制药生产环境

制药生产环境（精选7篇）

制药生产环境 篇1

0前言

2010版GMP实施指南发布后, 采纳国际先进GMP标准和管理理念, 以提升中国GMP实施水平, 并与国际GMP接轨的巨大决心。本人长期从事自动控制行业的工作, 深知制药企业在实施高端GMP管理过程中遇到的各种情况。为使本制药企业全面、准确地理解2010版GMP的变化与要求, 对环境控制系统做了深入研究, 同时结合本人的实践经验, 提出了环境系统应对2010版的实施策略, 旨在为自控专业同行的制药企业实施工作提供有益借鉴。

1绪论

1.1选题背景及意义

2010版GMP修订全面参考了世界卫生组织WHO和欧盟GMP的有关要求, 修改的主要内容包括GMP基本要求, 无菌药品、原料药、 生物药品、血液制品 (新增) 、中药制剂五个附录, 其中, 本次修订的重点是GMP基本要求和无菌药品附录, 规范对软件管理的完善提出较高要求, 无菌药品附录也对无菌药品生产的设备设施改造提出了高要求和高标准, 因此, 2010版GMP的实施必将对我国药品生产企业 (包括无菌药品生产企业) 的运行和管理产生很大影响。

2010版GMP修订体现了中国药品主管机构对于采纳国际先进GMP规范和管理理念以提升中国GMP实施水平, 并与国际GMP接轨的很大决心。本人从事无菌药品生产企业的自动控制系统管理工作, 深知无菌药品生产企业在实施高端GMP管理过程中遇到的各种难点, 为使中国无菌药品生产企业全面地, 准确地理解2010版GMP的变化与要求, 采取合理措施应对变化。本文对2010版GMP的无菌药品附录 (附录1) 相当于1998版GMP附录无菌药品部分的变化情况进行了研究, 同时结合本人的自控系统实践经验, 分析2010版实施对无菌药品生产企业所产生的重大影响, 提出制药企业应对2010版GMP的实施战略, 意在为国内无菌药品生产企业进行2010版GMP认证准备工作提供有益借鉴。

1.2论文的研究思路

本文主要包括五个章节。第一章是绪论, 介绍本论文的选题背景与意义, 概述论文的研究路径;第二章介绍了国内外GMP的实施状况, 以此描述中国目前GMP的实施现状与水平, 并以此导入第三章内容, 环境控制系统应对2010版GMP的策略, 第四章则进入研究主体, 通过介绍上海公司的GMP认证实践, 以范例说明我国无菌药品生产企业应对2010版GMP实施并印证实施策略的有效性。最后结语在总结本文的研究内容的基础上得出研究结论, 并对2010版GMP的实施前景进行展望。

1.3关于研究范围和重要名词的说明

中国无菌药品生产企业实施GMP管理, 应同时参考GMP的基本要求和无菌药品附录两个部分, 但考虑到本次对于GMP基本要求部分的修订主要体现为, 对所有药品生产过程中软件管理的完善提高。因此为使研究重点突出, 内容深入, 本文只将直接体现无菌药品生产特殊性要求的无菌药品附录作为重点研究对象, 通过具体实施案例, 说明2010版GMP修订对于无菌药品生产企业的主要影响。

为了论文表述的严谨性, 现对本文中有关名词指代的具体对象进行说明:

(1) 2010版GMP:指2011年1月17日国家食品药品监督管理局发布, 2011年3月1日起实施的《药品生产质量管理规范 (2010年修订) 》;

(2) 2010版GMP无菌药品附录:指2011年3月1日起实施的《药品生产质量管理规范 (2010年修订) 》的《附录1:无菌药品》;

(3) 欧盟GMP (EU GMP) :指2008年2月14日由欧盟委员会发布, 2008年7月1日正式生效的欧盟GMP。

2国内外GMP实施中环境控制系统情况概述

2.1 GMP的概念

GMP, 英文全称为Good Manufacturing Practice, 是国际上对“药品生产质量管理规范”的通用称谓。GMP是目前世界各国普遍采用的药品生产管理方式, 它对企业生产药品所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等都提出了明确要求。实施药品GMP, 实现对药品生产整个过程的监督管理, 是减少药品生产过程中污染和交叉污染的最重要保障, 是确保所生产药品安全有效、质量稳定可控的重要措施。

2.2规范实施概况

2.2.1欧盟 (EU) GMP

欧洲联盟 (简称欧盟) 是欧洲国家的联合体, 由于行政管理体制的特殊性, 欧盟的GMP管理与美国的不同, 集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特点。所谓集中, 是指令、方针, 包括注册要求及药品GMP由欧盟委员会确定:分权。即现场检查工作由欧洲各国的药品管理部门负责实施。

2.2.2世界卫生组织 (WHO) GMP

WHO GMP的现行文本, 由基本要求、起始物料的GMP、特殊药品的GMP、GMP现场检查、药品的危害和风险分析, 和取样等六大部分组成, 内容和标准基本等同于EU GMP。WHO以欧美药品上市许可批准前的检查指南为蓝本, 制订了一系列检查指南, 推荐给成员国, 供确立本国的药品注册、监督法规采用。

2.3 GMP实施中环境控制系统概况

2.3.1我国GMP的推行过程

包括20世纪80-90年代, 初步探索阶段, 自愿认证阶段, 21世纪00-10年代, 强制认证阶段, 2010版GMP对我国制药企业提升生产质量管理水平提出了挑战, 同时也将为我国制药企业更好地参与国际市场竞争打下了实施基础。

2.3.2 GMP实施中环境控制系统概况

尽管在2010版GMP修订过程中结合中国国情采取了一定的变通办法, 但由于整体标准的提高, 新版GMP的执行仍将增加企业的技术改造投入和营运成本。

1) 涉及洁净区空调系统, 包括以下内容

2010版GMP将洁净区的悬浮粒子和微生物监测要求由“静态”改为“动态”和“静态”, 而接受标准不降低 (微生物监测标准提高) , 同时要求空调控制系统配备相应的报警系统, 在十分重要的相邻级别区之间安装压差表, 且压差数据应定期记录并归档, 意味着必须提高现有空调系统的运行能力以满足新的标准要求。

空气净化系统是无菌药品生产运行的基础, 空调系统的设计、安装、 运行及调试是一整套极其专业和复杂的工程。从对于洁净度划分标准的具体比较可以看出, 2010版GMP对现有空调系统的改造的最大压力将来自于A级区及B级区的改造。A级区即单向层流100级, 要求其在工作区域内的风速为0.36-0.54m/s, 且动态监测结果符合要求;

2) 洁净区维护及监测

2010版GMP提高了洁净度级别划分标准, 对洁净区环境的日常维护及污染监测要求也相应提高, 随之产生的就是建设、运行维护成本和监测成本的提高。例如, 2010版GMP无菌附录第38条规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行, 维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统, 应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求”。这对于不连续生产的车间来说, 要么增加空调系统运行和维护成本以持续保持洁净区环境, 要么增加验证成本以证明再次生产时洁净区环境符合要求。再比如环境监测, 2010版GMP要求对洁净区的悬浮粒子和微生物污染情况均进行动态监测, 这意味着环境监测的工作量将大幅增加, 必须增加监测设备 (如先进的悬浮粒子在线监测设备或单独的尘埃粒子取样器) 和监测人员, 以适应取样量及取样频次的大幅增加。除设备的一次性购入成本外, 设备的维护维修、定期校验、人员的工资、福利、培训等都将大幅增加企业在环境监测方面的成本投入。

3) 因此, 需要对洁净区环境进行控制与监测, 包括

(1) 实施相关的环境控制自动化系统。有送风、回风总管的温度湿度控制, 变频器频率及送风风量控制, 回风总管的压力监测, 主要洁净区房间的压差控制、滤网压差监测, 送、回、排风机控制, 运行模式控制、冬夏季模式控制等。

(2) 实施相关的环境监测自动化系统, 有悬浮粒子在线监测、浮游菌在线培养、风速监测、洁净区房间温度湿度监测、洁净区房间压差监测等。

3环境控制系统应对2010版GMP的策略

3.1环境控制系统的架构

环境控制系统架构分为四层:一层, 是现场仪表阀门, 二层, 是控制层, 三层, 是车间管理层, 四层, 是厂级管理层。

3.2环境控制系统的主要组成

3.2.1 无菌药品生产企业应对2010版GMP的策略分析

1) 理性对待设备设施改造

无菌药品生产是2010版GMP修订实施影响最大的行业, 由于洁净度级别划分标准的提高及生产和质量控制管理的完善, 绝大多数企业将面临新一轮的设备设施改造。

企业在设备设施改造的问题上, 切不可盲目实施。应在做好对法规要求的充分理解和确认、设备调研、产品市场空间和竞争对手分析等前期准备的基础上, 结合本企业的发展战略和运营现状, 制定周密的改造计划并逐步实施。

2) 用产品缺陷率的降低弥补管理成本的提高

3) 以持续改进实现生产效率的提高

4) 加强质量保证系统建设及注重人员素质的提高

3.2.2环境控制系统的主要组成

环境自动控制系统的范围包括如下部分:洁净区空调自控系统、 空调风机低压部分、公用工程等子系统。

洁净区空调自控系统, 以空调新风系统为例, 室外新风通过新风阀, 初效过滤器, 被过滤杂质后的空气与冷热水盘管热交换, 然后通过风机、中效过滤器、风管、房间高效过滤器送到洁净区房间中, 实现空气质量及温湿度、压差调节。

可在中央控制室实现下列基本功能: (1) 控制变频器、风阀, 调节送风量; (2) 过滤网堵塞, 可显示报警; (3) 手动或自动调节送风温度湿度; (4) 夏季/冬季模式控制; (5) 监视风机运行信号; (6) 送风温度显示; (7) 风机启停。

1) 回风温湿度控制

由回风管道内的温度传感器实测出回风温度, 通常情况下, 传感器与变送器组合成一体, 将实测温度信号转换成满足接口电路要求的模拟量信号, 输入控制器, 与回风温度设定值比较, 得到偏差, 经过控制器运算后, 控制器输出相应的电压控制信号, 用来控制表冷器 (或加热器) 上的电动调节阀的阀门开度, 调节冷水 (或热水) 流量, 使回风温度保持在设定范围内;

由回风管道内的湿度传感器实测出回风湿度, 输入控制器, 与回风湿度设定值比较, 得到偏差, 经过控制器运算后, 控制器输出相应的电压控制信号, 用来控制加湿单元上的电动调节阀的阀门开度, 调节蒸汽流量, 使回风湿度保持在设定范围内;

焓值控制。焓表征能量, 即空气中所含的热量, 空气的焓值是温度和相对湿度的函数。通过新风管道中的温度、湿度传感器, 和回风管道中的温度、湿度传感器, 检测出新风和回风的温度和相对湿度, 送入控制器, 计算出新风和回风的焓。按照新风与回风焓值的比例, 控制器输出相应的电压信号, 去控制新风风门与回风风门的开度, 调节混风比。 例如, 加大新风在混合风的比例, 充分利用新风冷量, 以节约能源。

