人附睾分泌蛋白（精选5篇）
人附睾分泌蛋白 篇1
卵巢交界性肿瘤 (borderline ovarian tumors, BOT) 为上皮性卵巢肿瘤中的特殊病理类型, 其发生率占上皮性恶性卵巢肿瘤的8%~16%[1], 其组织学特点为轻至中度不典型上皮增生、核分裂较少、缺乏破坏性的间质浸润。既往研究探讨了BOT和浸润性卵巢癌临床特征的差异, 特别是I期上皮性卵巢癌 (epithelial ovarian carcinoma, EOC) , 发现尽管两者临床表现相似, 但在手术切除范围、术后辅助治疗、患者预后以及随访方面均有所不同[2,3]。因此, 正确鉴别诊断BOT和早期卵巢癌对于临床治疗至关重要。MRI对于复杂或不确定附件肿块的显示和鉴别优于超声和CT[4]。血清人附睾分泌蛋白4 (human epididymis protein 4, HE4) 是一种新的肿瘤标志物, 作为一种单一的肿瘤标志物, HE4检测卵巢癌的灵敏度及特异度最高, 尤其是在作为早期无症状阶段的I期卵巢癌中[5,6]。本研究拟探讨MRI、HE4在BOT和I期EOC中的鉴别诊断价值, 协助临床诊治及预后评价。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2012-08~2013-08甘肃省妇幼保健院经手术和病理证实的32例BOT患者作为BOT组, 24例I期EOC患者作为EOC组。BOT组中交界性浆液性囊腺瘤20例, 交界性黏液性囊腺瘤12例;I期EOC患者手术病理分期根据1988年国际妇产科联盟标准[7], 包括浆液性囊腺癌12例, 黏液性囊腺癌10例, 子宫内膜样癌2例。所有患者术前均行盆腔MRI平扫及血清HE4含量检测, BOT组6例患者和EOC组15例患者术前行盆腔MRI增强扫描。两组患者一般资料见表1, BOT组发病年龄较EOC组小, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。
1.2 仪器与方法
采用Siemens Avanto 1.5T MRI仪, 使用8通道体部线圈。平扫序列包括横断面T1WI:TR 169 ms, TE 4.95 ms;横断面、矢状面、冠状面T2WI:TR 4660 ms, TE 96 ms;横断面T1WI、T2WI抑脂序列;横断面扩散加权成像 (DWI) 和表观扩散系数 (ADC) 序列;21例行横断面T1WI抑脂序列增强扫描, 对比剂为Gd-DTPA, 用量为0.2 ml/kg。扫描层厚4 mm, 层间距1.2 mm, 视野22~26 cm, 矩阵256×256, 激励次数4次。
1.3 图像分析
由2名从事腹部影像诊断的放射科医师采用双盲法分别阅片, 意见不一致时经双方讨论后达成一致, 观察内容包括肿瘤部位、大小、分隔数和分隔厚度、结节或乳头状突起 (实性成分) 的最大径、有无腹膜种植、腹水及淋巴结转移。分隔数分为3个等级 (>10个, 5~10个, <5个) [3]。肿瘤大小和实性成分径线取最大径, 分隔厚度测量最厚处, 分别测量3次取平均值。肿瘤双侧分布、实性成分、厚分隔 (>3 mm) 、腹水、腹膜种植、淋巴结转移提示恶性[3,8]。
1.4 血清HE4测定
