酒精性肝病研究

酒精性肝病研究（共10篇）

酒精性肝病研究 篇1

酒精性肝病 (ALD) 是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤。ALD包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化。ALD是西方国家导致肝硬化的最主要病因, 也是十大常见死亡原因之一[1]。近年来, 我国由酒精所致的肝损害亦呈逐年上升趋势, 酒精已成为病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[2]。因此, 对ALD的研究, 日益引起广泛的关注。酒精性肝病的致病因素单一, 即长期大量的酒精摄入, 但其发病机制较为复杂, 目前尚不完全清楚。可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧应激、免疫介导和细胞因子、细胞凋亡、内毒素、遗传多态性与病毒的叠加作用等多种因素有关[3]。

1 影响酒精性肝病的发病因素

1.1 饮酒量

酒精代谢产物乙醛是造成肝脏损伤的基本物质。酒精性肝病的发生与日均饮酒量及滥饮酒有关。一般认为, 每日饮酒80~150g, 连续5年以上即可造成肝损伤。

1.2 性别

研究表明, 酒精性肝病的发病率也与性别有关。女性对酒精的毒性敏感, 所以也容易中毒, 原因可能与女性体内脂肪组织多、酒精水溶性大、饮入等量酒精后酒精含量高有关。此外, 雌激素可能有加快酒精代谢的作用。男性每日消耗乙醇40~60g才致肝病, 女性消耗乙醇每日少至20g, 酒精性肝病的发病率即开始增多。

1.3 遗传因素

由于个体差异, 有人易感。研究认为, 可能某一基因型人对酒精毒性敏感, 如很就容易引起酒精性肝损伤。

1.4 乙型肝炎

酒精性肝病患者易感染乙型肝炎, 乙型肝炎患者也易引起酒精性肝病。

2 酒精性肝病的临床表现

酒精性肝病的临床表现包括:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化三类。此三类病变可独立存在, 也可合并出现。酒精性肝病常见的症状为: (1) 由于脂肪浸润而引起肝脏肿大及压痛。 (2) 由于肝细胞坏死而出现黄疸、恶心、呕吐等症状。 (3) 门脉高压及合并症, 表现脾脏肿大、食管静脉曲张及腹水等。 (4) 其他症状, 如蜘蛛痣、肝掌等。

酒精性肝病虽有以上症状, 但由于脂肪肝、酒精性肝炎与肝硬化可呈不同组合出现, 因而临床表现有异。有些患者因反复肝炎发作而发展为肝硬化, 而另有些患者过去并无酒精性肝炎或脂肪肝症状, 起病即为肝硬化的症状。此种差异系酒精性肝病有不同的临床经过所致, 有些酒精性肝病肝活组织检查虽有肝炎改变, 但肝细胞破坏量很小, 病程中并不出现临床症状直到出现肝硬化。酒精性肝病在病理上常常出现脂肪肝、肝炎、肝硬化3种病变同时存在且交替发生的情况。

3 酒精性肝病的诊断

酒精性肝病, 依靠病史、症状与体征, 参考实验室及肝活组织检查等可确诊。

3.1 病史

首先要了解患者的饮酒史。长期大量的饮酒是确诊的必要条件。男性长期日均饮用含乙醇40~60g的酒, 女性饮含乙醇20g者, 就有可能患酒精性肝病。除饮酒史外, 了解患者有无慢性病毒性肝炎病史对诊断也有帮助。

3.2 症状及体格检查

检查患者是否有脂肪肝、肝炎或肝硬化的临床表现。查体时, 酒精性脂肪肝和肝炎患者的肝脏可肿大, 质地中等, 并有轻度压痛。肝硬化早期会出现脾肿大、腹水、腹壁静脉曲张等临床表现。肝炎和肝硬化患者还可有黄疸, 黄疸程度深提示患者病情重。许多酒精性肝病患者在体格检查时完全正常, 因此查体正常并不能排除酒精性肝病的诊断。

3.3 实验室检查

实验室检查可以筛查有无肝病存在, 但不能确定诊断或与其他肝病区别。目前尚无对酒精性肝病的特异性高而假阳性低的专项生化项目。血清天门冬氨酸转氨酶 (AST) 及丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平的改变是反映乙醇所致肝损伤最敏感的指标。酒精性肝炎AST多增高, 且增高明显。增高程度不一定与肝细胞损伤成比例, 且其他肝病或疾病也可致血清AST增高。酒精性肝炎即使肝损伤严重, ALT可正常或仅轻微升高, 由于血清ALT的水平低于AST水平, AST/ALT>1, 多数比值在2~5, 与急性病毒性肝炎所见ALT/AST>1而不同。其他谷氨酰转肽酶、谷氨酸脱氢酶对诊断酒精性肝病也有帮助。

3.4 CT及B超检查

CT及B超检查对诊断脂肪肝、肝硬化帮助较大。典型的脂肪肝B超检查呈强回声, 出波衰减。CT检查特征为:全肝、肝叶或局部出现低密度, 低于脾脏及血管影, CT值下降。增强扫描后, 低密度区的CT值略增高, 而脾、血管、正常肝区明显强化, 使脂肪肝的低密度更加明显。CT及B超对肝硬化亦有特定的波形, 还可发现腹水, 特别是B超可检查肝脾的形态、大小及声束的变化。测定门静脉、脾静脉宽度也可帮助肝硬化的诊断。

3.5 肝活组织检查

根据患者的长期大量饮酒史, 酒精性肝病诊断不难。而要明确有无酒精所致肝脏损伤及肝脏损伤程度, 肝活组织检查最有帮助。肝组织学检查可以发现早期损伤、肝纤维化程度及有无向肝硬化发展倾向等[4]。通过免疫组化检测, 还可以与病毒性肝炎鉴别。有些酒精性肝炎患者虽未发展至肝硬化, 但因有严重脂肪浸润, 也可出现腹水及门脉高压, 此种患者经过戒酒和治疗, 可以完全恢复正常。

4 酒精性肝病的治疗

酒精性肝病的治疗原则是:消除肝脂肪浸润, 治疗酒精性肝炎, 防止或抑制肝纤维化发展等综合治疗。一般治疗首先要帮助患者戒酒, 戒酒对仅有脂肪肝而无肝细胞坏死或改变者有治疗作用。一般情况下, 轻度脂肪肝患者在戒酒2~4周后, 脂肪肝会消失, 肝功能可恢复正常。

4.1 降血脂治疗

对血脂升高的患者应采取降血脂药物治疗。

4.2 保肝降酶利胆药物治疗

可适当选用一些保肝降酶利胆药物, 有助于肝功能恢复正常。

4.3 抗肝纤维化治疗

一般以睾丸酮、秋水仙碱等为主要治疗药物, 同时给予高热量、高蛋白饮食。临床证明, 上述治疗对抗纤维化和防止肝硬化进展有一定疗效。

4.4 促肝细胞生长因子

可用促肝细胞生长素治疗, 有较好的降酶退黄效果。

4.5 肝移植治疗

由于对酒精性肝病的晚期治疗缺乏有效的方法, 所以病死率很高。对治疗无效的酒精性肝病患者, 可考虑做肝移植手术。

摘要：酒精性肝病是一种常见的可预防性疾病, 主要由于长期过度饮酒引起。世界各国酒精性肝病发病率和随之带来的经济负担均随着社会经济发展呈上升趋势, 因此关于酒精性肝病的研究受到广泛关注。尽管现在有关酒精性肝病的病理形态学变化已基本清楚, 但其发病机制仍不十分明了。

关键词：酒精性肝病,乙型肝炎,肝损伤

参考文献

[1]Diehl AM.Liver in alcohol abusers:clinical perspective[J].Alcohol, 2002, 27 (1) :7.

[2]庄辉.酒精性肝病的流行学[J].中华肝脏病杂志, 2003, 11 (11) :698.

[3]Mann RE, Smart RG, Govoni R.The epidemiology of alcoholic liver disease[J].Alcohol Res Health, 2003, 27 (3) :209.

[4]谷平认.酒精性肝病临床分析[J].中国医药导报, 2008, 5 (34) :119.