2) 房间压差控制

由洁净区房间压差传感器, 实测出房间压差, 输入控制器, 与房间压差设定值比较, 得到偏差, 经过控制器运算后, 控制器输出相应的电压控制信号, 用来控制变风量阀门开度, 调节回风量, 使房间压差保持在设定范围内。

3) 粒子监测系统

对包括A级灌封环境与B级房间的尘埃粒子在线检测和浮游菌在线采集, 通过其在线检测装置 (传感器) 、控制器和服务器, 以及整套系统的其他附件, 对洁净区环境进行监测, 报警和记录等。

4) 启停时间控制

从节能目的出发, 编制软件, 控制风机启/停时间;同时累计机组工作时间, 为定时维修提供依据。例如, 正常日常启/停程序。

5) 连锁控制

自动实现必要的连锁保护功能。采用压差开关检测风机启停状态, 风机启动后, 如果风机前后压差达到设定值, 发出正常运行信号, 自动启动系统控制程序投入运行。如果检测压差过低, 发出故障信号, 并自动连锁停机。由于各电动调节阀和电动风门都与风机连锁, 一旦风机停止运行, 冷水阀 (热水阀) 、蒸汽阀自动关闭, 新风风门全关。

6) 过滤器堵塞报警

用压差开关检测过滤器两侧的压差, 当压差超过设定值时, 报警指示灯亮。

7) 机组用电量, 各生产/公用单元用电量累计

为能源计量提供依据。

8) 工作状态显示与打印

可采用文字或图形显示并打印数据:风机启/停状态, 故障报警, 过滤器堵塞报警, 新风、回风、送风的温度、湿度与设定值, 流程图实时画面、阀位值显示, 参数变化趋势曲线等。

9) 配合消防系统的工作

若发生火灾时, 立即停止通风, 自动启动排烟风机排烟。

3.3环境控制系统的主要特点

1) 强调了执行GMP的基础是诚实守信;符合规范的电子记录, 可追溯性, 数据安全性;

2) 强调了指导性、可操作性和可检查性;

3) 重点细化了软件要求;

4) 突出了文件管理的重要性;

5) 在吸纳了国际GMP先进标准的前提下同时兼顾国情。

4环境控制系统实施2010版GMP的实例研究

新版GMP生效后, 受影响最大的当属无菌药品生产企业。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。新版GMP颁布后, 受到影响最大, 改造项目最多的当属无菌药品生产企业, 因此本文以无菌药品为例, 通过研究上海公司项目实施, 无菌药品生产企业按照标准规范实施, 方能达到2010版要求。

4.1公司简介

上海公司成立于2009年, 主要研发和生产单克隆抗体等无菌制剂生物药品。上海公司作为制药企业, 致力于人类生存条件的改善和生命质量的提高, 同时为企业赢得利润, 为员工和投资人提供机会, 为社会繁荣与发展做贡献。

4.2上海公司实施GMP认证的过程

针对我国无菌GMP的项目实施计划, 前后经历了初步设计, 总体设计, 施工设计及其深化设计等阶段, 经历了施工、调试、验证、试运行、商业化生产等过程, 公司制定了有针对性的项目管理计划, 主要内容包括 (表1) :

4.3项目建设带来的成本影响及收益分析

上海公司在进行了项目的建设后, 初期投入费用见表2:

从表2可以看出, 在项目商业化生产后, 企业生产能力将大幅度增加。

4.4上海公司实施中国GMP认证的经验总结

GMP认证是一项系统性工程, 需要企业中各个部门的积极参与。 上海公司在把握企业长期发展战略的基础上, 结合企业现状对中国GMP进行了全面而深入的研究, 找准企业的特点并制定了周密、合理的项目管理计划。上海公司的项目经验, 为我国无菌药品生产企业正确应对2010版GMP实施提供了以下借鉴:

1) 深刻理解GMP内涵是准确解读GMP条款的有效手段

2) 全面研究的基础上重点把握是确保认证成功的基本前提

3) 立足现状的同时着眼于长远是实施硬件改造的基本原则

立足现状是制定项目方案 (包括环境控制系统) 的基本要求。如果能同时结合长远发展需要, 则能够有效提高项目方案的收益。

4) 依靠内部技术攻关是突破各种瓶颈的根本出路

5) 建立并维护有效的管理体系是确保GMP良好执行的关键

6) 建立环境控制系统是确保GMP良好执行的保障措施

通过环境控制系统的有效运行, 切实保障了合格的、高效的无菌药品生产环境。

5结语

本文介绍了国内外药品GMP的实施历史与现状, 阐述了我国2010版GMP修订的背景及必要性, 通过对2010版GMP的无菌药品附录的研究, 其影响主要体现在四个方面:第一, 将导致大规模的设备设施改造;第二, 企业日常运行成本提高;第三, 能够满足无菌药品生产企业进行国际认证的基本需要;第四, 有利于我国加入PIC/S等国际组织, 促进药品出口。

通过本文的研究, 已经表明定期修订GMP是不断改进和完善监管方式及方法的客观需要, 是保证人民用药安全的重要手段。作为受2010版GMP修订影响最大的无菌药品生产企业, 应理性看待当前的GMP修订及即将进行的验证工作, 在立足于企业现状和把握企业长期发展战略的基础上, 制定合理有效的环境控制系统、认证计划并有效执行, 企业必将顺利通过认证并实现长远发展。

参考文献

[1]何国强.欧盟GMP/GDP法规汇编[M].化学工业出版社, 2014.10.

[2]何国强.制药工艺验证实施手册[M].化学工业出版社, 2012.11.

制药企业如何开展清洁生产审核 篇2

清洁生产是人类经济社会发展到一定阶段的必然产物。清洁生产是一种全新的创造性思想, 是一种全新的环境保护和发展战略, 它将过去传统的末端治理转变到以预防、源头削减、过程控制的方向上来, 并将整体预防的环境保护战略持续应用于生产过程、产品和服务中, 以增加生态效率和减少人类及环境的风险。对生产过程, 要求节约原材料和能源, 淘汰有毒原材料, 削减所有废物的数量和毒性;对产品, 要求减少从原材料提炼到产品最终处置的全生命周期的不利影响;对服务, 要求将环境因素纳入设计和所提供的服务中。为实现经济效益、社会效益和环境效益的统一, 充分利用资源, 走可持续发展道路, 保护人类赖以生存的生态环境, 国家颁布实施了《中华人民共和国清洁生产促进法》、《清洁生产审核暂行办法》, 制定了51个行业清洁生产标准, 极大地推动了我国清洁生产的发展。

清洁生产审核是企业实施清洁生产的最主要工具之一, 是对企业现在的和计划进行的生产和服务实行预防污染的分析和评估程序, 是企业实行清洁生产的重要前提, 其核心是“节能、降耗、减污、增效”。企业实施清洁生产审核的最终目的是减少污染, 保护环境;节约资源;降低费用;增加企业竞争力。

下面以南街村制药有限公司为例, 介绍制药企业如何开展清洁生产与清洁生产审核。

南街村制药公司是2007年河南省清洁生产审核重点企业, 并被列入污染源《2009年国家重点监控企业名单》, 该公司生产利福霉素类药物, 年生产利福霉素S-Na盐300吨, 利福平原料药160吨, 是全国抗结核药最大的生产基地。环保设施配套有900T/D抗生素生产废水深度处理设施。2007年12月通过河南省环保局清洁生产审核验收。

二、开展清洁生产与清洁生产审核过程

1. 清洁生产与清洁生产审核的原则。

主要遵循3条思路、8个方面。3条思路:一是废物在哪里产生?即污染源清单;二是为什么会产生废物?即原因分析;三是如何减少或消除这些废物?即方案产生和实施。8个方面是原辅材料和能源、技术工艺、设备、过程控制、管理、员工等个方面的输入, 产品和废物个方面的输出。

2. 宣传教育。

清洁生产与清洁生产审核是一项综合性很强的工作, 涉及到企业的各个部门, 广泛开展宣传教育活动, 争取企业领导层、各部门和广大职工的支持, 尤其是现场操作人员的积极参与, 是清洁生产工作顺利进行和取得成效的重要保证。

为此, 对南街村制药公司的领导层、各部门车间主任、工段长以上人员进行了清洁生产的意义及清洁生产审核有关方面知识的宣传培训, 学习了《中华人民共和国清洁生产促进法》;各部门车间主任、工段长再对员工进行宣传培训, 并利用公司宣传栏和板报等加大宣传力度。这些提高了公司全体职工对清洁生产的认识, 使领导和员工了解了开展清洁生产与清洁生产审核的方法、内容和程序, 懂得了清洁生产不仅能提高企业管理水平、节能、降耗、减污、增效, 而且能推动企业技术进步, 树立企业形象, 提高市场竞争力。

3. 现状和现场调查。

结合南街村制药公司现状, 到生产现场做进一步深入细致调查, 发现生产过程中存在以下主要问题。

(1) 生产工艺废水产生量大, 浓度高。如, 提炼车间酸性废水CODcr浓度12500mg/L, 合成工艺废水CODcr浓度60000mg/L。

(2) 发酵车间冷却水、冲洗水等废水产生量大, 回用率偏低。

(3) 蒸汽没有回收利用, 蒸汽利用率较低。

4. 确定清洁生产与审核重点。

在查明该公司生产中现存问题和薄弱环节后, 根据确定清洁生产与审核重点的原则:污染物产生量大, 排放量大的环节;在区域环境质量改善中起重大作用的环节;一旦采取措施, 容易产生显著环境效益和经济效益的环节。我们把废水、废气和固废确定为本轮备选审核重点。再采用权重总和记分排序法, 考虑到环境、经济、实施等方面因素, 对备选审核重点进行记分排序, 确定节水 (发酵车间冷却水及其他冲洗水) 、降污 (提炼车间废水、合成车间工艺及冲洗用水) 作为本轮清洁生产与审核重点。

5. 设置清洁生产目标。

设置清洁生产目标的主要原则:易被人理解、接受且易于实现;符合公司经营及发展总目标;能减轻对环境的危害程度, 具有一定的环境效果;能明显减少废物处理费用, 降低生产成本, 具有明显经济效益。

因发酵类制药工业没有相应的行业清洁生产标准, 结合南街村药业公司实际生产情况及清洁生产有关要求, 通过与国内外相关企业横向比较, 设置该公司近期、中远期清洁生产目标。

近期:通过本轮清洁生产审核, 发酵生产达到国内清洁生产领先水平;中远期:2012年12月, 企业整体上达到国内清洁生产领先水平。

6. 提出和实施清洁生产方案。

南街村制药公司本轮清洁生产与审核, 共提出和征集清洁生产方案40个, 其中, 无低费方案37个, 中高费清洁生产方案3个。本着清洁生产边审核边实施的原则, 以及时取得成效, 并广泛宣传, 以推动清洁生产审核工作的顺利按时完成。