所有受检者均于术前1周取清晨空腹肘静脉血3 ml, 分离血清, 采用ELISA法测定血清HE4含量, 试剂盒购自上海罗氏诊断产品有限公司。HE4参考值范围参照说明书:<40岁, 0~60.5 pmol/L;40~49岁, 0~76.2 pmol/L;50~59岁, 0~74.3 pmol/L;60~69岁, 0~82.9 pmol/L;≥70岁, 0~104 pmol/L。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0软件, 计量资料比较采用成组t检验;计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法;实性成分和厚分隔对应的血清HE4含量鉴别两组肿瘤的最佳临界值及其敏感度、特异度采用ROC曲线分析;实性成分、厚分隔和血清HE4含量诊断BOT和I期EOC的总确诊率采用Logistic回归分析, P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组肿瘤的MRI特点
两组肿瘤部位、大小、分隔数、腹水例数差异无统计学意义 (P>0.05) 。两组间肿瘤实性成分、厚分隔出现率差异有统计学意义 (χ2=7.198、8.643, P<0.05) , 实性成分最大径、分隔厚度差异有统计学意义 (t=-6.869、-2.075, P<0.05) , 见表2。ROC曲线分析结果显示, 实性成分最大径、分隔厚度鉴别两组肿瘤的曲线下面积、最佳临界值及其敏感度、特异度分别为0.84、26.3 mm、83%、81%和0.81、4.4 mm、94%、75% (图1) 。由于病例数少, 两组均未见肿瘤腹膜种植转移。
2.2 实性成分、厚分隔、双侧、大小、分隔数对应两组间血清HE4含量
EOC组血清HE4含量明显高于BOT组[ (107.45±66.81) pmol/L对 (74.05±25.48) pmol/L, t=-2.326, P<0.05]。BOT组和EOC组分别有16例和17例患者血清HE4含量升高。实性成分、厚分隔、双侧、大小、分隔数对应两组间血清HE4含量差异见表3。双侧、大小、分隔数分别对应的两组血清HE4含量差异无统计学意义 (P>0.05) 。出现实性成分和厚分隔的EOC组血清HE4含量均明显高于BOT组 (t=-2.61、-2.74, P<0.05) (图2~5) 。由于病例数少, 双侧、腹水和腹膜种植对应的两组间血清HE4含量差异无统计学意义 (P>0.05) 。
图1实性成分最大径 (A) 和分隔厚度 (B) 鉴别BOT和I期EOC的ROC曲线
注:*与BOT组比较, P<0.05
图2女, 66岁, 右侧卵巢交界性浆液性囊腺瘤。轴位T2WI抑脂序列示2个壁结节 (箭) , 最大径为18.4 mm, 患者血清HE4含量为92.4 pmol/L
图3女, 59岁, 左侧卵巢浆液性囊腺癌 (I期) 。轴位T2WI抑脂序列示1个壁结节 (箭) , 最大径为51 mm, 患者血清HE4含量为110 pmol/L
图4女, 24岁, 左侧卵巢交界性黏液性囊腺瘤。轴位T2WI抑脂序列示病灶为伴厚分隔多房囊性, 患者血清HE4含量为75.4 pmol/L
图5女, 64岁, 左侧卵巢黏液性囊腺癌 (I期) 。轴位T2WI抑脂序列示病灶分隔数较少, 患者血清HE4含量为112 pmol/L
ROC曲线分析结果显示, 实性成分和厚分隔对应的血清HE4含量的曲线下面积、最佳临界值及其敏感度、特异度分别为0.78、108.95 pmol/L、58%、87%和0.70、105.42 pmol/L、55%、84%。见图6。Logistic回归分析得出实性成分、厚分隔、血清HE4含量诊断BOT和EOC的确诊率分别为75.0%和83.3%, 总确诊率为78.6%。
图6实性成分 (A) 和厚分隔 (B) 对应的血清HE4含量鉴别BOT和I期EOC的ROC曲线
3 讨论
