备的选型及论证材料是否齐全,符合要求。重点检查项目有:

(1)检查设备选型是否符合国家现行政策法规;是否符合GMP要求,并能保证药品生产质量;功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能;操作上是否安全、可靠、便于维修保养;是否具有在线检测、监控功能;对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置;对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。

(2)检查设备性能参数是否符合国家、行业或企业标准;性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势;结构设计是否合理,这里主要表现在:1)与药物接触的部位设计应平整、光滑、无棱角、凹槽,不粘、不积,易于清洗;2)润滑密封装置设计合理、安全,不会对药物造成污染;3)设备的外观设计应美观、简洁,易于操作、观察、检修。

(3)技术文件制定是否完整、是否符合国家标准,并能指导生产。这里所说的技术文件指的是技术图样、工艺资料、设计资格证明等文件。

(4)检查设备采购文件和相关的原材料及各类物资是否符合采购文件及质量要求。特别是与物料直接接触部位的材料,包括金属材料和非金属材料以及标准件、紧固件应符合GMP要求,必要时应出具材料质量保证书或化学分析报告。

(5)检查对压力容器的制造和焊接是否具有国家有关劳动部门认可的压力容器制造许可证。

(6)查看制造商质量检验部门是否依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件,对那些直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患是否采取质量否决制。1)对电气安全性能检查要出示设备的保护接地电路的连续性、绝缘电阻、耐压等测试报告;2)对压力容器的制造质量要出具焊接X光无损探伤报告,液压和气压的密封试验报告;3)对直接接触药物的管壁零件,如水处理设备的管道、蒸馏水设备的蒸馏塔、筒体、管道等金属零部件要出具相关的酸洗钝化、电抛光报告。

3.4.2 安装条件确认

(1)应有开箱验收记录;(2)设备购货合同;(3)设备使用说明书;(4)出厂合格证;(5)材质证明等随机技术文件;(6)检验仪器在设备使用前应经过校验,所有验证用的检验仪器应经校验;(7)关键仪表及备品备件要核对登记。

3.4.3 安装确认

设备安装后要有充足的空间,方便操作;设备电气应有电流、电压过载保护装置;辅助设施要全部安装到位。重点检查项目:

(1)检查设备是否适应所安装的环境,并符合药品生产的要求。GMP规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别、温度和相对湿度要求、通风和除尘要求,可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性,还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。

(2)检查辅助配套设施是否完备,能否支持设备的正常运行,相互之间的接口是否良好。

3.4.4 人员培训

对操作人员进行培训与考核,同时建立人员培训档案。

3.4.5 编制设备标准操作规程

编制《使用维护保养标准操作规程》、《清洁标准操作规程》。

3.4.6 设备的运行确认

在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳,能否达到设备的出厂设计参数要求;查看设备制造商与用户协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准,是否符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态,如物料的原始状态、设备的运转速度、物料进料量和成品出料速度、成品的质量评定规则等。

3.4.7 确定设备运行状况及相应设备参数

按照药品的生产工艺要求对设备的使用参数进行确定,检查设备的运行是否正常,如各转动部件是否灵活,运行是否平稳,是否有异常的噪音等。

3.4.8 确认标准操作规程的适用性

按照《使用维护保养标准操作规程》进行操作,设备运转正常,说明操作规程适用于该设备。

3.4.9 设备的性能确认

确认生产设备能满足所生产产品持续稳定的质量要求,符合GMP及其他管理要求。重点检查项目:

(1)在设备模拟生产运行或实物生产运行中观察实物运行的质量,验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。(2)检查设备安全保护。(3)观察设备操作维护情况,检查设备的操作是否方便灵活;是否适应人的自然动作;机构装拆(换品种和清洗时)是否方便;操作安全性能是否良好;急停按钮、安全阀是否作用。(4)观察设备清洗功能使用情况,检查设备清洗是否简便快速;清洗是否彻底;是否影响其他环节;是否渗漏。

3.4.9. 1 检验

按药品生产剂型生产监控检查SOP检测项目。检查设备实物运行的成品质量,验证各项性能参数的符合性,如离心机的生产能力和分离效果、浓缩罐的蒸发量和蒸汽耗量、蒸发器的蒸发能力、筛分机的过筛率、包衣机的包衣外观与包衣层的质量、粉碎机的粉碎粒度及一次出粉合格率、颗粒机的颗粒粒度和细粉含量、硬胶囊充填机的胶囊上机率和装量差异、软胶囊机的胶囊接缝质量和液体装量、压片机的片重差异限度、混合机的颗粒成分含量、灌装机的灌装计量、清洗机的清洗质量等。

