肝纤维化血清学指标（精选7篇）
肝纤维化血清学指标 篇1
近年来通过细胞生物学、生物化学的深入研究表明肝纤维化的机制系肝细胞外基质 (ECM) 各成分的过度沉积及分布异常, 是纤维增生和纤维讲解不平衡的结果, 针对纤维化发生机制的不同阶段, 目前临床上肝纤维化的诊断主要从以下几方面进行:病理活检诊断、影像学诊断及血清学标志物诊断, 现就这些诊断方法做一回顾。
1 病理活检诊断
因肝纤维化无特殊的临床症状和体征, 目前诊断肝纤维化的“金标准”仍是肝活体组织病理学检查。通过对肝活检标本连续切片、染色来判断肝组织的结构、炎症和纤维化改变情况可得到肝脏纤维化的确切情况。依据1994年的国际慢性肝炎分级分期标准, 我国于2000年通过了相关标准, 将肝纤维化程度分为0~4期, (1) 0期:无纤维化; (2) 1期:汇管区纤维化扩大, 局限于窦周及小叶内纤维化; (3) 2期:汇管区周围纤维化, 纤维间隔形成, 小叶结构保留; (4) 3期:纤维间隔伴小叶结构紊乱, 无肝硬化; (5) 4期:早期肝硬化。
但肝穿活检是一种损伤性检查, 具有明显的局限性:有一定风险患者不易接受, 很难保证一次取材能反应整个肝脏的全貌, 有一定假阴性及不能动态观察, 这些给诊断带来一定的困难。研究显示, 当肝活检和血清学检测不一致时, 肝活检检诊断的失败率是血清学标志物7倍以上[1]。因此寻求一种无创性肝纤维化诊断的有效方法便成为目前临床医生关注的问题之一。
2 影像学诊断
慢性肝病不同程度纤维化阶段对应其二维声像图, 其肝包膜、肝边缘、肝实质回声、肝静脉壁等指标亦有相应的表现, 但在临床实际应用中, 有部分病例的指标并不平行于肝纤维化的程度, 因此研究人员也着力寻找新的评判指标。孟繁坤[2]等利用高频超声, 将肝实质回声分为细颗粒或较粗颗粒、粗颗粒、窄条纹、宽条纹或网格状4个等级。并察采用高、低频超声结合的方法, 对肝静脉壁进行观察, 以期获得敏感度、特异性均较为理想的反映肝纤维化进展的标准。但这些研究尚待进一步研究证实。
CT检查可发现肝纤维化患者肝各叶大小比例失调、肝变形、肝的CT值降低、脾肿大、腹水等变化。此外研究者们对一些相关的病例对照分析, 使用强化峰值去分析肝纤维化及肝硬化, 发现无论正常组、肝硬化代偿期组、肝硬化失代偿期组, 门静脉与肝脏之间不仅存在强化峰值差异, 达到峰值时间也存在差异。但这些研究结果尚存在一定的差异和争议[3,4], 因为影响肝脏强化程度的因素有多种, 其中患者的体重、年龄、循环时间等生理性因素尤为重要。
MRI、放射性核素扫描检查的参数改变与肝纤维化的程度有较好的相关性, 但只能在肝纤维化晚期, 发生肝硬化和门脉高压症时才能出现异常图像, 不能做出早期诊断, 此外在临床上因其价格及特殊检查方式等原因, 不易于为患者接受。
3 血清学标志物检测
研究表明肝脏内肝星状细胞 (HSCs) 的激活是肝脏纤维化发生的中心环节[5,6], 并最终导致肝脏内细胞外基质的过度沉积。围绕这些研究结果, 国内外的学者们发现了较多的与肝脏纤维化密切相关的血清学指标, 总体而言, 这些指标可以大体分为三类:细胞外间质成分 (ECM) 、胶原酶类、细胞因子。
Ⅲ型前胶原 (PCⅢ) 和Ⅲ型前胶原肽 (PⅢP) :Ⅲ型胶原为正常肝内主要胶原成分, 其与Ⅰ型胶原各占33%。在肝纤维化过程中, Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加, 降解减少。其中PCⅢ为Ⅲ型胶原的前体, 主要由肝星状细胞 (HSC) 合成, 在向Ⅲ型胶原转化的过程中, 其氨基末端和羧基末端的肽被酶裂解, 主链交联形成Ⅲ型胶原, 裂解下来的氨基末端肽为Ⅲ型前胶原肽PⅢP。1979年Rohde等首先从牛胎皮中提取出PⅢP, 随后许多学者对其进行了大量的研究[7~10], 发现血清PⅢP升高早于形态学观察到纤维增生, 能早期特异地反映肝内有活跃的纤维形成。进一步研究发现PCⅢ与PⅢP的临床意义相似, 但在肝纤维化的晚期PCⅢ合成速度减慢, 其反映肝脏纤维化程度的敏感度尚存在一定的缺陷。
IV型胶原 (CIV) :正常肝小叶Disse间隙缺乏基底膜, 故CIV含量极少, 在肝纤维化发生早期可见其增生, 后与持续沉积的LN形成完整的基底膜, 即“肝窦毛细血管化”。因Ⅳ型胶原在合成代谢过程中不去除端肽即沉积于细胞外基质, 故血清中Ⅳ型胶原含量的升高反映了肝血窦基底膜的形成加快。基础和临床研究均发现[8~11], 血清Ⅳ型胶原水平和肝纤维化、门静脉高压程度密切相关, 而与肝脏炎症活动指数关系较小。同时研究发现, 血清Ⅳ型胶原的检测对判断肝纤维化和肝硬化均具较高的敏感度和特异度[12~13]。