37个无低费清洁生产方案的实施取得了较好效果, 如板框压滤机的清洗方法由湿法清洗改为干法清洗, 不仅降低了滤布的清洗难度, 更减轻了后续过程清洗废水的处理压力, 降低了废水中CODcr的浓度;降低染菌率, 提高发酵效率, 很大程度上降低了发酵染菌后造成原材料、能源、人工的浪费及对正常生产的影响, 更避免了染菌原料对环境的影响;锅炉节能改造后, 可以消除不均匀燃烧, 直接提高产汽效率, 降低能源成本。

通过对南街村药业公司物料平衡和水平衡进行分析计算, 发现公司存在冷却水没有回用、合成车间废水产生量较大、DMF没回收、提炼车间丁酯没回收利用等问题, 由此提出了3个高中费方案, 分别是:

(1) 冷却水回用。对原有冷却系统进行改造及维修, 增加冷却水存储、回用设备及设施。

(2) 环合废水中DMF的回收。增加存储罐、分馏塔、泵及配套设施。

(3) 提炼车间丁酯的回收。建设15米高分馏塔一座, 增加丁酯储罐、泵及配套设施。

经过对3个中高费清洁生产方案进行环境评估、技术评估和经济评估, 证明是可行的。通过3个高中清洁生产费方案的实施, 企业取得了良好的经济效益和环境效益。

三、清洁生产成效

南街村制药公司通过本轮清洁生产审核, 取得了较好的经济效益、环境效益和社会效益。

1. 经济效益。

通过统计分析、实测和计算, 对比清洁生产方案实施前后原辅材料消耗、能源消耗、水耗、废水排放量、废水处理费、以及产值和利税等经济指标的变化 (见表1) , 获得直接经济效益201.8万元。

2. 环境效益。

通过清洁生产审核, 公司环保管理水平得到了大大提高, 上了一个新台阶, 取得了良好环境效益。

3. 社会效益。

《中华人民共和国清洁生产促进法》得到了宣传、贯彻和落实, 使公司全体员工对开展清洁生产和清洁生产审核有了较深入的了解和认识, 环保意识进一步提高;公司树立了良好的社会形象。

四、持续开展清洁生产

清洁生产是一个动态的、连续不断的过程, 本轮清洁生产审核只是连续过程中的初始阶段, 因此, 企业需要有固定的机构、稳定的工作人员来组织和协调这方面工作, 来巩固已取得的清洁生产审核成果, 使清洁生产工作持续开展下去。

浅谈制药业清洁生产 篇3

一、制药工艺简介

我国的制药业融汇了传统产业和现代产业的特点，由原料药生产和药物制剂生产两部分组成。原料药是药品生产的物质基础, 但必须加工制成适合于服用的药物制剂, 才成为药品。相对其他国家的制药行业，中药制药是我国制药业中的瑰宝，有着悠久的历史，以中药制药工艺来讲，一般包括前处理、提取、浓缩、精制、成品包装及检验等部分。中药材进行炮制 (前处理) 后，经提取、浓缩后根据产品的类型分别制成片剂、丸剂、胶囊、膏剂、糖浆剂等不同剂型。

二、主要污染源

1. 大气污染

中药制药业的大气污染源主要是前处理和生药磨粉等生产工段产生的粉尘，锅炉烟气中的二氧化硫、烟尘及提取工序使用的有机溶剂，部分企业在制药过程中可能因温度控制不当或设备密封不加导致的挥发性有机物泄漏。

2. 水污染

中药制药业的生产废水主要是： (1) 前处理工段和生药磨粉工段的洗药废水； (2) 浸提工段煎煮废水和部分提取液； (3) 分离纯化工段的药渣尾液； (4) 药物真空干燥的冷却水； (5) 纯化水机组的排放的渗透浓水； (6) 瓶罐清洗、设备、管道及地面冲洗水等。

因为中药制药主要原料均系天然有机物质，含有果胶、半纤维素、脂蜡以及许多其他复杂有机化合物，通过乳化、水解、复分解和溶解等作用，最终产物有木糖、半乳糖、甘露糖、葡萄糖等碳水化合物。其生产废水具有水量大、水质成分复杂、C O D和SS浓度高等特点。

3. 固体废物和噪声污染

中药生产过程中产生的固体废物主要为提取过药物后的药渣、包装废物、锅炉废渣和污水处理站污泥。其中，药渣和污泥属于危险废物，需交由有资质的单位处理。生产过程中的制药机械如粉碎机、压片机、包装机、空压机等会产生一定的噪声。

三、制药业实施清洁生产的关键和经验

清洁生产具有末端治理无可替代的作用[4]。目前，我国制药业存在着“高污染、高能耗”的特点[3]，严重制约着这个行业的持续发展。制药行业推行清洁生产审核，有利于从源头削减污染，提高资源利用效率，解决环境污染严重的难题，从而实现制药行业的经济效益、环境效益和社会效益的统一，是走可持续发展的必由之路。

1. 审核准备——领导重视，全员参与

清洁生产审核是一项全员参与的工作，必须实实在在地去推行，才能取得显著的成果。首先，必须取得企业领导层的支持，成立专门领导班子，设立审核小组，分布各个部门，层层推进，将清洁生产审核列入企业的重点工作来抓，其次，发动全体员工，并做好培训宣传和激励工作。制药业普遍员工人数较多，正所谓“三个臭皮匠赛过一个诸葛亮”，实现全员参与，通过广播、板报、专题讲座、培训班等形式，向职工宣传清洁生产的概念、思路、基本方法，并设立清洁生产奖励机制，充分调动全厂职工的积极性。再次，制定好审核计划，分步骤切实的实行，并不断地进行总结，分享经验，将清洁生产与生产工作紧密结合。

2. 预审核和审核——做好现状调查和现场考察，注重完善计量系统

制药行业是耗能的大户，水、电等能源的管理控制是企业节约成本的关键，通过现状调查和现场考察，初步评价企业的资源能源利用状况、产物排污状况，确定审核重点。同时，需注重完善计量系统，才能做好平衡实测，找出生产过程中低效率的部位、物料损失的部位，以便于分析原因，寻找解决办法。

3. 清洁生产方案的产生和实施

发动全体员工，通过座谈、咨询、现场查看、散发清洁生产建议表等形式，从技术工艺、设备、过程控制、产品、管理、人员、原和能源、废弃物等八个方面着手分析、产生并实施清洁生产方案。制药行业常用的方案有：

a) 严把采购质量关，不收购含泥沙量大的中草药材，以减少生产造成的污染；

b) 原辅料购进除按规定质量标准外，尽量考虑其外包装材料的可再生性；

c) 对难以一次粉碎的药材采用分级粉碎，即先采用粗筛进行破碎，再采用细筛网进行粉碎，以避免因一次难粉碎过筛而使机腔内发热造成机械损坏；

d) 微波干燥工艺在微波线出料处加装物料温度检测仪，使整个生产过程的物料温度保持稳定可控制；

e) 采用机制线，淘汰现有的手工线，提高产品收率；

f) 将手工贴瓶签改为机械贴瓶签，提高工作效率；

g) 回收醇沉残液，可引入三足沉降式上部出料离心机，安醇沉后的残液通过离心机分离，分离后的药液直接进入乙醇回收塔内进行乙醇回收，回收乙醇后的药液到浓缩锅中浓缩成浸膏，既可回收乙醇，提高中药流浸膏的收得率，又可减轻污水处理站的处理负荷；

h) 真空泵等使用机油设备加装输液节流控制阀，减少耗油量；

i) 采用新型空调专用清洗剂清洗空调体统，并制定定期清洗空调过滤器、制冷器、冷却水塔的管理制度，从而减少电耗；

j) 定期检查分离纯化工段的提取密罐密封圈的密封性，并及时清洁提取罐加料口，保持罐体的密封性，减少乙醇蒸气泄露挥发；

k) 合理的回收利用蒸气冷凝水。

l) 冷冻水泵安装变频调速控制系统，节约电能；

m) 合理地减少标签的用量；

n) 对每一步反应过程进行物料平衡，做到定额发料，避免物料的浪费；

o) 定期对全厂用水进行平衡测试，有利于及时掌握各个环节的用水情况。

四、结语

实施清洁生产是制药业可持续发展的必由之路，将清洁生产倡导的“污染预防、持续改进”的理念和企业的日常管理目标结合起来，根据企业的技术水平和经济能力，合理确定各阶段清洁生产目标和审核重点，贯彻“边审核、边实施、边见效”的方针，并积极推进清洁生产方案的实施，必会为企业的可持续发展注入新的动力，从而真正实现经济与环境的双赢。

参考文献

[1]徐爱军, 孟庆才.入世五年看入世对我国制药业的影响[J].现代管理科学.2007, (10)

[2]周淑梅, 薛新升, 张琪, 刘守强, 刘丽杰.清洁生产是制药企业可持续发展的必然选择[J].齐鲁药事.2007, (12) :750-752

[3]国家环境保护部, 国家统计局, 国家农业部.第一次全国污染源普查公报.2010年2月

制药企业生产班组的精细化管理 篇4

一个企业生产班组建设的好坏, 与企业的效益有着直接的关联, 在制药企业中一个好的班组能为企业生产出许许多多有实效有价值的药品, 源源不断地为人民大众输送健康的福音。一个差的生产班组只会给企业增添麻烦, 不能为企业增效而是在减效。

药品的质量和安全生产, 班组的现状及员工管理都是制药企业必须面对的基础管理工作。如何搞好企业的生产班组基础管理呢?笔者结合多年的生产管理实践谈几点在生产班组中进行精细化管理的体会, 愿与制药界的同仁共同探讨。

1 制药企业生产班组的角色认知与工作定位

1.1 班组长

1.1.1 班组长在制药企业中的地位和使命

班组长的地位:班组是企业组成的基础细胞, 而班组长是企业生产前沿的管理者, 其直接为企业创造出符合GMP要求及药品质量标准的有价值的药物。企业每年的绩效也依靠他们来增值。班组在企业的地位虽然不高, 但每天管的事情不少。一个班组的编制虽然不大, 但承担的药品生产的责任不小。

班组长的使命:班组长要按时完成规定的作业计划, 保障企业产品的质量, 提高班组岗位的生产效率和降低原辅包材的消耗, 同时更要防止安全事故的发生。

1.1.2 班组长的职责与权利

根据药品生产流程, 制药企业基层的班组长应有7项管理职责和6项管理权力, 如表1所示。

1.1.3 合格班组长应具备的条件

(1) 具备本岗位相关的技术知识;

(2) 熟悉本岗位的职责与任务;

(3) 具备本岗位发生异常情况的应变能力;

(4) 具备培育本岗位员工的技能;

(5) 具备处理好本班组人际关系的能力;

(6) 对工作敢于担当, 不推诿;

