伊立替康注射剂（精选7篇）
伊立替康注射剂 篇1
盐酸伊立替康首先由日本Seigo Sawada等人研究发现, 1987年开始I期临床试验, 大规模的Ⅲ期试验表明, 成品药对多种肿瘤如结肠癌、小细胞肺癌、白血病等都有明显的抑制作用, 具有水溶性好, 广谱抗癌等特点, 而且对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。美国辉瑞公司生产的盐酸伊立替康注射液于1996年6月在美国上市, 2008年进口到中国, 商品名为开普拓, 规格有2ml:40mg, 5ml:0.1g和15ml:0.3g。本文参照盐酸伊立替康USP标准修订稿中有关物质测定方法进行方法学验证试验, 并建立有关物质检测方法。
1 试验材料
2 方法学验证
2.1 测定法
盐酸伊立替康USP标准修订稿中的有关物质如下:色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相A[称取2.72g磷酸二氢钾加入1000ml水中完全溶解, 用稀释的磷酸 (1→20) 调节PH值至3.5±0.05], 流相B[乙腈-甲醇 (3:2) ], 按下表进行梯度洗脱。测定波长为220nm。称取盐酸伊立替康对照品、10-羟基喜树碱对照品、喜树碱对照品、7-乙基-10-羟基喜树碱对照品用稀释剂[溶液A-乙腈-甲醇 (2:1:1) ]制成浓度分别约为0.1mg/ml的混合溶液, 精密量取10μl, 液入液相色谱仪, 记录色谱图, 各主峰间的分离度应符合要求, 理论板数按伊立替康峰计算, 应不低于2500。测定法:精密量取本品适量, 用稀释剂[流动相A-乙腈-甲醇 (2:1:1) ]稀释制成1mg/ml的溶液, 作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1.0ml, 置100ml量瓶中, 用稀释剂稀释至刻度, 摇匀, 作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl, 注入液相色谱仪, 调节检测灵敏度, 使主峰峰高约为满量程的20%;再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪 (见表1) 。
2.2 系统适用性试验。
我们按照上述方法, 经试验摸索当梯度洗脱的条件如表2。此时各个杂质峰及主成分峰能够有效分离, 且溶剂对测定无干扰。因此, 我们选择该洗脱方法, 其他色谱条件与USP标准修订稿一致, 并初步拟定采用自身对照方法检查样品的有关物质。
2.3 专属性试验。
供试品溶液:精密量取供试品适量, 加稀释剂定量稀释制成每1ml中含1mg的溶液。酸破坏溶液:精密量取供试品2.5ml, 置50ml量瓶中, 加入1mol/L盐酸溶液10ml, 置水浴加热30min, 放至室温, 加稀释剂定量稀释至刻度, 摇匀。碱破坏溶液:精密量取供试品2.5ml, 置50ml量瓶中, 加入0.1mol/L氢氧化钠溶液2.5ml, 加稀释剂定量稀释至刻度, 摇匀。氧化破坏溶液:精密量取供试品2.5ml, 置50ml量瓶中, 加入30%过氧化氢10ml, 置水浴加热4min, 放至室温, 加稀释剂定量稀释至刻度, 摇匀。高温破坏溶液:精密量取供试品2.5ml, 置50ml量瓶中, 置水浴加热2h, 放至室温, 加稀释剂定量稀释至刻度, 摇匀。强光破坏溶液:精密量取供试品2.5ml, 置50ml量瓶中, 置光照箱中 (4000±500LX, 30℃) 放置24h, 加稀释剂定量稀释至刻度, 摇匀。各个破坏试验结果见表3。结果:各破坏条件下均不同程度地破坏出杂质, 其中220nm下测定的杂质响应值较其他波长条件下大, 因此我们选择220nm波长作为检测波长。各破坏条件下主峰与相邻杂质峰的分离度良好, 稀释剂均不干扰主峰检测, 本方法专属性好。
2.4 耐用性试验。
通过调节色谱柱温度和更换不同色谱, 考察方法的耐用性。试验过程及结果:首先将色谱柱温度设定为20℃、25℃、30℃, 其他条件不变, 进行试验, 结果当色谱柱温度为30℃时, 系统适用性试验各峰分离度不符合测定要求, 因此将本品有关物质测定的色谱柱温度定为25℃。其次, 分别使用AlltimaTMC18, 4.6×250mm, 5μm和Ultimate AQ-C18, 4.6×250mm, 5μm, 其他条件不变。结果使用不同色谱柱的条件下, 方法系统适用性良好, 主峰与相邻杂质峰分离度符合规定。结论:本方法耐用性良好, 符合测定要求。
2.5 检测限试验。
经测定, 当进样浓度为3.86ng/ml时信噪比为3.6:1, 因此本品的最小检测浓度为3.86ng/ml, 检测限约为0.0386ng。
2.6 溶液稳定性。
供试品, 分别在0、2、4、6、8小时测定有关物质, 结果见表2。结果:供试品溶液在8小时内有关物质无明显变化, 本品溶液稳定性良好。
2.7 样品有关物质检查。
取供试品, 按上述方法检查, 最大单杂为0.11%、总杂质为0.39%, 符合标准规定。
3 结论
经方法学验证, 该方法专属性好、能够有效分离杂质与主成分, 灵敏度高, 耐用性好, 因此该方法可作为本品的有关物质检测。
参考文献
[1]美国药典标准USP35.