层粘连蛋白 (LN) :LN主要来源于肝星状细胞 (HSC) , 其在细胞粘连、分化和基因表达中起重要作用。肝纤维化发生时, LN大量沉积于肝窦内皮细胞间隙, 降低内皮细胞的通透性使其毛细血管化, 并使门脉压升高, 故可反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化。曾有报道, LN升高对肝纤维化的诊断敏感性为83%, 特异性为98%, 诊断率为92%。目前认为, 血清LN可作为诊断早期肝纤维化的指标之一, 但非特异性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高, 故LN检测确诊肝纤维化仍有一定争议。
透明质酸 (HA) :HA是一种糖胺多糖, 由肝星状细胞合成后经血循环到达肝血窦内皮细胞降解。肝脏受损时合成增多, 降解减少, 血清HA水平增高。有研究显示HA是反映肝纤维化最具价值的血清学标志物[14]。据报道[15]用HA诊断肝硬化的敏感性为87%, 特异性为93%, 诊断率为90%。随着肝纤维化程度的进展HA升高的绝对值和阳性率也增高, 并与组织学病变的严重程度呈正相关。
与肝纤维相关的胶原酶类有基质金属蛋白酶 (MMP2) 及其抑制物 (TIMP1) 。基质金属蛋白酶及其抑制物的平衡在ECM降解过程中起着至关重要的作用。基质金属蛋白酶 (MMP2) 主要由肝星状细胞 (HSC) 和Kupffer细胞分泌表达, 主要参与降解胶原、蛋白多糖等细胞外基质。TIMPs在肝脏中主要来源于HSC、Kupffer细胞, TIMPs对MMP2降解ECM有特异性抑制作用。研究表明肝纤维化早期, MMPs轻度增高, 而肝纤维化中晚期MMPs活性则明显降低[16]。在正常状态下MMP2和TIMP1处于动态平衡, 调节肝内ECM的生成和降解。病理状态下, 由于TIMPs相对增加, ECM不能被MMPs及时降解造成堆积, 导致了肝纤维化乃至肝硬化的发生。酒精性肝病患者中TIMP1诊断肝纤维化 (含早期肝纤维化) 的敏感性为71%[17]。
综上所述, 近年来人们通过上述一些研究已经认识到肝脏纤维化并非一个不可逆的过程, 因此临床上迫切需要寻找到能够准确及时反映肝脏纤维化发展程度的指标。尽管病理检查仍旧是诊断肝脏纤维化的“金标准”, 但是影像学检查、血清相关指标检查也有相当重要的提示作用, 但其准确的诊断和评估方法仍待进一步研究。
摘要：肝纤维化不是一个独立的疾病, 而是许多慢性肝病的共同病理过程。研究表明病毒感染及其它病因所致的肝脏炎症、坏死都可引起肝纤维化, 肝纤维化是肝硬化的前期, 是可逆转阶段, 但肝纤维化向肝硬化发展的过程一个连续的动态过程, 临床上并无严格的界线。据权威统计, 目前我国有慢性无症状乙肝病毒携带者约1.2亿, 慢性乙肝病人约3000万, 这些慢性肝炎的患者如果不控制治疗, 随着年龄增长则更易发生肝纤维化, 进而进展为肝硬化及肝癌, 给患者和社会造成沉重的负担。因此研究者们通过不同方法的研究力图寻找出廉价高效无创的指标以便及早诊断肝纤维化, 寻找有效的治疗方法以阻断和逆转肝纤维化发生和发展, 防止肝硬化。
关键词：肝纤维化,临床检验,研究进展
肝纤维化血清学指标 篇2
关键词：慢性乙型肝炎,肝纤维化,乙型肝炎表面抗原
慢性乙型肝炎是一种进展性疾病,肝功能在遭受严重破坏之前通常没有任何症状,或者所出现的早期症状常常被忽视。乙型肝炎病毒长期存在于体内,不断损害肝脏,导致肝脏纤维化,如不及时治疗,可进一步导致肝硬化与肝癌,死亡率较高。早期检测乙型肝炎病毒相关指标及乙型肝炎病毒感染者肝脏纤维化程度,并及早在抗病毒治疗的同时进行抗纤维化治疗,可降低肝硬化和肝癌的发生率,延长患者寿命明显改善患者生活质量。在本研究中作者检测了不同分度及不同乙型肝炎表面抗原定量水平的慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化指标,为慢性乙型肝炎患者早期抗纤维化治疗提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
全部慢性乙型肝炎病例为2014年1～10月本院住院患者,共186例,男141例,女45例；年龄18～62岁,平均年龄(36.5±15.6)岁。其中慢性乙型肝炎轻度86例中度67例,重度33例；根据不同HBsAg定量,将慢性乙型肝炎患者为三组,其中A组(20 IU/ml<HBsAg≤2500 IU/ml)43例；B组(2500 IU/ml<HBsAg≤5000 IU/ml)72例；C组(>5000 IU/ml)71例。正常对照组30例均为到本院体检健康者。所有患者HBsAg呈阳性,病程在6个月以上。诊断符合2000年西安中华医学会传染病与寄生虫病学会和肝病学分会制定的标准[1],排除合并有其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等。四组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 检测方法