(7) 注重细节, 因为细节决定成败。

1.2 生产班组长

1.2.1 生产班组长的特点与能力

生产班组长应具备4大特点和4项工作技能, 如表2所示。

1.2.2 生产班组长应掌握的知识与技能

掌握2大知识:掌握处理日常生产的相关知识, 以及熟悉与自己岗位职责范围有关的知识。

3项技能:应具备改善的技能、教育的技能与处理人际关系的技能。

1.3 合格生产班组的表现

(1) 作业计划, 按时按质按量完成;

(2) 成本消耗, 达到标准而单耗最低;

(3) 产品质量, 为企业提供最好的产品;

(4) 安全生产, 永远是第一位;

(5) 组织团队, 融洽、和谐、奋进。

2 班组的质量管理

2.1 制药企业生产组织质量管理体系的模式

从ISO9000—2000可知:班组的质量管理是一个以过程方法为基础的管理。它是一个生产资源提供的过程, 也是一个产品 (药品) 实现的过程, 更是一个管理活动的过程, 同时是一个分析改进的过程。质量管理过程如图1所示。

2.2 班组的质量管理是一个以过程方法为基础的过程管理

(1) 过程:一组由输入转化为输出的既相互关联又相互作用的活动称为过程。

(2) 过程方法:有组织地和有系统地去认识过程之间的相互作用被称之为过程方法。

(3) 过程是质量管理活动中的一个基本单元, 而质量管理思路的来源就是在过程中相互作用的元素之间的有机联系。

(4) 过程方法运行示意图如图2所示。

2.3 生产班组的质量管理应实行全面质量管理TQM—P DCA的工作循环

2.3.1 TQM的PDCA工作循环

TQM的PDCA工作循环如图3所示。

2.3.2 四阶段八步骤的PDCA工作循环

四阶段八步骤的PDCA工作循环如表3所示, 其中PDCA是一个动态的工作循环过程。

2.3.3 生产班组TQM活动的数理统计方法

生产班组在TQM活动中常用的数理统计方法如表4所示。

2.3.4 生产班组设立关键质量控制点应遵循的原则 (三原则法)

(1) 在生产工艺上有严格要求的部位 (工序) ;

(2) 具有关键质量特征、关键工艺操作点或者是有重要影响的部位;

(3) 产品质量尚未完全稳定或出现不合格率较多的部位。

2.3.5 中华医药质量管理经典品赏

中华医药有着几千年的传承文化, 其中不少与产品质量直接关联, 成为中华医药制药企业质量管理的经典。自古迄今, 在中药制药行业中起着指导药品制造和企业诚信经营的作用。例如著名的胡庆堂的“戒欺”信条:“凡百贸易均着不得欺字, 药业关系生命尤为万不可欺”, 警示制药人要真心做药治病救人, 坚持药品质量第一, 诚信经营。在中药制药行业中更有亘古不变的“治业祖训”指导药品制作, 坚持品质第一的崇高品德。“炮制虽繁必不敢省人工, 品味虽贵必不敢减物力”, 在制药过程中, 彻底根除偷工减料的不良行为, 诚信做药, 为广大民众不断地输送出健康的福音。

3 制药企业生产班组的安全管理

安全意识, 天天牢记。因为有了安全不等于有了一切, 但是如果没有了安全就没有了一切。班组长要事先主动掌握班组生产中潜在的危险因素, 自觉积极地改进和克服不安全的隐患, 使安全警钟长鸣, 杜绝麻痹大意, 认真执行岗位SOP, 防止安全事故的发生。

3.1 安全事故的发生

安全事故发生示意如图4所示。

3.2 制药企业生产班组的安全管理

制药企业生产班组的安全管理可以从几个方面着手进行, 如表5所示。

3.3 制药企业生产班组常用的安全管理办法

(1) 上班工作前对生产环境进行目视点检, 善用目视管理法 (即标示牌、标识条、不同颜色等) , 把要注意安全的部位醒目地标示出来。

(2) 认真做好交接班记录, 定期召开班务会讨论安全, 并进行有针对性的安全培训, 经常练习安全预防的套路。

(3) 若有安全事故发生, 要做到“三不” (不慌、不呆、不弃) , 及时处理做到“三现” (到现场、看现场、掌握现状) , 分析事故发生的原因, 制定相应的整改措施, 做到“三不放过” (事故原因不查清不放过、事故责任不明确不放过、防患整改措施不落实不放过) 。

(4) 教育员工使他们知道安全事故的管理不仅仅是外部原因的探讨, 而其核心是真实原因的追究, 所以说对安全事故的管理是一种探究原因的管理, 而不是表面上清除现状的管理。

(5) 做好生产班组的三级安全教育和三阶段安全培训。

三级安全教育:公司级 (厂级) 、车间级 (部门) 、班组级 (岗位) 。

三阶段的安全培训:安全知识教育阶段、安全态度教育阶段、安全技能教育阶段。

(6) 安全警句, 牢记在心。1) 确保生产班组的安全生产根本在于要使员工养成“把标准化的事标准化做”的好习惯, 安全工作才会有保障;2) 班组长要记住:每班的安全检查记录, 不是运气的记录, 而是督导员工安全生产的记录, 它体现了企业对人 (员工) 尊重的记录;3) 不论对什么工作的改善, 检查其结果是非常重要的, 因为只有进行了检查之后才会知道制订的措施是否真正落实。只知道布置而无检查, 任何布置都是空的, 安全工作更是如此。

4 制药企业生产班组的现场管理

生产班组的现场是员工上班工作的场所, 现场状况的好坏, 直接影响到员工的工作效率。因此, 做好现场管理可以有效地提高工作效率。

4.1 把脉生产班组现场出现的症状

在生产现场常常会出现以下几种状况:

(1) 环境脏、乱, 上班后员工情绪不佳;

(2) 材料、物品堆放混乱, 占据空间, 账物不符;

(3) 设备积灰无人打扫, 有用的无用的乱放;计划订出后, 一忙就忘;

(4) 急等用的物品要找上许多时间;

(5) 桌上凌乱, 一见就烦, 有压抑感;

(6) 通道堆满物品, 行走不便;

(7) 在生产现场, 小事缠绕, 影响情绪, 效率低下。

4.2 制药企业班组生产现场的工艺操作问题

在制药企业班组生产现场常出现的工艺操作问题:

(1) 操作工艺是否合理?操作方式是否安全?

(2) 质量标准制定是否太高或太低?能保证产品质量吗?

(3) 作业安排是否合理?工艺流程卡是否正确?

(4) 清洁或清场工作做好了吗?环境是否达标?

(5) 前后工序 (输入与输出) 衔接好了吗?

4.3 制药企业生产班组现场的设备问题

制药企业的生产班组现场常出现的设备问题:

(1) 设备的能力充足吗?能力能达到工艺要求吗?

(2) 润滑油按时加了吗?设备能否完好运行?

(3) 设备是否经常发生故障?精确度是不是在下降?

(4) 设备布置是否合理?配备储量是否够用?

(5) 有否噪音污染, 以及带病超负荷运行的设备?

4.4 加强班组现场管理的目的

实现3个目标:降低运行成本, 缩短生产周期, 改善产品质量。

清除生产环节上不增值的活动, 把精细化管理分解到班组, 提高生产效率。

4.5 解决的方法

采用5S管理法:

(1) 整理———要与不要、或留或弃;

(2) 整顿———合理码放、快捷取用;

(3) 清扫———清除杂物、优化环境;

(4) 清洁———环境整洁、品质优良;

(5) 修养———规范制度、建章立制。

4.6 生产班组现场管理的作用

(1) 用整理、整顿去发现问题, 用清扫、清洁去分析问题, 用素养 (态度) 提升解决问题的执行力。

(2) 清扫意识的偏差, 清扫马马虎虎的工作习惯, 清扫生产过程中发生的异常。做到“今日事、今日毕”, “每班工作每班清”, 有效主动地解决班组存在的问题。

5 制药企业生产班组的员工管理

班组长每天面对自己岗位上的员工, 他们有什么需求, 每天上班精神状态如何, 都与当班的工作有着直接的关联, 如何有效地对员工进行科学化、人性化的管理呢?这是每个班组长必须学会的本领。

5.1 首先要了解员工所关心的问题

说到底员工关心的是他们的工作岗位有没有保障, 所在企业有没有发展前景, 个人在企业中有没有提升的希望, 受到培训和教育的机会多不多, 自己能否适应工作环境, 以及薪酬的多少, 这些都是他们所关心的问题。

5.2 提升员工的工作能力, 激发员工的工作激情

如何调动员工的工作积极性呢?常用的方法有以下几种:

(1) 经常给以表扬和称赞;

(2) 避免过多的监管和检查;

(3) 尊重员工的不同意见;

(4) 班组长以身作则, 身教重于言教;

(5) 经常引进培训和技术练兵;

(6) 建立和谐的工作情感, 把员工 (组员) 的工作积极性调动起来。

5.3 学会与掌握正确的批评与指责员工不良现象的方法

对于班组出现的不良行为该怎么办呢?首先要分析事情发生的原因, 概括起来, 不外乎3个方面:用错了人, 使用不当, 缺乏对员工的培训和指导。员工有做事的能力, 但缺乏积极性以及疏忽或粗枝大叶的工作方法。正确有效的处理方法可采取对事不对人, 在批评中带有鼓励的话语, 让对方说话、晓之以理, 让其闻过改之。批评与指责适可而止, 采用个别谈话的方式比在大会上的批评更容易取得教化人的效果。

5.4 要善待于人、关心人才、重视人才

企业的生产在于人, 有了人才能把班组的生产搞好, 做好员工的工作就是做好人才的管理工作, 我们熟知的过程就是这样。

识人才→选人才→用人才→育人才→留人才。

只有做好人的工作, 班组管理水平才会提升到一个新的层次。

6 如何提高制药企业生产班组长的执行力

6.1 关于生产班组长执行力的问题

生产班组每天遇到的琐碎事务太多, 常碰到班组长执行力不强的现象, 主要体现在以下3个方面:

6.1.1 生产班组长执行力的高度不够

主要表现为对药品质量的诚信态度尚没有达到第一责任人的境界和高度。对执行药品标准常会带有随意性。

6.1.2 生产班组长执行力的深度不够

主要表现为日常管理工作经常虎头蛇尾, 公司 (厂级) 车间布置的任务到了班组就会走样。

6.1.3 生产班组长执行力的速度不够

主要表现为作业计划的延误和对某些工作的推诿。

6.2 执行力不强的原因分析

(1) 虎头蛇尾, 没有坚持下去;

(2) 朝令夕改, 制度不规范;

(3) 不肯变通, 繁琐的无用流程;

(4) 不监管审核, 缺乏监管机制;

(5) 不做思想工作, 形式培训、表里不一;

(6) 缺乏凝聚力, 无共同的企业文化。

6.3 提升班组长执行力的方法———学会互相沟通

6.3.1 沟通能消除双方的误解

学会倾听别人的诉说, 学会赞美他人的长处, 用心平气和的态度与人交流, 用善于说服的方法把自己的观点表达清楚, 在平和的交流沟通中才会与他人建立起良好的工作情意, 从而提升自己的执行力。

