注射剂的制备（精选8篇）
注射剂的制备 篇1
中职卫校确立了“以服务为宗旨, 以就业为导向”的办学方针[1], 为了满足市场对药剂专业人才的需求, 我校积极推行教学模式改革, 从传统教学转向理实一体化教学。而说课作为教学研究工作的特殊形式, 既有助于提高教师驾驭课堂的能力, 也是评价其教学水平及教学准备状况的有效手段。笔者就《药剂学基础》教材第八章第五节“注射剂的制备”, 从设计理念、教材分析、教学目标、教法与学法、教学过程、板书设计6方面进行说课设计。现分享如下。
1 设计理念
本节内容说课设计依据新课改教学理念, 注重培养学生的实际操作能力, 淡化说教, 关注认知, 在师生合作中明理导行, 引领学生用已学知识剖析新知识和反思自己的言行, 落实知识目标、能力目标、情感目标[2]。
2 教材分析
“注射剂的制备”是人民卫生出版社出版的《药剂学基础》教材第八章第五节的内容, 本课是在药剂专业学生学习了注射剂特点的基础上进行的。本教材要求学生掌握注射剂的制备过程, 为今后的工作积累知识基础和基本经验。由于中职生的认知以直观感知为主, 分析、思考、解决问题能力还比较欠缺, 他们对知识的理解, 主要依靠直观感知, 因此, 理实一体化教学在这一节课中尤为重要。
3 教学目标
3.1 知识目标
熟悉注射剂的生产环境和注射剂的生产车间管理, 掌握注射剂制备的工艺流程、制备方法。
3.2 能力目标
通过观看视频、听讲、做练习, 培养学生的观察能力和概括能力, 提高理解能力。
3.3 情感目标
通过将视频、情境图和生活中的注射剂引入课堂, 感受药品质量的重要性, 理解良好的药品质量是按照严格要求生产出来的, 不是单靠检验, 进一步激发学生的学习兴趣。
3.4 重点和难点
学生对注射剂虽有所认识, 但只停留在直观的感知上, 不知道是怎样生产出来的, 所以笔者把“注射剂的生产工艺过程”确定为本节课的重点。对于中职生而言, 他们的抽象概括能力较弱, 要求他们按一定的标准进行注射剂的生产, 是一个难点。
4 教法与学法
教师是教学活动的组织者、引导者。因此, 在教学中, 笔者采用创设情境、演示、实践活动等方法充分调动学生的学习积极性和主动性, 让学生通过自主探究、实际操作、合作交流等方法主动获取知识。教具:药物注射剂样品、C A I课件、相关图片等。
5 教学过程
5.1 创设情境, 导入新课
首先笔者向学生提问是否使用过注射剂, 勾起学生已有的生活经验和知识基础, 为引入新知识做好铺垫。
接着笔者让学生观看一段双黄连注射剂受调查的视频, 通过视频感受药品质量的重要性;药品的质量是按照严格要求生产出来的, 引出注射剂制备这一教学内容。双黄连注射剂不良反应导致的药害事件被质量调查的视频, 那严肃的场面, 激发起的不仅仅是学生强烈的学习欲望, 还有更强烈的社会责任感。
“同学们, 受调查的药物是什么剂型?” (板书:注射剂) 。“那你们想不想知道注射剂制备的流程?”从而引出新课, “这一节课我们就一起学习注射剂制备。” (板书:注射剂的制备) “这一节内容非常重要, 直接关系到用药者的健康与生命。”引起学生高度重视。
5.2 观察图片, 建立第一印象
通过观看图片了解注射剂的生产环境要求、房间布局、内部结构、生产车间区域划分与洁净度要求。课堂互动:前面学习过的洁净室的级别有哪些?请学生回答。介绍注射剂车间的生产管理、人员管理、洁净室管理、工艺规程。严格遵守工艺操作规程, 保证产品质量。生产记录:注射剂每个生产工序, 必须有详细的生产记录。插入G M P车间的图片, 让学生对厂房有初步了解。
5.3 直观药品样品, 引出其制备工艺
依据注射剂的特征, 引出其制备工艺。为此, 笔者设计了以下两项探究活动:
(1) 小组合作, 感知特征。让学生拿出学具注射剂样品, 摸一摸, 想一想:自己摸到的注射剂容器是怎样的?这些注射剂容器有什么相同的地方?这些注射剂容器应该怎样制作才安全呢?提问:老师手中哪个是注射剂的容器?在学生探究的过程中展示产品, 教师适时引导学生思考。在学生热烈讨论后说:“老师左手拿的是安瓿, 右手拿的是西林瓶”, “安瓿瓶口是圆圆的封口”, “要洗瓶再灌”, “要灭菌”, “要检查质量”……根据学生的回答进行课件直观演示, 归纳出注射剂的生产工艺过程。同时教师在黑板上贴上流程图 (或板书) 。通过操作活动及电教媒体的直观演示, 使学生多种感官参与, 调动了其学习的积极性, 使其记住了注射剂的生产工艺过程。
(2) 摆一摆, 加深认识。为加深学生对注射剂生产过程的理解和记忆, 笔者又设计了摆一摆的练习活动。练习中, 笔者特别强调让学生说一说:容器的处理—原辅料的准备—注射液的配制—注射液的过滤—灌封—灭菌—质量检查可以调换顺序吗?学生会有许多疑惑, 笔者组织学生抓住注射剂无菌生产的特征展开讨论, 让学生作出正确判断。
5.4 分组合作, 探究制备方法
注射剂的制备过程是本节课的一个难点, 根据学生的认知水平和能力, 笔者将学生分成5个小组, 指导学生分工合作。第一小组:思考注射液的配制有哪些方法?第二小组:回答注射液的过滤有哪些设备?第三小组:留意注射剂的灌封有哪些注意事项?第四小组:回答注射剂的灭菌有哪些方法?第五小组:回答注射剂的质量检查包括哪些内容?在学生作答的过程中, 利用多媒体课件进行演示, 让学生准确地了解制备过程与方法。
5.5 巩固应用, 拓展延伸
学生学习的新知识必须要经历内化的过程, 这一过程离不开学生的练习和应用。为此, 笔者设计多个练习题让学生做, 并带领学生参观模拟实验室及其设备, 指导学生动手操作, 让所学知识得以巩固。
5.6 回顾反馈, 总结收获
在这个环节中, 师生共同回顾课堂教学, 总结知识, 让知识得到升华。
6 板书设计
本节课, 笔者力求用最简洁的文字将注射剂的生产过程表达清楚。
说课的内容、教法, 需经过同行的分析、讨论, 才能使教学方案不断完善, 更适合药剂专业学生学习。创造性的说课值得教师进一步思考和钻研。
摘要：为了满足市场对药剂专业人才的需求, 我校积极推行教学模式改革, 从传统教学转向理实一体化教学。现就《药剂学基础》教材中“注射剂的制备”说课设计进行分享, 旨在提高药剂专业学生的岗位适应能力和教师的教学创造性。
关键词：注射剂的制备,说课,设计,药剂专业
参考文献
[1]闫捷.以任务引领为特色的“氨的代谢”说课设计[J].卫生职业教育, 2011, 29 (10) :83.