1.2.1 乙型肝炎病毒表面抗原定量的检测
采用乙型肝炎表面抗原定量测定试剂盒(化学发光微粒子免疫检测法),购自雅培贸易有限公司。
1.2.2 肝脏纤维化检测
包括Ⅲ型前胶原氨基端原肽(PCⅢNP)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)及透明质酸酶(HA),采用相应试剂盒(化学发光法)均购自郑州安图生物工程股份有限公司。
2 结果
2.1轻、中、重度慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化四项：PCⅢNP[(24.92±21.88)、(35.26±23.17)、(82.46±26.74)ng/ml]、Ⅳ-C[(123.18±35.11)、(156.05±33.81)、(188.22±56.40)ng/ml]、LN[(142.06±28.84)、(160.75±23.56)、(259.71±50.64)ng/ml]、HA[(140.53±38.01)、(201.42±48.91)、(356.84±60.72)ng/ml])均明显高于正常对照组的[(5.12±3.78)、(26.38±12.43)、(75.32±22.51)、(59.43±38.68)ng/ml],差异均具有统计学意义(P<0.05)。
2.2 A、B、C组慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化四项：PCⅢNP[(29.73±12.25)、(93.43±34.16)、(30.28±28.06)ng/ml]、Ⅳ-C[(132.19±36.84)、(192.02±60.31)、(153.92±50.47)ng/ml]、LN[(167.22±30.53)、(268.13±53.46)、(160.08±31.65)ng/ml]、HA[(153.08±29.65)、(392.23±65.73)、(186.12±46.44)ng/ml]均高于正常对照组的[(5.12±3.78)、(26.38±12.43)、(75.32±22.51)、(59.43±38.68)ng/ml],差异均具有统计学意义(P<0.05);B组明显高于A、C组(P<0.01)。
3 讨论
乙型肝炎患者从慢性肝炎进展到肝纤维化,最后发展为肝硬化是一个逐渐的过程。以往肝硬化的诊断是通过超声波和实验室检查,结合肝硬化的临床表现才能确定。而通过这些方法确诊为肝硬化时已经无法逆转。医生也可通过肝穿刺病理检查诊断肝纤维化和肝硬化。但肝穿刺是一种有创伤性的检查,另外,肝纤维化的分布是不均匀的,而肝穿刺取出的肝组织只占整个肝脏的1/50000左右。血清学诊断是研究最广泛的肝纤维化诊断方法。由于该法取材方便,价格低廉,因而较为实用。血清PCⅢNP水平与肝纤维化病变程度密切相关,反映肝纤维合成状况和炎症活动性,早期即显著升高,而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者不一定增高[2,3,4]。HBsAg是乙型肝炎病毒S基因表达的一种病毒包裹蛋白质,人感染HBV后4～7 d,血清中出现HBsAg,且常伴有HBV存在,因此,可作为HBV感染的标志。
在本研究中检测了不同分度(轻、中、重度)及不同乙型肝炎表面抗原定量的慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化血清学指标,结果发现：慢性乙型肝炎从轻度、中度到重度,肝纤维化指标逐渐升高。升高最明显的指标有PCⅢNP及HA。而在不同HBs Ag定量的慢性乙型肝炎患者中,2500 IU/ml<HBsAg定量≤5000 IU/ml时肝纤维化指标最高,以HA、LN升高明显。慢性乙型肝炎患者HBs Ag定量若在2500～5000 IU/ml之间,建议在护肝治疗同时联合抗纤维化治疗。尽早抗纤维化治疗将有可能阻止或延缓慢性乙型肝炎进展为肝硬化,最终达到提高患者生活质量、延长患者生存期的目的。
参考文献
[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会,肝病学分会.病毒性肝炎的诊断标准.中西医结合肝病杂志,2001,11(1):56-60.
[2]王学,许育,李闻捷,等.慢性肝病患者血清PCⅢ水平与肝纤维化程度的关系.放射免疫学杂志,2007,20(3):195-198.
[3]Patel K,Lajoie A,Heaton S,et al.Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis in hepat it is C.J Gast roenterol Hepatol,2003(18):253-257.