饮酒与酒精性肝病 篇2

酒精性肝病是因长期大量饮酒导致的肝脏疾病。酒精除常引起肝脏、胰腺、胃肠等消化系统症状外，还可引起心血管、神经、造血、内分泌等系统功能的损害。酒精性肝病是西方国家大量肝硬化患者的最主要病因，也是目前人类常见十大死因之一。近年来，我国由酒精所致的肝损害亦呈逐年上升趋势，并成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因。

饮酒会引起肝损伤吗？

影响酒精性肝损伤进展或加重的因素很多，主要包括饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。但酒精所造成的肝损伤，在达到一定饮酒量或饮酒年限时，风险就会大大增加。由于人的个体差异较大，饮酒与肝损伤的剂量效应关系并不十分明确。酒精饮料品种较多，不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异。同时，饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素，比如空腹饮酒比边吃饭边喝酒的饮酒方式更易造成肝损伤，因此，不能笼统地说饮酒就会引起肝损伤。

饮酒为什么会引起肝损伤？

肝脏是人体最大、功能最多、物质代谢最活跃的实质性腺体器官。它参与人体消化、排泄、解毒以及糖、脂肪、蛋白质等代谢功能，是维持人体生命活动的一个不可缺少的重要器官。乙醇（酒精）不能储存，必须被代谢，其中90%以上在肝脏进行氧化代谢。乙醇通过乙醇脱氢酶产生乙醛（乙醇的主要代谢产物），乙醛对肝脏及其他脏器具有毒性作用。此外，乙醇代谢可使细胞内环境处于还原状态，从而干扰碳水化合物、脂质代谢以及其他一些中间代谢环节。乙醇和乙醛都具有直接刺激、损害肝细胞的毒性作用，能使肝细胞发生脂肪变性甚至坏死。

因此，酒精必然会影响正常的代谢结构，引起消化和代谢失常，从而降低对病原菌、病毒及其他致病微生物的防御能力。

女性饮酒不易引起肝伤害吗？

一般认为，女性比男性更易患酒精性肝病。因为与男性相比，女性对酒精（乙醇）介导的肝毒性更敏感，更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更严重的酒精性肝病。饮用同等量的酒精饮料，男性和女性在血中酒精浓度方面有明显的差异。并且，雌激素可增强酒精产生的内毒素血症应答反应，并扩大肝脏对内毒素的炎症反应。在我国制订的《酒精性肝病的诊断指南》中，诊断标准规定的女性饮酒量只有男性饮酒量的1/2。但我国酒精性肝病患者中，男性却明显多于女性，这主要是我国男性嗜酒人群明显多于女性嗜酒人群。

不同的酒精饮料对肝损害有差异吗？

酒精饮料品种较多，不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也不同。日常生活中，经常饮用的酒有啤酒、葡萄酒及白酒。啤酒或烈酒与肝病的相关性比葡萄酒更明显。各种酒的来源、酿造工艺及乙醇量（即酒精度数）各不相同，而肝损害与酒精度数明显相关。酒精度数通常是指酒中所含乙醇量的百分比（按容量计），如北京啤酒含乙醇5.4%，葡萄酒含乙醇11%～16%（通常称11～16度），白酒含乙醇38%～60%（其中含乙醇38%的又称为低度白酒）。如果每天饮酒量不超过24克乙醇，即相当于540毫升啤酒、200毫升果酒、60毫升40度的白酒，肝损害的危险性较低。

饮酒方式对酒精性肝病的影响

饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素。一次大量饮酒较分次少量饮酒的危害性大，每天饮酒比间断饮酒的危害性大。空腹饮酒比伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤。空着肚子喝酒，只喝酒不吃菜的，更容易患肝损伤。如果在喝酒的同时吃饭，补充足量的碳水化合物、动物性蛋白质丰富的菜肴，可以减少酒精性脂肪肝的发生。饮酒同时要吃些蔬菜，也可减轻肝脏负担，如醋拌凉菜以及水果都是很好的选择，它们既可起中和作用，水果中的糖分又能加速酒精在体内的代谢，同时补充维生素C、维生素E和微量元素硒等重要的抗氧化剂，也可减轻酒精对肝脏的毒害。

（摘自人民卫生出版社《健康大百科：慢性肝病防治篇》 主编：金荣华）

非酒精性脂肪性肝病临床研究 篇3

关键词：非酒精性脂肪性肝病,辛伐他汀,血脂

脂肪肝指各种原因肝脏脂肪代谢功能障碍[1], 引起肝脏脂类物质调节失衡, 细胞内脂肪过多堆积的一种临床肝类病理综合征。导致非酒精性脂肪性肝病的因素主要有遗传、环境和代谢应激等, 患者患病前并无过量饮酒史。随着经济的发展和人们生活习惯的变化, 该病的发病率也呈逐年上升趋势, 据不完全统计, 该病的全球发病率约为全球人口的1/5。该病是非良性和稳定的病症, 若不采取及时诊治, 可导致肝发生不可逆转的损害, 甚至引起肝硬化, 因此, 对非酒精性脂肪肝的有效治疗在临床研究上有重要意义, 是临床研究的热点问题之一。笔者现将采取辛伐他汀治疗该病的临床研究心得报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年6月-2012年5月我院共接诊142例非酒精性脂肪性肝病患者, 其中男70例, 女72例, 年龄48～78岁, 平均56岁。按患者服药剂量的多少将其随机分为两组, 以服用高剂量辛伐他汀的73例患者为观察组, 以服用低剂量辛伐他汀的69例患者为对照组。

1.2 治疗方法

两组均选择哈尔滨三精制药股份有限公司生产的辛伐他汀药物。观察组:3次/d, 一次口服10mg辛伐他汀;对照组:3次/d, 一次口服5mg辛伐他汀联合5mg安慰剂。两组患者均连续服用1个疗程 (60天为1个疗程) , 停药后2周内进行复查。

1.3 疗效判定

通过观察患者有无乏力、腹胀、恶心、呕吐等体征, 对患者进行血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂和B超检查[2], 以确定患者的疗效情况。显效:患者各项病症均已消除或大幅度改善, 各项检查显示恢复正常;有效:患者各项病症有明显好转, 各项检查显示有明显好转;无效:患者各项病症和检查无变化或加剧。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行数据分析, 计数资料用百分比构成表示。

2 结果

两组患者服药1个疗程后经复查发现, ALT总有效率分别为84.9%和87.0%, 降血脂总有效率分别为86.3 %和84.1%;B超总有效率分别为60.3%和52.2%;在降血脂方面, 使用高剂量的辛伐他汀观察组疗效更佳。观察组和对照组分别有3例和2例患者出现腹胀、恶心等不良反应, 但均表现较为轻微, 不影响治疗过程。两组患者服药1个疗程后对临床各项指标的观察与对比, 见表1。

观察组和对照组治疗总有效率分别为84.9%和76.8%, 两组患者服药1个疗程后疗效情况, 见表2 。

3 讨论

脂肪肝的发病机制至今尚未完全明了[3], 致病因素可能包括肥胖、糖尿病、高脂血症、肝炎、药物等[4]。临床研究提示, 非酒精性脂肪性肝病与脂质过氧化、胰岛素抵抗等因素关系密切, 导致患者血脂异常。临床治疗主要是从降脂、抗氧、增胰岛素过敏等方面入手治疗。辛伐他汀作为降血脂的药物之一, 是一种抑制还原酶的抑制剂, 主要功能是抑制患者体内合成胆固醇限速酶的活性, 从而达到阻止胆固醇合成的作用, 通过减少胆固醇促使肝细胞表面脂蛋白受体的代偿性增强, 以尽快去除患者血液中脂蛋白;同时该药还可借助降低患者胆固醇防止动脉粥样硬化。有研究显示, 小白鼠实验证明了该药对动脉粥样硬化和身体器官系统有好的作用, 通过减少脂类化合物的活性延缓患者的肝纤维进度, 改善患者肝脏血液循环功能, 缓解患者病症。导致非酒精性脂肪性肝病的原因较为复杂, 治疗方式也较多, 本研究主要是从降低患者血脂方面入手, 通过给予患者服用剂量不同的辛伐他汀观察患者ALT复常率、降血脂总有效率、B超总有效率情况, 分析该药对该病的疗效和用药剂量的多少, 结果显示为对非酒精性脂肪性肝病的治疗, 辛伐他汀无论剂量高低在对于降低患者的甘油三酯和胆固醇方面疗效均较为显著, 两组疗效无明显差异, 且副作用并未存在因药量增加而变得明显的特点, 但在降低患者血脂方面, 高剂量组疗效更佳, 可能是因为该药促进了患者体内胰岛素的分泌, 改善了胰岛素抵抗能力, 减少了肝脏对葡萄糖的生成。

总之, 作为非酒精性脂肪性肝病患者, 面对影响健康、生活质量和生命的该病, 应引起高度重视, 平时注意生活习惯、控制体重的同时, 可服用辛伐他汀控脂和减少胆固醇合成来治疗该病。在副作用较小, 且与剂量高低影响不大的情况下, 为降低患者血脂, 促进胰岛素分泌, 改善肝脏血液循环和减少葡萄糖生成, 临床可采用高剂量的辛伐他汀治疗该病。高剂量的该药适用于伴高血脂、高血糖和高血压的非酒精性脂肪性肝病患者, 具有临床推广价值。

参考文献

[1]刘学荣, 戚忠玺, 耿兰书.脂肝清胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病临床研究[J].中国中医药信息杂志, 2010, 17 (1) :11-13.

[2]郭宏华, 李宏宇, 黄凤飞.辛伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病的临床研究[J].临床内科杂志, 2006, 23 (9) :641-642.