BOT直径多大于10 cm, 厚分隔, 囊内赘生物, 局灶性囊壁肿块, 乳头状突起[9]。肿瘤实性成分为不同程度核异型的卵巢上皮细胞覆盖乳头状纤维血管核心, T1WI、T2WI常表现为等信号, 根据MRI信号特点难以鉴别BOT和I期EOC。国外研究表明, 卵巢良、恶性肿瘤的囊性成分、实性成分ADC值差异无统计学意义, 因此尽管DWI低信号、高ADC值提示卵巢良性肿瘤, 但是仅依据DWI信号和ADC值有时难以将卵巢恶性肿瘤和BOT与卵巢良性肿瘤相鉴别[10]。动态MRI对比增强时BOT囊壁和分隔有不同程度的强化, MRI动态对比增强对BOT和I期卵巢癌鉴别意义不大[10,11]。因此, 尽管BOT临床表现为良性包块, 但其影像学表现与早期卵巢癌鉴别较困难[3,10]。
本研究结果表明, BOT和EOC的影像学特征较为相似, 两组肿块均多表现为伴有实性成分的多房囊性病灶, 但I期EOC实性成分和厚分隔出现率较BOT高, 实性成分最大径和分隔厚度大于BOT, ROC曲线分析显示, 实性成分最大径及分隔厚度鉴别两组肿瘤的最佳临界值分别为26.3 mm和4.4 mm, 与文献[2,3,12]报道大致相符, 推测其原因为I期EOC较BOT细胞分化差, 且伴有间质浸润。因此, 对于术前MRI发现肿块实性成分>26.3 mm、分隔较厚>4.4 mm者应高度警惕卵巢癌的可能。
本研究中, 两组间肿瘤部位、大小差异无统计学意义, 根据肿瘤部位、大小难以鉴别BOT和I期EOC, 与赵旸等[2]的报道一致。本研究显示, BOT和囊腺癌均有较多的分隔数, 两组间肿瘤分隔数差异无统计学意义, 与文献报道[13]相符, 推测病灶分隔数可能与直径相关, 大病灶产生大量腺体和液体物质, 导致分隔数增加。Shen-Gunther等[14]回顾性分析了125例卵巢肿块, 58%的BOT和73%的卵巢癌出现腹水, 但是后者多为晚期 (III、IV期) 卵巢癌, 本研究中两组腹水发生率差异无统计学意义, 与上述报道相符。
目前卵巢肿瘤常规检测的肿瘤标志物是CA125。但其特异性及敏感性较低, 容易出现假阴性或假阳性结果。与CA125相比, HE4的敏感性更高、特异性更强, 尤其是在作为早期无症状阶段的I期卵巢癌中[5,6], 本研究显示EOC组血清HE4含量高于BOT组 (P<0.05) , 与上述报道相符。
由于HE4敏感性、特异性较高, 其明显升高提示EOC, 但不能显示肿瘤的形态特征, 血清HE4含量结合影像学表现有助于两种疾病的术前鉴别诊断。本研究中, 出现实性成分和厚分隔的EOC患者血清HE4含量明显高于BOT患者 (P<0.05) , 推测HE4基因可能与肿瘤的转移及侵袭力有关[15]。Logistic回归分析得出实性成分、厚分隔、血清HE4含量诊断两组肿瘤的总确诊率为78.6%, 优于单独使用MRI、HE4诊断早期卵巢癌[16,17]。
由于本研究未对肿瘤实性成分的数目进行分析, 两组间实性成分数目及其对应的血清HE4含量是否存在差异有待进一步研究。
总之, 尽管BOT与I期EOC临床及影像学表现相似, 但I期EOC出现实性成分和厚分隔的概率较前者高, 实性成分最大径、分隔厚度大于BOT, 实性成分、厚分隔对应的血清HE4含量高于BOT, 这些特征有助于两种疾病的术前鉴别诊断, 但最终确诊需依靠病理检查。