[2]张月华, 左润萍.导尿术说课的设计[J].卫生职业教育, 2011, 29 (10) :71.
注射剂的制备 篇2
关键词：内科 常用注射剂 临床运用对比【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1008-1879（2012）12-0153-02
随着经济的不断发展，人们生活水平和医疗水平的提高，加上现代生物技术的高速发展，我国的中药注射剂的品种不断增多，应用也越来越广泛。多年以来，内科常用注射剂被广泛应用于治疗领域中。但是具有相同作用和效果的注射剂，当被用于治疗同一种病痛时，因不同的注射剂而取得的效果也未必相同。因此，需要对这些内科常用注射剂在临床运用中表现出不同作用和效果不断进行归纳和总结，获取和掌握有益的经验，以了解不同注射剂的功效，更适合适宜的使用，实现真正发挥其功效的目的。
1 内科中常用的几种注射剂在临床当中的运用对比
内科常用的注射剂有寒性注射剂，如穿琥宁注射剂和鱼腥草注射剂；也有温性注射剂，如生脉注射剂和参芪扶正注射剂。此外常用的注射剂还有清开灵注射剂和醒脑静注射剂等等。这些注射剂各有其特点功效，在临床运用中也各有侧重点。以下是对内科中常用的几种注射剂的临床运用对比。
1.1 穿琥宁注射剂和鱼腥草注射剂之对比。鱼腥草注射剂顾名思义，其是由鱼腥草精炼萃取而来，而穿琥宁注射剂则不如鱼腥草注射剂这么单一，它除了由琥珀中药成分外，还含有穿心莲这味中药。这两种注射剂均为寒性，可以起到清热解读的功效。根据现代药理的研究结论得出，这两种注射剂不仅可以清热解毒，还可以起到抵抗细菌和病毒的作用。若辅以其他注射剂或者抗生素，这两种注射剂在治疗诸如呼吸道感染、消化道感染以及泌尿系统的泌尿道感染等疾病时能更好的发挥其功效。但是，这两种注射剂在临床运用中各有其侧重点。
首先，在治疗呼吸道感染时，穿琥宁注射剂和鱼腥草注射剂侧重不同方面，在呼吸道感染患者同时出现高烧不退症状的时候，为了给患者更好的退热，穿琥宁注射剂则明显比鱼腥草注射剂效果要明显。在患者伴有明显的咳嗽症状的时候，鱼腥草注射剂却比穿琥宁注射剂有着更好的润肺化痰效果。
其次，在治疗消化道感染时，穿琥宁注射剂优于鱼腥草注射剂。在不用抗生素作为辅助治疗的前提下，穿琥宁注射剂对治疗的有效程度明显高于鱼腥草注射剂。在治疗一般的肠道病毒感染疾病时，穿琥宁注射剂的治疗有效程度可以达到百分之一百，这与穿琥宁注射剂中含有的穿心莲这味中药所发挥的功效有关。
再次，在治疗泌尿道感染时，穿琥宁注射剂的疗效不及鱼腥草注射剂的疗效。这两种注射剂都有利尿的功效，但是，在治疗如肾绞痛这样的泌尿道感染疾病时，鱼腥草注射剂发挥其清热利尿的作用，可以有效缓解肾绞痛。鱼腥草注射剂此了具有这一良好疗效外，还有研究表明，鱼腥草注射剂还具有帮助消除蛋白尿的功效。而穿琥宁注射剂虽然也具备了利尿的作用，但从临床运用效果来看比不上鱼腥草注射剂。
1.2 清开灵注射剂和醒脑静注射剂之对比。虽然清开灵注射剂和醒脑静注射剂都是从同一味药剂改善调制而来，但是分别组成两种注射剂的成分是不完全相同的。成分的差异使两者在清热和醒脑两方面各有所长。这两种注射剂共同的成分为栀子。前者的所含成分更重在清热，比如其所含的牛黄、金银花、板蓝根、黄岑等等中药都具有很好的清热功效，因此，不难看出清开灵注射剂长于清热。而后者，醒脑静注射剂的清热成分不如前者多，除栀子外主要由冰片、麝香以及郁金等等。根据成分可以知道，后者则长于提神醒脑。
第一，两种注射剂在退热方面各有不同。如果是外感发热，临床上主要采用清开灵注射剂治疗，而在中枢性发热比较难处理的症状下，临床上多采用醒脑静注射剂。
第二，在提神醒脑方面，醒脑静注射剂治疗效果明显优于清开灵注射剂的治疗效果。比如在治疗高血压脑病时，清开灵则达不到醒脑静的功效。在对于突发急性的酒精、一氧化碳、农药、安眠药等中毒症状进行救治时，醒脑静注射剂因其提神醒脑的显著功效而成为治疗这类中毒病症药物的首选。
1.3 生脉注射剂和参芪扶正注射剂之对比。与穿琥宁注射剂和鱼腥草注射剂相反，这两种注射剂性温。同属于温补型的这两种注射剂在补虚方面各有不同。生脉注射剂又称参麦注射剂，多用于补气虚和阴虚，而参芪扶正注射剂又称参芪注射剂，它多用于补阳虚。
首先，生脉注射剂在临床上常被用于治疗如肺心病、冠心病以及心肌病等引发的心力衰竭症状。在治疗肿瘤方面，其为增强进化疗效果以及减少毒素产生起到一定的疗效。此外，在继续维持肿瘤患者的生命方面也起到帮助作用。这些功效得益于生脉注射剂所含的生脉炊，它不仅能给患者补充元气，保持顺气畅通还能帮助其恢复并稳固脉搏。
其次，参芪扶正注射剂的主要成分为党参和黄芪。有相关研究表明，该注射剂能起到帮助纠正和提供免疫系统免疫能力的作用。其原理是参芪扶正注射剂通过有效促进T细胞增殖从而提高T细胞的免疫力。因此对纠正久病的患者已经紊乱的免疫系统起到较好的作用。基于这样的药理研究结果，在临床上参芪扶正注射剂有更广泛的运用。
另外，对于缺乏安全有效的特效疗法的急性病毒性心肌炎患者来说，参芪扶正注射剂有利于改善患者气不足，气血遭到毁损等症状，帮助他们顺气、益气，提高免疫力从而对保护心肌的疗效。
2 小结
以上是对几种常见的注射剂的临床运用对比做了分析，这有利于医护人员更好的把握常用注射剂的特点和功效，更好的为患者制定治疗计划和提升治疗效果。但在面对更多疑难杂症时，不能仅仅掌握和使用这些常用注射剂，还必须不断加强对疾病病理的研究，以及不断发展我国的医药领域。这要求医护人员基于病理特征，更注意各类注射剂的有针对性和合理使用，避免滥用药物现象的发生。此外还要求各大制药企业结合医护人员的研究，通过对生产工艺进行优化，对注射产品不断改善和创新来促进我国制药行业的发展以满足人民对医药的需求。参考文献
[1]付芳，刘玉华.2008年我院中药注射剂应用现状分析[J].中国医药导报，2009，6（20）
可注射原位凝胶的制备及性能表征 篇3
关键词：可注射凝胶,原位交联,α, β-聚 (N-羟乙基) -DL-天门冬酰胺,凝胶化时间
0 前言