3.4.9. 2 可接受标准

应符合《中国药典》2005年版规定的标准,来确定检查的标准。

3.4.9. 3 稳定性检查

再连续运行两批产品,检查设备性能的连续稳定情况。

3.5 记录

每次确认都要相应记录,记录填写要真实、准确。

3.6 验证结果评定与结论

验证管理员负责收集各项验证、试验结果记录,起草验证报告,报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行综合评审,做出验证结论,发放验证证书,确认设备(或机组)验证周期。

3.7 对验证结果的评审

对验证结果的评审应包括:(1)验证试验是否有遗漏;(2)验证实施过程中对验证方案有无修改、修改原因、依据以及是否经过批准;(3)验证记录是否完整;(4)验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的说明是否合理,是否需要进一步补充试验。

3.8 验证相关管理文件

验证相关管理文件如《验证管理规程》、《设备及公用工程验证管理规程》等。

4 结语

基于风险评估的制药用水系统验证 篇3

从原料的角度分类, 中国药典将制药用水分为饮用水 (Drinking Water) 、纯化水 (Purified Water) 和注射用水 (Water for Injection) ;欧洲药典和WHO GMP将其分为饮用水、纯化水、高纯水和注射用水;美国药典将其分为饮用水、纯化水、血液透析用水 (Water for Hemodialysis) 、注射用水和纯蒸汽 (Pure Steam) 。

从产品的角度分类, 制药用水分为抑菌注射用水 (Bacteriostatic Water for Injection) 、灭菌吸入用水 (Sterile Water for Inhalation) 、灭菌注射用水 (Sterile WaterforInjection) 、灭菌冲洗用水 (SterileWaterforIrrigation) 和灭菌纯化水 (Sterile Purified Water) 等。

2 制药用水系统的验证生命周期

ISPE良好实践指南的“制药用水和蒸汽系统调试与确认”曾尝试把项目管理、调试和确认、日常操作结合到验证生命周期这个概念内, 其基本包括: (1) 项目启动和概念设计; (2) 设计:初步设计和详细设计; (3) 采购和施工; (4) 调试和确认; (5) 日常操作; (6) 系统生命周期中的维护验证状态:日常监测、定期维护、周期性验证。

2.1 设计阶段

通常是在对制药用水系统的项目信息了解后进入设计阶段并形成文件。验证V模型描述了在确认过程中进行测试的3类文件:用户需求说明、功能设计说明、详细设计说明。根据项目执行的策略和大小, 这些文件可以合并在一起。然而, 测试需求仍然需要分成3个阶段, 在不同确认阶段的测试项目应重点考虑文件中描述的要求。

用户提出的其他技术要求同样需要进行测试。比如EHS管理体系或者其他不影响产品质量的项目, 都需要测试并形成文件记录以满足特定的要求。这些可能会是交付的调试测试计划和报告的一部分。GMP要求的测试项目必须包含在确认方案中。

2.2 用户需求说明

用户需求说明URS (User Requirement Specification) 在概念设计阶段形成, 并在整个项目生命周期内不断审核及更新。如果可能, URS应该在详细设计说明之前定稿。URS应避免在确认活动开始之后进行变更, 这样会浪费大量时间来修改确认方案及重复测试。在最终设计确认过程中应对URS进行详细审核以保证设计情况满足用户期望。URS的审核结果可以汇总到最终设计确认报告中。

URS应说明制药用水系统在生产和分配系统中的要求。一般来讲, URS应该说明整体要求、制药用水系统的性能要求。这些说明会定义出关键质量属性的标准, 包括制药用水的质量说明, 比如TOC、电导率、微生物及内毒素等。制药用水系统的设计要求有可能受供水质量、季节变化等因素的影响。供水的质量应该在FDS (功能设计说明) 、DDS (详细设计说明) 中注明。

URS应说明直接影响的制药用水系统的用途, 这些项目应该在PQ中测试和确认, 测试要求应该注明。

2.3 功能设计说明

FDS可以是一个或者多个文件, 描述直接影响的水和蒸汽系统如何来执行功能要求。一般来说, 进行采购和安装之后, FDS的功能应该在调试和OQ中测试和确认。

2.4 详细设计说明

DDS可以是一个或者多个文件, 用来描述如何建造直接影响的水和蒸汽系统。一般来说, 采购施工和安装完成后, DDS在IQ中测试及确认。

2.5 系统影响性评估

每一个系统都有它的功能作用, 根据图纸在物理上的可分割性对系统进行界限的划分。一般来说, 直接影响系统包括: (1) 纯化水制备系统; (2) 纯化水储存和分配管网系统。