伊立替康注射剂 篇2
1实验材料
鲎试剂 (TAL) :A:灵敏度:0.25EU/ml, 规格:0.1ml/支, 批号:1103182, 厂家:湛江安度斯生物有限公司。
鲎试剂 (TAL) :B:灵敏度:0.25EU/ml, 规格:0.1ml/支, 批号:1101200, 厂家:浙江博康海洋生物有限公司。
细菌内毒素检查用水 (BET水) :厂家:湛江安度斯生物有限公司, 批号:1003040, 规格:5ml/支。
细菌内毒素工作标准品:厂家:中国药品生物制品检定所, 批号:150601-201071, 效价:90EU/支。
ZH-Z自动旋涡混合器:厂家:天津药典标准厂。
试管恒温仪:厂家:湛江安度斯生物有限公司。
盐酸伊立替康注射液 (商品名:开普拓) , 批号:EP64E, 规格:2ml:40mg, 来源:美国辉瑞制药。
2方法学验证
2.1鲎试剂灵敏度的复核
2.1.1细菌内毒素标准溶液制备
取细菌内毒素工作标准品1支, 加BET水1.0ml, 复溶, 在旋涡混合器上混合15min, 取上述溶液, 加BET水, 分别制成0.5 EU/ml、0.25 EU/ml、0.125 EU/ml、0.0625 EU/ml的细菌内毒素标准溶液。
2.1.2鲎试剂的灵敏度复核
取鲎试剂A18支, 其中16支加入0.1ml BET水, 复溶, 再将0.5EU/ml、0.25 EU/ml、0.125 EU/ml、0.0625 EU/ml浓度的细菌内毒素标准溶液加入16支复溶的鲎试剂中, 每个浓度平行4管。另外两管加入0.2ml的BET水, 做为阴性对照, 将鲎试剂垂直放入试管恒温仪中, 保温60分钟, 观察结果。
取鲎试剂B18支, 其中16支加入0.1ml BET水, 复溶, 再将0.5EU/ml、0.25 EU/ml、0.125 EU/ml、0.0625 EU/ml浓度的细菌内毒素标准溶液加入16支复溶的鲎试剂中, 每个浓度平行4管。另外两管加入0.2ml的BET水, 做为阴性对照, 将鲎试剂垂直放入试管恒温仪中, 保温60分钟, 观察结果。
结果:照 (《中国药典》2010年版二部附录ⅪE细菌内毒素检查法) 进行试验, 鲎试剂复核的灵敏度λc均在0.5λ~2.0λ范围内, 2个厂家的鲎试剂均可按标示灵敏度使用。
2.2干扰试验的预试验
经计算, 本品的最大有效稀释倍数为40倍, 因此我们选择原液、10、20、40倍4个倍数做干扰试验预实验。
供试品溶液:取盐酸伊立替康注射液, 用内毒素检查用水将其稀释10、20、40倍。
细菌内毒素标准溶液:取细菌内毒素工作标准品, 用内毒素检查用水将其制成浓度为0.5EU/ml的细菌内毒素标准溶液。
供试品阳性对照溶液:向各稀释倍数的供试品溶液中加入细菌内毒素标准品, 使各稀释倍数的供试品溶液中含内毒素工作标准品0.5EU/ml。
结果:样品的最小不干扰稀释倍数为20倍, 因此将选择40倍的稀释倍数进行正式干扰试验。
2.3干扰试验
供试品溶液:取盐酸伊立替康注射液, 用内毒素检查用水将其稀释制成1mg/ml的溶液。
细菌内毒素标准溶液:取细菌内毒素工作标准品, 用内毒素检查用水将其制成浓度为1.0EU/ml、0.5EU/ml、0.25EU/ml、0.125EU/ml的细菌内毒素标准溶液。
供试品阳性对照溶液:向供试品溶液中加入细菌内毒素标准品, 使供试品溶液中含内毒素工作标准品0.5EU/ml、0.25EU/ml、0.0625EU/ml。
结果见表1、2。
结果:供试品干扰试验结果Et均在0.5Es~2.0Es范围内, 说明供试品进行40倍稀释后确已排除干扰作用, 在该浓度下可对供试品进行细菌内毒素检查。
2.4细菌内毒素检查
取供试品, 依法检查 (《中国药典》2010年版二部附录XI E细菌内毒素检查法) 。
结果:供试品每1ml中含细菌内毒素均未超过10EU, 符合标准规定。
3结论
参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪE细菌内毒素检查法及盐酸伊立替康注射液进口注册标准进行方法学验证试验, 供试品干扰试验Et均在0.5Es~2.0Es范围内, 说明供试品进行40倍稀释后确已排除干扰作用, 在该浓度下可对供试品进行细菌内毒素检查, 该方法可用于盐酸伊立替康注射液的细菌内毒素的检查, 可有效控制药品质量。
摘要：目的:建立盐酸伊立替康注射液的细菌内毒素的检查方法。方法:参照《中国药典》2010年版二部附录ⅪE细菌内毒素检查法及盐酸伊立替康注射液进口注册标准进行方法学验证试验。结果:供试品干扰试验Et均在0.5Es～2.0Es范围内, 说明供试品进行40倍稀释后确已排除干扰作用, 在该浓度下可对供试品进行细菌内毒素检查。结论:经方法学验证, 表明供试品在40倍稀释后对测定无干扰, 该方法可用于盐酸伊立替康注射液的细菌内毒素的检查, 可有效控制药品质量。
关键词：盐酸伊立替康,细菌内毒素,开普拓
参考文献
[1]《中国药典》2010年版二部.