水凝胶是经交联并具有三维网络结构的聚合物, 由于具有良好的生物相容性、亲水性, 并与生物组织有很好的相似性, 近年来在生物和医学[1]领域受到广泛的关注。其中可注射原位凝胶化材料在医学上的应用研究越来越多, 这种凝胶可作为药物控释载体[2]、组织工程支架材料[3]等直接注射于目标位置, 发生原位交联, 形成的凝胶与目标位置的形状完全吻合。由于可采用注射方式植入, 减小了操作过程的伤害性。这种新型凝胶材料的特性及其植入方式可用于干眼症的治疗。目前临床上常用的硅胶或Smart Plugs泪点栓子需要专用设备植入、取出, 容易引发异物感、炎症, 并且价格昂贵, 因此急需一种新型泪点栓子的出现。
胶原质[4]、壳聚糖[5]、白明胶[6]等都可用来制备可注射原位凝胶化材料。这些天然高分子具有良好的生物相容性, 但一般只可得到依靠离子键、静电作用力或疏水作用力等形成的物理凝胶, 在人体环境中不稳定, 大大限制了其应用。聚琥珀酰亚胺 (PSI) 作为一种合成高分子, 是一种氨基酸的聚合物, 具有良好的生物相容性, 被广泛用于制备医用材料[7], 而且还可以对它进行进一步改性, 得到更加稳定、降解过程可控的原位化学交联凝胶。
本课题组首先对PSI进行了改性, 合成了α, β-聚 (N-羟乙基) -DL-天门冬酰胺 (PHEA) 。PHEA具有良好的生物相容性、生物降解性和水溶性, 常作为生物医学和药物支架材料、载体材料[8]。再利用丙烯酰氯 (AC) 对PHEA进行改性, 引入双键基团, 得到可发生原位交联反应的大分子单体PHA。PHA凝胶体系在治疗干眼症方面具有巨大的潜力, 它在低温或室温下为液体, 可采用注射的方法植入泪小管内, 在体温下根据泪管形状迅速发生交联反应, 堵塞泪道, 为治疗干眼症提供了一种新方法和新材料。
1 实验
1.1 试剂
聚琥珀酰亚胺 (PSI, 实验室自制) ; N, N, N′, N′-四甲基乙二胺 (TEMED, 分析纯, Acros) ;过硫酸铵 (APS, 分析纯, Sigma) ;甲叉双丙烯酰胺 (BIS, 分析纯, Fluka) ;丙烯酰氯 (AC, 分析纯, 海门贝斯特精细化工有限公司) ;磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙醇胺 (MEA) 、三乙胺、N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) 、丙酮、正丁醇等均为分析纯试剂。
1.2 仪器
AV-600核磁共振波谱仪 (Bruker) ;3100傅立叶变换红外光谱仪 (Varian) ;S-570扫描电镜 (HITACHI) ;D-37520冷冻真空干燥机 (CHRIST) ;DCW-2008低温恒温槽 (宁波市新芝科器研究所) 。
1.3 PHEA的制备
将10g PSI溶于50mL DMF中, 加入一定量的MEA, 40℃反应48h, 经丙酮沉淀、过滤后, 50℃真空干燥。再将产品溶于去离子水, 调节pH≈7, 用截留分子量10000的膜充分透析, 冻干后得到纯化的PHEA。利用1HNMR、FTIR对合成的PHEA进行结构分析。
1.4 PHA的制备
将4g PHEA溶于80mL DMF中, 转移到三口圆底烧瓶中, 通N2 15min, 在冰浴和机械搅拌条件下, 加入适量三乙胺 (缚酸剂) , 再缓慢滴加AC与10mL DMF的混合液, 滴加完毕后, 撤去冰浴, 室温反应24h后过滤除三乙胺盐, 滤液用正丁醇沉淀, 再用丙酮洗涤沉淀, 将收集得到的PHA粗品溶于去离子水, 调节pH≈7, 用截留分子量为10000的膜充分透析, 冷冻干燥后即得PHA纯品。利用1HNMR、FTIR对合成的PHA进行结构分析。
1.5 PHA凝胶的制备
将一定量的PHA溶于4mg/mL的BIS溶液中, 分别滴加适量APS/TEMED溶液 (n (APS) ∶n (TEMED) =1∶1) , 形成大分子单体、交联剂和引发剂的混合液, 在37℃水浴中凝胶化。
1.6 凝胶化时间的测定
采用试管倒转法测定凝胶化时间[9]。将1.5节中的混合溶液倒入试管中, 37℃水浴加热, 并开始计时。经过一段时间后, 将试管倾斜90°, 当试管中液面不发生流动时定义为体系发生了凝胶化, 此段时间定义为凝胶化时间。
1.7 凝胶溶胀性能的测定
按1.5节制备凝胶, 37℃凝胶化24h后, 将凝胶在磷酸盐缓冲液或生理盐水中浸泡24h, 令其充分溶胀, 再冻干至恒重, 其溶胀比的计算公式为:
Swelling ratio= (W0-W1) /W1×100% (1)
式中:W0为浸泡后湿胶的质量, W1为干燥至恒重的干胶质量。
1.8 模拟生理状态下湿胶吸液率的测定
按1.5节制备凝胶, 37℃凝胶化24h后, 将凝胶在所需溶液中浸泡24h, 其湿胶吸液率计算公式为:
Water uptake= (W3-W2) /W2×100% (2)
式中:W2为浸泡前湿胶的质量, W3为浸泡后的湿胶质量。
2 结果与讨论
2.1 PHA的合成
首先, PSI与MEA反应, 将-OH引入到大分子链中, 制备出具有良好生物相容性和生物降解性的PHEA。然后将PHEA分子链上的-OH与AC上的酰氯基团反应, 并将C=C引入到分子链中, 生成PHA。其合成路径如图1所示。
图2为PHEA、PHA的FTIR图谱。由图2可知, PHEA的红外谱图在1648cm-1和1543cm-1处出现了酰胺Ⅰ型和酰胺Ⅱ型的特征峰, 并且在1062cm-1处出现了明显羟基的特征峰。接枝丙烯酰氯后, PHA红外谱图的羟基峰明显变小, 并在987cm-1处和811cm-1处出现了双键的特征峰。
对PHEA和PHA进行核磁分析, 结果如图3所示。
PHEA的1HNMR:δ 2.7～2.8 (m, 2H, -CO-CH2-CH-) ;δ 3.3 (s, 2H, -CH2-CH2-NH-CO-) ;δ 3.6 (s, 2H, -CH2-CH2-NH-CO-) 。PHA的1HNMR:δ 2.7～2.8 (m, 2H, -CO-CH2-CH-) ;δ 3.3 (t, 2H, OH-CH2-CH2-NH-CO-) ;δ3.5 (d, 2H, -COO-CH2-CH2-NH-CO-) ;δ 3.6 (s, 2H, OH-CH2-CH2-NH-CO-) ;δ 4.2 (s, 2H, -COO-CH2-CH2-NH-CO-) ;δ 6.0和6.4 (2d, 2H, -CH=CH2) ;δ 6.2 (s, H, -CH=CH2) 。根据接枝上-C=C-上的H与主链上-CH2-的峰面积比, 即可算出双键的接枝率 (DD) 。