肝纤维化血清学指标 篇3
1 材料与方法
1.1 实验动物
昆明种小鼠50只,体重20～22g,雌雄各半,由中国科学院昆明动物研究所提供。
1.2 主要实验器械及试剂
125I放射性粒子由北京原子高科核技术应用股份有限公司提供,外形为圆柱形钛合金封装体,长度为4.5mm,直径为0.8mm,有放射性活度分别为4.6、9.25和18.5MBq·枚-1 3种规格。不同活度125I粒子均衰变获得。125Te冷粒子,由125I粒子衰变后获得,其外形、体积、质量均与125I放射性粒子相同,但无放射性活度型前胶原型胶原-透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)肝纤维化ELISA试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供。手术器械包括穿刺包、专用穿刺针等。
1.3 方法
50只小鼠应用随机数字表法分成5组(n=10):A组为正常对照组;B组为125Te冷粒子对照组,经外科开腹方式将4枚粒子均匀分布植入小鼠肝脏,以明胶海绵敷于植入点止血;C～E组为放射性粒子植入组,经外科开腹方式分别均匀分布植入4枚粒子,总放射性活度依次为18.5、37.0和74.0MBq,以明胶海绵敷于植入点止血。粒子植入后1个月时用乙醚吸入麻醉后摘眼球取血,处死小鼠,采用ELISA法检测血清肝纤维化指标,取肝组织用10%中性福尔马林固定,行病理学检查。
1.4 统计学处理
用SPSS 11.0统计学软件分析数据,两两比较用t检验。
2 结果
2.1 小鼠一般情况
各组小鼠处死前均存活,精神状态良好。
2.2 125I粒子对小鼠肝纤维化指标的影响
各组小鼠肝纤维化指标测定结果见表。
与A组比较,aP>0.05,bP<0.05
A组与B组血清各项肝纤维化指标差异无统计学意义,表明圆柱形钛合金封装粒子对肝脏纤维化指标无明显影响;B组与E组血清各项肝纤维化指标差异有统计学意义,125I粒子放射性活度为74MBq时血清各项肝纤维化指标均升高。
2.3 形态学观察
各实验组在粒子植入周围取肝脏组织于光镜下观察大致正常,惟大剂量组在肝小叶结构正常、肝窦未见扩张充血的同时,汇管区可见少量淋巴细胞及纤维结缔组织向周围伸延分隔肝小叶并伴小胆管增生。
3 讨论
放射性粒子组织间植入治疗肿瘤属于近距离内放疗的一种,它是将微型放射源植入到肿瘤内或受肿瘤细胞浸润的组织中,发出持续低能量的X射线或γ射线,使肿瘤组织受到最大程度的毁灭性杀伤,正常组织不损伤或仅有微小创伤,从而使肿瘤得到治疗。放射性粒子组织间植入越来越多地应用在恶性肿瘤的治疗中[1,2],它弥补了普通放疗剂量的限制性,疗效得到进一步证实[3]。
肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时,肝内纤维及成纤维结缔组织增生的病理过程,其实质是由于胶原和其他细胞外基质的合成和降解失衡[4]。HA为间质纤维细胞所合成,由体内各组织的间质细胞合成而广泛存在于细胞外基质中,是结缔组织的重要组成。肝纤维化时肝内皮细胞HA受体快速摄取循环中的HA这一功能受阻,血清HA即升高。LN与IV型胶原等结合,构成细胞外基底膜骨架的主要成分,分布于血管壁淋巴管壁肝管壁和神经鞘细胞以及平滑肌细胞突中等部位,肝纤维化时肝星状细胞中LN mRNA可增加3倍以上,并大量分泌LN,增加肝组织中LN含量达10倍以上,形成毛细血管化[5]。
放射性粒子对正常组织的损伤作用、程度尚无明确数据。本研究探讨了正常小鼠肝脏植入不同剂量125I粒子对血清中肝纤维化指标的影响,观察发现125I核素外周包裹的圆柱形钛合金封装体对血清肝纤维化指标无影响,125I放射性活度为18.5、37MBq时,对肝纤维化指标无明显影响,而达74MBq时肝纤维化指标出现升高,形态学观察发现纤维结缔组织增生,表明适当剂量的125I粒子应用是安全的,粒子活度增高,肝脏纤维化指标会随之发生异常
参考文献
[1]JIANG Y L,MENG N,WANG J J,et al.CT-guided iodine-125 seed permanent implantation for recurrent head and neckcancers[J].Radiat Oncol,2010,5:68-75.
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[3]卢鸣剑,张福君,张亮,等.放射性粒子125I对兔股动脉放射性损伤的实验研究[J].中国微创外科杂志,2007,7(2):134-135.
[4]李武,黄学惠,沈志强,等.三七丹参对四氯化碳致小鼠实验性肝纤维化的影响[J].中国现代医生,2009,47(3):42-44.