伊立替康注射剂 篇3
关键词：伊立替康,脂质体,性质考察
脂质体, 是将药物包封于类脂质双分子层形成的超微型球状载体。脂质体具有以下优点: (1) 具有靶向性:载药脂质体静脉注射给药后集中于网状内皮系统, 80%~90%集中于肝、脾。 (2) 缓释性:脂质体可减少肾排泄和体内代谢, 延长药物的作用时间。 (3) 降低药物的毒性:载药脂质体主要集中于内皮网状内皮细胞丰富的器官中, 比如肝脏, 但是在心脏肾的药物的浓度低, 因此减少了药物对其他器官的毒副作用。 (4) 提高药物的稳定性:脂质体的双层膜保护药物, 提高稳定性[1,2,3]。
伊立替康, 别名羟基喜树碱-11, 简写为CPT-11, 分子式为C33H38N4O6·HCl·3H2O, 分子量为677.19 (图1) 。它是一种半合成的水溶性喜树碱衍生物, 与喜树碱类药物作用机制相同, 是目前喜树碱类药物抗肿瘤效果最好的药物。喜树碱的活性结构域是α-羟基-δ-内酯结构, 这种结构在碱性环境下 (人体生理环境为p H=7.4) 开环变为羧酸盐结构, 伴随结构改变的同时生理活性也严重下降, 同时开环的羧酸盐结构与血浆蛋白结合的能力是原结构的150倍。这种独特的药物动力学特征, 在生理环境中的高度不稳定性, 以及与血浆蛋白的高度亲和力降低了喜树碱抗肿瘤的效应, 限制了其在临床实践过程中的应用[4]。因此对伊立替康进行剂型的改变, 成为一种高效、低成本的最佳选择。
本研究以伊立替康为模型药物, 为了改善其在生理环境中的稳定性, 增强药效学功能, 采用乙醇注入-硫酸铵梯度主动载药法制备了伊立替康长循环脂质体, 提高了载药量和包封率。
1 实验方法
1.1 试剂与仪器
伊立替康对照品 (中国药品生物制品检定所) ;盐酸伊立替康原料药 (上海龙翔生物医药开发有限公司) ;磷脂 (国药集团化学试剂有限公司) ;胆固醇 (国药集团化学试剂有限公司) ;Sephadex G-50 (中国医药集团上海化学试剂公司) 。
冷冻干燥机 (Free Zone) (美国LABCONCO公司) ;电子分析天平 (深圳市怡华新电子有限公司) ;高速冷冻离心机 (长沙麓丰仪器设备有限公司) ;Zeta电位仪 (英国Malvern公司) ;溶出仪 (天津广播电厂) ;UV紫外检测器 (天津光学仪器厂) 。
1.2 载药脂质体的制备
称取磷脂400 mg, 使其浓度为100 mg/m L, 胆固醇80 mg, PEG2000 40 mg, 泊洛沙姆 (F-68) 80 mg, 逐滴加入到硫酸铵浓度为0.2 mol/L的13 m L的水溶液中, 硫酸铵水化介质与乙醇体积比为10∶3, 卵磷脂与伊立替康的比为10∶1, 卵磷脂与PEG2000比为10∶1, 卵磷脂与泊洛沙姆 (F-68) 比为5∶1, 55℃水浴通N2条件下保温搅拌20 min, 得到空白长循环脂质体。将所得空白脂质体在生理盐水中透析, 除去外水相中的硫酸铵, 形成内外硫酸铵梯度。将伊立替康溶液加入空白脂质体中, 调节外相p H值, 在55℃下孵育载药10 min即得伊立替康脂质体。
1.3 载药脂质体粒径和电位考察
将脂质体用PBS稀释10倍, 上样, 在纳米粒度测定仪上测定粒径和电位。
1.4 载药量和包封率的测定
本实验采用微型柱离心法测定药物包封率。取一塑料注射针筒, 填上过滤膜作衬片, 装入用生理盐水溶胀的Sephadex G-50, 再将针筒置一离心管中低速离心 (2 000 r/min, 3 min) 除去多余的生理盐水。定量加入制备的脂质体样品, 离心 (2 000 r/min, 3min) 使脂质体进入离心管中再在凝胶柱上加入少量生理盐水, 依上法离心, 此次离心液中可能不再有脂质体或仍含有少量, 但游离药物在此过程中因葡聚糖吸附而不会被离出, 收集滤液可测定出包封药物的浓度。然后可在凝胶柱上再加生理盐水, 离心使柱干, 此时游离药物被洗脱进入离心液中, 反复几次, 直至全部游离药物均从柱子上离心洗脱下来, 测定游离药物浓度, 就可计算出包封率EN%。
1.5 体外释放
使用透析法测定伊立替康长循环纳米脂质体的体外释放度, 并与盐酸伊立替康溶液比较, 计算体外累积释放度。以PBS (p H 7.0) 为释放介质, 分别精密吸取一定量盐酸伊立替康脂质体和注射剂溶液 (含主药10 mg) , 加至经预处理过的透析袋 (截留分子量10 000) 中, 将袋口扎紧, 固定于桨上, 置于装有500 m L PBS缓冲液的溶出杯中, 37℃恒速100 r/min, 分别于0.5、1、2、3、5、7、12、24、48、72、120及168 h吸取4 m L透析液, 测定药物浓度, 并及时补充等量恒温的PBS。分别测定3批样品, 绘制体外释放曲线。重复测定3批样品, 并与盐酸伊立替康溶液比较, 计算体外累积释放度。
公式2;其中Ci、Cn为释放介质药物的浓度;Vi为取出释放液体积;V为溶出介质总体积;W为伊立替康脂质体总量;D为药物含药量。
1.6 稳定性
稳定性试验的目的是考察药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律。本实验制备伊立替康长循环脂质体2批, 分别于4℃和25℃条件下放置1、2、3、4、5、6个月, 观察是否有沉淀、分层。测定粒径及包封率, 考察粒径变化。
2 结果
2.1 粒径和电位
载药脂质体粒径为105.9 nm, PDI为0.217, 粒径分布均匀, 制备的脂质体质量较好 (图2) 。
脂质体的电位为-14.7 m V, 带电荷均匀。研究表明, 血浆中多种成分带负电荷, 与脂质体带同种电荷, 因此根据同种电荷相互排斥的原理, 制备的脂质体不会在血液中聚集, 体内循环时间延长 (图3) 。
2.2 包封率的测定
本实验测定了当天制备的三个脂质体样本, 按照微型柱离心法测定包封率, 结果见表1。由下表可知, 按照最优方法制备的脂质体包封率高, 并且重复性好。