2.2 凝胶化时间的调控
表1中对比了3种PHA在不同质量浓度下的凝胶化时间 (实验条件:APS/TEMED, 20mmol/L;BIS, 4mg/mL;37℃) 。从表1可知, PHA 1#和PHA 3#均表现为随着PHA质量浓度的提高, 凝胶化时间缩短, 最短可达到80s。这是由于当PHA浓度较高时, 体系内可反应的双键的含量高, 交联反应更容易进行, 从而使凝胶化时间较短。对比PHA 1# 和PHA 3#, 当PHA质量浓度相同时, 具有较高接枝率的PHA 1#, 其凝胶化时间较短, 同样也是由于双键含量不同造成的, 而双键接枝率可通过改变MEA和AC的投料比分别进行控制, 如表2所示。
对比3种PHA, 在相同质量浓度 (低质量浓度) 下PHA 2#具有显著的优势, 这是因为PHA 2#双键的接枝率最高。但随着PHA 2#浓度的增加, 其凝胶时间却在延长。这是因为PHA 2#中双键的接枝率高, 当质量浓度再增加时, 体系的黏度不断提高, 影响了传质和传热的进行, 导致凝胶化时间不随质量浓度的增加而缩短。
通过以上分析发现, 当选用质量浓度为0.1g/mL的PHA 1#单体、BIS质量浓度为4mg/mL、引发剂浓度为20mmol/L时, 凝胶化时间可达到90s, 既便于操作又不会在泪点位置发生扩散流失, 适合作为干眼症的注射式材料。
2.3 凝胶的溶胀性能
2.3.1 模拟生理条件下湿胶的吸液率
该凝胶的实际使用环境为泪小管中, 为体液环境, 因此有必要考察所得凝胶在模拟生理条件下湿胶的溶胀情况。图4显示了用不同APS/TEMED量制备的凝胶在PBS (pH=7.2) 以及生理盐水中的溶胀情况 (实验条件:PHA 1#, 0.1g/mL;BIS, 4mg/mL; 37℃) 。由图4可知, 无论在PBS中还是在生理盐水中, 凝胶都有溶胀发生, 使凝胶的体积有微小的增加。这对凝胶堵塞泪道是有积极作用的, 并且引发剂用量对其影响不大。
2.3.2 pH值对凝胶溶胀性的影响
不同pH值对凝胶溶胶性的影响如图5所示 (实验条件:PHA 1#, 0.1g/mL;BIS, 4mg/mL; 37℃) 。由图5可知, 凝胶在酸性环境中的溶胀性很小, 而在中性、偏碱性环境中具有较高的溶胀比, 这可能是因为pH值的降低使得溶液中的离子强度增大, 凝胶中高分子链变得卷曲, 链间的疏水作用增强, 从而使凝胶与水的作用减弱, 导致凝胶溶胀比减小。Gaetano Giammona等[10,11]采用PHEA为主体材料制得的凝胶也表现出同样的性质。
不同pH值溶液中浸泡后凝胶表面形态的SEM照片如图6所示 (实验条件:PHA 1#;BIS, 4mg/mL, APS/TEMED, 20mmol/L, 37°C) 。由图6同样可以看出, 酸性环境中溶胀凝胶的孔径较小, 处于收缩状态, 而在弱酸性环境中溶胀凝胶表现为疏松结构的孔。人体泪液的pH值范围为7.3～7.5[12], 因此该凝胶在泪液pH值范围内表现为膨胀疏松状态, 有利于堵塞泪道从而治疗干眼症, 更适合作为注射型泪点栓子的制备材料。
3 结论
用含有双键的PHA制备了可注射原位凝胶。该凝胶可采用注射的方式到达指定位置, 并在体温下发生原位交联, 形成凝胶。其凝胶化时间可通过调节接枝率、大分子单体浓度等进行控制。该凝胶在模拟体液环境中呈现疏松大孔结构, 有利于堵塞泪道, 是一种极具潜力的可注射原位凝胶材料, 为干眼症的治疗提供了新的方法和材料。
参考文献
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制备工艺对参麦注射液质量的影响 篇4
关键词：制备工艺,参麦注射液,质量
1 制备工艺对参麦注射液质量的影响分析
参麦注射液属于一种中药制剂, 其最主要的作用是养阴生津、益气固脱和生脉, 其主要成本是红参、麦冬, 辅料有亚硫酸氢钠和聚山梨酯80, 性状呈微黄色至淡棕色的澄明液体。由于本品为中药制剂, 其质量的影响因素主要有两大方面, 一方面是中药材的质量, 另一方面是制备工艺。其中药材本身的质量比较容易控制, 而制备工艺的质量控制相对来讲来复杂一些, 并且因该环节没有引起生产厂家的足够重视, 故此, 使得参麦注射液产品的整体适量大受影响。参麦注射液由其主要成本红参和麦冬提取而成。然而在整个提取过程中, 不同提取工艺对于麦冬制剂中各种化学成本都有着不同的影响, 这在很多文献中都有着非常详细的记载, 但是却很少有文献中涉及制备工艺对参麦注射液质量的影响。为此, 本文采用实验分析法, 对不同制备工艺下制的红参中间体以及参麦提取液的质量进行研究, 以此来论证制备工艺对参麦注射液的影响。首先, 采用几种不同的制备工艺对同一批次的药材进行提取实验, 由此获得主要成本的HPLC指纹图谱, 然后, 分别测出人参皂苷中的Rg1和Re总量以及Rb1的含量, 并采用比色法对参麦提取液中总皂苷的含量进行测定, 最后以指标成分以及指纹图谱中为依据对不同制备工艺下的质量进行比较。
2 改进参麦注射液制备工艺的有效途径
根据大量的常规实验得出以下结论, 在制备工艺中对参麦注射液质量影响较大的因素主要有pH值、灭菌条件以及增溶剂的用量, 为此, 本文通过正交试验对以上几项影响因素进行优选, 以此来对原有的制备工艺进行改进。
2.1 实验部分。