肝纤维化血清学指标 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年7月~2014年3月于本院进行诊治的46例病毒性心肌炎患儿为观察组, 同期的46例健康小儿为对照组。对照组的46例健康小儿中, 男24例, 女22例, 年龄4.3~13.5岁, 平均年龄 (8.8±1.3) 岁。观察组的46例病毒性心肌炎患儿中, 男25例, 女21例, 年龄4.3~13.6岁, 平均年龄 (8.9±1.2) 岁, 病程3.0~21.5 d, 平均病程 (6.5±1.2) d, 严重程度:轻度17例, 中度16例, 重度13例。两组小儿的男女比例和年龄之间差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
取两组小儿的外周静脉血进行检测, 将静脉血标本离心后, 取部分血清进行检测, 检测指标为基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 、Ⅳ型胶原 (CⅣ) 及胶原蛋白Ⅲ (PⅢP) , 上述指标均以对应指标的ELISA定量试剂盒进行检测。然后将两组小儿的血清纤维化指标分别进行统计与比较, 并比较观察组中轻度、中度及重度病毒性心肌炎患儿的检测水平。
1.3 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计分析, 计量资料用均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验, P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
对照组健康小儿的血清MMP-9、CⅣ及PⅢP水平分别为 (3.52±0.51) μg/L、 (50.32±6.35) μg/L及 (6.52±1.12) ng/L, 观察组的血清MMP-9、CⅣ及PⅢP水平分别为 (9.24±1.14) μg/L、 (94.57±10.41) μg/L及 (15.64±1.83) ng/L。观察组的检测水平明显地高于对照组健康小儿, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
轻度病毒性心肌炎患儿的血清MMP-9、CⅣ及PⅢP水平分别为 (5.10±0.72) μg/L、 (68.71±8.95) μg/L及 (9.26±1.46) ng/L, 中度病毒性心肌炎患儿的血清MMP-9、CⅣ及PⅢP水平分别为 (8.46±1.01) μg/L、 (90.10±10.17) μg/L及 (14.50±1.75) ng/L, 重度病毒性心肌炎患儿的血清MMP-9、CⅣ及PⅢP水平分别为 (10.97±1.27) μg/L、 (112.51±12.63) μg/L及 (21.34±2.05) ng/L。重度心肌炎患儿的检测水平明显高于轻度及中度患儿, 中度患儿的检测水平则明显高于轻度患儿, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
3 讨论
病毒性心肌炎在小儿中的发病率较高, 此类患儿中轻症者无明显表现, 重症患儿可出现心力衰竭及心源性休克等, 因此对此类患儿的诊治重视程度极高[2]。另外, 此类患儿的心肌受损明显, 而心肌纤维化也是此类疾病研究的一个重要方面, 但是对于其在病毒性心肌炎患儿中的变化研究仍相对不足, 因此进一步探讨的价值较高[3]。本文中就病毒性心肌炎患儿血清纤维化指标的变化研究显示, 此类患儿的血清MMP-9、CⅣ及PⅢP等纤维化指标水平明显高于健康小儿, 且疾病越为严重的患儿血清表达水平也越高, 说明上述血清指标对疾病的诊断及严重程度的了解价值均较高, 且有效地肯定了上述血清指标在本类疾病患儿中的检测价值。
参考文献
[1]江东华, 罗斌, 孔小平, 等.病毒性心肌炎猝死心肌MMP-9和TGF-β1表达与心肌纤维化的关系.中国法医学杂志, 2008, 23 (3) :163-166.
[2]郭春艳, 汪翼, 方艳妮, 等.苦参素抗慢性病毒性心肌炎心肌纤维化作用的研究.中华儿科杂志, 2010, 48 (4) :273-278.
肝纤维化血清学指标 篇5
笔者采用阿德福韦酯联合安络化纤丸联合治疗慢性乙型肝炎患者,观察治疗前后血清Ⅲ型前胶原(procollagen typeⅢ,PCⅢ)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN)和Ⅳ型胶原(Ⅳcollagen,ⅣC)的变化,取得了满意的效果,现将结果报告如下:
1 资料与方法
1.1 病例及分组
全部病例为2006年5月~2008年8月在我院住院及门诊治疗的慢性乙型肝炎患者,共199例。治疗组109例患者中,男96例,女13例;年龄19~51岁,平均36.7岁。对照组90例患者中,男79例,女11例;年龄20~49岁,平均36.1岁。按照2000年9月全国病毒性肝炎及肝病学会制订的诊断标准[1],所有患者并符合下列条件:(1)HBs Ag(+)、HBe Ag(+)、抗HBc(+)和HBV-DNA阳性;(2)近半年有活动性肝炎,ALT在正常上限2倍以上、10倍以下;(3)年龄19~51岁。排除指标:(1)CT、B超等诊断为肝硬化;(2)血清总胆红素>30.0μmol/L;(3)有其他全身性严重疾病(如心脏病、糖尿病、甲状腺病、细菌性感染和恶性肿瘤等);(4)妊娠及哺乳期妇女;(5)外周血白细胞<4.0×109/L。以上两组病例在年龄、性别、病程、肝功能和病毒指标等方面均具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组采用一般保肝对症治疗(采用甘草酸单胺、肌苷片、肝泰乐片等);治疗组在保肝治疗基础上加用阿德福韦酯(葛兰素史克公司)联合安络化纤丸(森隆药业有限公司)。其中,阿德福韦酯10 mg/次,每日1次,疗程12个月;安络化纤丸6 g/次,1日3次。疗程6个月,用3个月后再间隔3个月使用。然后根据患者病情予以继续治疗或停药观察。