2.3 体外释放实验结果
图4可以看出, 伊立替康溶液体外释放快, 3 h释放45.6%, 24 h释放85.4%, 48 h以后已经释放100%。而伊立替康脂质体1 h释放22.5%, 有明显的突释效应, 3 h释放40%, 24 h释放65.4%, 168 h释放82.7%, 说明该伊立替康脂质体具有明显的缓释作用。
2.4 稳定性考察
由表2可知, 当脂质体以混悬液状态存在时, 常温不易储存, 所以应在低温储存。
3 讨论
盐酸伊立替康的化学结构与所在环境中的p H有关, 能够发生内酯型与开环型的相互转变。当p H等于6.5时, 是发生结构转变速率最低的条件。本实验以硫酸铵溶液作为水相, 通过乙醇注入法制备内外均含有硫酸铵的空白脂质体, 通过透析的方式在脂质体内部和外部形成硫酸铵梯度。此时, 内水相中的NH4+易分解形成NH3和H+。二者对磷脂双分子层的渗透系数不同, NH3比较容易透过双分子层进入外相, 而H+对磷脂双分子层的渗透系数比较低, 因此当一个NH3渗透出去, 内水相就多出一个H+, H+的大量产生导致脂质体内外水相有H+浓度差, 因此形成了p H梯度。p H梯度的存在使得使得外水相中的伊立替康 (CPT-11) 容易穿过磷脂双分子层, 进入内水相后药物与H+形成离子型药物, 此形式的药物进入水相难度增加, 因此以主动载药的方式完成了脂质体的载药。内水相中的NH3不断的从内水相溢出进入外水相, 促进了NH4+不断地分解为NH3和H+, 这样外水相中的药物不断的进入内水相, 提高载药量[5]。
电位的大小决定着脂质体的稳定性, 根据同种电荷相互排斥的原理, 电位的绝对值越大, 粒子之间的排斥力也就越大, 粒子之间聚集的倾向降低, 因此脂质体越稳定。但是, 细胞及动物试验表明, 电位绝对值越大, 细胞吞噬能力就会降低, 因此要综合考虑电位因素。血浆中多种成分带负电荷, 与脂质体带同种电荷, 因此根据同种电荷相互排斥的原理, 制备的脂质体不会在血液中聚集, 体内循环时间延长[6]。
本实验采用微型柱离心法 (minicolumn centrifugation method) 测定药物包封率。微型柱离心法的优点是脂质体悬液几乎没有被稀释, 对于实验室小规模的试验, 可较好地用来分离除去未包裹药物和快速地测定包封率[7]。
药物释放分为两个阶段[8]:第一阶段药物释放速率快, 即“突释现象”。主要是吸附在脂质体表面的药物在短时间内脱落, 导致释放速率增加;第二阶段是稳定释放阶段, 药物缓慢地从脂质体内水相释放进入释放介质[9,10,11]。体外释药试验说明制备的脂质体具有缓释作用, 符合脂质体包载药物的特点。
参考文献
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伊立替康所致迟发性腹泻的治疗 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
本文将对我院自2011年1月1日至2011年12月31日使用伊立替康药物进行抗肿瘤治疗时发生迟发性腹泻的28例患者给予临床分组研究，按照随机的方式将其平均分为两组，即研究组与对照组，每组患者14例。研究组14例伊立替康所致迟发性腹泻患者中，男性患者为8例、女性患者为6例，年龄在38～75岁，平均年龄为（53.42±1.33）岁，肿瘤类型为小细胞肺癌患者2例，大肠癌患者2例，转移性直肠癌患者6例、转移性结肠癌患者4例；对照组14例伊立替康所致迟发性腹泻患者中，男性患者为10例、女性患者为4例，年龄在37～76岁，平均年龄为（53.63±1.21）岁，肿瘤类型为小细胞肺癌患者4例，大肠癌患者4例，转移性直肠癌患者4例、转移性结肠癌患者4例。研究组与对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者在性别、年龄、肿瘤类型、教育背景及社会经历等方面无显著性差异，且P>0.05，两组患者一般资料具有临床可比性。
1.2 方法
1.2.1 纳入与排除标准[1]
(1) 患者临床症状为腹痛、腹泻，大便次数每天在10～15次，大便性质为黄色稀水样，且伴里急后重感； (2) 所有患者均无慢性腹泻相关病史； (3) 所有患者均无长期服用排泻药物史； (4) 所有患者食用罗哌啶胺药物治疗后腹泻情况未得到缓解，甚至出现加重现象； (5) 所有患者常规服用止泻药物无效； (6) 所有患者均有恶性肿瘤相关疾病； (7) 所有患者均使用伊立替康进行抗恶性肿瘤治疗。
1.2.2 治疗方法
研究组伊立替康所致迟发性腹泻患者给与间苯三酚药物治疗，用法为每12h给药一次，每次给药剂量为80mg；对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者给与奥曲肽药物治疗，用法为每12h给药一次，每次给药剂量为0.4mg[2]。两组患者在进行上述治疗的同时，均同时给予抗生素治疗，并同时补液以维持体内水分、酸碱度以及电解质平衡，医务人员应指导患者日常饮食以清淡为主，但须保证营养摄入。观察并记录两组患者治疗效果，给予统计学分析，得出结论。
1.2.3 疗效判断标准
根据孙传兴所著《临床疾病诊断依据治愈好转标准》可知： (1) 治愈。伊立替康所致迟发性腹泻患者经治疗后，每日大便次数及其性状均恢复正常，患者腹痛等临床表现消失； (2) 显效。伊立替康所致迟发性腹泻患者经治疗后，每日大便次数较治疗前减少5次，患者腹痛等临床表现基本消失； (3) 有效。伊立替康所致迟发性腹泻患者经治疗后，每日大便次数较治疗前减少3次，患者腹痛等临床表现得到不同程度改善； (4) 无效。伊立替康所致迟发性腹泻患者经治疗后，每日大便次数及其性状均未改善，甚至加重，患者腹痛等临床表现均未改善，甚至加重[3]。总有效率=治愈率+显效率+有效率。