摘要：目的 探讨MRI、血清人附睾分泌蛋白4 (HE4) 在卵巢交界性肿瘤 (BOT) 和I期上皮性卵巢癌 (EOC) 中的鉴别诊断价值。资料与方法 选择经病理证实的32例BOT患者为BOT组、24例I期EOC患者为EOC组, 均行MRI检查, 并采用ELISA法检测术前血清HE4含量, 比较两组MRI表现及术前血清HE4含量。结果①两组肿瘤部位、大小、分隔数差异无统计学意义 (P>0.05) ;EOC组实性成分和厚分隔的出现率高于BOT组 (P<0.05) , 实性成分最大径和分隔厚度均大于BOT组 (P<0.05) 。②两组间不同肿瘤大小、不同分隔数及双侧肿瘤患者的血清HE4含量差异无统计学意义 (P>0.05) ;出现实性成分及厚分隔的EOC组血清HE4含量明显高于BOT组 (P<0.05) ;实性成分和厚分隔对应的血清HE4鉴别两组肿瘤的最佳临界值及其敏感度、特异度分别为108.95 pmol/L、58%、87%和105.42 pmol/L、55%、84%。实性成分、厚分隔、HE4含量诊断两组肿瘤的总确诊率为78.6%。结论 肿瘤实性成分增大、分隔增厚及血清HE4含量升高有助于鉴别BOT和I期EOC。
关键词：卵巢肿瘤,磁共振成像,附睾分泌蛋白质类,诊断, 鉴别,女 (雌) 性
人附睾分泌蛋白 篇2
1 HE4生物学特性
HE4基因位于人染色体20q12-13.1,是Kirchhoff等[1]1991年在人附睾远端上皮细胞中发现的,是一种与精子成熟有关的蛋白酶抑制剂。由5个外显子及4个内含子组成,全长约12kb,编码分子量为1.3×103k D的蛋白质。HE4归属乳清酸性蛋白家族,是一种酸性蛋白,其蛋白结构含4个二硫键核心区域,含有8个半胱氨酸组成的乳清酸性蛋白结构,乳酸蛋白结构中有1个抑制性的环结构,插入到蛋白酶活性结果区起抑制蛋白酶的作用,与细胞外蛋白酶抑制剂有同源性。HE4具有免疫调节作用及抑制细胞增殖作用。
2 HE-4在组织中的表达
研究者们对HE4进行了大量研究,国外学者通过采用核糖核酸印记杂交、聚合酶链式反应、免疫组化、基因芯片等方法,对HE-4蛋白组织定位,发现HE-4在人正常组织及肿瘤组织中均有表达。在正常组织中主要分布在附睾、曲细精管、输精管上皮、子宫内膜、输卵管上皮等生殖系统上皮,还发现在乳腺腺上皮、呼吸道上皮、肾脏远曲小管、结肠黏膜、唾液腺也有表达。在肿瘤组织中,其中子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、肺鳞癌低水平表达,在移行细胞癌、胰腺癌、肺腺癌、乳腺癌中等水平表达,在浆液性卵巢癌中表达最高,而在正常卵巢组织、肝、脾、淋巴结、肌肉、脑、神经、淋巴组织中不表达。
3 HE-4在妇科肿瘤中的表达
3.1 HE-4在卵巢癌中的表达卵巢癌发病率居妇科恶性肿瘤第3位,但病死率居妇科恶性肿瘤之首,是严重威胁妇女身心健康及生命安全的恶性肿瘤。这是因为卵巢的胚胎发育及内分泌功能比较复杂,其发生、发展隐匿,卵巢癌早期无明显的临床表现,缺乏有效的筛查手段,绝大部分患者发现时已为中晚期,5年生存率为20~30%,而早期卵巢癌患者5年生存率为70~90%,早期发现对卵巢癌患者非常重要。临床上需要寻找一种灵敏性及特异性较高的标志物,以提高卵巢癌的诊断水平。CA125是目前应用最广的卵巢上皮性肿瘤标志物,常作为卵巢癌诊断、鉴别诊断和疗效观察的主要指标。CA125对子宫颈腺癌、子宫内膜癌诊断有一定的敏感性,但在子宫内膜异位症、炎症患者中也会升高,且在生理情况下如妊娠期也会增高。由于CA125缺乏特异性,易出现假阳性或假阴性,在一定程度上限制了CA125的应用。目前发现HE-4在正常组织、良性肿瘤中无表达或低表达,而在卵巢癌中高表达,对卵巢癌的早期诊断与鉴别有重要意义。有研究者[2]将HE4基因转染人卵巢癌细胞,在体外试验发现明显抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭,体内试验有抑制肿块的形成,发现HE4过表达,能显著促进肿瘤细胞调亡及粘附,提示HE4升高可能为患者机体的一种防御反应。