2.1.1仪器与试验药剂。本次实验采用的仪器主要有以下几种:FA2104分析电子天平、SG1.SSE-0.6B灭菌器、CJ-2D超净工作台、PHS-3C型精密pH计、XSP-36生物显微镜。制剂采用的药材是由西安某药业公司提供。2.1.2试验前的准备工作。首先, 去洗净后的人参切成碎片, 并用一定剂量浓度为75%的乙醇进行回流, 可分四次进行, 每次需要间隔两小时左右, 然后对回流液进行合并、过滤, 并对乙醇回流液进行回收直至乙醇味道全部消失位置, 随后在50摄氏度的条件将其浓缩为相对密度1.20;其次, 加入一定剂量的乙醇使浓缩后的乙醇试剂中醇含量达到85%, 并进行沉淀, 静置48小时后进行过滤, 并将无醇味的滤液进行回收备用;再次, 取麦冬并将之清洗干净, 采用煎煮法进行提取, 整个过程中可分三次进行, 每次间隔1小时左右, 然后合并提取液并进行过滤处理, 随后在50摄氏度的环境下降滤液浓缩汁1.20, 再加入乙醇进行沉淀, 分别使滤液中的含醇量达到75%和85%, 并静置24小时;最后加入人参提取液和0.2%活性炭煮沸15分钟经过滤后备用。2.1.3配制及灭菌条件选择。取出适量的备用液, 并加入全量的注射用水, 然后调节pH值, 再加入聚山梨酯过滤至澄明灌封于事先准备好的灭菌器当中进行灭菌处理。在配制过程中pH值、聚山梨酸以及灭菌条件这三大要素的具体水平如表1所示。随后分别进行正交试验, 评价指标为不溶性微粒综合数。2.1.4灭菌条件的选择。本次实验的灭菌条件主要是依据是设备的参考条件进行选择确定的, 为确保实验结果决定采用热压灭菌。其中评价指标符合相关规范标准的要求。为了降低微粒大小对实验质量的影响, 本次实验中采用的微粒为统一规格, 实验方案及结果如表2所示。
2.2 验证与对比。
2.2.1 验证试验。根据本次实验中的所提出的提取工艺对药材进行重新称取制备, 后期的配制和灌封工艺则按照实验所得的结果A2B2C1进行, 具体如下, 向滤液当中加入全量的注射用水, 然后将pH值调节为8.0, 并加入0.6%的聚山梨酸, 过滤至澄明状后灌封于5ml的灭菌器当中, 在121摄氏度的条件下热压灭菌8分钟, 样品共计制备三批。实验结果显示, 各个批次的不溶性微粒数与正交试验中33粒/ml的预期数据非常接近, 并且不溶性微粒数明显要比有关规定的最大限度低很多。2.2.2工艺对比分析。采用同一批药材按照原工艺制备样品, 并于后期对pH值进行调整 (调为7.5) , 再加入0.5%聚山梨酯过滤至澄明状后灌封于5ml的灭菌器中, 在100摄氏度的环境下, 采用流通蒸汽灭菌30分钟, 结果显示不溶性微粒数为782, 其中人参皂苷的含量为每毫升1.08毫克。由此得出以下结论:在采用新的制备工艺进行参麦注射液制备, 人参皂苷的实际含量并低于原工艺, 并且不溶性微粒数要比原制备工艺中的数值低很多。
备注:表中R代表极差, 从R的三组数值中可以看出, 如果采用减少不容性微粒数的话, 最佳的制备工艺为A2B1C1。为了尽可能减少注射剂中附加剂的用量, 加之B项中K1和K2的值相差较小, 故此最佳制备工艺确定为A2BAC1。
2.3 实验结果。
按照上述实验方法, 在参麦注射液后期制备的灭菌工艺中, 采用调节pH值, 并加入0.6%的聚山梨酯, 在121摄氏度的环境下进行热压灭菌8分钟, 能够进一步减少不溶性颗粒的数量。
3 结论
综上所述, 这就要求制备人员应当做好以下两方面工作, 一方面是应在药材提取的过程中, 控制好皂苷酶的活性, 另一方面应当通过验证确定出最优的灭菌方法, 借此来降低人参皂苷及其他主要成本的分解, 确保药剂的安全性和有效性, 以此来提高药剂的质量。
参考文献
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注射剂的制备 篇5
注射用水是无热原的蒸馏水, 它是用纯化水经蒸馏后再通过微米甚至纳米级别的除菌滤器过滤获得。蒸馏法制备注射用水, 以前有些工厂用纯化水为原料以锅炉蒸汽直接冷凝、冷却而制得, 技术设备条件较好的则用单蒸馏水机、塔式蒸馏水机, 而现在国内已较普遍使用节汽节水的自动控制的多效蒸馏水器和气压式蒸水器这类产蒸馏水量大又经济的设备。本文介绍蒸馏法制备注射用水的单蒸馏器、塔式蒸馏水器、多效蒸馏水机、气压式蒸馏水机等几种类型的工作原理和方法。
1 单蒸馏水机
单蒸馏水机主要是以纯化水为原料利用液体遇热气化遇冷液化的原理制备注射用水的。由蒸发锅、挡沫板、冷凝器及炉膛等组成。使用时将常水送入冷凝器的回水管流入漏斗, 然后注入蒸发锅内, 经加热后锅内水沸腾气化, 蒸汽经挡沫板除去夹带的雾状液滴进入冷凝器而进行热交换被冷却成蒸馏水。由于产水量小, 环境差, 所得一次蒸馏水水质差等原因生产中已淘汰出局[1]。
2 塔式蒸馏水机
塔式蒸馏水机是较早定型生产的一类老式蒸馏水器, 塔式蒸馏水器需消耗大量能量和冷却水, 体积偏大, 从节能观点出发也是不经济的, 已经逐步被多效蒸馏水机取代。
2.1 塔式蒸馏水机特点
塔式蒸馏水机较单蒸馏水机有所改进, 它以一次蒸馏水为水源, 以蒸汽为热源, 设有隔沫装置和废气排出器, 使制得的蒸馏水质量大大的提高。
2.2 塔式蒸馏水机的操作方法
先在蒸发锅内加入适量的洁净水, 然后开启加热蒸汽阀门。加热蒸汽首先经过汽水分离器, 将蒸汽中夹带的水滴、油滴和杂质除去, 而后进入蒸发锅内的加热蛇管, 使锅内的水沸腾汽化。加热蒸汽放出潜热后冷凝为冷凝水, 冷凝木进入废气排出器内, 将不凝性气体及二氧化碳、氨等排出, 又流回蒸发锅中, 以补充锅内蒸发的水分。过量的回汽水由溢流管排出, 用溢流管控制锅内的水位。蒸发锅内所产生的二次蒸汽, 通过隔沫装置及折流式除沫器后, 进入U形管冷凝器被冷凝成蒸馏水, 落在折流式除沫器上, 然后由出口流至冷却器, 经进一步冷却降温后排出, 即为成品蒸馏水。
3 多效蒸馏水机
多效蒸馏水机主要由多个列管式降膜蒸发器、多个预热器、冷凝器、机架等组成。多效蒸馏水机依据各效蒸发器之间工作压力不同, 第一效产生的纯蒸汽可以作下一效的加热蒸汽如此经过多效的换热蒸发, 原料水被充分汽化, 各效产生的纯蒸汽则在换热过程中被冷却为蒸馏水, 从而达到节约加热蒸汽和冷却水的目的。
3.1 基本工作原理
纯化水由多级泵经流量计送入冷凝器管程通过管壁对壳程的来自末效的二次纯蒸汽进行冷凝操作而自身却被加热, 之后便顺次进入各个预热器管程被壳程的汽凝水再行加热;出第一预热器后进第一效蒸发器料水分布器, 被均匀的分布淋洒在蒸发管的内壁面上端, 料水成膜状液流沿着蒸发管内壁面由上向下流淌, 在流淌过程中不断接受通过管壁传给的一次蒸汽汽化潜热而不断的蒸发, 未被蒸发的料水流到器底被效间压力差动力送入第二效蒸发器的料水分布器中再次进行如上工作, 依此类推乃至末效, 末效未被蒸发的料水经末效器底排放管排出扔到或加以回收重新利用。各效的能源蒸汽均属于其上效产生的高纯度的二次蒸汽, 末效产生的高纯度的二次蒸汽不再作蒸发操作功而直接冷凝, 冷凝后的末效凝水在冷凝器内汇合来自各效的冷凝水, 经冷凝器的蒸馏水排出口排出进入注射用水贮罐储存备用。