间接影响系统为直接影响系统提供支持, 如饮用水系统 (饮用水的水质需要有长期的日常监测记录文件作支持) 。

2.6 部件关键性评估

组成系统的部件一般是在P&ID图上有唯一编号的, 部件也可能是操作单元或者小型设备。

关键部件是指部件的操作、接触、控制数据、报警或者失效对制药用水质量有直接影响的部件, 如纯化水制备系统中的RO/EDI最终工艺中与纯化水接触的部件。

非关键部件是指部件的操作、接触、控制数据、报警或者失效对水和蒸汽质量是间接或者无影响的部件。一般非关键部件包括: (1) 多介质过滤器排放管路的压力表; (2) 如果一个工艺步骤单元 (比如多介质、软化器) 是非关键工艺步骤, 那么所有组成部件被认为是非关键部件。如果某个工艺单元在其系统中的重要性越来越高, 那么这个工艺单元会包括更多的关键部件。

2.7 风险评估

风险评估用于确定所有潜在危险及其对患者安全、产品质量及数据完整性的影响, 应对药品生产全过程中的制药用水系统可能存在的潜在风险进行评估。

根据风险评估的结果, 决定验证活动的深度和广度, 将影响产品质量的关键风险因素作为制药用水系统验证活动的重点, 通过适当增加测试频率、延长测试周期或增加测试的挑战性等方式来证实系统的安全性、有效性、可靠性。

水系统数据的趋势分析可以作为风险评估的一部分。这些数据可以说明该直接影响的水系统处于验证的状态 (这些记录文件可以证明水质持续合格) 。不正常的或者不符合预期的水质趋势、实际数据的变化都说明该系统应该停止使用, 进行SOP审核和重新确认, 以纠正水质关键属性的超标趋势。

2.8 设计确认

在施工之前, 制药用水系统的设计文件 (URS、FDS、DDS等) 都要逐一进行检查以确保系统能够完全满足URS及GMP中的所有要求。设计确认应该持续整个设计阶段, 从概念设计到开始采购施工, 应该是一个动态的过程。设计确认的形式是多样的和不固定的, 会议记录、参数计算书、技术交流记录、邮件等都是设计确认的证明文件。但是, 目前的通用做法是在设计文件最终确定后总结一份设计确认报告, 其中包括对URS的审核报告。

2.9 采购和施工

采购和施工是在任何一个项目中都存在的管理活动。各公司应该有专门的部门进行管理以保证直接影响的水和蒸汽系统的项目采购和施工能够成功完成并有文件记录。

采购活动必须保证采购的材料符合设计文件说明。设备材料的接收应该对其质量及型号等进行检查, 并记录。一份良好的材料接收检查记录有利于调试和安装确认的执行。

施工方应该在施工过程中形成施工文件, 这些施工文件对于调试和确认都是很重要的。项目前的采购和施工文件计划会加速施工、调试和确认的进度。

2.1 0 调试

调试应该是一个有良好计划、文件记录和工程管理的, 用于设备系统启动和移交给最终用户的方法, 并且保证设备和系统的安全性能和功能性能均能够满足设计要求和用户期望。确认活动提供由质量部门审核通过的文件记录, 这些记录证明用户接收到的设备或者系统可以生产和分配符合一定质量标准的水和蒸汽系统。

制药用水系统的操作者应该特别关注调试和确认计划, 此计划可以提高调试和确认的效率, 并减少费用 (时间、人力、物力) 。调试和确认计划应该确保所有的确认活动全面而且不重复。质量部门应该参与调试和确认计划的建立。

2.1 1 安装确认

在安装确认中, 一般把制药用水的制备系统和储存分配系统分开进行。

2.1 1. 1 安装确认需要的文件

安装确认需要的文件主要有:

(1) 由质量部门批准的安装确认方案;

(2) 竣工文件包:工艺流程图、管道仪表图、部件清单及参数手册、电路图、材质证书、焊接资料、压力测试、清洗钝化记录等;

(3) 关键仪表的技术参数及校准记录;

(4) 安装确认中用到的仪表的校准报告;

(5) 系统操作维护手册;

(6) 系统调试记录, 如FAT和SAT记录。

2.1 1. 2 安装确认的测试项目

安装确认的测试项目主要有:

(1) 竣工版的工艺流程图、管道仪表图或其他图纸的确认;

(2) 部件的确认;

(3) 仪器仪表的校准;