6.3.2 先学会做人再学会做事

班组长在处理日常事务中不妨做到脑子灵活一点, 理由少一点, 实际行动快一点, 处理事务时肚量大一点, 沟通多一点, 空谈少一点。请别小看这一点点, 做到并不容易。

6.3.3 处理好人与事

在处理人与事的日常事务中, 既要坚持原则又要做到掌握分寸和把握尺度。

6.3.4 实行精细化的生产管理最终目标

提升班组长的执行力, 实行精细化的生产管理最终目标, 如图5所示。

7 结语

班组是制药企业的基础, 班组长是企业生产经营管理的基石, 在企业发展中起着至关重要的作用。如果说一个药企的领导班子决定企业发展的方向, 那么一个优秀班组长群体, 将会决定一个企业发展的成败。

正确的决策是要有一个有效的班组长群体去执行, 才能取得骄人的成绩。

提升班组长的工作管理水平和执行力, 明确班组长自我的角色认知与定位, 可以推动一个企业的管理水平不断地提升, 为创造有价值的产品, 为提高企业的绩效作出贡献。让生产班组里的每一名员工都成为建立诚信制药企业的第一责任人。

现代制药技术在中药生产中的应用 篇5

我院设计的某中药提取车间是中型中药工程项目, 该项目将国内外先进的制药工艺和设备运用到中药的生产过程之中, 建成了一个符合GMP要求的现代化中药生产基地, 该工程建成后被国家发展和改革委员会评为“高技术产业化示范工程项目”。

该提取车间项目的设计难点在于要在一个厂房内完成发酵、提取和制剂3部分内容, 即设计一个涵盖生物制药、中药提取、医药制剂以及配套的公用工程设施的综合性生产厂房。由于该项目生产工艺的特殊性, 其设计难度不亚于同类大型项目。

我院从方案设计、初步设计到施工图设计仅用了1年多的时间, 便使该项目顺利通过竣工验收和GMP认证。正式投产后运行稳定可靠, 1年后便达到设计产量和质量要求, 得到甲方的充分肯定。

本文将结合该项目, 着重介绍新工艺、新技术在该生产厂房中的应用情况。

1 项目概况及平面布局

本项目总用地面积2.7万m2, 厂区内分一、二期进行整体规划, 其中1号生产厂房为整个一期工程的重点, 位于整个基地南侧, 总建筑面积8 000 m2, 平面呈矩形, 层数为2层, 结构形式为钢筋砼框架结构, 建筑高度为18.75 m。

整个生产厂房由发酵车间、提取车间、固体制剂车间、仓库、动力站房、变配电站和办公生活等部分组成。我们将各生产车间均布置在一座两层 (局部三层) 的长方型厂房内, 各生产车间和辅助生产区域在各层集中布置, 生产岗位按照工艺流程进行安排。物料的流动绝大部分集中在各层平面内完成, 部分垂直物流尽量利用工艺设备在生产过程中自然完成。

本设计中将提取车间用钢平台分成三层, 一层为出渣层, 二层为操作层, 三层为投料层。三层除作为投料外, 还布置了同提取罐配套的冷凝器、冷却器和酒精计量罐。将提取罐悬挂在二层钢平台上, 单效蒸发器也布置在二层, 为方便操作, 其下布置提取液储罐和回收酒精储罐。整个设计工艺流程顺畅, 操作方便。充分利用了空间, 减少了占地面积。

根据工艺流程需要, 我们将人流主入口设置在北侧, 物流入口设置在东侧与整个基地内人流、物流协调统一, 同时有效地组织了各种流线, 功能分区明确, 便于生产管理。

2 技术方案介绍

好的技术方案是项目成功的重要基础条件, 方案是否合理直接影响项目建设和运营全过程的合理性。本项目在详尽了解业主的需求以及厂区用地的基础上制定了以下的技术方案。通过实践证明, 该技术方案可行。

2.1 首次将自动化技术应用于中药固体发酵

该项目在工艺设计上重点突出了“现代化”和“高技术”, 以实现固体发酵工艺的自动化为技术创新重点。在设计中采用了新开发的先进的单元操作系统, 并采用具有国际先进水平的传输系统将它们连成自动生产线。在发酵环境条件控制方面, 采用先进的控制系统, 实现两种冷媒的自动切换, 满足工艺不同阶段、不同工况的要求, 实现了发酵过程控制的自动化。该工艺的实施, 不仅有效地推动了中药工业的技术跨越, 而且为现代生物工程技术在中药工业领域的成功应用起到了示范作用。

2.2 实现了中药提取与制剂生产设备的系统集成和质量控制的在线检测

生产工艺和质量控制是中药现代化的关键, 因此, 实现以单元制造技术系统集成的自动化控制生产线是该项目完成技术跨越、实现制药工艺现代化的重点之一。为此, 本设计采用先进单元制造设备进行系统集成, 建立了包括提取、浓缩、干燥在内的几个单元操作系统。各系统既相对独立, 又相互连接, 可以完成动态连续生产, 实现了整个提取工艺流程的连续化和物料转移的管道化。

为了提高成品的质量, 在设计中采用了具有国际先进水平的集铝塑包装、装盒一体化的自动生产线, 它还具有在线检查、称重、自动剔出不合格品等功能, 大大提高了产品质量。

该设计选用的NT25型铝塑包装机采用了数字式以及红外线透光扫描等先进的在线检测技术, 为生产提供了精确的质量参数, 与先进的生产过程控制技术相结合, 快速、高效地进行质量控制, 从而全面提升成品的生产工艺和技术装备水平, 推动中药工业的整体技术进步。

2.3 实现了中药胶囊有效成分的定量控制

为实现质量控制现代化, 该胶囊在生产质量检测中采用了包括HPLC检测在内的目前国内外先进的质控手段, 并制定了科学而严格的质量标准。其中包括有效药用成分的分子结构和化学性质研究、稳定性考察等, 从而确保了药品的安全性和有效性。

2.4 全过程密闭化的固体制剂工艺流程

固体制剂车间采用了具有国际先进水平的生产设备和生产工艺流程。整个过程如下:由提取车间来的浸膏经喷雾制粒干燥机完成干燥作业后, 料斗由一台提升转料机扣合固定, 并提升翻转180°置于整粒机之上, 整粒机下直接放置混合料斗, 开启并控制提升转料机锥体下部的出料蝶阀, 干燥器料斗中的干颗粒经过整粒机直接进入混合料斗, 在这里无需人工多次转料, 也没有中间转料容器, 大大减少了交叉污染的可能性。当将提升转料机与整粒机之间及整粒机与混合料斗之间用软连接方式把它们连接起来时, 整个转运过程将在几乎密闭的条件下进行, 极大地减少了粉尘。

接满料的混合料斗直接进入自动提升料斗混合机。该机能自动提升料斗, 夹紧料斗, 按规定的转速与时间自动完成总混作业。该机在完成总混作业后, 能自动水平停止在原处。接着用100~200 L左右的料桶将混合机中的物料放出来, 然后让混合机松夹下降至地面。合格的物料送入胶囊填充间, 使用提升加料机给胶囊填充机加料, 生产出合格的胶囊剂。该胶囊剂用真空上料系统加到铝塑包装机的料斗内, 后者完成铝塑包装, 再用输送带送入装盒机装盒, 最后, 经热缩、装箱、打包得成品。

该工艺流程几乎是全封闭的, 因此, 生产过程基本上没有粉尘产生。胶囊填充机、铝塑包装机和装盒机均为引进具有国际先进水平的生产设备, 成品质量进一步提高。

2.5 先进的消毒灭菌方法

对洁净室进行消毒灭菌的常规方法有紫外线照射、气体熏蒸和消毒剂擦拭。但以上常规的消毒灭菌方法都存在很多不足, 如应用紫外线照射法, 采用的紫外灯管杀菌能力会随时间的增加而减退, 而且紫外线穿透力极弱, 容易有死角, 杀菌作用也会随着菌种不同而不同, 同时, 湿度对灭菌效果影响也很大。WHO的GMP指出:由于紫外线的效果有限, 不能用紫外线灭菌代替化学消毒。采用化学药剂熏蒸和消毒剂喷洒, 作用周期长, 空调净化系统非生产长时间运行, 造成能耗增加, 同时化学药剂熏蒸存在二次污染。这些化学药剂大部分有强烈刺激作用, 有的还有致癌作用。另一方面, 化学药剂熏蒸由于不能每天进行, 而人与物携带微生物污染源天天进出洁净区, 其带入的微生物不能靠清场打扫卫生和一般消毒剂擦拭和喷洒来解决, 会出现微生物随时间延长而增加的情况。

臭氧灭菌除有与其他灭菌手段共有的高效、广谱灭菌功能外, 还有其他许多独特的长处。首先是臭氧灭菌操作使用非常简便, 没有二次污染的清洗问题以及紫外灯照射存在死角的问题, 臭氧的扩散运动, 可以使任何角落得到消毒。而且, 臭氧可以方便地实现每天消毒, 从而减少人员非作业班次, 达到增产节约的目的。

2.6 高温、高湿的空调处理技术

本工程项目生产工艺流程复杂, 在生产过程中的提取工序大量使用酒精, 房间要求防爆, 因此在送风支路上设置防爆电动密闭阀和防火阀, 且采用直流形式。本工程独具特点的高、低温培养间, 是产品发酵的关键工序, 目前尚无成功可借鉴的做法和经验。在生产中物料接种后应保持环境的温湿度为 (31±2) ℃、 (65±10) %, 经10 h左右时间在温度促使下, 加之其自身生长特性, 物料的温度将会有一个明显的上升趋势。工作经验及相关实验数据表明, 空调系统应能提供足够的冷量, 以防培养基温度再度上升使菌种烧死。当温度上升趋势被控制后, 培养过程开始逐步向低温培养阶段过渡, 环境耗冷量逐渐减少。针对不同高温培养间投料时间不同的特点, 4个高温间分别设置了独立的空气处理机组, 其中包括多个功能段 (表冷段、加热段、干蒸汽加湿段等) 。由于高温培养间环境参数为高温高湿, 若利用常规冷媒 (7~12℃) 的冷段冷却降温, 会使房间内的水分大量析出, 致房间相对温度很低, 造成菌种干死。为此设计中采用了高温段 (16~21℃) 冷媒, 通过表冷器对空气进行处理, 避免了大量水分的析出, 又实现了降温目的。16~21℃的高温水利用空调换热机组由7~12℃冷水变换后供给。10 h后向低温培养间过渡, 低温培养间温度应保持在22~24℃, 湿度高于30%, 需利用7~12℃冷媒来实现, 因此必须利用2种冷媒的切换来实现培养间不同阶段的要求。另外, 设计中还考虑到节能运行的要求, 如当外界自然空气能达到使用要求的时候, 可以利用全新风, 为此系统设置了单独的排风机, 送、排风机均为变频风机, 使系统实现变风量、变新风运行。[1]