[3]展玉涛.非酒精性脂肪性肝炎药物治疗的临床研究进展[J].临床荟萃, 2006, 21 (4) :290-291.

酒精性肝病的护理体会 篇4

近年来随着社会经济的发展，酒类生产量逐年增长，我国嗜酒的人数急剧增加，酒精性肝病的发病率也随之增加，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病［1］。本文就我院2004年～2006年5月所收治的59例酒精性肝病病人的护理体会进行总结。

资料与方法

一般资料：59例，其中男58例，女1例，年龄30～62岁。饮酒时间10～35年，日饮酒量200～500ml，为38～60度白酒。在住院期间有8例并发上消化道大出血，2例发生肝性脑病，7例出现戒酒综合征，1例入院时合并感染并休克。

方法：入院后均行卫生宣教，因人而异劝其戒酒，对酒精依赖综合征的病人行强制戒酒，在治疗肝病的同时行人文关怀和对症护理。

结果

实施戒酒的41例病人经治疗后均治愈出院。18例戒酒未成功者反复住院。1例死于肝癌，5例死于肝硬化并发上消化道大出血，1例死于肝性脑病。

护理

健康教育：在饮酒人群中绝大多数人对大量饮酒的危害性认识肤浅，有些人甚至认为酒精能杀菌、活血化瘀，喝多少都没有害处。因此护士首先要和病人交流了解和掌握病人的心理状态、家庭情况、社会背景及饮酒习性等，找出嗜酒原因，对其耐心讲解酒精对各器官的损害尤其对肝脏的损害，举例说明终止饮酒和继续饮酒的不同结局，使病人自悟继续饮酒的不良后果。

关怀：在嗜酒人群中意志薄弱、离异和夫妻感情不合占较高比例，缺乏关爱，借酒浇愁。对这部分病人护士要多一些关心和照顾，帮助病人克服忧郁、疑虑、悲伤等不良情绪，让病人体会到社会的温暖，人生的价值和健康的重要。从而增加病人戒酒的决心和信心，帮助病人度过戒酒这一难关。

强制戒酒：对那些嗜酒如命的依赖综合征病人，医护人员要向家人和朋友全面交代有关戒酒计划和实施方案，同时还要介绍有关戒酒综合征的临床表现，以消除家人和朋友的疑虑，取得家人和朋友配合及支持。尽可能行递减戒酒法减少戒酒综合征的发生。常见的戒断症状大量饮酒者停用或减少酒摄入后几小时发生手、舌和眼睑的粗大震颤，且同時具备以下症状之一：①恶心或呕吐；②全身不适虚弱；③心动过速或出汗；④焦虑、抑郁心境或易激惹；⑤短暂幻觉或错觉；⑥头痛［2］。一般继续5～7天，严重者需1～2周后才能安静下来。病人在住院治疗期间医护人员不要急于求成或一下子给病人断酒， 以每天给病人减50g白酒，以至最后每天50g白酒时用1瓶啤酒替代，最后半瓶啤酒逐渐不喝，以免突然戒断，或者用满量逐渐递减，每天饮酒量以减少前一天的1/3为妥，在1～2周内完全戒断。对突然中断饮酒后出现低血糖，而有脑、神经系统缺糖表现的病人，要在补充电解质的同时补充5%～10%葡萄糖，使病人尽快从昏迷中清醒，以免留下脑细胞坏死的后遗症。对焦虑、过度兴奋、痉挛发作者要遵医嘱注射安定。对有震颤、精神恍惚、语无伦次，有大量错觉、幻觉及片断妄想的病人要迅速采取措施，用小剂量抗精神病药物控制精神症状，用促进脑细胞代谢药，补充大量维生素B1。把病人安排在单人间，实施24小时特护，视病情采取保护性约束，防止冲动及自伤，确保病人和医护人员的安全。

饮食和休息：以高蛋白、高热量、低脂肪、清淡、富有营养、易消化为原则，少食多餐，禁忌生冷、辛辣刺激性食物。肝硬化合并大量腹水者严格控制水和钠盐的摄入。并发肝性脑病时要禁蛋白饮食，待肝性脑病纠正后逐渐恢复蛋白质的摄入量。

休息：酒精性肝病的病人要注意休息，做到起居有节、劳逸适量。根据病情不同阶段掌握动静结合的关系，急性期应采取“以静为主、静中有动”的原则，以休息为主，限制过多的运动。稳定期应采取“动静结合、动静适度”的原则，适当休息。恢复期应采用“以动为主，动中有静”的原则，活动量循序渐进，以无疲劳感为度，避免劳累过度。

上消化道大出血的抢救和护理：慢性嗜酒病人并发消化道出血，是由于急性胃黏膜糜烂，溃疡病或食管静脉曲张破裂出血所致。故须视出血部位不同而决定抢救用药，冰盐水加小量去甲肾上腺素洗胃，对胃黏膜糜烂所致出血有效。溃疡出血可用洛塞克或雷尼替丁静滴。如门静脉高压所致食管胃底静脉曲张破裂出血，可用善得定0.1mg缓慢静脉注射，随后3mg静滴，连续滴注至少48小时，病人要绝对卧床休息，大出血时应禁食水头偏向一侧，必要时吸氧。备血，建立2条有效的静脉通道，监测生命体征，准备记录出血时间、量、颜色、症状，及时处理血迹，备好三腔二束管，做好胃镜下食管胃底静脉曲张套扎的准备工作。

讨论

酒精性肝病病人戒酒最为重要，仅此一项即可改变肝病的进程［2］，轻微肝纤维化者戒酒后可不继续发展，提高生活质量和生存时间。但肝硬化已充分形成，且有门静脉高压和食管静脉曲张，戒酒就为时过晚，疾病难于逆转，预后较差。减少嗜酒人群的数量是控制酒精性肝病发病率的关键。但近年来我国酒精性肝病明显增多，发病率高，后果严重，加上酒精中毒对神经系统及优生优育的影响，使酒精性肝病成为一种严重危害人民健康的疾病。但减少嗜酒人群的数量和对酒精性肝病的病人实施戒酒的困难在于存在许多心理、家庭、社会因素及对酒精的依赖程度，决非单纯的医学问题，需要全民共同参与。

参考文献

1江正辉，王泰龄.酒精性肝病.中国医药科技出版社，2000，6.

非酒精性脂肪性肝病的研究进展 篇5

1 流行病学

国内外资料显示, 超重、高血压、血糖值高、血脂异常者发生NAFLD的危险比正常者概率高, 已成为体检人群中肝酶异常的主要原因。在中国不同地区进行的社区人群研究中, NAFLD患病率分别为北京31.29%、上海30.0%、广东36.49%, 这提示NAFLD的患病率在不同研究中差异较大, 不仅与地区相关, 还可能与研究人群的选择不同有关[1]。

2 发病机制

2.1 “二次打击”学说NAFLD的发病机制目前尚不明确, “二次打击”学说已被大多数学者接受, 以胰岛素抵抗 (IR) 为中心环节导致肝细胞脂肪变性, 肝脏甘油三酯沉积, 为NAFLD发病中的首次打击。以脂质过氧化、氧化应激和线粒体损伤导致肝细胞发生炎症、坏死、纤维化是NAFLD发病的第二次打击。IR可使胰岛素调节脂肪代谢的能力下降, 并减弱其抑制激素敏感性脂肪酶的作用, 导致外周脂肪分解增强, 血清中游离脂肪酸 (FFA) 浓度升高, FFA可直接经门静脉进入肝脏, 导致肝脏摄取的FFA增多。过多的FFA主要因:①肝脏分解FFA作用下降, 造成肝细胞线粒体氧化过载, 肝细胞内脂肪酸的蓄积增加, 进而加重肝细胞脂肪变性, 蓄积的FFA也可通过抑制胰岛素的信号传导通路, 致胰岛素清除减少, 加重IR。②大量的FFA在线粒体内被氧化, 产生过多的活性氧自由基 (ROS) 。当肝细胞内ROS的产生超过抗氧化系统清除能力便产生氧化应激。氧应激增强后发生的ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物 (LPO) 。LPO不仅使内源性ROS增加, 毒性增强, 还可增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。LPO可诱导中性粒细胞对脂质的趋化产生炎症性浸润, 还可激活库普弗细胞和星状细胞, 促进肝纤维化。

2.2 NAFLD与脂肪细胞因子

2.2.1 肿瘤坏死因子 (TNF-α) TNF-α 是一非糖基化蛋白, 是导致NAFLD肝损害的主要细胞因子。它在脂质过氧化和氧化应激中起重要作用, 导致肝脏炎症发生, 在单纯性脂肪肝 (SFL) 向脂肪性肝炎 (NASH) 、肝纤维化的发生发展中起关键作用。