1.3 检测方法
治疗前后的血清PCⅢ、HA、LN和ⅣC纤维化指标用放射免疫法检测,每3个月检测HBs Ag、HB-s Ab、HBe Ag、HBe Ab和HBc Ab等HBVM(ELISA法)及HBV-DNA(荧光定量PCR法),每月定时监测肝、肾功能和血常规并随时观察药物的不良反应。
1.4 统计学方法
检测结果以均数±标准差表示,用PEMS3.1软件分析,采用t检验,检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后血清肝纤维化4项指标含量变化
见表1。
2.2 血清纤维化指标含量变化与阿德福韦酯抗病毒疗效的关系
见表2。疗程结束后,其血清肝纤维化4项指标水平均下降明显,阴转者下降尤其明显。
注:1)与治疗前比较,P<0.05;2)与治疗前比较,P<0.01
注:1)与治疗前比较,P<0.05;2)与治疗前比较,P<0.01
3 讨论
由乙型肝炎导致的肝纤维化为临床常见病,目前尚无特效疗法,现阶段有许多探索性的治疗[2,3,4]。乙型肝炎病毒的大量复制和免疫攻击导致肝细胞破坏而产生纤维化,最终的结果则是肝硬化。目前认为肝纤维化是可逆变的病理过程[5],故早期治疗肝纤维化以阻挡其向肝硬化发展具有重要的临床意义。
为了探索肝纤维化的治疗新途径,笔者选用了阿德福韦酯联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎,观察其肝纤维化指标的变化,取得了较明显的疗效(P<0.05)。阿德福韦酯是单磷酸腺苷的核苷酸类药物,在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦,通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物,来抑制HBV-DNA多聚酶或逆转酶的活性,进入复制中的HBV-DNA内,终止病毒DNA链的延伸,达到抑制病毒复制的效果[6,7],能对乙型肝炎病毒起到明显的抑制作用[8]。安络化纤丸则具有疏通脉络、清除肝内淤积、降低门静脉压、防止出血和促进纤维降解吸收等作用[9],可阻碍肝纤维化的发展过程。实验研究证实,LN、HA、ⅣC和PCⅢ水平可动态反映慢性肝病和肝硬化的病情变化及作为慢性肝病和肝硬化中西药治疗后疗效观察的指标[10]。
本文通过临床观察发现,阿德福韦酯联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎前后LN、HA、ⅣC和PCⅢ水平变化的差异均有显著性(P<0.05)。同时也发现,治疗组中HBV-DNA未转阴者其肝纤维化4项指标(LN、HA、IVC和PCⅢ)的变化不如HBV-DNA转阴者明显。这表明,在阻止慢性乙型肝炎肝纤维化进展方面,阿德福韦酯联合安络化纤丸优于单用阿德福韦酯或单用安络化纤丸;抗病毒疗效越明显则抗纤维化效果也越佳,二者成正相关性,其相关程度值得进一步探讨。在联合用药过程中,经临床观察未见明显毒副作用;且阿德福韦酯的耐药发生率较拉米夫定低[11];这提示阿德福韦酯联合安络化纤丸是治疗慢性乙型肝炎时防止或治疗肝纤维化的一种有效的联合用药方式,值得推广应用。
参考文献
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肝纤维化血清学指标 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月—2013年2月我院收治的慢性乙肝患者400例, 均经临床检查符合慢性乙肝诊断标准。随机分为治疗组200例, 其中男116例, 女84例;年龄20岁~40岁, 平均年龄 (31.5±1.5) 岁;HBe Ag阳性100例, HBe Ag阴性100例。对照组200例, 其中男112例, 女88例;年龄21岁~40岁, 平均年龄 (31.7±1.6) 岁;HBe Ag阳性100例, HBe Ag阴性100例。2组患者的一般资料比较无明显差异 (P>0.05) 。
1.2 方法
给予对照组患者0.5 mg恩替卡韦 (正大天晴药业集团股份有限公司, 国药准字H20100019) 进行抗病毒治疗, 1次/d。治疗组患者在对照组治疗基础上, 皮下注射干扰素α-2a (上海罗氏制药有限公司, 国药准字J20070055) 180μg进行治疗, 1次/周。2组患者均治疗1.5年~2.5年。
1.3 观察指标
比较2组患者治疗前后血清纤维化指标与肝功能指标变化。血清纤维化指标:使用免疫分析法[3]对患者血清内层黏蛋白 (LN) 、Ⅳ型胶原 (Ⅳ-C) 、透明质酸 (HA) 及Ⅲ型前胶原 (PCⅢ) 指标进行检测。肝功能指标:使用生化仪检测乙肝患者肝功能指标, 包括丙氨酸转氨酶 (ALT) 及总胆红素 (TBi L) 。
1.4 统计学方法
计量资料以±s表示, 采用u检验, P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者治疗前后肝功能指标对比
治疗后对照组患者ALT、TBi L下降程度低于治疗组, 差异显著 (P<0.05) 。见表1。
2.2 2组患者治疗前后血清纤维化指标对比
治疗后, 对照组患者LN、Ⅳ-C、HA及PCⅢ水平均高于治疗组, 差异显著 (P<0.05) 。见表2。
3 讨论
慢性乙肝是由乙型肝炎病毒引发的疾病, 病程长, 难以治愈, 易引发肝硬化、肝纤维化、肝衰竭及肝癌等疾病, 发病率高。为延缓病情发展、预防肝硬化与肝纤维化发生, 给予慢性乙肝患者及时有效的治疗至关重要。