综上所述, 该项目中的工艺设计代表了中药生产工艺发展的新趋势, 在制剂生产方面大量采用西药生产的新技术、新设备, 中药提取方面生产设备越来越个性化, 即对于特定的药物, 采用特定的工艺和设备, 满足其特殊要求。

3 实施效果

该工程设计总体布局合理, 功能分区明确, 一期、二期工程有机衔接, 工艺流程和设备均达到了国内先进水平, 各专业设施配备合理, 运行稳定可靠, 保证了生产的正常进行。

投产验收后, 一次性通过GMP认证, 并突破性地解决了长期困扰生产的高温高湿的调节问题, 现已安全运行7年多, 通过实践证明了该项目设计的可靠性和安全性。

该项目产品不仅畅销国内, 而且已出口美国、欧洲、日本和东南亚市场, 经济效益显著。目前市场以每年13%的速度增长, 具备发展成为具有国际市场竞争力的潜力, 达到了高科技产业化示范工程的要求。

参考文献

制药生产环境 篇6

1 过程分析技术的定义

PAT是一个系统, 即作为生产过程的分析和控制, 是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程, 确保最终产品质量达到认可标准的程序。

PAT技术大致分为:

(1) 多变量数据获得和分析工具;

(2) 现代工艺过程分析工具;

(3) 工艺过程、终点监控和控制工具;

(4) 持续性改进和信息管理工具。

2 过程分析技术的概要

2.1 PAT方法

PAT方法主要有光谱、色谱、质谱与联用等方法。

2.1.1 光谱法

光谱法有原子发射光谱法 (AES) 、原子吸收光谱法 (AAS) 、紫外—可见吸收光谱法、红外光谱法等。

(1) 原子发射光谱法是常见方法之一, 但不能给出物质分子的有关信息, 且类似氧、氨、卤素等尚无法检测;

(2) 原子吸收光谱法的应用较广, 测定的元素有70多种, 可用间接原子吸收法测定非金属和有机化合物, 但多元素同时测定尚有困难;

(3) 紫外—可见吸收光谱法多用于研究具有共轭双键结构分子, 常用于痕量分析、发光探针和分子取向测定;

(4) 红外光谱法是PAT中较常用的复杂分析技术, 这是由于各种化合物均有红外吸收现象。按光谱区域分为远红外、中红外、近红外, 最重要的应用是中红外区的有机化合物结构鉴定。

2.1.2色谱法

色谱法通常分气相色谱 (GC) 和液相色谱 (LG) 二种。按流动相物态和固定相物态、流动相使用形式、分离过程的机制来分, 则有多种类型。色谱法因为分离效率高、灵敏度高、分析速度快而被广泛应用。

(1) 气相色谱检测常有热传导、氢火焰离子、火焰光度、电子捕获等方面。气相色谱适用于在500℃以下、热稳定性好、相对分子质量在400以下物质的检测;

(2) 液相色谱中高效液相色谱法应用广泛, 其采用高压泵、高效固定相和高灵敏度检测器等, 具有色谱柱可反复使用、流动相可选择范围宽、流出组分容易收集、分离效率高、分析速度快、灵敏度高等特点。

2.1.3 质谱法

质谱法是一种通过对被测样品粒子的质荷比的测定来进行分析的方法, 它具有灵敏度高、样品用量少、分析速度快、分离和鉴定同时进行的特点。常有有机质谱仪、无机质谱仪、同位素质谱仪、气体质谱仪等几种。

2.1.4 其他过程分析仪及联用技术

其他过程分析仪有核磁共振、X射线荧光光谱、电子能谱分析、拉曼光谱法。其中, 拉曼光谱法可用于合成高分子、生物大分子的分析, X射线荧光光谱可对溶液与浆状液体进行分析。

联用技术是几种过程分析法之间的联用, 如光谱法与色谱或质谱以及二种色谱之间的联用。

2.2 PAT中光谱分析技术简介

光谱在PAT的应用基本有:激光二级管、拉曼 (Raman) 、离子 (UV/VIS, 紫外线/可见) 、近红外线 (NIR) 、中红外线 (MIR) 。其应用特性如表1所示。

2.2.1 在线光谱分析的平台

在线光谱分析的平台:多点取样→多路复用技术→FT-NIR (傅里叶变换-近红外) 光谱分析→模拟与评估→信号的形成→通过DCS系统转换信号。

2.2.2 模拟与数据转换

在光谱分析中, 尤其是在NIR区域, 其吸收到最高点将会出现强烈的误差与重叠。因此, 用最简单的最高点作为评估值是不确切的, 这就需借助化学计量模拟, 可使用标准软件来分析模拟的信号。就拜耳公司的分析软件而言, 其能达到以下目的:把分析数据转换到DC系统中去, 形成生产控制信号, 最终控制执行元件 (如温控仪、阀) 。

2.3 PAT中色谱分析技术简介

色谱在PAT的应用基本有: (1) 气相色谱分析, 依靠温度程序、压力程序与显示器的应用; (2) 液相色谱分析, 主要通过有等强度 (isocratic) 与梯度 (gradient) 来分析; (3) 凝胶渗透色谱分析; (4) 生物色谱分析。

2.3.1 在线色谱分析的平台

在线色谱分析的平台建立, 如图1所示, 至少2个样品能循环→在线样品为实验分析提供选择→稀释、过滤、内部标准、衍化、萃取、沉淀析出、搅拌、冷却/加热。

2.3.2 在线色谱分析的应用

在线色谱分析主要用于:杂质检测 (ppm范围) 、异构体分析、分子组成质量分析、蛋白质分析等。

3 过程分析技术在制药生产与装备的应用

3.1 PAT在片剂生产中的应用

在片剂生产过程分析中有一种在线分析仪, 如图2所示, 其是一种不具破坏性的测试分析, 可利用NIR (近红外) 光谱进行分析, 主要用于片剂活性成分和水分的测定。特点:分析快速 (<2 min) , 分析精确在0.1%之内, 没有破坏性。

另一种IMA Kilian-RQ100片剂专门分析仪, 如图3所示, 可用于压片后的成分测定, 并能在线直接检测片剂压制后质量, 该结构是把一个特制的反射探测器安装在分析仪转台的检测位, 如图4所示。检测过程:片剂由真空输送至振动输送盘, 每一片剂在跟踪开关控制下通过倾斜道至检测位, 进行检测。其检测原理如图5所示, 也是一种片剂质量的检测, 其类似于机械压力裂纹的试验, 最后将生成交叉验证图, 如图6所示。特点:无损、不破坏, 更好地进行连续压片中所含成分的统一测试, 更快地检出压片参数的偏差。

此外, 在片剂生产中用PAT还有: (1) 片剂常规的溶出度检测, 其是利用高效液相色谱 (HPLC) 仪, 一般20 min能出结果; (2) 片剂质量NIR光谱分析的应用程序 (API) , 随着对片剂光谱分析研发的深入, 人们发现片剂质量对粉粒密度的依赖性, 而对这种密度可建立起一种多元性模型, 利用此模型可提高片剂质量检测的精确性。特点:无损伤、无破坏, 提高统计精度, 能提供实时信息, 也能连续进行含量均匀性检测。

3.2 PAT在制粒尧粉碎与混合生产中的应用

3.2.1 粉粒的水分检测

在NIR (近红外) 区域对水的吸收是非常显著的, 利用近红外光谱的反射, 如图7所示, 固体粉粒中的水分很容易被测出。特点: (1) 检测不接触产品或样品; (2) 检测的是粉粒表面水分 (穿透深度仅为几个滋m) ; (3) 虽检测结果不是很精确, 但能反映百分数与趋势。

R2-决定系数RMSECV-标准差RMSECV/Rang-交叉验证均方差Kreuzvalidierung-交叉验证Magnesiumstearat-硬脂酸镁

另一种NIR水分检测仪如图8所示, 能对粉粒进行在线水分检测, 特点: (1) 用此仪测定水分的结果是客观公正又精确的, 也可验证; (2) 其测定数据为多元矩阵 (PLS偏最小二乘法, PCA主成分回归法) ; (3) 此法比光学法更为精确。最终水分检测结果如图9、图10所示。

Vorhersage vs Wahr-预测与实际Feuchte-水分Kreuzvalidierung-交叉验证

另一种NIR在线检测干燥期间的水分装置, 其可在干燥设备上安装, 目的是用NIR光谱分析法对干燥过程的水分进行定量控制。特点:提高实时信息、生产过程能在控制基础上、确保最终产品质量的均一性。图11为安装在沸腾干腾机上的NIR在线检测水分的示意。

3.2.2 在线粉碎粒径分析

现在制药生产所涉及的粉碎工艺正向超细化发展, 对粉碎物粒径的在线分析也越显重要。德国新帕泰克公司MYTOS系统把HELOS激光衍射系统和功能强大的RODOS干法分散系统相结合, 其能对粉碎后颗粒粒径大小与粒径分布进行在线检测。

其系统装在气流粉碎机出料口处, 取样装置TWISTER将装在管道直径38～150 mm有取样代表位, 取样装置依次扫过管道整个横截面上各个点, 其粒径结果如图12所示 (18 s内80次测试) , 有效地避免了取样误差。图13是气流粉碎机参数变动导致粒度变化情况, 其满足了FDA对生产过程的实时监控要求。

3.2.3 混合检测的应用

混合生产过程中有很多指标需及时检测, Spectral Dimensions公司最近推出了一款PAT混合分析设备———混合监视器, 这套设备可以实时检测, 并应用到工艺的控制中, 而不需要停止生产、采样、检测并重启设备等一系列操作。与传统混合的NIR分析设备不同, 这套混合监视器采集近红外图像而不是点测量。NIR (近红外) 测量平均的混合特性, 而Spectral Dimensions公司的超光谱或化学成像能够迅速对混合组分的排列和尺寸进行鉴定并成像, 从而得到混合更完整的信息, 而这些信息的采集都不需要打开混合设备进行取样。

Spectral Dimensions公司之前已经采用这项技术用几乎相同的方法对最终产品进行分析。NIR化学成像可以快速地确定固体药物用量成分的分布以及胶囊中赋形剂与活性药物成分的分布。Spectral Dimensions公司的Neil Lewis说:“简单的光谱只能提供不同波长的每一点的测量信息。另一方面, 化学成像可以在很多不同的波长或者在有选择的一系列波长捕捉所有的图像。这有利于快速有效地确定混合物质中细微的区别, 而这种细微的区别往往有可能对最终产品的性质产生重大影响。”3.3 PAT在抗生素瓶分装生产的应用

利用光谱分析技术对抗生素瓶分装压塞后进行瓶内真空度在线检测, 其是一个二级管激光光谱检测装置, 如图14所示, 图15是其检测量分析后结果。特点:100%的无破坏性的真空度测试, 分析时间快速 (<1 s) , 此方法在国外被主要管理机构批准。