2.2.2 瘦素瘦素是一种由脂肪组织肥胖基因编码的多肽激素。主要作用于下丘脑瘦素受体, 抑制相关功能基因的转录、翻译, 进而维持机体代谢平衡, 对机体脂质代谢的调节有一定作用。瘦素可促进巨噬细胞分泌TNF-α 和白细胞介素-6 (IL-6) , 促使肝星状细胞分化, 在肝纤维化的发生和发展中起重要作用。

2.2.3 脂联素脂联素是一种具有特异性生物活性的多肽, 由脂肪细胞分泌。脂联素和TNF-α 结构相似, 主要作用于脂肪细胞, 抑制其分泌TNF-α, 及TNF-α在IR信号中的作用, 改善IR。故脂联素可以通过抑制TNF-α的合成和释放来阻止肝组织炎症和纤维化的进展。因此NASH及肝纤维化程度与血浆脂联素水平呈负相关。

2.3 NAFLD与脂肪酸代谢相关的细胞因子

2.3.1 载脂蛋白与微粒体甘油三酯转运蛋白载脂蛋白B (apo B) 是一种重要的脂质转运蛋白, 其主要作用是结合三酰甘油 (TG) , 生成极低密度脂蛋白 (VLDL) , 促使肝细胞将其分泌入血, 从而减少肝细胞内TG的蓄积。微粒体甘油三酯转运蛋白 (MTP) 是一种异二聚体脂质转移蛋白, 通过协助载脂蛋白B (apo B) 折叠及转位使四种主要的脂质 (胆固醇, 磷脂, 甘油三酯, 胆固醇酯) 加速转运至新生成的脂蛋白颗粒中, 同时避免新生的apo B被蛋白酶体所降解。而IR可抑制apo B的合成, 从而导致TG在肝细胞的蓄积。

2.3.2 过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) PPAR存在3 种亚型PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ。①PPAR-α可通过增加脂肪酸的氧化, 减少脂质的沉积。增强蛋白酯酶的活性, 加快TG的分解。改善IR。②PPAR-β通过促进脂肪组织中糖代谢相关基因的表达, 抑制TNF-α 和瘦素的分泌, 减少胰岛素与胰岛素抵抗受体的结合, 增加胰岛素与其敏感性受体的结合, 进而改善IR。③PPAR-γ 通过促进脂联素的合成和调节胰岛素的敏感性来改善IR。通过影响脂肪酸氧化的关键反应来调节脂肪酸代谢的每个环节, 促进细胞摄取游离脂肪酸以及储存TG。

2.4 基因多态性与NAFLD的关系有研究指出暴露在相似危险因素下的个体间NAFLD的发病率存在差异, 疾病进展也不尽相同, 这一现象提示遗传因素及基因多态性与NAFLD发病及进程有相关性。基因多态性的作用体现在NAFLD发病的各个环节, 因此参与肥胖、IR、脂肪酸代谢、细胞因子和肝纤维化的基因都可能与NAFLD有关。

3 预后

单纯性脂肪肝 (SFL) 预后良好, 但NASH容易给市民带来健康威胁。首先NAFLD发病率高, 近1/4健康体检者患有NAFLD, 同时伴随包括肥胖、高血脂、高血糖、高血压等危险因素。其次NAFLD虽然进展很慢, 但可进展为NASH、肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 。国外流行病学研究发现, NAFLD患者肝细胞癌 (HCC) 4 年、8 年、12 年的发病率分别为0.02%、0.19%、0.51%, 提示虽然NAFLD患者HCC年平均发病率并不高, 但是因为NAFLD基数庞大, 所以NAFLD相关HCC患者将会日益增多, 应引起临床高度重视。

4 防治

4.1 应加强非酒精性脂肪肝的预防

4.1.1 减轻体重 ①合理膳食, 建议饮食多样化, 以谷物为主, 多吃蔬菜、水果, 清淡少盐的饮食;少吃肥肉和油炸等高热量食品。②加强体育锻炼, 建议每天步行6000 米或每周3~5 次中高等强度的有氧运动。

4.2 治疗

4.2.1 胰岛素增敏剂二甲双胍, 可通过改善IR, 促使肝脏内脂肪沉积明显减少, 减少肝脂肪变性程度, 但国外有临床实验发现二甲双胍治疗NAFLD患者6 个月, 肝脏组织学改善不显著, 但可明显降低血脂、血糖。

4.2.2 调节血脂药物 ω-3 脂肪酸具有加快中性或酸性胆固醇的排泄, 抑制肝细胞内脂质和脂蛋白合成的功能, 进而减少血浆中TG、TC、LDL-C的含量, 增加高密度脂蛋白 (HDL-C) 的浓度。2012 年美国AASLD指南已将 ω-3 作为NAFLD伴高TG血症患者的一线治疗。

4.2.3 护肝治疗熊去氧胆酸能促进内源性胆汁酸的分泌, 增加胆汁中脂质分泌, 稳定肝细胞膜[2];具有免疫调节功能, 抑制细胞凋亡, 抑制炎症反应, 清除氧自由基和抗氧化作用。是目前护肝治疗的主要药物。

关键词：非酒精性脂肪性肝病,流行病学,发病机制,研究进展

参考文献

[1]张薇, 魏来.非酒精性脂肪肝病在亚洲的流行情况.中华肝脏病杂志, 2013, 21 (11) :802-802.

酒精性肝病研究 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年2月至2009年5月我院收治122例酒精性肝病患者,其中男94例,女28例,男女比为3.4∶1;年龄28～67岁,平均(37.4±4.6)岁;病程5个月～4年,平均(1.4±0.5)年。饮酒史:所有患者平均每日饮酒1斤左右,饮酒史平均(3.4±1.2)年。临床表现:所有患者均有食欲减退、恶心、呕吐、体重减轻等临床表现,92例患者出现黄疸的临床表现。所有患者诊断均符合中华医学会酒精性肝病诊断标准[3],所有患者随机分为2组,实验组61例患者,对照组61例患者,2组患者在年龄、病程、症状等方面无显著性差异,具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 对照组治疗方法

对照组61例患者采用常规治疗的方法进行治疗。应用基础保肝治疗,给予患者ATP、辅酶A、维生素C、肌肝等药物静点。患者在治疗期间戒烟、酒,25d为1个疗程。

1.2.2 实验组治疗方法

实验组61例患者在常规治疗的基础上采用阿托莫兰联合易善复进行治疗。给予患者ATP、辅酶A、维生素C、肌肝等药物静滴,在此基础上加用易善复1次2粒,3次/d口服,阿托莫兰1.8g+5%葡萄糖250mL静滴,1次/d。患者在治疗期间戒烟、酒,25d为1个疗程。

1.3 观察指标

观察2组治疗前、后的肝功能状态。所有患者治疗前后均进行肝功能检查,并对2组间数据进行对比分析。

1.4 疗效标准

(1)显效:临床症状消失或明显改善,肝功能恢复正常;(2)有效:临床症状好转,肝功能指标较前下降50%以上且低于正常值2倍以下;(3)无效:达不到以上标准或病情进展者。显效加有效设为总有效率[4]。

1.5 统计学处理

应用SPSS 14.0统计软件进行统计学处理。计量资料采用t检验,记数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

实验组的疗效明显高于对照组,2组差异有统计学意义(P<0.05)。2 组治疗后疗效,见表1。2 组治疗后肝功能检查对比,见表2。实验组中有黄疸表现的患者经治疗后黄疸情况消退,对照组中有黄疸表现的患者经治疗后仍有13例患者有黄疸表现。

3 讨论

酒精性肝炎的发病率及肝损害的严重程度与酗酒的时间长短和剂量都存在线性正相关。在欧美发达国家发病率明显高于我国,严重酒精性肝损害在女性中有增加的趋势。酗酒者中约10%～20%有不同程度的酒精性肝病。90%以上乙醇在肝内进行氧化代谢生成乙醛和乙酸。乙醇在乙醇脱氢酶和微粒体酶氧化过程中,以及乙醛氧化为乙酸盐或乙酰辅酶A时,均可致N A D+还原为NADH,致使细胞内环境处于还原状态,从而干扰了糖、脂类和一些中间代谢环节。糖原异生减少、脂肪酸及甘油三酯合成增加、草酰乙酸还原生成苹果酸使羧循环活性减弱等可出现低血糖、高甘油三酯血症、肝内脂肪堆积并干扰能量代谢。丙酮酸还原为乳酸,可促进高尿酸血症和酸中毒的发生。乙醇和乙醛对肝脏有直接毒害作用。长期酗酒可增加常用药物、某些维生素、环境中肝毒性物质及致癌物的肝毒性作用。肝内存在具有抗氧自由基的谷胱甘肽过氧化物酶,肝细胞内活性氧的释放与肝细胞内鼓胱甘肽含量呈正比,谷胱肝肽枯竭加重肝细胞损害[4,5]。