(4) 部件和管路材质和表面光洁度;

(5) 焊接及其他管路连接方法的文件;

(6) 管路压力测试、清洗钝化的确认;

(7) 系统坡度和死角的确认;

(8) 公用工程的确认;

(9) 自控系统的确认。

2.1 2 运行确认

2.1 2.1 运行确认需要的文件

运行确认需要的文件主要有:

(1) 由质量部门批准的运行确认方案;

(2) 供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册;

(3) 系统操作维护标准规程;

(4) 系统安装确认记录及偏差报告。

2.1 2. 2 运行确认的测试项目

运行确认的测试项目主要有:

(1) 系统标准操作规程的确认;

(2) 检测仪器的校准;

(3) 储罐呼吸器确认;

(4) 自控系统的确认;

(5) 制备系统单元操作的确认;

(6) 制备系统的正常运行;

(7) 储存分配系统的确认。

2.1 3 性能确认

制药用水系统的性能确认一般采用3阶段法, 在性能确认过程中制备和储存分配系统不能出现故障和性能偏差。

第1阶段:连续取样2～4周, 按照药典检测项目进行全检。目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水或者注射用水, 同时为系统的操作、消毒、维护SOP的更新和批准提供支持。

第2阶段:连续取样2～4周, 目的是证明系统在按照相应的SOP操作后能够持续生产和分配符合要求的纯化水或者注射用水。对于熟知的系统设计, 可适当减少取样次数和检测项目。

第3阶段:根据已批准的SOP对纯化水或者注射用水系统进行日常监控。测试从第1阶段开始持续1年, 从而证明系统长期的可靠性能, 以评估季节变化对水质的影响。

3 制药用水系统的日常监测、定期维护及周期性验证

3.1 日常监测

在性能确认完成后, 应对系统进行综合评价, 并根据第3阶段的结果建立一个日常监测方案。在日常取样监测中, 使用点的取样频率 (通常为一些最小频率) 比在性能确认中已确定的采样频率小。对于注射用水系统, 必须保证每月所有的使用点都被检测到, 关键的取样点根据工艺需要进行日常监测。对于较大的分配系统, 可以轮流采样保证每个采样点每月可以采集1次。对于纯化水及纯蒸汽系统, 其系统影响性风险较低, 比注射用水的日常监测频次可适当降低。所有这些与日常监测的取样计划需记录在SOP中。

应当至少每年进行1次水系统质量回顾。系统年度审核帮助用户了解系统随时间的变化趋势, 还可以基于数据分析调整系统设定的报警限和行动限, 甚至调整相关SOP。系统质量回顾不能仅限于水质取样的结果, 应该是系统的综合回顾。

3.2 定期维护

应根据系统维护程序对制药用水系统进行维护, 主要包括:系统的维护频率、不同部件的维护的方法、维护的记录、合格备件的控制等。对系统进行定期维护后, 可不必进行再验证, 如有必要只需进行连续的水质检测。

3.3 周期性验证

要确保制药用水系统在整个使用周期内良好运行, 需要在一定时间的运行后定期进行再验证。这应包括系统的使用定期性能评估结果、系统变更的性质和程度、系统未来预期使用的变更, 以及公司合适的质量系统。

4 结语

本文介绍了典型的制药用水系统的基础知识和验证流程, 并举例进行了说明, 符合目前法规和指南的常规要求。对制药用水系统验证而言, 还需要考虑工艺对制药用水和纯蒸汽的具体要求、系统的关键性和复杂性以及用户的质量管理体系。

参考文献

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[2]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范 (2010年修订) [S].北京:中国医药科技出版社, 2010

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[4]European Pharmacopoeia7th[S], 2011

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[7]WHO.Expert Committee on Specifications for Phar-maceutical Preparations, Annex3WHO Good Manu-facturing Practices:Water for Pharmaceutical Use[S], 2005

[8]FDA.Guide to Inspections of High Purity Water Systems[S], 1993

[9]ISPE.GPG-Commissioning and Qualification of Phar-maceutical Water and Steam Systems[S], 2007

制药机械设备的验证 篇4

2010年版GMP明确提出“企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制,确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定[1]”。因此,从法规角度必须在验证过程中使用风险评估的方法,以确保药品的质量和用药安全、有效。ICH(人用药品注册技术要求国际 协调会议 ,the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)Q9《质量风险管理》[2]是质量风险管理的基准指南,被世界各国的法规、指南所采用。它提出的风险评估理念、方法和工具也为验证过程中的风险评估提供了指导。但是,指南仅是通用性的指导,并没有对新建制药项目的验证中如何应用风险评估的工具进行介绍。