1.3 统计学方法
所有数据均使用SPSS13.0软件包进行统计学分析，对于计量资料用（χ—±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
研究组与对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者应用不同方法进行治疗后，两组患者治疗效果对比分析，具体情况见表1。
由表1可知，研究组伊立替康所致迟发性腹泻患者经间苯三酚与奥曲肽联合治疗后，其临床治疗总有效率为85.71%，明显高于对照组伊立替康所致迟发性腹泻患者采用常规治疗方法进行治疗的临床总有效率64.29%，且P<0.05，两组患者治疗效果对比分析具有统计学意义。
3 讨论
伊立替康，即，7-乙基-10-[4-（1-哌啶）-1-哌啶]，简称CPT-11，属于半合成的可溶性喜树碱类衍生物，是一种强效DNA拖布异构酶I抑制剂，临床主要用于治疗恶性肿瘤疾病，以转移性结直肠癌疾病应用最为广泛，也可用于肺癌治疗，主要作用于S期治疗，但在治疗疾病的同时，可引起处于其他周期的细胞死亡[4]。迟发性腹泻是患者在使用伊立替康药物进行治疗时的主要限制性毒性之一，具体是指患者使用伊立替康药物进行治疗24h后所发生的相关腹泻病情。临床研究表明，若单独使用伊立替康治疗，则患者发生迟发性腹泻机率约为20%左右，可对患者最终抗肿瘤治疗效果造成一定影响。临床常用的治疗伊立替康所致迟发性腹泻药物为奥曲肽、洛哌丁胺以及醋托啡等，但疗效不甚理想。
奥曲肽药物能够将生长抑素类调节激素的药理作用较好的保留下来，且患者不良反应较小，耐受性较好。奥曲肽能够延长人体中胃肠排空时间，从而增加胃肠道吸收水分及电解质，对小肠分泌起到减小作用，从而调节患者体内胃肠道以及胰腺功能，是临床上用于治疗化疗引起的相关性腹泻药物，但其临床虽有一定效果，却并不令人满意，尤其对于老人及儿童用药时，易产生相关不良反应，降低患者生活质量[5]。
间苯三酚，即1, 3, 5-三羟基苯二水合物，其可对患者胃肠道以及泌尿生殖道平滑肌进行直接作用，具有亲肌性，是一种纯平滑肌解痉药，在对平滑肌痉挛进行解除的同时，不会对人体产生抗胆碱样作用，从而避免使患者在进行治疗过程中产生心率加快、低血压以及心律失常等异常反应，将不会对人体心血管功能造成影响，对人体中未发生痉挛的正常平滑肌影响较小，是一种安全有效的治疗伊立替康所致迟发性腹泻药物[2,6]。
综上所述，在对伊立替康所致迟发性腹泻患者进行临床治疗时，采用间苯三酚给药措施，能够有效提高患者临床治疗效果，且具有较高的安全性，尤其适用于老人及儿童，在治疗伊立替康所致迟发性腹泻疾病的同时，可间接提高患者抗肿瘤治疗效果，最终提高患者生活质量与生命安全，值得临床推广应用。
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盐酸伊立替康脂质体包封率的测定 篇5
1 仪器与试药
1.1 仪器
高效液相色谱系统(L-2130泵、L-2400紫外检测器,日本Hitachi公司,天美T2000色谱数据处理系统),柱温箱(江苏汉邦科技有限公司),UV-2000紫外分光光度仪(上海尤尼柯仪器有限公司),LIPEX-EXTRUDER挤出仪(加拿大Northern Lipids公司),80-2离心机(江苏金坛荣华仪器制造有限公司),PHS-2F精密酸度计(上海雷磁仪器厂)。
1.2 试药
盐酸伊立替康原料药(Irinotecan,CPT-11,纯度99.6%,四川南部诚信科技有限公司,批号:080907),大豆卵磷脂(SPC,纯度质量分数>97%,德国Lipiod公司),胆固醇(CHO,广州南方化玻有限公司进口分装),Sephadex G-50葡聚糖凝胶(中粒度,瑞典Pharmacia公司),聚乙二醇辛基苯基醚(OP乳化剂)(分析纯,成都市联合化工试剂研究所),甲醇(色谱纯,江苏汉邦科技有限公司),其余试剂均为分析纯。
空白及载药脂质体[m(SPC)∶m(CHO)=4∶1]以薄膜分散-硫酸铵梯度法自制,药物脂类质量比为1∶10,脂类总含量约为30 g/L,平均粒径为(173±23)nm,数量径99.5%分布在122~214 nm。
2 方法与结果
2.1 分析方法的建立
2.1.1 色谱条件
色谱柱:Diamonsil ODS柱(4.6 mm×250 mm,5μm,迪马公司);流动相:甲醇-0.04 mol/L醋酸铵-三乙胺(体积比为65∶35∶0.3,冰醋酸调p H为6.5);流速:1.0 ml/min;柱温:40℃;检测波长:254 nm;进样量:20μl。色谱图见图1。盐酸伊立替康的保留时间约为7.00 min;理论塔板数、分离度和对称因子均符合分析要求;盐酸伊立替康游离药物与空白脂质体分离良好,辅料对盐酸伊立替康测定无干扰。
2.1.2 线性关系考察
以盐酸伊立替康原料药为对照品,精密称取10.55 mg于100 ml量瓶中,用蒸馏水定容,得105.5 mg/L贮备液。精密移取贮备液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 ml于10 ml量瓶中,用0.01 mol/L柠檬酸溶液定容。按“2.1.1”项下色谱条件检测。以峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归,得回归方程为A=43 529C–15 348,对照品浓度在1.1~10.6 mg/L内线性关系良好(r=0.999 7)。
2.1.3 精密度试验
配置低(2.1 mg/L)、中(6.3 mg/L)、高(10.6 mg/L)3种浓度的盐酸伊立替康柠檬酸溶液,按“2.1.1”项下色谱条件检测,计算日内、日间精密度。结果日内、日间精密度(RSD)均<2%(n=3)。
2.1.4 加样回收率试验