多个大样本临床研究发现HE4较CA125有更高特异性。有学者检测卵巢癌、盆腔良性疾病、正常妇女血清CA125、HE-4水平,结果显示HE4诊断卵巢癌的特异性高于CA125,两者联合检测可以提高诊断正确率,对于患有盆腔包块妇女能预测其患卵巢癌的风险性。徐春琳等[3]在血清人附睾蛋白4对卵巢上皮性癌的诊断价值中,对健康妇女、卵巢良性上皮性肿瘤、卵巢交界性肿瘤、卵巢癌患者中的HE4、CA125检测,发现HE4、CA125单项检测卵巢癌的敏感性差异无统计学意义,HE4单项检测的敏感性高于HE4+CA125联合检测[3]。有研究者发现,HE4在不同期别的卵巢癌中的敏感性不同,Ⅰ期-Ⅱ期、Ⅲ期卵巢癌中,HE4的敏感性分别为62.4%~82.7%、74.6%~92.5%,特异性分别为86.3%、96.0%。HE4在卵巢子宫内膜样癌、卵巢浆液性癌高表达,在透明细胞癌组织中表达水平较低,而在卵巢黏液性癌组织中几乎无表达。提示HE-4在不同类型卵巢癌中表达不同。有学者[4]对卵巢癌患者血清HE-4随访测定,发现卵巢癌术后、病情好转者,HE-4水平有所降低,血清HE4可用以监测病情的进展。
3.2 HE4在子宫内膜癌中的表达子宫内膜癌是发生于子宫内膜上皮的恶性肿瘤,是女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一,占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%。随着生活水平的提高、寿命的延长、肥胖、内分泌代谢疾病人群增加,其发病率、病死率呈上升及年轻化趋势。
子宫内膜癌的发生是一个多因素、逐步缓慢过程,最典型的症状是绝经后阴道出血、未绝经者可表现为月经量增多、经期延长或月经紊乱。对于子宫内膜病变的检查及诊断,临床上可通过超声、诊断性刮宫、宫腔镜等检查。超声检查快捷、方便、无创,能作为子宫内膜病变筛查、随访的手段,但存在很高的漏诊率;诊断性刮宫是临床常用方法,用于子宫内膜病变的诊断,因是盲刮,漏诊率仍高;诊断性刮宫结合宫腔镜检查使漏诊率降低,提高了敏感性及特异性,但宫腔镜检查也是有创性检查;提高早期诊断率,可改善子宫内膜癌患者的预后,但目前尚未发现特异、敏感均高的血清学标志物。血清CA125是临床上经典的肿瘤标志物,但只有小部分子宫内膜癌患者表现为CA125水平升高,有子宫外转移者,血清CA125会升高。但卵巢肿瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、肺癌等也可出现CA125异常升高,在鉴别诊断上仍显不足。HE4是近年来备受关注的肿瘤标志物,在子宫内膜癌的诊断、预后判断、疗效检测等有一定价值,较CA125而言,有更高的敏感性和特异性。目前研究发现在子宫内膜癌中HE-4基因和蛋白的表达明显高于正常对照组[5]。子宫内膜癌患者及正常对照组血清HE4水平,发现不论期别、分化级别,子宫内膜癌组与正常对照组HE-4水平的比较有统计学意义。进一步对子宫内膜癌患者研究发现,无肌层浸润与有肌层浸润相比,血清HE4水平有统计学意义;肌层浸润深度<1/2与≥1/2相比,血清HE4水平有统计学意义。子宫内膜癌患者HE4高水平与患者绝经、年龄、FIGO分期晚期、淋巴结阳性等密切相关。杨彩虹等[6]研究发现HE4与FIGO分期呈正相关,与患者年龄、病理类型、病理分级不相关。马荣等[7]对61例子宫内膜癌患者及子宫内膜正常的对照组的血清HE4检测发现,子宫内膜癌组血清HE-4水平高于对照组,Ⅰ期、Ⅱ期子宫内膜癌患者血清HE4差异无统计学意义,Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期子宫内膜癌患者血清HE4差异均有统计学意义。