对于一个新建制药项目,从需求阶段、评价阶段和维护阶段整个验证生命周期中何时需要进行风险评估,采用何种评估方法,是制药生产企业的验证管理者迫切需要知道的,也正是他们需要研究的。同时,制药企业不仅要应用风险评估,而且要充分认识风险评估在验证中的重要作用,它能够帮助制药企业找到关键,集中精力对关键因素进行验证。

1 验证的生命周期

验证是实现产品质量的保证,质量风险管理方式的应用应贯穿药品的生命周期。

对于新建项目,验证始于系统和产品工艺的需求和设计阶段,涵盖系统和产品工艺的设计、采购、建造、确认、使用维护,直至系统和工艺的终止或退役,共包含3个阶段:设计阶段、评价阶段和运行维护阶段。

设计阶段的验证相关活动包括但不限于:用户需求说明、系统影响性评估、GAMP(良好的自动化生产实践指南)软件评估、电子记录和电子签名评估、部件关键性评估、设计确认、工艺设计等。

评价阶段的验证相关活动包括但不限于:调试、安装确认、运行确认、性能确认,工艺验证、清洁验证、运输确认等。

运行维护阶段的验证相关活动主要是再验证。

在项目的整个验证周期中将始终采用风险评估的方法,使关键要素能够得到有效控制。通常采用顺序的验证方法为:在完成各设备、系统的调试和确认工作以及相关的分析方法验证、辅助程序验证后,再进行清洁验证、工艺验证、运输确认。

2 设计阶段的风险评估活动

2.1 系统影响性评估

如何确定验证的范围呢?ISPE(国际制药工程协会)在《调试和确认》基准指南中提出了系统影响评估的方法,用于判定哪些系统需要确认即验证的范围。它根据对产品质量的影响程度将厂房、设备、系统分为3类,即直接影响系统、间接影响系统和无影响系统[3]。

对产品质量具有直接影响的系统,除了需要遵循良好的工程质量规范(GEP)进行管理之外,还需要进行确认。间接影响系统和无影响系统只需要遵循GEP的要求进行设计、安装和调试。

在项目建设初期,对系统的理解有限,推荐使用简单的风险评估工具进行评估。以下为系统影响性判断提供了一般方法,如下面7个问题中任何一个的答案为“是”,系统即为具有直接影响的系统。

(1)系统是否与产品或工艺流直接接触?

(2)系统是否提供一种辅料,或系统是否生产(或直接接触)某种与工艺接触的成分、原料或溶剂?

(3)系统是否用于建立或控制生产环境中的重要或关键工艺参数?

(4)系统是否是一种能够影响产品质量的过程控制系统,且没有其他系统对其性能进行独立的确认?

(5)系统是否用于清洁或灭菌操作?

(6)系统是否提供用于判定产品放行的数据?

(7)系统是否用于保持产品状态,例如产品质量?

2.2 GAMP软件分类

根据GAMP软件分类以及部件关键性评估的结果,确定设备或系统确认的程度。

GAMP软件分类仅对直接影响系统进行,因为间接影响和无影响系统对产品质量影响很低甚至没有影响,所以不需要进行。ISPE GAMP5建立了一种分类方法,根据设备或系统的复杂性以及所需定制或配置的程度将设备或系统的控制系统分成第3、4、5类[4]。下面提供了软件分类的原则:

(1)第3类———不可配置产品:带有现成或标准软件包的不可配置型设备或系统。这种软件可允许输入参数,但是必须使用默认的软件配置。

(2)第4类———可配置产品:带有现成或标准软件包的配置型设备或系统。这种软件可进行配置以满足用户具体的应用需求。这包括基于标准模块并进行了更改,以符合具体要求的PLC梯形逻辑。

(3)第5类———定制应用程序:带有定制软件的定制设备或系统。针对所要求的应用,而不是根据之前已经经过测试和挑战的代码或模块而定制开发的软件(PLC梯形逻辑)。

对于第3类软件产品,通常不必进行设计确认。对于第5类软件产品,必须进行源代码审核和软件模块测试。

2.3 电子记录和电子签名适用性和范围评估

如果系统用于生成或储存,需符合美国FDA21CFR要求的电子记录和/或电子签名,系统适用于21CFR第11部分要求,应按照21CFR第11部分要求进行测试。

2.4 部件关键性评估

在以上评估完成后,需要进一步进行部件关键性评估。部件关键性评估是用来确定系统“验证的程度”。直接影响系统包含关键部件和非关键部件,而间接影响或无影响系统仅包含非关键部件。关键部件和功能必须在设备或系统确认中进行评估。

部件关键性评估一般在详细设计阶段进行。基于对产品、工艺和设备或系统的完整理解,ISPE在《调试和确认》基准指南中提供了部件关键性判断的一般判断标准:

(1)部件是否用于证明符合所注册工艺的规定?