精密移取盐酸伊立替康对照品贮备液0.2、0.6、1.0 ml于10 ml量瓶中,加入空白脂质体溶液0.5 ml,用10%Triton X-100破坏并用0.01 M柠檬酸定容。按“2.1.1”项下色谱条件检测,计算盐酸伊立替康的回收率分别为100.7%、98.7%、97.6%,RSD均<2%(n=3)。
2.2 微柱离心法对脂质体和游离药物的分离
2.2.1 Sephadex G-50微型柱的制备
将溶胀好的Sephadex G-50装入5 ml一次性注射器中,2 000 rpm离心3 min[10],脱水皱缩备用。
2.2.2 洗脱次数对空白脂质体回收率的影响
取0.5 ml空白脂质体,上样于微型柱顶端,2 000 r/min离心3 min。继续加入0.5 ml生理盐水,2 000 r/min离心3 min,重复此操作5次,将离心液合并置于25 ml量瓶中,用生理盐水定容。另外取0.5 ml空白脂质体直接定容到相同倍数。于500 nm处测上柱前后空白脂质体的吸光度,结果见图2。
由结果可知,生理盐水洗脱2次后,有99.5%的空白脂质体被洗脱下来,增加洗脱次数不会增加回收率,反而可能造成游离药物被洗脱,所以确定洗脱条件为2 000 r/min离心3 min,洗脱2次。
2.2.3 Sephadex G-50微型柱对空白脂质体的吸附性考察
分别取0.1、0.2、0.5 ml空白脂质体,上样于微型柱顶端,2 000 r/min离心3 min,继续分别加入0.1、0.2、0.5 ml生理盐水,2 000 r/min离心3 min,重复此操作2次,将离心液合并置于10 ml或25 ml量瓶中,用生理盐水定容;另外取0.1、0.2、0.5 ml空白脂质体直接定容到相同倍数。于500 nm处测定上柱前后空白脂质体的吸光度,结果见表1。
A1:经过Sephadex G-50微型柱的空白脂质体的吸光度;A2:未经过Sephadex G-50微型柱的空白脂质体的吸光度
由结果可知,Sephadex G-50微型柱对空白脂质体没有吸附。
2.2.4 Sephadex G-50微型柱对空白脂质体及盐酸伊立替康水溶液物理混合物的分离
用蒸馏水水平行配制3份浓度分别为10.2、10.1、10.1 g/L(为制剂浓度的2倍)的盐酸伊立替康溶液。将上述溶液与空白脂质体以1∶1比例物理混合。分别吸取0.5 ml上样于微型柱顶端,按“2.2.3”项下方法离心操作,所得离心液用10%Triton X-100破坏并用0.01 mol/L柠檬酸定容至5 ml量瓶中,用HPLC法进行测定。测定结果为3份离心液中均未检测到盐酸伊立替康的存在。由此可知,Sephadex G-50微型柱可完全吸附盐酸伊立替康游离药物,使脂质体和游离药物得到较好的分离。
2.2.5 重复性试验
取同一盐酸伊立替康脂质体溶液,按“2.3”项下方法测定脂质体包封率,重复3次,结果平均包封率为91.7%,RSD<2%,符合要求。
2.3 盐酸伊立替康脂质体包封率的测定
精密移取盐酸伊立替康脂质体溶液0.5 ml,上样于微型柱顶端,按“2.2.3”项下方法离心操作。所得离心液用10%Triton X-100破坏并用0.01 mol/L柠檬酸定容到适当浓度,进样测定;另外精密移取脂质体溶液0.5 ml,直接用10%Triton X-100破坏并用0.01 mol/L柠檬酸定容到相同浓度,进样测定。根据E(%)=Ca/Cb×100%计算包封率,式中Ca为微柱离心后包封于脂质体中盐酸伊立替康的浓度,Cb为不经微柱离心脂质体中盐酸伊立替康的浓度。测定3份盐酸伊立替康脂质体的包封率分别为93.8%、92.6%、92.3%(RSD=0.85%)。
3 讨论
盐酸伊立替康分子结构随着溶液pH值的改变,发生内酯型和羧酸型的互逆转变。根据文献报道[11]pH=6.5是喜树碱类药物内酯型和羧酸型相互转变速度最低的pH条件,本实验将流动相的pH值保持在6.5左右,最大限度地减小了流动相对进样样品的影响,提高了药物分析的准确性和重现性。
文献[12-14]一般采用凝胶层析法测定盐酸伊立替康脂质体的包封率,但这种方法耗时长,并使样品大量稀释而不利于药物含量的测定。微柱离心方法由于离心力的作用,加快了脂质体和游离药物的洗脱速度,加之操作简单,并可同时操作多份样品,大大缩短了测定时间。同时还有对样品稀释倍数小,减少葡聚糖凝胶用量,样品用量小等优点。
摘要：目的:建立测定盐酸伊立替康脂质体包封率的方法。方法:通过微柱离心分离盐酸伊立替康脂质体和游离药物,以HPLC法测定药物含量,计算包封率。结果:Sephadex G-50微型柱可完全吸附盐酸伊立替康游离药物,空白脂质体回收率为98.2%～100.7%,脂质体和游离药物得到良好的分离;在选定色谱条件下,辅料不干扰测定,盐酸伊立替康质量浓度在1.1～10.6mg/L范围内线性关系良好(r=0.9997),日内和日间精密度(RSD)均<2%,加样回收率为97.6%～100.7%。结论:微柱离心-HPLC法可用于盐酸伊立替康脂质体包封率的测定。
伊立替康在大肠癌治疗中的新进展 篇6
1CPT-11的作用机制及毒性反应
CPT-11是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNA TopoI来实现其细胞毒作用的, TopoI抑制剂进入细胞后, 与Topo-DNA复合物共价结合成Topo-药物-DNA复合物, 抑制DNA重连步骤, 导致DNA链的断裂, 进而出现细胞调亡。CPT-11相关的毒性反应包括早发性和迟发性腹泻, 脱水和重度中性粒细胞减少[2,3], CPT-11通过尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶IAI (UGTIAI) 进行代谢, 这种酶也负责其他底物如胆红素的转化, 可以通过与特定的糖基基因结合而将底物转化为可溶性更高的形式, UGTIAI缺乏可导致未结合胆红素积聚而引起相关症状。因此CPT-11使用过程中应谨慎, 对血胆红素水平升高的患者应该降低剂量[4]。接受CPT-11治疗的患者使用UGTIAI *28等位基因检测的实用方法已经出现[5]。