3.4 PAT在冻干过程的应用

3.4.1 气体质谱分析仪

用于监测过程中的水蒸汽与其他气体的情况, 其可以测定干燥过程中气体成分和干燥终点及系统受污染或外界泄漏程度。实际上这是气体质谱分析技术在冻干机上的应用。但这种方法对SIP不适用。

3.4.2 LyoTrack传感器

LyoTrack传感器作为一种低温等离子体激发光子分析技术, 经10年试用, 证明了其在冻干机上推广运用的可行性, 标志着冻干机冻干过程PAT进入了一个新时代。

LyoTrack特点: (1) 可以作为PAT工具监测冻干过程, 准确地判断一次干燥终点和二次干燥终点; (2) 相比较以往所有的工具, 其可较准确地测定出产品的相对残余含水量。具备系统数据整体性和重复性, 而不是个别性的; (3) 可以进行在线SIP, 符合现行的GMP; (4) 必须在渗入N2/空气条件下进行; (5) 适用于双室结构的冻干机。

3.5 PAT在生物发酵生产中应用

在线生物高效液相色谱 (Bio HPLC) 分析方法是高效液相色谱在生物发酵自动检测技术的发展。其要求有与生物生产相适应的基础平台, 用高效液相色谱在线蛋白浓度检测是从实验到生产的演变, 人们可先用300 L发酵桶进行可行性研究。可以说, 生物高效液相色谱分析方法解决了生物发酵中蛋白浓度的在线检测, 改善了处理过程的无菌状况, FDA的PAT方案符合cGMP。

实际上其是一种现代生物层析法, 该装置如图16所示。目的:使细胞产生蛋白质, 运行时间1—4天;取样频率:1 h。新生成在线参数:浓度滴定值 (titer) , 组分 (side components) 。特点:取样频率由24 h提高到1 h, 检测结果更符合实际时间, 融入集散控制技术 (DCS) , 产品质量进一步提高。图17是利用Bio HPLC进行蛋白质检查结果图。

同时, 该分析装置还可在线测定生物发酵中参数, 如蛋白蛋/缩氨酸 (肽) 、介质、抗体等, 且其检测过程均是洁净的。

该分析装置由提供单元、控制单元与分析单元组成。其中, 控制单元由程控系统、安全控制系统、工业PC/LCD、远程控制、自动系统 (ARTS、ARTS-SC) 等组成;分析单元由样品、高效液相色谱分析 (HPLC) 、快速蛋白液相色谱分析 (FPLC) /凝胶渗透色谱分析 (GPC) 、生物传感器等组成。

3.6 PAT在洁净空气监察中应用

瞬间微生物检测仪利用光谱技术, 可以测定存在于液体或空气中的小粒子的数量和大小, 同时还能检测出每个粒子是惰性的还是具有生物活性的, 而所有这些工作都是在瞬间完成的。

瞬间微生物检测仪的结构如图18所示, 其包括: (1) 可检测单个微粒大小的光学组件; (2) 通过紫外光激发某些微生物细胞或孢子细胞的代谢产物, 从而产生荧光信号的光学组件; (3) 可区分空气中微生物和惰性粉尘的系统。

其可用在药品生产洁净室。作用: (1) 警告装置, 可连续对空气进行抽样检测, 并在检测到微生物时给出信号或警告; (2) 连续监控及趋势装置, 可瞬间对微生物检测并能进行连续监控且分析趋势, 而现有的常规方法则没这功能。瞬间微生物检测这一独特的技术除了可以使洁净区环境符合外部法规及内部要求外, 还可验证补救措施是否成功, 并可以立即获得结果。例如, 在对微生物污染采取补救措施后, 可依据一个实时的数据, 验证补救措施是否成功。

4 FDA对PAT的观点

FDA早已设立了几个附属委员会来就如何在制药界中使用PAT提供建议, FDA用指导文件的方式向制药工业发出通知, 支持将PAT作为cGMP的开创性组成部分。FDA指出:质量不是在产品中检验出来的, 而是在过程中形成的, 或者是由过程设计决定的。为此, FDA决定通过更好地了解和控制生产过程实施管理监督。

2001年11月, 医学博士、美国FDA药品评价和研究中心 (CDER) 主任Janet Woodcock概述了生产过程分析技术 (PAT) 组织关于在美国制药工业中, 促进药品生产过程研究和发展的改革, 以达到改善药品质量目的的倡议。宗旨是提出与生产过程有关的药品质量问题, 通过促进生产过程的改革创新以减少制药行业中的有害风险。PAT作为药品生产过程的分析和控制系统是依据生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程确保最终产品质量达到认可标准的程序。

2003年10月23日, PAT小组委员会会议提出了PAT技术报告33号, 主要内容是关于评价、确认和实施新的微生物检查法和PAT中快速微生物检查法的作用, 并召开了PAT倡议中快速微生物方法 (RMM) 作用的讨论会, USP分析微生物专家委员会的成员Michael Korcynzski先生总结会议讨论的结果时, 强调了首要关注的应是制定法规部门对快速检查法的认可和新的微生物检查法论证的复杂性。

在生物技术和制药工业中, 微生物检验可分为两部分, 第一是生产过程的监控, 第二是产品出厂的检验。典型情况下, 由于经典微生物检验周期太长, 导致了生产过程监控和产品出厂检验的检验结果只作为产品放行评价的一部分内容, 而不能及时用于指导生产过程。

例如, 生产过程的监控和产品出厂检验及其培养时间。传统培养时间较长的微生物检查法不可能被PAT所采用。此外, 由于生产过程和产品出厂的微生物检验的周期太长, 即使采用最优的生产工艺、化学和物理替代方法监控生产过程以减少产品生产和出厂周期也是不可能的。例如, 无菌产品的配液、无菌过滤和无菌分装一般只需1～2天, 而无菌试验时间却需要14天。不依赖于微生物生长的快速检查法的到来预示着减少产品微生物污染的风险和缩短产品出厂周期机会的来临。于是, FDA特别工作组简要地将微生物检查方法分为:利用微生物的生长直接测定样品中存在的活微生物、根据细胞组成成分或采用诊断试剂进行检测、核酸分析法。

5 PAT与制药装备

PAT是一种通过定时对关键质量和性能指标进行测量, 并进行设计、分析、控制和制造过程的系统。PAT已经成为规范生产过程最优化的有效工具, 从PAT得到产品成分的实时数据可以改进人们对生产过程的认知程度和控制程度。因此, 可以利用高密集的、可再现性的产品数据来提高产品质量, 通过更好的控制单元操作来避免延迟, 如由释放时间产生的延迟, PAT在这其中起着举足轻重的作用。PAT是应该在制药装备设计阶段就考虑到, 其目标是理解与控制整个过程。PAT是通过实行“设计保证质量”的原则来确保生产过程结束时的产品质量, 在提高效率的同时减少质量降低的风险。在线的测量与控制系统将能缩短生产周期, 防止次品和废料, 提高操作人员的安全性和整体的生产效率。

也可以说, PAT要求用户和供应商在制药装备的设计和研发阶段要进行一种高层次的合作, 它要求智能的制药装备和传感器不仅能够传递加工过程的状态, 而且还要能反馈传感器的状态, 这导致了新一代集成控制系统的诞生。过去, 制药装备只是简单地控制它自身的功能, 另外三四套系统或者追踪机器的进料是什么, 或者测定停机时间, 或者追踪机器的性能。但是现在应用PAT的制药装备能知道什么时候它是一台好的制药装备, 什么时候不是。虽然, PAT要求进行更多的验证, 但是最终它会使加工过程更加趋于简单, 也更有效, 特别是在转换产品时, 而转换产品对于验证来说是另一个巨大的挑战。

6 结论

本文从过程分析技术的定义出发, 简述了过程分析技术, 陈述了光谱分析技术, 着重探讨了PAT在制药生产与装备的应用, 同时简单地叙述了FDA对PAT的观点以及PAT与制药装备的关系。可以得到这样结论:PAT已是将来先进制药生产的必需, 中国制药装备的先进性也与其息息相关。

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制药生产环境 篇7

一、采用新型抗生素生产工艺

一般抗生素生产工艺分为化学合成法和生物工程法, 由于化学法成本高、污染大, 已经逐渐被淘汰。生物工程法主要是指传统的发酵法和新型的酶法及基因工程。

1. 发酵法。

发酵法提取抗生素, 一般都需要经过菌种筛选、种子制备、微生物发酵、发酵液预处理和固液分离、提炼纯化、精制、干燥、包装等步骤。发酵工艺的清洁生产改造主要集中在改良新型菌种和发酵条件的优化上。

(1) 改良新型菌种。抗生素均通过优质菌种进行孢子制备从而繁殖生成菌丝, 继而发酵产生大量的抗生素。培育新型的菌种可以在自然界中寻找能够产生抗生素的微生物, 对其进行筛选、复壮, 自然选育。例如张国松从一株不吸水链霉菌的发酵液中分离出一种新型抗生素, 试验证明该抗生素对白念珠具有很强的抑菌能力。

优化改良菌种对于其产生抗生素的品质有着极其重要的影响, 有学者通过诱变育种筛选出抗生素高产菌株, 例如高兴强利用热诱变炭样小单孢菌JXNU-1进行育种, 从41株正突变株中筛选出一株抗生素高产菌株ZD-2, 其抑菌圈直径达到33 mm, 比出发菌株的抑菌圈直径高出了25%;原生质体融合技术近几年也被广泛使用, 例如杨丽等将棘孢小单孢A-23菌株进行原生质体UV照射、电诱导融合, 再生、激光照射, 化学物质诱变等复合方法处理, 筛选出发酵效价高、主组分小诺霉素含量可达85%以上的菌株MS-116。

通过培育并改良新型的育种可以从根源上改良抗生素的特性, 增加生产效率, 精简后续精制分离等步骤, 从而减少中间污染物的产生, 达到制药企业的清洁生产。

(2) 发酵条件优化。不同的菌种所需要的发酵条件不尽相同。随着计算机技术的发展, 目前工厂已经利用计算机进行发酵系统控制, 虽然在一定程度上提高了精确度, 但是会存在适应性差等弊端。因此一些学者结合新的理论技术, 例如赵煜实现了嵌入式技术对微生物发酵罐控制系统的研究, 他采用DO控制三步法来控制DO, 使偏差仅保证在0~5%之间, 有效防止了培养初期的“氧中毒”, 对微生物培养非常有效。张嗣良提出了细胞代谢流观点, 对反应器的物料流进行监测进而精确控制发酵。这些新理论与发酵技术的结合使得其能向高效化、自动化和大型化转变, 提高发酵效率、节约能源、减少污染。