(2)部件/功能的正常操作或控制是否对产品质量或功效具有直接的影响?

(3)部件/功能的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响?

(4) 从部件/功能获取的信息是否被记录为批记录、批放行数据或其他GMP相关文件的一部分?

(5)部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触?

(6)部件/功能是否用于获得、维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数,对控制系统性能有无独立的验证?

(7)部件/功能是否用于创建或保持某种系统的关键状态?[3]

3 评价阶段的风险评估活动

3.1 清洁验证风险评估

在清洁验证前应进行清洁验证的风险评估,可使用因果图与失效模式效应分析(FMEA)的方法进行评估。这也是在风险评估中非常常用的工具。

3.1.1 风险辨识

采用因果图这一评估工具,从人、机、料、法、环、测6个方面找出可能发生危害的因素,审核设备清洁过程中的人员、设备、物料、方法、环境、测试中可能引入、增加或控制的潜在危害。

3.1.2 风险分析

采用简化的FMEA对上述辨识的6个方面中各个危害可能对产品性能产生影响的严重性、发生的可能性和偏差、可检测性的评估,确定其风险优先性。

比如从设备因素来分析,对某一台与产品直接接触的设备的取样点进行识别,取样口内表面为不规则表面,不易清洁,综合进行评估后认为其风险优先性为高。

3.1.3 风险控制

将风险优先性为高的项目作为清洁验证中重点的取样部位,并制定控制措施,确定其检测项目。

对于上面提到的取样口内表面的风险优先性为高,则应在清洁验证中进行取样测试。

3.2 工艺验证风险评估

在工艺验证之前对工艺验证进行风险评估,风险评估应基于对产品和工艺的理解,工艺验证风险评估需要采用研发阶段、技术转移阶段的数据来进行分析。推荐采用FMEA或危害分析和关键工艺控制点 (HACCP) 的方法进行风险评估。下面对HACCP的方法进行介绍。

3.2.1 危害分析

危害分析包含2个阶段:

第1阶段,评估团队将审核产品的物料、活动、设备、储存、分发和预计用途。每一步骤将写出可能引入、增加或控制的潜在危害(生物、化学和物理)的清单。

第2阶段,危害评估的执行,即潜在危害的严重性和发生的可能性的评估。评估团队将判断在关键工艺控制点计划中说明存在有哪些潜在的危害,采取什么控制措施。

评估的目的是对每个关键工序和设施确定关键、潜在关键和非关键控制点。关键控制点和潜在关键控制点需要给出合理建议,且关键控制点需确定适宜的控制方法。

3.2.2 关键控制点的确认

关键控制点的确认将取决于相关的操作,例如,生产、包装、再加工、储存、发放。

3.2.3 建立目标水平和关键限值

如果可能的话,将对每一个关键控制点的关键限度进行规定和确认。一个特殊的步骤有时可能超过一个关键限度,通常使用的标准包括温度、时间、水分、p H和感官参数(如外观和质感)。关键限度必须基于科学的原理。

3.2.4 建立CCP监测系统

采用的检测程序必须能检测到关键控制点控制的缺失,并且应能及时对这些信息进行调整,以确保工艺的控制和避免超出关键限度。然而,当监测到关键控制点缺失的趋势出现时,应该调整工艺,这些调整应该在偏差发生前进行。

通过风险分析过程,整个工艺过程的风险将会被确定。从而为工艺验证的程度和范围的确定提供依据。

3.3 运输确认风险评估

在运输确认前,使用风险评估的方法可以更有效地确定企业对物流运输的要求和运输方案的制定。推荐采用FMEA的方法。

运输涉及的潜在的影响因素包括:运输途径,如运输方式和路径;季节变化因素;温度、湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。严重性主要从对产品质量的影响来判定,可能性从失败率和文件支持上进行分析,可检测性从到达客户前是否可检测到进行分析。最后,通过风险分析的结果制定进一步的控制措施。

4 运行维护阶段的风险评估活动

运行维护阶段验证的风险评估主要是对再验证进行风险评估。再验证分为周期性再验证和由事件引发的再验证,而由事件引发的再验证按照制药企业质量管理体系的有关流程执行(如变更管理程序)。