2CPT-11在大肠癌新辅助治疗中的研究
该方面研究报道甚少, 西班牙Quinntela-Fandino[6]等回顾分析以CPT-11为基础的新辅助化疗诱导治疗不可切除的进展期直肠癌的临床疗效, 36例患者接受治疗, 其中23例予CPT-11 (250mg/m2, 1d) +优福定 (UFT, 每天300mg/m2, 连用14d) +甲酰四氢叶酸 (LV, 45mg/d, 连用14d) , 每3周为1个周期。共进行了214个周期, 13例行标准的FOLFIRI方案 (CPT-11+ 5-FU+LV) 治疗, 共进行了97个周期, 结果总有效率为58% (95% CI为42%～74%) , 有12例随后接受手术治疗, 8例获根治性切除, 2例获得病理完全缓解 (CR) 。全组中位肿瘤进展时间 (TTP) 为10.0个月, 中位总生存时间 (OS) 为38.0个月, 全组平均随访20个月 (1～49个月) , 根治性切除者中位TTP达33.1个月, 而不能切除者中位TTP为7.5个月 (P=0.016) , 无中毒死亡病例。这研究显示以CPT-11为基础的新辅助化疗, 可获得较高的肿瘤切除率, 并能延长患者的TTP和OS, 毒性的反应和术后并发症可以接受, 笔者认为确切作用尚需进一步临床研究加以证实。国内周文喜等[7]曾对28例低位进展期直肠癌患者进行了含CPT-11的新辅助放化疗, 其基本方案为5-氟尿嘧啶 (5-FU) 750mg/m2+LV 200mg/m2+CPT-11 75mg/m2, 在第2周对盆腔野和直肠野进行短疗程、中剂量的放疗, 总剂量为25～30Gy。其中16例在第1～4周的第1天进行化疗, 12例在第1～3周进行化疗 (第2周剂量减半) 。结果显示直肠癌灶直径由4.8cm降至2.4cm, 肿瘤距肛门平均增加1cm, 并发症轻, 未出现2级以上毒副反应, 这对于提高肿瘤的根治性切除及保肛率确实有好处。笔者认为若同时设立对照组, 对照组中无CPT-11, 其余方案不变, 观察新辅助放化疗后的效果, 更能说明问题。意大利的Masi等[8]对74例不能切除的转移性结直肠癌患者应用FOLFOXIRI方案试行新辅助化疗, 有效率达72%。而且有19例获得Ⅱ期根治性手术机会。这些研究结果表明, 部分不能切除的转移性结直肠癌患者在接受CPT-11联合其他化疗的药新辅助治疗后, 最终获得切除, 延长了生存期。
3CPT-11在大肠癌辅助治疗中的研究
该研究报道较多, 1998年Rothenberg[9]报道了伊立替康治疗晚期结直肠癌707例的结果:作为一线药物有效率为25% (19%～32% ) , 中位缓解期为7.6～9.0个月, 中位生存期为11～12个月;作为二线药物, 有效率为16% (11%～27%) , 中位缓解期为6.4～9.0个月, 中位生存期为8.3～10.4个月。2000年Saltz等[10]报道用伊立替康联合5-FU 静脉推注方案治疗转移性结直肠癌有效率达39%, 美国FDA批准了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸 (leucovorin, LV) 作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位。Hyuk-Chan Kwon等[11]报道用贝伐单抗加5-FU、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗经奥沙利铂和伊立替康治疗后的晚期直肠癌患者14例 (平均年龄56岁) , 结果:本组患者平均化疗6个周期 (3～12个周期) , 有效率为28.5%, 其中1例完全缓解, 2例部分缓解, 8例稳定。平均进展时间为3.9个月 (95%CI 2.0%～8.7%) , 平均生存时间为10.9个月 (95%CI 9.6%～12.1%) 。Francois Ghiringhelli等[12]的一项试验研究, 用伊立替康联合贝伐单抗、5-FU、西罗莫司治疗难治性晚期直肠癌患者12例。这些患者均接受奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗治疗至少3个疗程以上而失败的。其中8例有效, 平均周期为8.5个周期 (2～20个周期) 。中位进展时间为5个月, 中位存活时间为8个月。Markus Moehler等[13]报道伊立替康联合卡培他滨治疗原发性及转移性结肠癌患者46例, 有效率为29.4%～34.5%, 肿瘤控制率为70.6%～75.9%, 中位生存期为15～24个月。郑航等[14]报道:伊立替康联合5-FU、亚叶酸钙 (CF) 治疗转移性结直肠癌有效率为33.3%, 治疗前后3种血清肿瘤标志物 (TPS、CEA 和CA199) 的浓度有明显降低 (P<0.05) 。近年来, 一项随机评估了FOLFIRI方案和FOLFOX6方案作为初次治疗的效果, 并且明确了这2个方案在第一次病情进展后序贯使用另一种方案时的效果, 结果显示, 不管采用哪种用药顺序, 其PFS或中位总生存期都无差异[15]。对7项晚期结直肠癌Ⅲ期临床试验进行了联合分析的结果显示, 在治疗过程中的某一阶段, 使用所有3种细胞毒药物 (即5-FU/LV, 奥沙利铂和伊立替康) , 可以延长患者的中位生存期[16], 而且这些药物使用的顺序与总生存期无关。第一次病情进展后用单药伊立替康可以明显延长总生存期, 而最佳支持治疗或静脉滴注5-FU/LV治疗则效果较差。此外, 在N9841组间试验中, 转移性结直肠癌患者第一次病情进展后, FOLFOX6方案与伊立替康单药方案的总生存期无显著性差异[17] 。