干扰素作为一种广谱抗病毒药物, 可结合细胞表面受体, 促使机体细胞产生抗病毒蛋白, 加快病毒RNAs降解速度, 阻止乙肝病毒复制与增殖;同时干扰素可强化机体内的巨噬细胞、淋巴细胞T及自然杀伤 (NK) 细胞活力, 调节免疫功能, 从而起到抗纤维化作用[4]。恩替卡韦作为一种强效的核苷药物, 通过对乙肝病毒代谢进行干扰, 可阻止病毒复制与增殖, 减少乙肝病毒, 控制病情发展[5]。本研究结果显示, 治疗后2组患者肝功能指标、血清纤维化指标均降低, 但对照组患者ALT、TBi L水平及LN、Ⅳ-C、HA、PCⅢ水平下降程度均低于治疗组, 差异显著 (P<0.05) 。说明采用恩替卡韦与干扰素联合治疗慢性乙肝, 可改善肝功能水平, 降低LN、Ⅳ-C、HA及PCⅢ等血清纤维化指标水平, 增强抗病毒效果, 利于患者病情控制。分析原因为干扰素与恩替卡韦联合应用后, 可抑制病毒DNA、RNA复制, 阻止细胞分裂, 抑制肿瘤生长, 诱导肿瘤细胞不断凋亡, 增强免疫能力, 杀灭肿瘤细胞。
综上所述, 采用恩替卡韦与干扰素联合治疗慢性乙肝, 可改善患者肝功能, 调节血清纤维化指标, 减缓肝硬化发展进程。
摘要：目的 研究恩替卡韦与干扰素联合治疗慢性乙肝对患者血清纤维化指标的影响。方法 将我院收治的400例慢性乙肝患者随机分为对照组200例, 使用恩替卡韦治疗;治疗组200例, 采用恩替卡韦与干扰素联合治疗。观察2组患者治疗前后血清纤维化指标与肝功能指标变化。结果 治疗后, 2组患者肝功能指标、血清纤维化指标均降低, 但对照组患者ALT、TBi L水平及LN、Ⅳ-C、HA、PCⅢ水平下降程度均低于治疗组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 采用恩替卡韦与干扰素联合治疗慢性乙肝, 可增强抗病毒效果, 调节肝功能、血清纤维化指标水平, 减缓肝硬化发展进程。
关键词：慢性乙肝,恩替卡韦,干扰素,血清纤维化指标
参考文献
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肝纤维化血清学指标 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年1月~2011年12月广州军区广州总医院附属一五七医院(以下简称“我院”)收治的慢性乙型肝炎肝硬化患者72例,男41例,女31例,年龄18~65岁,平均(36.9±16.5)岁。将患者随机分为两组:对照组36例,男21例,女15例,平均年龄(36.1±15.7)岁;治疗组36例,男20例,女16例,平均年龄(37.4±16.9)岁。两组患者年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。诊断按中华医学研究协会,肝病分会、寄生虫病与传染病分会联合制定的标准[3],治疗组的患者要求他们空腹在清晨之时采用腹抽肘静脉血的方法,采抽大约6 m L的静脉血,然后取出5 m L,保证在6 h之内,用2000 r/min的离心机,离心大约15 min,离取出血液中上层的血清,分为两组并且每组放入EP试管中2 m L(为了避免出现反复冻融),将EP试管放入-80℃的冷冻箱中进行保存,以备检测。采取血清中被检测出来如果超过6个月连续被检查HBV-DNA呈阳性,血清中的谷丙转氨酶(ALT)也会发生反复型性升高,进行B超检查也会伴有改变现象的发生,那么可以排除药物性、酒精性或其他病毒性肝炎的可能。本研究经过我院伦理委员会批准,并经过患者及家属知情同意。
1.2 诊断标准
根据《慢性乙型肝炎防治指南》[4](由中学医学研究会感染病及肝病分会于2010年修订)和《慢性乙型肝炎防治指南》[5](由中学医学研究会感染病及肝病分会有关专家于2005年制订)对所有的实验患者进行诊断。患者均为HBs Ag阳性,HBV-DNA>1000 U/m L,肝脏的功能为A级。
1.3 排除标准
应该排除其他因素如酒精引起的肝硬化、自身免疫性肝病、中毒、药物以及其他肝炎病毒等外因引起的肝硬化;排除由疾病引起的肝炎,肝硬化。例如结缔组织疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病以及心血管疾病所引起的,还应该排除恶性肿瘤等因素所引发的疾病。
1.4 治疗方法
实验中两组均让患者进行卧床休息,使患者能够保证充足的热量,并且要注意水电解质的平衡,对患者可以给予常规的葡萄糖溶液及生理盐水进行能量和水盐的补充。对照组:分别给予注射茵栀黄(批号:Z14020815,山西太行药业股份有限公司)、冬氨酸钾镁(批号:H20031002,丹东医创药业有限责任公司)、甘草酸二胺注射液(批号:H20064132,山东圣鲁制药有限公司)等退黄、降酶和护肝及综合性治疗。治疗组:每日服用阿德福韦酯(批号:H20080365,江苏天士力帝益药业)10 mg和拉米夫定(批号:H20030581,葛兰素史克制药有限公司)100 mg,每日服用1次,治疗周期为3个月。
1.5 检测项目
进行治疗后,使用放射免疫测定(RIA)法和荧光定量法分别检测两组治疗3个月后血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)肝纤维化指标水平、凝血指标凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)以及肝功能各项指标水平的比较,此试剂盒是由上海海军医学研究中心所提供,实验操作均严格按照使用说明书的介绍进行。PDGF-BB的水平检测,则是由宁医大总院中心实验室所使用的酶联吸附法进行系统检测,所使用的试剂盒是来自上海西塘生物试剂股份有限公司,实验操作均严格按照使用说明书的介绍进行。
1.6 统计学方法