3.2 多效蒸馏水机特点
多效蒸馏水机采用了并流降膜式多效蒸发工艺流程, 依据各效蒸发器之间的工作压力差, 使能量逐级降阶多次使用, 达到了节省能源蒸汽、纯化水和不用冷却水的理想效果。另一方面, 在每个蒸发器中均装有重力沉降、螺旋扰流、高效丝网三级除雾分离装置, 使得产出的蒸馏水水质更好, 大大的降低了注射用水中的内毒素含量[2]。
4 气压式蒸馏水机
气压式蒸馏水机又称热压式蒸馏水机.蒸发器中产生的蒸气可以被压缩, 在这个过程中, 蒸气的温度被提高并且循环使用的方法。热压式蒸馏水机是将纯化水以非常大的压力, 经进水口通过换热器再经泵送入蒸发冷凝器的管内, 再将蒸发冷凝器管内的纯水加热成蒸汽进入蒸发室内温度达105℃, 经除雾器以除去蒸发速度过快而带入的水滴、固体物质, 再进入压缩机时蒸汽被压缩, 其温度可高达120℃, 此高温压缩蒸汽进入蒸发冷凝器的管间。此时, 蒸发冷凝器管内与管间温差15℃以上, 管间高温高压蒸汽释放大量潜热, 将蒸管冷凝器管内的水加热成蒸汽, 该蒸汽又进入蒸发室重复前面过程。管间的高温压缩蒸汽冷凝成蒸馏水集结于管间后被引出进入保温贮罐。
5 结语
注射用水是注射剂日常生产过程中不可缺少的组成部分, 在药液配制、容器工器具胶塞洁净服清洗、房间和设备清洗等都需要用到大量的注射用水。虽然纯化水经蒸馏水机后都能除去其中的不挥发性有机、无机物质包括悬浮体、胶体、细菌、病毒、热原等杂质, 但每种蒸馏水机的结构、性能、金属材料、加工精度、操作方法各有不同, 另外各水源地水源不同, 这些因素必然影响注射用水的质量, 所以应该根据实际生产条件选用合适的蒸馏水机。
摘要：阐述了蒸馏法制备注射用水所用的单蒸馏器、塔式蒸馏水器、多效蒸馏水机、气压式蒸馏水机等几种类型蒸馏水机的基本概况、工作原理、特点等, 为学习了解蒸馏法制备注射用水提供参考。
关键词：蒸馏法,注射用水,塔式蒸馏水机,多效蒸馏水机,工作原理
参考文献
[1]游欢花.二级反渗透法制备纯化水[J].中国伤残医学, 2014 (15) :102.
注射剂的制备 篇6
1 仪器与试药
1.1 仪器
高效液相色谱仪 (日本岛津) , 数据处理系统及色谱工作站。电子分析天平, p H计, 恒温水浴锅。
1.2 试药
盐酸阿奇霉素注射液, 阿奇霉素, 0.9%氯化钠注射液, 丙二醇, 乙腈 (色谱纯) , 磷酸氢二钾 (分析纯) 。
2 处方与制备工艺
2.1 处方
阿奇霉素125 g, 盐酸30 m L, 注射用水100 m L, 丙二醇加至1000 m L, 制成500支 (2 m L/支) 。
2.2 制备工艺
精密量取处方量的盐酸, 然后加适量的注射用水将其制成浓度为1 mol/L的盐酸溶液;再精密称取处方量的阿奇霉素, 向其中加入200m L的注射用水和小部分的丙二醇, 搅拌, 使其溶液混悬。向其中缓慢滴加上述制得的盐酸溶液使其充分反应。再用1 mol/L的磷酸氢二钠溶液调节其p H值, 使其p H值在6.5-8.0范围之间, 最后再加入1.0 g/L的针用活性炭粉, 不断搅拌, 30 min后滤过除炭, 并先用0.45 um的微孔滤膜对其进行精滤, 再用0.22 um的微孔滤膜滤过除菌, 并从滤器上补加丙二醇至1000 m L, 混合均匀。将其分别灌装于2 m L的玻璃安瓶中, 充氮, 熔封, 100℃高温灭菌30 min。
3 质量控制标准
3.1 色谱条件
色谱柱:C18柱 (250 mm×4.6 mm, 5μm) ;流动相:乙腈-0.1%三乙胺水溶液 (25:75) , 用磷酸调节p H值至4.0;流速:1.2m L/min;检测波长:220 nm;进样量:10μL;柱温:38℃;理论塔板数按阿奇霉素峰计算不得低于2000。
3.2 对照品溶液的制备
精密称取适量的阿奇霉素, 向其中加入适量的流动相使其溶解, 将其稀释成每1 m L含有12.5 mg的对照品溶液, 即为对照品溶液。
3.3 供试品溶液的制备
精密量取2 m L的盐酸阿奇霉素注射液, 向其中加入适量的流动相使其稀释成每1 m L含12.5 mg (以阿奇霉素计) 的溶液, 即为供试品溶液。
3.4 含量测定
精密量取供试品溶液10μL, 注入高效液相色谱仪中, 并记录下色谱图;另精密量取阿奇霉素对照品溶液, 同法进行测定。按照外标法以峰面积计算。
3.5 有关物质检查
精密量取2.3项下制得的供试品溶液3 m L, 将其放置于100m L的量瓶中, 向其中加入适量的流动相溶液, 使其稀释至刻度, 作为1号对照溶液;然后再精密量取2.3项下制得的供试品溶液4m L, 将其也放置于100 m L的量瓶中, 同样的加入适量的流动相使其稀释至刻度, 作为2号对照溶液。
分别取3.3项下制得的供试品溶液, 1号对照溶液和12号对照溶液各10μL进样, 分别记录下色谱图。供试品的主杂质峰面积不大于1号对照溶液的主峰峰面积;供试品的总杂质峰面积和不大于2号对照溶液的主峰峰面积。
3.6 精密度实验
精密吸取适量的对照品溶液, 按照上述确立的方法来进行测定, 每次10μl连续进样6次, 测得RSD分别为1.35%、0.99%, 实验的精密度良好。
3.7 重复性实验
精密量取适量的同一个批次的盐酸阿奇霉素注射液, 按照上述溶液制备方法来制备所需溶液, 平行测定6次的含量结果, RSD值为0.9%, 重复性良好。
3.8 稳定性试验
按上述溶液的制备方法来分别配制对照品溶液和供试品溶液, 每次时间间隔50 min, 然后精密量取10μl注入高效液相色谱仪中, 记录下色谱图, 重复进样14次, 量取主峰面积, 并计算几次进样后结果的RSD值。计算得到对照品溶液的RSD值为0.8%, 供试品溶液的RSD值为0.9%, 表明了对照品溶液和供试品溶液至少在11h内稳定性良好。
3.9 线性关系
精密量取供试品溶液适量, 然后按照上述确立的色谱条件来进行测定, 分别进样10ul, 记录下盐酸阿奇霉素注射液的峰面积, 以相应的盐酸阿奇霉素注射液的峰面积为纵坐标, 以浓度为横坐标进行回归计算, 得线性回归方程:Y=2468046.02X+8213.32。盐酸阿奇霉素在0.1-1.0 mg/ml的浓度范围之间, 呈现出良好的线性关系, r=0.9998, 最后计算得平均回收率为99.82%, RSD=0.53%, n=6。