阿拓莫兰(谷胱甘肽,GSH)是人类细胞质中自然合成的一种三肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成,含有巯基(-SH),在体内起活化氧化还原系统、激活SH酶、解毒等重要作用,并参与体内多种重要的生化代谢反应。其可以通过巯基与体内的自由基结合,转化成容易代谢的酸类物质,从而加速自由基的排泄。通过转甲基及转丙氨基反应,阿拓莫兰还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能,并促进胆酸代谢有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素[6]。易善复(ESSENTIALE),可使受损的肝功能和酶活力恢复正常,将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式,促进肝组织再生,调节肝脏的能量平衡,稳定胆汁。其可提供高剂量多烯磷脂酰胆碱,这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与内源性磷脂一致。它们主要进入肝细胞,并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。其可以通过直接影响膜结构是受损的肝功能和酶活力恢复正常。起到调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、稳定胆汁等作用[7,8]。

本组资料显示经治疗后实验组的疗效明显高于对照组,2组差异有统计学意义(P<0.05)。且实验组中有黄疸表现的患者经治疗后黄疸情况消退,对照组中有黄疸表现的患者经治疗后仍有13例患者有黄疸表现。这证明阿托莫兰联合易善复治疗酒精性肝病可以促进黄疸的消退。

综上所述,阿托莫兰联合易善复治疗酒精性肝病疗效肯定,能明显改善酒精性肝病患者的临床症状,并促进黄疸的消退,促进肝功能恢复。

注:与对照组相比较,*P<0.05

注:与对照组相比较,*P<0.05

参考文献

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酒精性肝病研究 篇7

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为我院就诊的80例非酒精性脂肪性肝病患者, 诊断标准为《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》[2]。排除病毒性肝炎、酒精性肝病及药物等所致的脂肪肝。将80例患者随机分为两组, 每组各40例。治疗组男21例, 女19例, 平均年龄 (55.4±3.1) 岁, 平均病程 (42.1±4.3) 年。对照组男23例, 女17例, 平均年龄 (54.9±3.7) 岁, 平均病程 (44.3±5.2) 年。两组患者在性别、年龄、病程等方面差异无显著性 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组仅给予基础治疗, 如改变饮食结构、加强锻炼、控制体重等。治疗组在常规治疗的基础上加用当归、党参、茯苓、生姜、龙胆草、虎杖、陈皮、柴胡、芍药、甘草、山药、山楂、麦芽等中药, 每日1剂。两组疗程均为两个月。在治疗期间两组均不服用其他治疗药物。

1.3 观察指标

主要包括血压、体重指数、腰围、血脂、肝功能。使用美国贝克曼CX7+CX 4型全自动生化分析仪测定血清总胆固醇 (TC) 、甘油三脂 (TG) 、谷丙转氨酶 (ALT) 、谷草转氨酶 (AST) 水平。

1.4 疗效标准

按照疗效指数制定疗效判断标准[3]。疗效指数= (治疗前总积分-治疗后总积分) /治疗前总积分×100%。疗效指数达100%为痊愈;疗效指数在60%～99%为显效;疗效指数在30%～59%为有效;疗效指数<30%为无效。总有效率=痊愈+显效+有效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料采用t检测, 计数资料采用卡方检验, P<0.05表示差异显著, 具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血压、体重指数、腰围变化的比较

经过两个月的治疗后, 治疗组血压、体重指数、腰围显著低于对照组 (P<0.05) , 且显著低于治疗组治疗前 (P<0.05) , 见表1。

注:与本组治疗前比较*P<0.05, 与对照组治疗后比较#P<0.05

2.2 治疗前后两组患者肝功能、血脂的比较

治疗后, 治疗组TC、TG、ALT、AST均显著低于对照组比较 (P<0.05) , 且显著低于治疗组治疗前 (P<0.05) 见表2。

注:与本组治疗前比较*P<0.05, 与对照组治疗后比较#P<0.05

2.3 两组临床疗效比较

治疗组总有效率显著高于对照组 (P<0.05) , 见表3。

注:两组间总有效率比较#P<0.05

2.4 不良反应发生情况

治疗过程中两组患者均未发生明显不良反应, 查血常规、心电图、肾功能均正常, 未损害现心、肾及造血系统。

3 讨论

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种常见的、全球性肝脏疾病。随着人们生活方式及饮食结构的改变, NAFLD发病率不断上升。研究报道, NAFLD在普通人群中的发病率约为15%～40%, 而Ⅱ型糖尿病和肥胖患者发病率高于此值。且NAFLD多发病于40～50岁, 呈低龄化趋势, 部分患者可发展为终末期肝病。目前尚无理想的治疗NAFLD药物, 西药治疗可促进恢复疾病, 对改善预后也有一定作用, 但临床观察疗效不理想[4]。临床主要采用非药物治疗方式, 如调整饮食结构, 纠正不良生活方式和行为等。

目前学者们对NAFLD的发病原因尚缺乏统一认识。近年来有学者提出“二次打击学说”, 该学说的核心观点是氧化应激和脂质过氧化, 胰岛素抵抗导致肝脏的脂肪沉积是首次打击, 在此基础上诱发脂肪变性, 而原有致病因素和应激产生的细胞因子产生氧化应激和脂质过氧化, 成为二次打击, 导致肝脏发生炎症。持续发生的炎症形成炎症-坏死循环, 进展为肝脏纤维化、肝硬化、坏死等。中医学中无脂肪肝的病名, 但根据其病因及临床表现, 涉及“积聚”、“痞满”、“胁痛”、“痰痞”、“肝癖”等病证范畴。NAFLD病因多为过食肥甘厚味、缺乏运动、中气不足等, 气机被痰性黏滞所阻滞, 导致气机不畅, 进而使肝失疏泄, 脾失健运, 淤血湿热阻滞而痞结于肝络。

本研究采用益气健脾、除湿化淤的中药治疗NAFLD患者。本治疗组方中当归、党参、茯苓、生姜补中益气;龙胆草、柴胡、虎杖清湿热、泻肝胆实火;陈皮、柴胡、芍药、甘草疏肝解郁, 行气止痛;山药、山楂、麦芽消食化积, 行气散淤, 活血祛淤止痛之功。研究结果显示经过中药治疗NAFLD患者有较满意疗效, 患者血清中TG、TC、ALT、AST均有显著好转, 与治疗前相比其差异有统计学意义, 而且在改善患者临床症状、降低转氨酶、调节血脂等方面均显著优于对照组, 无不良反应发生, 体现了中医疗法治疗NAFLD的优越性。

总之, 中医疗法治疗非酒精性脂肪性肝病有较好的临床疗效, 其确切机制值得深入探讨。

摘要：目的 分析中医疗法治疗非酒精性脂肪性肝病的临床疗效。方法 将80例非酒精性脂肪性肝病患者, 随机分为治疗组和对照组, 每组40例。对照组仅给予基础治疗, 治疗组在常规治疗的基础上加用当归、党参、茯苓、生姜、龙胆草、柴胡、虎杖、陈皮、芍药、甘草、山药、山楂、麦芽等中药, 疗程为两个月。比较两组患者治疗前后体征、临床症状、肝功能和血脂指标及总有效率等指标。结果 经过两个月的治疗后, 治疗组血压、体重指数、腰围、血清总胆固醇 (TC) 、甘油三脂 (TG) 、谷丙转氨酶 (ALT) 、谷草转氨酶 (AST) 显著低于对照组, 且治疗组总有效率显著高于对照组 (P<0.05) , 差异有统计学意义。结论 中医疗法治疗非酒精性脂肪性肝病有较好的临床疗效, 安全可靠。

关键词：非酒精性脂肪性肝病,中医疗法

参考文献

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酒精性肝病的内毒素信号通路研究 篇8

1 LPS对机体的影响

LPS是革兰阴性菌细胞壁的组成成分, 其化学本质为脂多糖, 它由3个部分组成:碳水化合物“O-抗原”、核心区域的寡糖、脂质部分“类脂A”。只有类脂A基团是有毒性的, 具有激活先天性免疫反应的功能, LPS本身无毒性作用, 在细菌死亡或繁殖活跃时释放, 能够刺激体内多种细胞合成并释放多种内源性生物活性因子;LPS的生物活性很广泛, 可引起发热反应;促进前列腺素合成;促使血管活性物质的释放;降低血压;激活凝血系统和补体;引起局部过敏;影响或参与免疫反应;影响血糖及肿瘤坏死等, 严重的会致死。目前认为, 在ALD的发病过程中, 肠渗漏是引起内毒素血症的主要原因。在正常情况下, 只有少量来自肠道的革兰阴性菌的LPS能穿透肠黏膜进入门脉循环, kupffer细胞和肝细胞通过不同系统识别LPS, 并在肝脏将其清除。Mashall于1998年正式提出“肠-肝轴”的概念, 机体受到刺激后, 一方面肠屏障功能受损, 肠道内细菌和LPS大量进入门静脉系统;另一方面, 肝脏内的细胞被LPS激活, 释放炎性因子, 这些炎性因子可进一步造成肠道黏膜及远隔器官的损伤[1]。过量饮酒时, 在酒精的刺激下, 肠道细菌异常增多, 菌群紊乱, 肠道通透性增强, 肝脏kupffer细胞对LPS的清除能力减弱等, 这些都是引发ALD的原因。