使用SPSS 17.0软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后血清PDGF-BB和肝纤维化指标的变化比较
治疗3个月后,治疗组PDGF-BB及HA、LN、Ⅳ-C下降明显,与对照组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。
注:与对照组比较,*P<0.05
2.2 两组治疗后凝血指标的变化比较
治疗后两组比较,治疗组凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间下降明显,纤维蛋白原上升,治疗组患者凝血功能改善更明显,优于对照组(P<0.05)。见表2。
注:与对照组比较,*P<0.05
2.3 两组治疗后肝功能各项指标的变化比较
在肝功能各项指标中治疗组ALT、TBIL、ALB、PTA、AST较对照组有明显改善,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。
3 讨论
在2006年全国乙型肝炎病调查中表明,在我国1~59岁的年龄段中,通常HBs Ag的携带率为7.18%,按照这种情况推算下去,我国现在应该有9300万左右的人属于慢性HBV感染者,慢性乙肝炎症的患者大约有2000万例,这些之中会演变为肝硬化的人在0.4%~14.2%[6],所以,对慢性肝纤维化及早期肝硬化的治疗,已经成为当代医学刻不容缓的研究方向。
血小板衍生因子(PDGF)是一种由血小板释放的细胞因子,它于1974年被发现。PDGF可分为分子量为31 k D含有7%糖的PDGFI及28 k D含4%糖的PDGFⅡ。两者均由两条高度同源的A链及B链组成,这使PDGF具有三种形式的二聚体结构,即PDGF-AA、PDGF-BB及PDGF-AB。而在肝纤维化过程中,以及发生肝炎、肝硬化时PDGF-BB所起到的作用是极为重要的。体内单核/巨噬细胞是主要合成PDGF的细胞。在生理状态下,PDGF以α颗粒的形式储存于血小板中,肝脏受损时,血小板、受损的内皮细胞、巨噬细胞、浸润的炎症细胞及激活的肝星形细胞均可以分泌PDGF,以自分泌、旁分泌的方式发挥作用[7,8]。经实验研究显示[9],PDGF-BB的阳性颗粒会发生明显增多的原因是由于肝的纤维化程度的逐渐在加重,其中在汇管区域和在纤维间隔区域增加的效果最为明显,另外在浸润聚集区也有分布的炎症细胞。在慢性肝炎从炎症到纤维化发展的一致性的过程中,PDGF-BB的表达情况起到了关键性的作用。肝脏一旦受到了损伤,无论肝细胞是变性、还是坏死或是肝组织发生病变,肝细胞还是会持续释放,并且所释放的PDGF-BB在促进HSC的增殖上,其所发挥的作用是最强的[10]。当HSC被经过长时间大量分泌的PDGF-BB所刺激后,会发生活化以及大量的增殖,进一步转化成为肌成纤维细胞。因此,PDGF-BB会促进HSC迁移,进而会在炎症区和受损区进行大量的聚集。除了能进行分泌PDGF-BB因子外,被活化的HSC还可以大量表达相对应的受体细胞,又进一步加强了PDGF-BB的表达,胶原等ECM也会因此产生过量沉积[11],肝纤维化的趋势就此也会越来越严重。综合当代文献报道[12,13]证明了PDGF-BB与肝纤维化的发展有着密不可分的关系,它是形成慢性乙型肝炎肝纤维过程中的重要的细胞因子。
注:与对照组比较,*P<0.05;ALT:谷丙转氨酶;TBIL:总胆红素;ALB:白蛋白;PTA:凝血酶原活动度;AST:谷草转氨酶
拉米夫定是核苷类抗病毒药,对实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐,它是拉米夫定的活性形式,是HBV聚合酶的抑制剂。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中,阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用非常微弱,对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV-DNA检测结果表明,拉米夫定能迅速抑制HBV复制,其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常,长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变,并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
阿德福韦酯是继拉米夫定之后,在核苷类中产生的新一代的抵抗乙型肝炎病毒的药物,阿德福韦酯为嘌呤类衍生物,与其类似的腺嘌呤磷酸酯化物阿德福韦就是由它演变过来的,它是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物。阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感,可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平,口服后,在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用。国内外临床研究资料表明,阿德福韦能有效地抑制HBV-DNA的复制,阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点,使其更适合用于长期的抗病毒治疗。在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦能继续有效地抑制变异株[14,15,16],因此阿德福韦酯的问世,使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。