4 讨论
本研究通过优化选择实验确定了盐酸阿奇霉素的处方及制备工艺, 同时采用HPLC法来对其含量及有关物质进行测定和检测。结果显示本实验处方设计合理, 制备工艺简便可行, 质量控制方法稳定、可靠、重复性强, 能够用来作为盐酸阿奇霉素注射液制剂生产中的质量控制方法。
摘要：目的:确立盐酸阿奇霉素注射液的处方及制备工艺, 并建立其质量控制研究方法。方法:通过多组选择性实验来确定盐酸阿奇霉素的处方及制备工艺, 同时采用HPLC法来对其含量及有关物质进行测定和检测。结果 盐酸阿奇霉素在0.1-1.0 mg/ml的浓度范围内线性关系良好, r=0.9998。平均回收率为99.82%, RSD=0.53%, n=6。结论:盐酸阿奇霉素注射液的处方设计合理, 制备工艺可行、简便, 质量稳定、可靠。
关键词：盐酸阿奇霉素,制备工艺,高效液相色谱法,质量研究
参考文献
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注射剂的制备 篇7
关键词：双黄连注射剂,黄芩苷抗原,药物合成,抗血清,鉴定
目前在临床上中药注射剂具有不可替代的作用, 在疾病的治疗中发挥重要的价值, 减轻了患者的痛苦。然而注射剂不良反应的存在也对其发展产生了一定的阻碍作用[1]。本次实验对双黄连注射剂中黄芩苷抗原的合成以及抗血清成分的制备情况进行分析探讨, 分别采取高碘酸钠法合成、紫外扫描和SDS-PAGE法进行鉴定, 并采取ELISA法对抗血清进行检测, 具体情况报道如下。
1 实验材料
1.1 仪器
AR1140/C型电子天平, TU-1900型双光束紫外可见分光光度计, DE-1型磁力搅拌器, 透析袋, 高速冷冻离心机, CM-230超纯水系统, VE-180型电泳槽, EPS300型电泳仪, TY-80A型脱色摇床, THA-3560C高压灭菌锅, 核酸蛋白分析仪, 微量移液器, BIO-TEKELX-800酶标仪, DZF-6050型恒温干燥箱, MA110型电子天平, 超声波清洗器, 可调电炉, 无菌注射器, 酶标板, 封口膜。
1.2 实验动物与试剂
本次实验中实验动物为健康新西兰大白兔;试剂包括:黄芩苷单体, 蒸馏水, 牛血清蛋白, DMF (分析纯) , 高碘酸钠, 乙二醇 (分析纯) , 吡啶, 二乙基氨基乙基纤维素, 生理盐水, β-巯基乙醇, Tris丙烯酰胺, 甲叉双丙烯酰胺, 过硫酸铵 (AP) (分析纯) , 十二烷基磺酸钠 (SDS) (分析纯) , 甘氨酸、四甲基乙二胺 (TEMED) , 戊二醛50% (分析纯) , 甘油 (分析纯) , 硝酸银 (分析纯) , 柠檬酸 (分析纯) , 甲醛溶液、冰醋酸 (分析纯) , 氨水, 甲醇、无水乙醇 (分析纯) 。
2 方法
2.1 抗原合成
精取黄芩苷单体22.3mg, 经吡啶溶解, 精称高碘酸钠10.7mg, 加1mL蒸馏水溶解, 将其加入到黄芩苷溶液中, 室温下搅拌20min, 加入1mL分析纯乙二醇, 室温搅拌5min, 称取牛血清白蛋白16.25mg, 加2mL磷酸缓冲溶液, 将牛血清白蛋白溶液加入到上述黄芩苷反应液中, 4℃条件下静置过夜, 加新配制的NaHB41mL, 室温条件下反应3h, 然后在反应液中加入磷酸缓冲溶液透析, 每6h换一次液, 连续透析2天, 透析结束后离心分离, 取滤液经冷冻干燥最终获得黄色固体粉末[2]。
2.2 抗血清制备
取三只健康雄性新西兰大白兔, 两只采取上述制备的黄芩苷抗原进行免疫, 另外1只注射生理盐水进行对照。黄芩苷抗原注射流程为:取黄芩苷抗原溶液2mL, 加入等体积的弗氏完全佐剂进行乳化后基础免疫, 在兔背部进行多点注射, 每只兔子注射剂量为2mL, 20天后间断性加强免疫, 剂量与基础剂量相同, 在4次免疫结束后采集兔子耳缘静脉血, 4℃条件下保存[3]。
2.3 抗血清分离
精取上述所得血清20mL, 加20mL生理盐水进行溶解, 再逐滴加入10mL (NH4) SO4饱和溶液, 边加边搅拌, 混匀后静置30min, 在3 000r/min条件下离心20min, 取沉淀, 加20mL生理盐水, 再次加入10mL (NH4) SO4饱和溶液, 混匀后静置30min, 在3 000r/min条件下离心20min, 弃上清, 去除白蛋白, 上述步骤重复2~3次。用10mL生理盐水将沉淀溶解, 装入透析袋中, 透析除盐, 过夜, 4℃条件下透析24h, 采取氯化钡对透析液中硫酸根离子进行检查, 在确保无硫酸根离子和NH4存在时进行离心操作, 将沉淀去除, 所得上清液即为抗血清。
3 结果
本次实验中采取紫外扫描仪和SDS-PAGE法对黄芩苷与载体蛋白的偶联成功与否进行了检查, 于190~400nm下对其吸收值进行测定, 以反应前后紫外吸收光谱改变情况对偶联与否进行判断, 如图1所示, 经分析, 黄芩苷分别于215nm、247nm、279nm及315nm处均有吸收峰, 牛血清蛋白于278nm处出现最大吸收峰, 而黄芩苷牛血清蛋白偶联物于271nm出现最大吸收峰, 相较于载体蛋白牛血清, 偶联无最大吸收峰出现偏移, 证实偶联成功;而后采取间接ELISA法对抗血清进行了鉴定, 结果发现在新西兰兔体内检测出黄芩苷与牛血清白蛋白复合物的抗血清, 将抗血清吸光度为阴性血清吸光度2倍时, 抗血清最大稀释倍数为抗血清效价, 通过对反应液于波长为450nm处吸光度进行分析, 发现抗体效价是1∶8 000, 具体见表1。
4 讨论
目前临床中药注射剂应用中不良反应的发生受到了广大医学工作者和患者的关注。双黄连注射剂中黄芩苷所诱发的过敏反应一般为Ⅰ型超敏反应, 主要抗体为IgE[4]。本实验中成功合成了黄芩苷抗原, 并在新西兰大白兔中成功免疫获得抗血清IgG, 对今后双黄连注射液制剂中致敏原IgE的发现提供了可靠的依据。
参考文献
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法莫替丁注射液制备工艺研究 篇8
1 仪器与试剂
1.1 仪器
日本岛津LC-20AT高效液相色谱仪 (SPD-20A二极管阵列检测器、RID-10A泵) , XS205Du型电子分析天平 (梅特勒-托利多仪器上海有限公司) 、HWS-12电热恒温水浴锅 (上海精密科学仪器有限公司) ;320-S型酸度计 (梅特勒-托利多仪器上海有限公司) 。