2 LPS信号传导通路

慢性酒精摄入使肠道通透性增强, 肠道LPS通过肠系膜进入门静脉循环, LPS先与内毒素结合蛋白 (LPS binding protein, LBP) 结合形成复合物, 该复合物再结合到kupffer细胞表面的膜白细胞分化抗原14 (CD14) 上, 然后与细胞上带有调节蛋白MD-2的Toll样蛋白4 (TLR4) 结合, 最后激活核转录因子 (NF-κB) , 产生一系列细胞因子, 介导LPS的信号转导, 导致炎症反应和肝脏损伤的发生、发展。

2.1 LPS与LBP的结合

kupffer细胞是位于肝窦内表面的吞噬细胞, 能够清除血液中的外来抗原、抗原抗体复合物和细胞碎片等物质, 是全身单核吞噬细胞系统的重要组成部分, 也是肝脏防御系统主要成员, 在全身和肝脏疾病的发生、发展过程中起重要作用。kupffer细胞形状不规则, 在受到如LPS等刺激而被激活时会发生胞质铺展、体积增大等形变, 同时能够合成并释放多种细胞因子[2]。kupffer细胞与LPS存在相互作用, kupffer细胞可以清除LPS, 而LPS也可以激活kupffer细胞产生多种细胞因子和活性氧介质, 激发肝脏的炎症过程。在ALD的发病过程中, LPS增多, 而kupffer细胞对其清除的能力却减弱了。血液中的LPS与肝脏来源的LBP结合形成复合物。LBP是肝脏合成的急性期血清蛋白, 在应激情况下合成作用明显增强, 是一种可溶性蛋白质, 直接与LPS结合, 促进LPS与CD14的相互作用。Takehiko等人通过对比研究酒精性肝损伤的LBP基因敲除小鼠及野生型小鼠时发现, 酒精对前者肝脏造成的损伤明显轻于后者, 同时肿瘤坏死因子-α (TNF-α) mRNA在LBP基因敲除小鼠中表达下调, 这证实LBP在早期酒精性肝损伤中起重要作用。

2.2 CD14的信号转导

LPS和LBP形成复合物后要与kupffer细胞表面的CD14结合。LBP与LPS结合位点位于LBP肽链的N末端, 与CD14结合位点位于其C端[3]。CD14是kupffer细胞表面LPS的高亲和力受体, 介导LPS信号转导, 激活单核巨噬细胞, 在机体免疫、防御系统引起的一系列反应中起关键作用。CD14蛋白在人体内存在两种形式:膜结合CD14 (m CD14) 和可溶性CD14 (s CD14) 。m CD14是非跨膜糖蛋白, 缺乏跨膜区和胞内区, 通过糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定在细胞表面。s CD14有2个独立的功能结构域:一个是LPS结合区;另一个是介导LPS-CD14与信号传导分子相互作用的区域, 完成CD14结合LPS及激活细胞双重功能[4]。单核细胞表面的m CD14与血清中的s CD14可通过不同途径与LPS相互作用, 导致细胞激活。在ALD发病过程中, 主要是m CD14与LPS-LBP复合物识别并结合, 一方面m CD14传递信息, 介导免疫反应和炎症反应;另一方面介导单核细胞等对LPS-LBP复合物的吞噬, 清除与LBP结合的LPS[5]。

2.3 TLR4与MD-2的信号转导

LPS-LBP复合物与CD14结合后, 由于CD14缺少胞内段, 所以这个复合物要与能延伸至细胞内结构的TLR4结合才可传递信号, 激活细胞。TLR4是TLR家族成员之一, 是由胞外区、跨膜段和胞内区3部分组成的Ⅰ跨膜蛋白, 它能识别LPS的脂质A, 是LPS识别受体复合体的主要组成成分, 介导LPS引起的kupffer细胞活化, 激活NF-κB, 诱导TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子的表达[6,7]。这些细胞因子又反过来作用于kupffer细胞, 引起NF-κB再次激活, 过度地产生细胞因子。试验结果表明, TLR4需要有调节蛋白MD-2的存在才能发挥作用[8]。MD-2是LPS跨膜信号传导的重要调节蛋白, 是与TLR4在胞外区相连的一种分泌蛋白, 可以促进和强化细胞对LPS的反应。仅有细胞表面TLR4表达增强, 而无MD-2存在, TLR4对刺激物是没有反应的。可能是MD-2与TLR4在物理结构上的连接比其单独存在要稳定。

2.4 NF-κB的激活

NF-κB存在于多种细胞内, 参与体内多种基因表达调控, 是由Rel蛋白家族成员组成的二聚体。在哺乳动物中, 这些蛋白包括P50 (NF-κB1) 、P52 (NF-κB2) 、P65 (Rel A) 、Rel B、c-Rel、P105和P100等, 它们构成同源二聚体或异源二聚体存在于细胞质中。NF-κB的抑制蛋白IκB也是一个大的蛋白家族, 包括高等脊椎动物的IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl-3和果蝇的catus蛋白等。在正常情况下, NF-κB以无活性状态存在于胞浆中, 由NF-κB1和Rel构成的二聚体, 与其抑制蛋白 (IκB) 结合形成三聚体, 掩盖NF-κB和IκBa的核定位信号 (NLS) , 进而阻止NF-κB进入细胞核内。当多种外部信号如LPS、TNR-α、细胞因子、双链RNA和病毒感染作用于细胞时, 可诱发IκB家族成员的顺序磷酸化和泛素化, IκB降解并从NF-κB上解离下来, 暴露NF-κB的核定位信号, 使NF-κB通过核孔进入细胞核, 并与特定基因的κB位点结合, 激活靶基因转录, 从而参与细胞分化、发育、凋亡、黏附及炎症反应。在发生ALD情况下, 肝巨噬细胞表达的促炎介质主要受NF-κB调控, LPS介导NF-κB活化进入细胞核, 与DNA上特异的κB位点结合, 诱导其转录和翻译, 产生炎症反应。

3 细胞因子对ALD的作用

细胞因子是一类能在细胞与细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的小分子蛋白质或小分子多肽。根据其在炎症反应中的不同作用分为:促炎细胞因子和抗炎细胞因子。促炎细胞因子包括TNF-α和白细胞介素 (IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等) ;抗炎细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、脂连素、转化生长因子-β (TGF-β) 、IL-1受体抗体 (IL-1ra) 等[9]。

3.1 TNF-α与ALD

TNF-α的变化是肝脏损伤最早发生的活动之一, 刺激其他细胞因子产生。在正常情况下, 肝脏产生少量TNF-α, 但在发生ALD时, 血液中TNF-α水平显著上升。TNF-α的主要作用方式有两种:直接作用和间接作用。长期大量饮酒刺激肝脏kupffer细胞激活NF-κB, 产生致炎因子TNF-α、IL-1等。一方面TNF-α与细胞表面受体TNF-R1及TNF-R2结合诱导细胞死亡。TNF-α通过多种途径诱导细胞凋亡, TNF-α与肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1) 结合, TNFR1募集接头分子瘤坏死因子受体死亡结构域 (TRADD) 和Fas相关的死亡区域 (FADD) , 激活caspase级联反应, 最终导致caspase3活化, 细胞核染色质固缩、染色体DNA片段化, 肝细胞凋亡。另一方面TNF-α能激活NF-κB信号通路, 进而增加炎性因子活性, 导致炎性因子IL-1等的合成, 诱导IL-6合成, 进一步加重肝脏炎症反应。TNF-α还可以促进肝脏纤维化形成, A.A.Nanji等[10]研究发现, 抑制NF-κB活性、降低TNF-α水平能明显抑制胶原生成和肝脏纤维化。血清中TNF-α水平与肝脏病变的严重程度及死亡率有关。ALD不仅增加细胞因子的水平和活性, 而且也提高肝细胞对细胞因子的敏感性。随着TNF-α与ALD发病机制的研究越来越清晰, TNF-α已成为治疗ALD新靶点。通过抑制TNF-α的形成与应用TNF-α抗体来治疗ALD。

3.2 其他细胞因子与ALD

TGF-βs通过自分泌、旁分泌、内分泌等方式参与体内细胞反应, 分泌后的TGF-βs大都存在于细胞外基质中, 被认为是与肝脏纤维化密切相关的因子, 对细胞外基质有促进合成和抑制降解作用。研究发现, TGF-β1在各型ALD血清中均升高, 在实验动物及临床病人中均发现TGF-β1的升高与酒精诱导的肝脏纤维化密切相关。细胞外基质 (ECM) 的合成与降解在很大程度上由TGF-β调控。试验结果表明, TGF-β基因表达水平升高后, 胶原合成开始增加, 这提示TGF-β在肝脏纤维化激活过程中有重要作用[11]。