国外的学者研究显示,无论子宫内膜癌的分期、分级,患者血清HE4浓度均高于正常对照组[8]。有研究表明HE4水平在判断子宫内膜癌原发肿瘤直径大小与肌层浸润有相关性[9]。特异度95%,CA125检测子宫内膜癌的敏感度为33%,HE4为66%[10]。血清HE4和CA125联合检测诊断子宫内膜癌的价值发现,在受试者工作特征曲线下,特异度95%,HE4、CA125、HE4+CA125敏感度分别为41.4%、22.6%、46.0%。以上均提示HE4可能成为子宫内膜癌敏感度高的检测指标。
3.3 HE4在子宫颈癌中的表达子宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤,高发年龄为50~55岁,近年来有年轻化趋势。对于宫颈癌晚期,5年生存率无明显提高。影响宫颈癌发病因素很多,早发现、早诊断是提高子宫颈癌治愈率的关键。目前临床上宫颈癌筛查、监测复发方法有:阴道镜、宫颈液基细胞学、宫颈活检、宫颈锥切、盆腔核磁等检查。由于受多种因素的影响,每年仍有早期宫颈癌的漏诊,尤其宫颈腺癌、内生型肿瘤的漏诊。目前尚未发现较好的宫颈癌的肿瘤标志物。有学者[11]在研究HE4在宫颈癌中的表达发现,HE4在正常宫颈组织、低度宫颈上皮内瘤变、高度宫颈上皮内瘤变、宫颈癌组织中的表达程度不同;宫颈癌中HE4表达显著高于正常宫颈组织。HE4在宫颈癌与正常宫颈组织中的表达,差异有统计学意义;在正常宫颈、低度宫颈上皮内瘤变、高度宫颈上皮内瘤变、不同级别宫颈上皮内瘤变中的表达,差异无统计学意义。HE4在宫颈癌组织侵润深度、腹膜后淋巴结转移情况、高危型HPV感染等具有相关性,深肌层浸润的宫颈癌组织中表达高于浅肌层浸润者,有腹膜后淋巴结转移者中的表达高于无腹膜后淋巴结转移者,高危型HPV感染的宫颈癌中的表达高于无高危型人乳头瘤状病毒感染者。以上研究提示HE4在子宫颈癌中高表达,HE4有可能成为子宫颈癌早期诊断的肿瘤标志物,但目前国内外对于HE4在宫颈癌中的研究甚少,HE4是否能作为宫颈癌的标志物,还需进一步的研究。
4 HE-4在良性肿瘤中的表达
有文献报道女性盆腔良性疾病患者中有部分患者的血清HE4水平增高,但增高水平有限[12]。有学者在子宫内膜异位症、卵巢癌、子宫内膜癌、健康人中联合检测HE4、CA125,发现HE-4在非卵巢性子宫内膜异位症中升高,在卵巢性子宫内膜异位症中下降,而CA125均增高。超声提示卵巢包块的患者,只CA125升高,可能为子宫内膜异位症或其他良性肿瘤;只HE4升高,可能为卵巢癌或子宫内膜癌等恶性肿瘤;若二者均增高,可能为卵巢癌。李秋丽等[13]在研究妇科良性疾病患者在外周血HE4水平分布状况研究中显示,HE4的最高检测值,卵巢良性肿瘤组97.32pmol/L,卵巢囊肿组66.47 pmol/L,畸胎瘤组69.52 pmol/L,子宫内膜异位症组92.84pmol/L,子宫肌瘤组87.16pmol/L,子宫腺肌病组92.35pmol/L,输卵管积水组65.53pmol/L,妇科良性疾病患者外周血HE4水平随年龄的增长而升高,同年龄段妇科良性疾病种类对外周血HE4水平无影响。
近年来有学者对健康人群血清HE4水平进行调查。结果表明不同年龄的健康男女人群其血清水平存在一定差异;不同地域健康者的血清水平存在一定差异。目前研究发现亚洲人群的HE4参考值与欧美人群存在差距。在疾病、地域因素外,有研究者[14]发现随年龄增加,血清HE4水平升高。美国学者研究179例健康组,94.4%健康女性HE4测试值≤150 pmol/L。韩国学者研究2 182例健康者97.5%的上限为33.2 pmol/L;我国研究者对224例健康女性进行检测,结果发现<40岁,<59.6 pmol/L,>40岁,<62.4 pmol/L。由此可见不同地域人群存在较大差距,还需要大样本检测制定适合各地的标准,更好的应用于临床。我国学者研究发现年龄、良性疾病的构成比是影响HE4参考值的因素[15]。因此,有待于在不同地区和人群中,进行大规模的临床研究,确定适合我国人群的参考区间。