1.2 试剂
法莫替丁原料 (郑州瑞康制药有限公司) , 法莫替丁对照品 (中国食品药品检定研究院提供, 含量为99.9%) ;门冬氨酸 (天津天氨药业有限公司) , 乙二胺四乙酸二钠 (天津市科密欧化学试剂有限公司) ;乙腈、甲醇为色谱纯, 其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 处方工艺优化
法莫替丁注射液在长期存放过程中有关物质变化明显, 主要原因为法莫替丁的水解和氧化作用, 其中水解为主要因素, pH影响尤为关键。通过考察不同pH对其稳定性的影响, 结果发现:pH约为5.7时注射液有关物质变化最小。因此, 在pH=5.7时法莫替丁注射液比较稳定。根据上述结论, 考察不同浓度缓冲盐溶液 (pH=5.7) 对法莫替丁注射液稳定性的影响。
2.1.1 不同浓度磷酸盐溶液 (pH=5.7) 的筛选
原处方组成为:法莫替丁1.0g、门冬氨酸0.4g、EDTA-2Na粉末0.03g, 加水100mL。在原处方基础上设计不同浓度的缓冲溶液。见表1。
制备工艺过程:精密称取门冬氨酸0.4g和EDTA-2Na粉末0.03g于250mL烧杯, 加约90%的注射用水, 加热至75~85℃, 搅拌至全溶, 待温度降到55~65℃时, 加入1.0g法莫替丁, 分次投入, 边投边溶解, 待温度降至25~35℃时, 加1M的NaOH溶液调节pH至5.65, 加入处方1中磷酸二氢钾和磷酸氢二钾, 搅拌至完全溶解, 加注射用水定容至100mL, 用NaOH溶液微调pH至5.7, 于100℃灭菌15min, 得成品。依上述方法制备处方2、处方3样品。灭菌前后pH及有关物质变化情况见表2。
由表2结果可知, 灭菌后处方1、处方2、处方3的pH变化较原处方小, 且磷酸盐溶液浓度越大, 其pH稳定性越高。处方3在10℃条件下放置12h后, 有白色物质结块析出, 法莫替丁含量没有明显减少, 推测析出物质为辅料。灭菌后立即取各处方 (除处方3) 成品进行检测, 检测结果作为0时数据;其他样品于恒温恒湿箱中放置 (温度 (40±2) ℃, 相对湿度 (75%±5%) ) , 分别于第5天、10天取样检测。检测结果见表3。
高温放置第5天时, 处方2有少量白色物质结块析出, 出现与处方3相似的结果, 其色谱的主药峰峰面积没有减少, 因此推测两个处方均是同一种辅料析出。经查阅文献发现, 门冬氨酸在水中微溶 (4.5g/L) , 热水中溶解, 而处方中门冬氨酸浓度为4g/L, 接近饱和浓度[6]。因此, 在含高浓度磷酸盐处方中, 门冬氨酸的析出可能是由于磷酸盐浓度大, 离子强度过大, 导致门冬氨酸过饱和, 从而析出。因此, 本研究选用离子强度较小的缓冲盐稳定处方。
2.1.2 缓冲溶液 (0.05mol/L, pH=5.7) 的筛选
(1) 缓冲溶液 (pH=5.7) 的配置:乙酸-乙酸钠缓冲液 (0.5mol/L) :精密称取无水乙酸钠0.378g于10mL容量瓶, 以注射用水溶解并定容至刻度, 用冰乙酸调节pH至5.7;柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液 (0.5mol/L) :精密称取柠檬酸1.05g、氢氧化钠0.685g于10mL容量瓶, 加入浓盐酸0.37mL, 以注射用水溶解并定容到刻度;柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液 (0.5mol/L) :精密称取柠檬酸0.247g、柠檬酸钠0.987g于10mL容量瓶, 以注射用水溶解并定容至刻度。 (2) 处方设计:在原处方基础上, 根据“2.1.1”项处方3方法设计缓冲溶液。 (3) 工艺过程:称取门冬氨酸0.4g、EDTA-2Na粉末0.03g于250mL烧杯, 加入约90%的注射用水, 加热至75~85℃, 搅拌至全溶, 待温度降到55~65℃时, 加法莫替丁1.0g, 分次投入, 边投边溶解待温度降至25~35℃, 加1M的NaOH溶液调节pH至5.65, 将6mL缓冲液分别加入各处方溶液, 搅拌完全, 补充注射用水至100mL, 用NaOH溶液微调pH至5.7, 于100℃条件灭菌15min, 得成品。灭菌前后各处方pH及有关物质检测结果见4。
由表4可见, 灭菌后处方1、2、3的pH变化较原处方小;处方2中有关物质变化较明显。灭菌后立即取各处方成品进行检测, 检测结果作为0时数据;其他样品于恒温恒湿箱中放置 ( (40±2) ℃, 相对湿度 (75%±5%) ) , 分别于第5天、10天取样检测。结果显示:处方1的pH变化最小, 有关物质变化也最小。因此, 0.05mol/mL乙酸-乙酸钠缓冲液可有效控制处方有关物质的增长。检测结果见表5。
2.2 稳定性试验
选取原样品和处方1 (0.05mol/L的乙酸-乙酸钠缓冲液) 样品, 分别于温度25℃、湿度60%和温度40℃、湿度75%条件下考察长期试验和加速试验样品稳定性。结果见表6、表7。
结果显示:样品采用密封长期包装, 6个月内各项指标均符合标准, 处方1稳定性较原处方更好, 有关物质增加较小。
3 结论
综上所述, 乙酸-乙酸钠缓冲液 (0.05mol/L) 可有效稳定溶液的pH, 抑制法莫替丁磺酰基的水解反应, 有效控制因水解产生的杂质, 提高注射液的稳定性。该改进工艺简单有效, 质量可控, 适合于工业化生产。
摘要：目的:优选法莫替丁注射液的制备工艺, 以期提高其稳定性和安全性。方法:选取有关物质、pH为评价指标, 对样品进行影响因素和稳定性实验, 考察在不同浓度条件下不同种类缓冲盐溶液 (pH=5.7) 对法莫替丁注射液的影响。结果:加入0.05mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液可有效提高法莫替丁注射液的稳定性。结论:该优选工艺简单有效, 稳定性好, 质量可控。
关键词：法莫替丁注射液,工艺制备,缓冲盐溶液
参考文献
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