促炎细胞因子IL-1和IL-6也与肝脏损伤的严重程度有关。在ALD患者血液中, IL-1与IL-6水平显著升高。动物试验发现, 酒精使肝脏内IL-1β水平增高;然而临床发现, 在ALD病人血清中IL-10水平明显减少[12]。抗炎细胞因子IL-10具有潜在的抗炎和抗纤维化作用, 可以通过各种机制抑制炎症反应。如可以减少T淋巴细胞分泌IL-2, 通过激活单核细胞及巨噬细胞来减少IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-8的分泌。但是IL-10抗炎反应机制还没有完全弄清楚, 仍需要继续探索。

4 结论

许多因素会改变肝细胞对酒精的敏感性, 最终导致酒精性肝损害。本文主要讨论LPS信号传导通路在ALD发病过程中的作用机制, 酒精使肠道通透发生改变, 肠源性LPS释放到血液中, 与LBP形成复合体, 再与kupffer细胞表面的CD14结合介导信号转导, 激活NF-κB, 产生细胞因子, 各种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和TGF-β等进一步活化kupffer细胞, 产生更多的细胞因子, 加重对肝脏的损伤。研究表明, 许多信号通路参与ALD, 但LPS信号传导通路一直是研究的热点。各种证据证明, 信号分子包括CD14、Toll样受体、NF-κB及细胞因子等在ALD发病过程中的重要作用。这将为治疗ALD及药物的研发提供更好的思路和解决方法。

参考文献

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酒精性肝病的预防和治疗 篇9

酒精对身体有害已成为共识，但有些人对此并不在意。尤其盛夏季节，冰镇啤酒成为朋友聚会必点之品。有人认为，啤酒酒精度低，多饮无妨。殊不知，长期大量饮啤酒，同样可以造成肝脏损害，出现乏力、倦怠、肝区不适、恶心、食欲下降等症状。这就是酒精性肝病的症状。

认识酒精性肝病

酒的主要成分是酒精，化学名为乙醇。肝脏是乙醇代谢的主要场所。饮酒后，乙醇被吸收进入肝脏，经乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的代谢转变为乙醛、乙酸，然后才能被人体吸收。正常人每天肝脏可以转化代谢的酒精量男性为40克，女性为20克，换算成啤酒是男性为1000毫升，女性为500毫升。在此范围内饮酒是安全的。过量饮酒就会造成酒精在肝脏内不能完全代谢分解，可直接损害肝细胞。医学上将这些因长期大量饮酒所致肝损伤总称为酒精性肝病。其中，肝的早期损害和病变较轻的为酒精性脂肪肝或酒精性肝炎。如果长期嗜酒，肝细胞不断受到损伤，受损的组织来不及修复，又再次被损害，导致肝功能损伤进行性加重，最后引起酒精性肝硬化，甚至肝癌。

酒精性脂肪肝患者大多无症状或症状轻微，可能仅有食欲不振、肝区不适、腹胀、乏力等症状，还可能有肝脏肿大等体征。此时，彩超或CT等影像学检查可有脂肪肝的征象。如果进展为酒精性肝炎或肝硬化早期，则上述症状加重，还会出现恶心、呕吐、黄疸、消瘦等症状，肝功能出现异常。如果进展为晚期肝硬化，则可出现腹水、下肢水肿、重度黄疸、肝性脑病、凝血功能障碍、消化道出血等，此时病情多危重，预后不佳。

酒精性肝病的预防和治疗

限酒是预防酒精性肝病的主要措施。健康男性每天饮白酒一两或啤酒一瓶是相对安全的。但对于本身患有慢性肝病（如慢性乙型肝炎）者则另当别论。此外，还应避免空腹饮酒；饮酒时，勿将酒与碳酸饮料或各种酒混在一起喝；饮酒之后，尽量饮用一些热汤以利于解酒，也可以多喝清水，促进酒精排泄。

戒酒是治疗酒精性肝病最有效的措施。通常戒酒4～6周后，临床症状可缓解，各项检査指标可逐步好转。同时，还应当合理膳食，既要使营养全面，又要防止营养过剩。此外，还应适度增加体育锻炼，使摄入与消耗的能量相平衡。肝功能明显异常或肝硬化患者，应使用药物恢复肝功能或抗肝纤维化治疗。

中医治疗酒精性肝病的优势

中药在酒精性肝病的防治方面，迄今已积累了大量的临床理论和实践经验。从治疗的角度来说，酒精性肝病早期多为实证，后期多为虚实夹杂。在治疗时既要注意祛除气滞、湿阻、痰凝、热蕴、血瘀等致病因素，同时又要注重扶助正气，补其所虚。此时，中药治疗可缓解过量饮酒造成的肝脏损害。

酒精性肝病研究 篇10

酒精性肝病 (alcoholic liver disease, ALD) 是由多种机制导致的肝细胞受损而影响肝脏正常功能的疾病。首先, 脂肪滴积聚于肝细胞, 导致肝细胞肿胀, 胞质疏松, 甚而崩解;其次, 由于酒精在体内代谢, 生成了大量的自由基, 自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸结合, 使脂肪酸和蛋白质的比例失衡, 改变了细胞膜的流动性和通透性;再者, 酒精属半抗原, 进入体内激活免疫系统, 巨噬细胞和淋巴细胞大量释放细胞因子, 与肝细胞膜上受体结合产生细胞毒作用, 使肝细胞坏死。酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化、酒精性肝炎和酒精性肝硬化 (alcoholic cirrhosis, AC) 。近年来, 有关牛磺酸对酒精性肝病的研究受到重视, 并取得了可喜成果。本文就牛磺酸对酒精性肝病的作用及其可能机制作以综述。

1 牛磺酸对酒精性肝病的作用

1.1 对肝脏转氨酶的影响

转氨酶在体内代谢过程中起着重要的作用, 氨基酸和酮酸通过转氨基作用相互转化, 将蛋白代谢和碳水化合物代谢联系起来。根据作用的氨基酸和酮酸不同, 可将转氨酶分为数十种, 其中以谷氨酸丙酮酸转氨酶 (简称谷丙转氨酶———GPT, ALT) 和谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (简称谷草转氨酶———GOT, AST) 最为主要。在肝内, GPT主要分布于细胞浆水溶性部分, GOT则分布于细胞浆水溶性部分和线粒体中。肝组织细胞内转氨酶浓度比血清高1 000~5 000倍, 肝细胞发生炎症病变时, 引起肝细胞肿胀、坏死或肝细胞膜通透性增高等, 均可使转氨酶由于这种浓度梯度差而释放进入血液循环中, 使血清转氨酶升高。由于肝脏内转氨酶活性比循环内总活性高104倍, 只要有1%的肝细胞坏死, 便可使血中酶活性增高1倍[9]。因此, GPT和GOT是肝细胞损害的敏感标志, 可作为观察疗效和预后的指标。

吴高峰报道, 在灌胃40度白酒和吡唑的混合液、饲喂高脂饮食引起的酒精性肝病大鼠, 模型组血清GPT和GOT水平均显著高于对照组;牛磺酸预防组大鼠血清GPT和GOT比模型组和β-丙氨酸组降低显著, 其中2%牛磺酸组与对照组差异不显著;经牛磺酸治疗4周后, 大鼠血清GPT和GOT含量明显降低, 2%牛磺酸治疗组基本恢复正常[10]。这表明牛磺酸对肝细胞损伤具有一定的保护和修复作用, 能够防止肝细胞膜的破坏, 降低细胞膜的通透性, 抑制GPT和GOT的释放。

1.2 对肝脏蛋白含量的影响

肝脏在蛋白质代谢中起着重要作用, 是合成蛋白的主要场所, 由肝脏合成的蛋白质占人体总蛋白质的40%以上, 食物消化后被人体吸收的氨基酸80%在肝脏进行蛋白质合成, 同时肝脏还能将糖、脂肪转化成氨基酸, 为进一步合成蛋白质提供原料。当肝脏发生病变时合成蛋白质的功能减退, 因此, 肝组织中总蛋白 (TP) 含量可以作为衡量肝功能的指标。

李璐研究发现, 在灌胃40度白酒和吡唑的混合液、饲喂高脂饲料引起的酒精性肝病大鼠, 模型组大鼠肝脏TP含量明显下降, 而牛磺酸预防组和治疗组大鼠的肝脏TP含量较模型组和自然恢复组均明显升高, 提示牛磺酸能够保护肝细胞, 促进肝内蛋白质的合成代谢[11]。