周期性再验证是通过对设施、系统、设备和工艺以及清洁进行的定期评估,以确认它们处在经验证时的受控状态,从而达到维护设施、系统、设备和工艺的验证状态的目的。由于法规对某些系统、工艺有强制性的再验证要求,本文仅对非法规要求的周期性再验证的风险评估方法进行介绍。评估内容包括:

(1)设备相关的变更控制的历史记录。

(2)设备历史记录,如校准、维修和一些相关操作等。

(3)偏差调查报告/趋势分析。

(4)最近的验证/确认文件,如系统影响性评估、部件关键性评估等。

(5)操作者对该设备的观察反馈。

通过对以上数据和信息进行评估,以判定系统是否处于验证状态,并针对偏离和不良趋势做出再验证测试项目的结论。

5 结语

作为质量风险管理系统的一部分,验证与确认范围与程度的决定应基于经过证明的、文件记录的设施、设备、公用工程与工艺的风险评估。在新建的制药项目中,应通过风险评估找到影响产品质量的关键要素并进行验证。验证的范围和文件的详细程度,必须以包括与产品质量和用药安全有关的风险以及设备、系统的复杂性、重要性为基础。任何评估都依赖于对产品、工艺和系统的理解。

制药项目施工过程中的GMP验证 篇5

企业要通过验证, 硬件环境是基础。GMP硬件工程建设是一个专业技术要求高、政策性强、牵涉面广、资金投放量大的系统工程。但由于种种原因, 我国的一些企业在GMP工程建设或改造设计时, 十分努力和认真, 仔细调研, 精心筹划, 让医药工程设计单位鉴定, 但却常常忽略了具体施工时出现的各种问题, 从而造成巨大浪费或为验证达标工作留下隐患。企业在工程建设或改造具体施工工作中, 应注意以下三个问题:第一, 必须请熟悉医药生产、GMP要求并有丰富实践经验的设计及施工安装单位来承担工程建设任务, 减少工程的不合格率和返工情况, 避免不必要的损失和浪费;第二, 必须请精通医药生产技术、又熟悉GMP系统知识的专业工程技术人员进行施工现场监督, 把可能发生的问题或隐患消灭在萌牙状态;第三, 要充分认识到GMP工程对所用建筑材料和普通建材相比有其质量上的特殊性, 要派专业技术人员严把“选材”关。只有这样确保工程建设符合要求, 才能提高工程的总体质量。

制药工程施工过程GMP验证非常重要的方面体现在对洁净空调系统及纯水、注射水系统的生产设备及输配管网的验证上。

车间生产时空调净化系统必须正常运行, 否则生产出来的产品就有可能不合格。水是药物生产中用量最大, 使用范围最广的一种原料, 用于生产过程及药物制剂的制备, 无论从原水的使用还是纯水、注射水生产及输配过程都不能有半点差错。在施工过程中必须按照GMP验证的要求从设计确认、安装确认、运行确认等几方面入手。

1 设计确认

无论是空调系统还是水系统洁净管道施工前必须有准备的施工图对施工图进行确认。必须召集有关生产技术人员、质量管理人员、施工设计人员、验证人员进行讨论, 所做设计是否满足用户的需求, 是否满足GMP验证及规范要求。

空调设计应全面清楚, 包括空调系统区域划分、洁净级别、不同区域的压差、风机压头、换气次数、温湿度等。

洁净管道系统的纯水、注射水制备、贮存及输配应能防止微生物的滋生及污染;贮罐及输送管道所用材料应无毒耐腐蚀;管道设计安装应避免死角、盲管;贮罐及管道要规定清洗灭菌周期等等。

2 安装确认

空调净化系统、洁净管道系统的安装必须按施工规范及《药品生产质量管理规范》执行, 施工过程中就要做好相应的检查记录及相关管理操作规程, 如风管的清洗记录、管道的焊接记录、焊缝的检查记录等。验收时做好竣工文件, 则可认为是安装确认合格。

在工程施工检查及验收中, 要重点做好以下几个方面:

(1) 空调机及制水设备应对照图纸及厂家提供的技术资料进行安装。材料设备供应商应提供相关材料设备的产品合格证及检验报告。

(2) 制作风管材料及安装的水管道必须符合设计及规范要求。风管的材料应采用优质镀锌钢板、不锈钢板, 实际工程中较多使用优质镀锌板。水系统洁净管道应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相适应的材料, 如PVDF、ABS、PPR等, 最好采用不锈钢, 尤以316L为最佳。