2. 酶法。

随着生物工程技术的不断进步, 酶工程制药开始进入人们的视野, 它利用生物酶催化抗生素中间体形成, 原材料毒性低, 产生污染量小, 减少后续末端治理的压力。早在20世纪60年代就出现了酶法制备抗生素中间体, 人们利用青霉素酰化酶直接裂解青霉素G来生产6-APA。在2009年, 柳杏辉利用三酶法工艺制备新型药用中间体D-7-ACA, 比完全化学法水解得到的D-7-ACA纯度更高, 同时也比两步酶法制备的收率高出10%。而Xiaoqiang Ma等人在前人的基础上实现了一步酶法D-7-ACA的生产, 产率达到10.85G-1h-1L-1, 比两步酶法制备增加了4倍的收率。

虽然酶法制药在学术上取得实验性的成功, 但是要做到大规模工业化生产还需要对催化酶及其工艺进一步改进。一方面是加强酶的定向表达, 利用基因突变和重组等方法增加酶的活性;一方面是通过优化工艺参数等方法进行酶的固定化研究;另一方面是改善酶法合成条件, 例如通过加入有机溶剂和离子溶液改善催化平衡, 提高产率。

目前国际两大抗生素巨头企业奥地利Biochemie公司和意大利Antibioticos SPA公司均采用酶法工艺进行生产。而在我国, 2007年山东鲁抗公司也引进酶法工艺进行7-ACA生产。基于酶法比化学法更加高效清洁, 且技术逐渐趋于成熟, 近些年一些大型制药企业如华北制药、四川联邦、哈药等均开始酶法进行抗生素的生产, 相信在不久的将来酶法将会取代现有的生产方法, 成为主流的清洁生产工艺。

3. 基因工程。

20世纪70年代新兴的基因工程技术引起了生物工程领域的巨大变革, 因此人们通过基因重组技术改造代谢途径或改变微生物的相关合成基因簇及核糖体, 使得其能更高效地表达抗生素合成基因。早在1985年Hopwood等人利用基因重组技术培养出新型抗生素mederrhodin A和双氢榴紫红素。在2010年毕见州等人利用基因阻断技术破坏链霉菌的安普霉素生物合成基因, 阻断安普霉素生物合成, 最终选育出了氨甲酰妥布霉素含量高的菌种。

目前基因工程在抗生素制药应用主要集中于重组基因来改良微生物菌种, 克隆关键酶基因或抑制副产物酶基因来提高产率的研究方法, 仍然属于初级的研究阶段。但是随着转基因和克隆等技术不断深入的发展, 克隆外源基因或者基因突变等方法都可能通过微生物获取新型的抗生素药物, 因此其前景仍不容小视。

二、采用清洁原材料

在生产抗生素的工艺中很多步骤, 例如发酵过程中的过滤与预处理、提取和精制、脱色等步骤都需要相应的化学试剂对母液进行处理。部分化学试剂毒性大, 污染大, 耗能高, 这就需要研发新型的清洁辅料来进行生产, 从材料选取的源头上减少污染物的产生。例如在7-ADCA生产过程中一般利用氨水进行结晶, 氨水具有强烈的刺激性气味, 易挥发, 有毒, 对眼、鼻、皮肤有刺激性和腐蚀性, 对职工职业健康危害大;同时氨水不稳定、易分解, 对结晶过程很不利;利用氨水结晶后母液的氨氮浓度过高, 致使处理母液的费用增加, 给环保增加压力。王欣在华药企业中创新利用碱液代替氨水进行7-ADCA结晶, 不但解决了上述问题, 大幅降低生产废水中的氨氮浓度, 减少生产废水处理费用, 同时也使7-ADCA成品质量显著提高, 为下游工序制备头孢菌素提供了更优质的生产原料。

三、替换新型设备

随着科学技术的发展, 新型的仪器设备也不断被研制出来, 应用于制药企业的各个生产环节, 从设备本身减少污染物产生, 达到节能降耗、清洁生产的目的。

1. 发酵设备。

制药企业的发酵设备一般指发酵罐, 用来进行微生物发酵的设备。一般为用不锈钢板制成的主式圆筒, 其容积在1 m3至数百m3。有学者对于通用的发酵罐进行了改造, 例如河北科技大学的魏洪普对100 m3发酵罐的筒体厚度和封头厚度进行了设计, 并选定1400 mm为最佳搅拌直径。在发酵罐清洁生产改造中应注意结构严密、合理。能耐受蒸汽灭菌、有一定操作弹性、内部附件尽量减少、物料与能量传递性能强, 并可进行一定调节以便于清洗、减少污染的产生。

2. 过滤设备。

抗生素生产在经过发酵过程之后, 发酵液中还残存着大量的菌丝和代谢产物等组分, 这就需要进行过滤。过滤机主要有板框过滤机、鼓式真空过滤机、离心分离机和膜过滤等。

板框过滤机因为其过滤面积大和适应性强, 一直是制药企业中最常规的发酵过滤机。为了解决其不能够进行连续操作, 过滤效率较低等问题, 很多企业进行了清洁生产改造, 例如:利用自动板框过滤机可以实现自动维护;除此之外, 对于菌体较小、黏度大的发酵液加入助凝剂后再压滤;对于难过滤的枯草菌发酵液, 把滤框设计薄以减少滤饼的阻力;可以采用橡皮隔膜的压滤机, 过滤结束时在滤板和橡皮膜之间通过压缩空气来压榨滤饼, 将液体挤压。例如柳小强对宁夏启元药业中对于红霉素发酵生产下游的过滤工艺进行改造, 提出用金属膜过滤设备取代传统的板框压滤机, 解决了原有设备锌污染、废水量大、过滤收率低、过滤成本高等问题, 为企业每年节约废水处理成本140多万元, 创造1700万元的经济收入。

鼓式真空过滤机虽然自动化程度较高, 但长期使用时也会造成滤布微孔阻塞、物料下料困难和固相干度小等问题。林峰等为了改善这一弊端, 采用了一种活动刷洗装置, 利用洗涤剂滤布随转鼓转动, 从而去除滤布微孔中堵塞物料。因此在制药行业中也可应用类似的预涂鼓式过滤机, 即在转鼓面上预铺一层助滤剂, 利用刮刀连同准滤剂一起刮下去使得过滤面积不断更新, 提高过滤度和干燥效果。

对于离心分离机部分企业采用倾析式 (螺旋型) 离心机, 这种离心机靠离心力和螺旋的推进作用自动连续排渣, 具有操作连续、适应性强、应用范围广等优点。例如在氨基糖甙类抗生素原料药的提取过程中, 大部分企业多采用震荡筛或转动筛将饱和树脂和发酵液进行分离。这种方法会造成一部分树脂的损失, 从而降低收益率。开封制药集团在生产庆大霉素的过程中使用了澳运达机械设备制造安装有限公司研制开发的SXF型树脂分离机, 通过旋液分离器将发酵液中的饱和树脂和麸皮等物质分开, 同时减少了漂洗过程中的用水量。企业在使用新型树脂分离器后, 饱和树脂收率提高了3%~4%, 耗水量减少50%以上, 取得了节水、降耗、环保以及提高饱和树脂收率的显著效果。

我国的膜分离技术在20世纪80年代中期开始了飞速的发展, 同时在医药领域得到了较大规模的开发和应用。近几年由于膜分离技术在常温下操作无相变, 成本较低, 能耗小, 在替代传统分离设备上有着巨大的优势, 因此越来越受到制药企业的青睐。目前, 超滤、纳滤、反渗透和乳状液膜在抗生素类制药企业均有所应用, 其中比较典型的是Ultra-flo膜组件, 这种超滤膜组件对于固含量较高的发酵液体系, 具有较大的膜通量, 因此近几年有部分学者证明用来提取头孢菌素C具有良好的效果。例如李春艳等利用Ultra-flo超滤膜截留头孢菌素C发酵液中残留的菌丝体等杂质, 透过率将近是传统工艺的10倍, 维持在0.2%~0.3%。祁伟力结合了锯齿膜技术, 去除蛋白质能力是原工艺的12.5倍, 过滤收率提高了9%。

除了以上几种类型的过滤机, 一些新型的过滤机也逐渐应用到制药的分离提取中。例如上海市东瓯微孔过滤技术研究所研究的刚性高分子精密微孔过滤机, 过滤精度与效率非常高, 可以达到0.3μm微粒100%滤住, 目前已应用于盐霉素发酵液的过滤, 除此还适用于阿维菌素、葡萄酸钙发酵液等。

3. 脱色设备。

色素是发酵过程中产生的代谢产物, 在工业生产中, 常用活性炭作为吸附剂对抗生素提取液进行脱色处理, 之后经过过滤, 除去活性炭。传统过滤设备采用多层加压过滤机, 该过滤机需人工卸炭, 更换、清洗滤布;中间会产生化学溶剂的泄漏, 消耗高, 污染环境, 过滤效率低下。华北制药在2007年引进了芬特过滤机, 全密闭操作, 同时自控程度高, 可以实现自动卸炭、滤网, 使用芬特过滤机之后, 收率提高约1.5%, 减少溶剂消耗5%左右。

四、加强循环利用

1. 废水的循环利用。

抗生素在生产过程中许多步骤都涉及废水的排放, 在清洁生产改造中可以根据废水的不同特性将其分类处理, 可以回用的水源要充分利用, 例如在提取工艺用水量较大, 可以针对其特点进行充分分类, 回收解析液、工艺用水和强酸碱水, 排放高浓度废水, 既降低COD的排放, 又回收一定产品, 达到环境效益双丰收。

同时应改造输水设备, 减少不必要的浪费。例如华北制药集团对水环真空泵进行了闭路循环改造, 减少了对于清水的使用, 同时回收工作液中的有机溶媒, 产生良好的社会效益和经济效益。

2. 废物的循环利用。

制药过程中产生的固体废物主要是指菌渣, 除了传统的焚烧和填埋处理之外, 由于菌渣蛋白质含量较高, 有许多研究将其加工生产成肥料和饲料, 已达到循环利用的目的, 例如郑州大学学生张红娟试验证明用菌渣堆肥比普通牛粪能更好地促进土壤中微生物的繁殖, 同时没有破坏土壤中微生物的多样性, 抗生素残留已基本降解, 达到无害化标准。

目前不光是废水, 制药企业的废物利用也成为现在学术研究的热点, 如研发抗生素菌渣的肥料化技术和能源化技术、研发安全可靠的蛋白质饲料技术, 同时还应当鼓励企业采用就地无害化治理和循环利用。

中国作为制药大国, 面对严峻的污染态势需要谋求新的出路, 传统的末端治理已经不能满足当今我国生态文明建设的整体方针。因此清洁生产成为制药企业实现可持续发展的重要推动力。目前的抗生素清洁生产技术多集中在技术理论的研究, 真正大规模应用企业上还需要进行一系列的小试和中试。此外制药企业对于清洁生产的改造不能只局限于某几个方面, 应当结合自身的状况, 从整个生产流程上进行技术的集成改造, 同时引进先进的管理经验, 才能从源头削减污染、提高资源能源利用率, 减少或避免生产过程中污染物的产生和排放, 改善制药企业污染严重的问题。

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