4结语
伊立替康作为一线药物, 联合贝伐单抗、5-FU、卡培他滨、奥沙利铂、亚叶酸钙等抗癌药物, 对转移性及晚期难治性结肠癌的治疗发挥了很好的作用, 其临床治疗效果较好, 毒副反应较少, 患者有较好的耐受性。但药物的分子生物学与临床疗效及毒副反应的关系, 联合用药的组合方式等问题, 还有待进一步研究评估。
伊立替康注射剂 篇7
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组患者34例,其中男25例,女9例,年龄32～75岁,中位年龄56岁,KPS≥60分,均经胃镜下活检病理证实,均为不适合手术的晚期胃癌。其中锁骨上淋巴结转移5例,腹膜后、腹腔淋巴结转移19例,肝转移13例,女性附件转移2例,胸水1例。所有患者均为初治,且有可测量病灶。预计生存期3个月以上,每次化疗前查血常规,肝功能,肾功能,电解质,心电图,化疗前后进行KPS评分。
1.2 治疗方法
伊立替康(CPT-11) 100 mg/m2加入生理盐水250 ml,静脉滴注30～90 min,用CPT-11前预防性使用阿托品针0.25 mg,皮下注射(第1、8天)。卡培他滨1000 mg/m2,口服,每日2次,连服14天,每21天为一周期,3个周期后评价疗效,有效或稳定者继续应用原方案,无效或不能耐受者改用其他方案,最多用6个周期。CPT-11使用24 h后,若出现第一次稀便或异常肠蠕动即予盐酸氯苯哌酰胺(商品名为易蒙停),首次4 mg,以后每隔2小时一次,直至末次水样便后,继续用药12 h,但不超过48 h。
1.3 疗效与毒副作用评价标准
按WHO规定的实体瘤疗效评价标准评价疗效,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD),进展(PD),以(CR+PR)计算缓解率,以(CR+PR+SD)计算疾病控制率。肿瘤进展时间(TTP)指从第1周期化疗开始算起到肿瘤出现进展的时间。生存期指从第1周期治疗开始算起到出现死亡或末次随诊的时间。毒性评价标准,按抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分为0～Ⅳ度[3]。
1.4 临床收益反应(CBR)
CBR是近年来评价包括胃肠道肿瘤在内的难治性肿瘤的一个临床指标,包括疼痛评分或镇疼药用量,KPS评分和体重增加。3项指标,1项有效,其他2项稳定者为有效,3项全部稳定者为稳定,其中任何1项无效即为无效[4]。
2 结果
2.1 34例患者中,1例因经济所限仅化疗一个周期,1例因化疗第二周期过程中出现消化道出血,停止化疗。32例患者参与疗效评价。化疗4～6个周期,中位周期数4个周期。共化疗146个周期,其中CR 0例,PR 17例,SD 6例,PD 9例,有效率53.1%,疾病空制率71.9%,中位TTP 6个月,中位生存期10个月。
2.2 CBR评估全组临床收益反应评价有效者共22例(68.8%),13例伴疼痛患者完全缓解5例(38.5%);化疗后KPS评分增加≥20分者18例(56.3%),体重增加≥7%7例(21.9%)。
2.3 不良反应全组34例患者共完成148个周期化疗,均参与不良反应评价,见表1。
3 讨论
胃癌的首选治疗方法是根治性手术切除,胃癌被确诊时,大约35%为Ⅰ或Ⅱ期,25%为Ⅲ期,40%为Ⅳ期,失去手术的患者生存期仅3～11个月[5]。晚期胃癌是以联合化疗为主的综合治疗,其主要目的是提高生存质量,延长生存期。以往,以5-FU和DDP为主的方案被认为是基础方案,随着紫杉醇,伊立替康,草酸铂等新药的出现,晚期胃癌的治疗有效率有所提高,但目前尚无标准的化疗方案。传统的ECF和CF方案的中位生存时间7～9个月,且存在大剂量顺铂的严重不良反应,目前常常作为晚期胃癌研究的参考方案[6]。
卡培他滨是5-FU的前体药,口服后生物利用度高,可经小肠完全吸收,模拟持续性静脉输注5-FU,同时避免胃肠外给药的屏障问题,该药吸收后通过肝脏和肿瘤组织内的羧酸酯酶和胞苷脱氨酶的作用,形成两种中间产物:脱氧氟胞苷和脱氧氟尿苷,最后胸腺嘧啶磷酸化酶的催化在肿瘤细胞内转化为5-FU,提高了肿瘤细胞内的药物浓度,并且明显减少全身不良反应,达到了靶向治疗的效果。希罗达单药一线治疗晚期胃癌有效率25%～32%,中位生存期9.5～10个月[7]。CPT-11是喜树硷的半合成衍生物,是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,治疗胃癌单药有效率18%～23[8]。CPT-11联合5-FU/CF治疗晚期胃癌国内报道有效率40%[9]。本研究有效率53.1%与文献报道相当,生活质量提高68.8%,不良反应可以耐受,卡培他滨口服方便,减少在院时间,有利于生活质量的提高。
摘要：目的 评价伊立替康联合卡培他滨在晚期胃癌治疗中的有效性和安全性。方法 34例晚期胃癌患者,给予伊立替康100 mg/m2静脉注射(第1、8天);卡培他滨1000 mg/m2,每日2次,口服(第1～14天),每21天为一个周期,3个周期后评价疗效。结果 34例患者中1例因经济原因,只化疗1个周期,另外1例出现消化道出血,化疗1.5个周期。无完全缓解病例,部分缓解(PR)占53.1%(17/32),稳定(SD)占18.8%(6/32),进展(PD)占28.1%(9/32),中位疾病进展时间为6个月,中位生存时间为10个月。不良反应主要有腹泻、恶心、呕吐、骨髓抑制,多为Ⅰ、Ⅱ度。结论 伊立替康联合卡培他滨对晚期胃癌有效,不良反应可以耐受。
关键词：伊立替康,卡培他滨,晚期胃癌
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