人附睾分泌蛋白 篇3
1资料与方法
1.1一般资料选取本院2013年3月~2015年3月128例妇科肿瘤患者,年龄23~41(32.8±3.2)岁。经临床或病理诊断,妇科良性良性病变53例,非粘液性上皮性卵巢癌37例,子宫内膜腺癌38例。均为绝经前妇女。患者均通过CT或彩超检查,显示均无肺癌、乳腺癌、结肠癌等其他癌性病变。并选取同时期的32例健康者作为对照组。
1.2方法患者均经HE4、CA125的检测,患者均在术前非经期清晨空腹状态下采集静脉血液,将血清分离,放置到-80℃环境下待测。血清HE4测定选用双抗体夹心酶联免疫吸附法。血清CA125测定采用电化学发光免疫法。均严格按照试剂盒说明书执行操作。正常参考值分别为150pmol/L、35U/ml。
1.3统计学分析数据均采用软件SPSS 7.0系统分析处理,非正态资料以中位数表达,以Z检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
卵巢癌组、子宫内膜癌组患者的血清HE4均高于良性病变组与对照组(P<0.05);良性病变组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。卵巢癌组CA125与子宫内膜癌组、对照组、良性病变组比较均明显上升(P<0.05),子宫内膜癌组CA125与良性病变组间无明显差异(P>0.05);子宫内膜癌、良性病变组CA125与对照组比较明显上升(P<0.05)。见附表。
3讨论
3.1 HE4结构HE4基因是WFDC2,为编码13 k D的一种蛋白,此类蛋白通过糖基化作用产生比较成熟的蛋白,糖基化主要是一个缩氨酸+两个特征性乳清酸蛋白(WAP)结构域所形成,在结构域中有1个4-二硫化中心,此中心内有8个半胱氨酸残基[1]。在人的染色体内HE4基因处在20q12-13.1位置,此处具有很多编码WAP结构域蛋白相关基因结构。对WAP基因进行研究,其家族内的大多数成员可以发挥抗蛋白酶的作用,与细菌脂多糖进行有效结合,具有宿主防御能力,且可发挥抗炎效果[2]。
3.2 HE4在组织中的表达HE4最初是Kirchhoff等人在1991年的研究报道中提出的,发现于附睾远端上皮组织内,开始对其研究时认为其是与精子成熟具有一定关系的一种蛋白酶抑制剂。在1999年,Schummer等人在实验中通过c DNA阵列比较杂交法、RT-PCR等途径对卵巢癌与癌旁组织进行HE4基因表达研究。经研究分析发现,卵巢癌组织内的HE4m RNA呈现出高表达,癌旁组织中并未显示表达。Drapkin等人在研究中观察到,93%浆液型与100%子宫内膜型EOC患者存在HE4表达,50%透明细胞癌患者中HE4显示阳性,通过检测HE4,其可在肺腺癌、部分乳腺癌、移行性子宫内膜癌、胰腺癌患者中具有中度或高度的表达,对以上类型的癌症病变进行比较,卵巢浆液性癌具有更高的表达[3]。
注:与对照组比较,#:P<0.05;与良性病变组比较,*:P<0.05