1.3 对肝脏脂质过氧化的影响

机体在生理代谢过程中存在着氧自由基 (OFR) 产生和清除的动态平衡, 在致病因子作用下, 该平衡遭到破坏, 过量的OFR在体内堆积, 作用于生物膜系统磷脂中的不饱和脂肪酸, 产生脂质过氧化反应, 造成生物膜结构和功能的破坏[12]。脂质过氧化是肝损伤启动的重要机制。酒精通过攻击肝组织脂质细胞膜, 造成脂质过氧化损伤, 从而形成脂质过氧化物, 其中较为重要的是丙二醛 (MDA) 。同时, 脂质过氧化损伤还可使细胞膜磷脂溶解, 使膜的通透性增加, Ca2+转运功能失调, 致使肝细胞萎缩, 进而引起细胞内酶的释放和膜的破裂, 最终引起细胞死亡。MDA是体内重要的脂质氧自由基, 为未饱和脂肪代谢产物, 毒性强, 可与蛋白质和核酸结构上氨基、巯基等发生交联作用, 从而破坏蛋白质和核酸的正常结构, 并使之丧失原有功能;还可使细胞间隙增大, 通透性增高, 加速细胞进一步损伤。测试MDA含量常常可以反映机体内脂质过氧化的程度, MDA的活性变化可间接反映运动中自由基的生成量和体内物质的代谢情况, 间接反映出细胞损伤的程度。

谷胱甘肽 (Glutathione, GSH) 是一种体内广泛存在的由谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸组成的含巯醇三肽化合物, 可以清除O2、H2O2和过氧化脂 (LOOH) 等, 使之成为惰性化合物, 从而终止其氧化活性。同时, GSH还是谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-PX) 和谷胱甘肽转移酶 (GST) 两种酶类的底物, 机体氧化反应亢进时, GSH不断消耗, 造成GSH缺乏, 从而加重有毒化学物质和不良环境因素的毒性作用。超氧化物歧化酶 (SOD) 是机体天然的自由基清除剂, 可保护组织免受超氧自由基的攻击[13]。SOD是生物体内最有效的OFR清除系统, 能清除生物体内有氧代谢的中间产物———超氧负离子自由基, 从而阻断毒性更强的羟自由基的产生, 是抗氧自由基损伤的第一道防线。因此, 借助检测SOD和GSH, 可以反映机体的自由基清除能力和抗氧化能力, 同时也能间接判断自由基对机体的损伤程度。

司军强等研究发现牛磺酸不仅能减少豚鼠组织内MDA的含量, 而且能显著增加SOD的活力[14]。国外研究发现, 在连续灌胃28 d酒精引起酒精性肝损伤的大鼠, 模型组大鼠的转氨酶、碱性磷酸酶 (ALP) 、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) 活性增强, GSH-PX和GST活性减弱, GSH含量减少, 而牛磺酸预防组和治疗组大鼠各种抗氧化物酶的活性却表现正常, 这表明牛磺酸对酒精诱导的毒性具有生物保护作用[15]。Kerai M D等对雌性斯普拉-道来大鼠灌胃酒精28 d, 使大鼠肝脏脂肪变性和脂质过氧化, 从造模成功后的第2天开始对大鼠灌胃牛磺酸, 结果发现肝脏的脂质过氧化减轻, 脂肪变性完全好转[16]。

1.4 对肝脏纤维化的影响

肝纤维化 (Fibrosis) 是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积, 是纤维增生 (Fibrogenesis, 即细胞外基质合成增加) 和纤维分解 (Fibrolysis, 即细胞外基质降解) 不平衡的结果。肝细胞损伤、枯否细胞的活化是肝纤维化启动的重要因素, 而肝星状细胞 (HSC) 的活化是肝纤维化发生的中心环节。枯否细胞在肠源性内毒素、坏死的肝细胞释放的ORF及产生的脂质过氧化物作用下, 活化并释放大量的细胞因子, 如转化生长因子β (TGF-β) 、血小板源性生长因子 (PDGF) 、表皮生长因子 (EGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (b FGF) 等, 这些因子通过促进HSC的增殖及转化、促进细胞外基质的合成、降低胶原酶的合成, 在酒精性肝纤维化、肝硬化形成中起重要作用。

Erman F等在水中添加5%的酒精和四氯化碳 (CCL4) (2次/周, 0.2 ml/kg) 连续4周灌胃大鼠, 使大鼠肝脏中的脂质过氧化反应增强且抗氧化系统紊乱, 组织学检测表明, 同时饮水中添加1%牛磺酸能有效防止肝纤维化[17]。韦新等研究表明牛磺酸具有抗肝纤维化作用, 其机制可能与抗脂质过氧化有关[18]。邓鑫等也发现天然牛磺酸具有保护肝纤维化大鼠肝线粒体及抗肝纤维化作用[19]。吴高峰的试验结果表明牛磺酸对ALD大鼠血清的透明质酸 (HA) 和层粘连蛋白 (LN) 以及肝组织羟脯胺酸 (Hyp) 均有明显降低作用, 提示牛磺酸可预防酒精性肝纤维化的发生, 有良好抗肝纤维化作用, 同时对已形成的早期肝纤维化也有一定逆转作用, 用2%牛磺酸对酒精性肝病大鼠进行治疗后, 其肝组织Hyp、HA、LN水平显著下降, 与对照组无显著差异, 提示牛磺酸可通过保护肝细胞、抗炎、调节免疫的综合效应而起到防治ALD的作用[10]。牛磺酸可能通过以下机制防止肝纤维化损伤: (1) 牛磺酸具有保护肝细胞、清除自由基和提高机体抗氧化损伤的能力, 能稳定细胞膜, 减少细胞的坏死, 从而抑制胶原纤维的增生; (2) 牛磺酸能改善肝脏的营养状态和肝脏的微循环; (3) 牛磺酸能抑制肝脏线粒体钙内流, 避免线粒体损伤, 维持肝细胞代谢所需的能量供应, 进而改善肝脏的微循环和抑制假小叶的形成, 维护肝脏正常结构; (4) 牛磺酸能抑制肝纤维化组织Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原的沉积, 降低Ⅰ、Ⅲ前胶原m RNA含量[20]。

1.5 对肝脏脂类代谢的影响

肝脏是脂质代谢的重要器官, 也是大多数动物生物合成牛磺酸的主要场所。体外研究表明大鼠肝细胞牛磺酸水平与胆汁酸合成速度、细胞游离胆固醇浓度及高亲和性低密度脂蛋白受体 (LDLR) 表达有关。LDLR与体内低密度脂蛋白 (LDL) 的代谢密切相关, 对于血浆LDL维持相对恒定的水平具有重要作用。LDLR基因表达异常是体内血脂增高尤其是胆固醇升高的重要原因, 补充牛磺酸可影响7-α-胆固醇脱氢酶和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-Co A) 还原酶的活性。胆固醇在血清中的存在形式主要是高密度脂蛋白 (HDL) 和LDL。LDL的主要功能是将肝脏合成的胆固醇运输到血液及周围组织供机体利用, 而HDL是机体胆固醇的清扫机, 能够把周围组织产生的和血管中游离的胆固醇运回肝脏代谢, 转化为其他物质, 从而防止胆固醇在动脉壁上的堆积。

血清中甘油三酯 (TG) 的含量受外源因素和内源因素两方面的影响。外源因素包括肠道内脂类的消化吸收, 内源因素包括TG在体内的合成、TG从肝脏到血液中的运转以及各组织器官对血液中TG的利用情况。牛磺酸可能通过某种机制影响肝脏中相关酶的活性使肝脏摄入的脂肪酸主要不是用来合成TG, 而是将脂肪酸直接氧化供能, 或者转化为酮体, 这些酮体再被血液运出, 被肝外组织利用供能从而降低血清中TG的合成。此外, 血清中TG的降低也有可能是TG在血液中的分解作用加强。TG在血液中可被外周组织合成的脂蛋白酯酶 (LPL) 所分解, 转化为脂肪酸和甘油而被外周组织利用。LPL活性受许多因素影响, 牛磺酸可以通过提高LPL的活性来加速TG的分解, 最终导致大鼠血清TG含量下降。

刘辉等用白酒灌胃建立大鼠酒精性肝损伤模型, 治疗组分别给予高低两种剂量的牛磺酸, 对照组给予0.9%生理盐水, 结果发现与模型组相比, 高低两种浓度的 (2%和5%) 牛磺酸均可以显著降低酒精性肝损伤大鼠血清甘油三酯 (P<0.05) [21]。袁华华等采用白酒灌胃及饲喂高脂饲料的方法建立大鼠酒精性脂肪肝病模型, 结果表明, 牛磺酸可以有效降低大鼠血清中总胆固醇 (TC) 、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 、甘油三酯 (TG) 、甲状腺激素 (T4) 含量, 提高大鼠血清中高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 、甲状腺激素 (T3) 含量;牛磺酸能够减轻肝的病理损伤程度, 表现为牛磺酸干预后大鼠肝细胞脂肪变性数量明显减少, 脂肪空泡变性程度明显减轻;推测牛磺酸降低大鼠血清中胆固醇的作用机理可能是由于血清中HDL-C升高及LDL-C降低所致, 通过直接或间接影响那些与HDL及LDL代谢有关的酶和蛋白质类, 从而影响其转运胆固醇的能力[22]。

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