风管制作及管道预制场地应保持洁净环境, 制作完毕的管道应进行封堵等待安装。

已完成的风管应进行漏风量的检查, 高效过滤器安装前后均要进行检漏。洁净管道的安装要有坡度, 随时做好焊口的检查, 管道无死角检查。保证安装完成的系统合格, 满足规范要求。

3 运行确认

(1) 空调系统的运行确认是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验。确认前所有与之有关的设备全部处于运行状态。主要内容有:空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向测定、空调调试及空气平衡, 洁净度的预测定。

性能确认是对工艺进行的最后的判断, 对于洁净空调系统, 性能确认是对空气净化系统是否能达到规定洁净度做出判断, 合格还是不合格, 性能确认也是狭义上的“验证”。对于洁净空调系统一般将性能确认称为“洁净度测定”, 包括悬浮粒子和微生物两个方面。

(2) 水系统的运行确认是证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行实际运行试验。试验前应保证系统处于正常运行状态。洁净管道系统保证制水设备能够生产合格的水, 经过输配管网到达使用点之后水质仍在合格的范围内。主要工作包括:系统操作参数的检测、水质的测试分析。

(3) 由于系统在正常生产运行中需要专业人员进行操作维护, 在施工完成后施工人员一定提交非常详细的设备操作手册及标准操作、规程SOP, 以达到与运行维护人员的顺利交接。

4 系统的消毒

作为医药洁净室, 除了控制洁净室内的尘埃粒子计数外, 还要控制微生物数。工艺用水系统最大的问题也是在于微生物及细菌内毒素污染隐患。系统使用前及日常维护过程中要通过杀菌、除菌、消毒等方式来控制微生物数始终在规定的标准之内。

4.1 洁净室目前较普遍的消毒方式 (1) 消毒液擦拭

洁净室使用前应进行全方位的清消工作, 用消毒液进行全面的消毒, 而且这种消毒的过程要在使用中定期进行。值得注意的是, 要经常更换消毒液的品种, 以防止耐药菌株产生。

(2) 臭氧消毒

将臭氧发生器安装在空调机送回风主管上, 通过空调机的送风将臭氧送入洁净室内以达到消毒的效果。

(3) 紫外灯杀菌及气体熏蒸

紫外灯在洁净室内无人时开启, 以达到杀菌的效果。在洁净室内直接蒸发消毒液, 对洁净室进行密闭熏蒸从而达到消毒的效果。

4.2 水系统洁净管道常用的消毒方式

(1) 巴氏消毒设备简单, 使用热交换器, 以蒸汽或电加热为热源, 消毒介质为水本身, 进行循环达到对系统消毒。

(2) 臭氧发生器、紫外线水中杀菌

利用臭氧发生器产生的臭氧通入水中或紫外线对水进行照射均能起到消毒和杀菌的作用。

(3) 纯蒸汽消毒

可通过换热器加热系统中的水, 达到一定的温度后进行循环达到对系统的消毒。

各种的消毒方式应该根据系统特点进行选择, 使最切合实际的消毒方式为系统的运行服务。

5 系统的再验证

(1) 空调系统在正常使用一定周期后或者在新建、改建后需要进行全面的再验证。空调系统中空气平衡是一项技术性较强、调试复杂的工作, 一经调整平时不可随意变动风阀位置。系统每年定期应进行PAO检漏、风量检查、悬浮粒子检测、细菌的测定。但是当房间高效进行了更换、房间压力参数发生改变、空调系统设备进行了更换、影响环境的物理隔断发生变化、房间增加固定净化设备后需要重新进行验证。

(2) 水系统新建或改建后 (包括关键设备及使用点的改动) 必须做验证。水系统正常运行后一般水泵不得停止工作, 若停用正式生产前3个星期要做3个周期的监控。管道一般每周要进行一次消毒, 并做好日常的监控工作。

6 结束语

企业正常的生产运行需要确立可靠的运行标准, 以便做到“有章可循, 照章办事”。在这些标准中厂房、生产环境、设备设施等与施工关系统密切的方面是生产合格产品的前提。

摘要：针对GMP的规定, 站在工程施工的角度从洁净空调及纯水注射水系统设备及管路安装方面介绍了验证的过程的要注意的问题, 初步论述了在工程实际中的验证流程。

关键词：制药,GMP验证,空调系统,洁净管道

参考文献

[1]GB50243-2002[S].通风与空调工程施工质量验收规范.北京:中国计划出版社.

[2]JGJ71-90[S].洁净室施工及验收规范.北京:中国建筑工业出版社.