3.3 HE4对卵巢癌的诊断卵巢恶性肿瘤对女性身心产生极为不利的影响,HE4在卵巢恶性肿瘤患者出现高表达,但其生物作用并未得到明确解释[4]。有学者认为,HE4在患者发生卵巢恶性肿瘤的早期、晚期均呈现出过度表达,但表达机理未得到明确判断[5]。目前,在临床患者对卵巢癌进行检测时,血清CAl25具有较广泛的应用,但CAl25并无较高的敏感度及特异度,因此将血清HE4引入卵巢癌的临床诊断具有重要意义。宓淑芳在研究中检测血清HE4对鉴别诊断妇科盆腔良恶性肿瘤的临床应用价值,结果显示恶性肿瘤组的血清HE4、CA125水平分别为(411.6±276.8)pmol/L与(399.7±218.7)U/ml,与良性肿瘤组和对照组比较均显著提高,差异均有统计学意义(均P<0.05),良性肿瘤组血清HE4水平与对照组比较并无显著差异,但良性肿瘤组血清CA125水平与对照组进行比较具有较为显著差异性(P<0.05);HE4单项检测恶性肿瘤组敏感度为72.22%,特异度为100%,CA125单项检测良性肿瘤组敏感度为77.78%,特异度为66.67%[6]。郑丽娥等[7]在研究中观察到,HE4诊断卵巢恶性肿瘤所具有的敏感性及特异性与CA125比较均明显提高,与CA125进行联合应用所达到的敏感性最高,血清HE4及组织HE4含量均与卵巢恶性肿瘤病理分型及临床转归均存在密切相关性。
3.4 HE4在子宫内膜癌诊疗中的应用子宫内膜癌在女性生殖器官中是比较常见的一种恶性肿瘤,近些年来此疾病的发生率及病死率有逐年上升的趋势。目前临床中对子宫内膜样癌进行诊断时,通常采用有创检查方法,并无较高敏感性及特异性的肿瘤标志物[8]。HE4在子宫内膜样癌中具有较高的表达,且其与病症的分期具有一定关系。大量实验发现HE4对早期卵巢癌及子宫内膜样癌是比较重要的一种肿瘤标记物,对子宫内膜癌预后评定具有作用。在本文研究中,子宫内膜癌组患者的血清HE4高于良性病变组与对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。蔡斌[9]在综述中提到,有研究发现,子宫内膜癌组中HE4表达明显高于对照组,在特异性均为95%时,HE4和CA125敏感性分别是67%、30%,HE4和CA125联合应用效果更为显著。
3.5 HE4对妇科良恶性肿瘤的诊断当卵巢包块出现,HE4和CA125均上升的现象,说明其为卵巢癌的几率更大;当单纯CA125上升时,则可考虑此病变为卵巢子宫内膜异位症或其他良性疾病;若单纯HE4上升时,可考虑病变为卵巢癌或子宫内膜癌等恶性肿瘤[10]。在本文研究中,HE4对卵巢癌、子宫内膜癌诊断时具有较高表达,但对良性肿瘤并无较高表达,但CA125对妇科良性疾病具有较高表达,尤其绝经前更加突出,因此绝经前对妇女附件包块进行良恶性诊断时,HE4与CA125比较敏感性更高。
摘要：选取本院2013年3月2015年3月128例妇科肿瘤患者,并选取同时期的32例健康者作为对照组,均采用人附睾蛋白4诊断,观察HE4的应用价值。结果卵巢癌组、子宫内膜癌组患者的血清HE4均高于良性病变组与对照组(P<0.05);良性病变组与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。人附睾蛋白4对卵巢癌、子宫内膜癌患者有较高的诊断率,但对妇科良性肿瘤无明显作用,常与其他检测指标联合应用,以便降低漏诊率。
关键词：人附睾蛋白4,妇科肿瘤,卵巢癌,子宫内膜癌
参考文献
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[9]蔡斌.人附睾蛋白4在妇科肿瘤诊断及监测中的应用[J].实用妇产科杂志,2012,28(1):25-27.
人附睾分泌蛋白 篇4
1 HE4的来源与分子基础
HE4最早在1991年由Kirchhoff等[2]发现于附睾上皮组织, 为酸性小分子分泌型糖蛋白, 是乳清酸蛋白 (whey acidic protein, WAP) 结构域家族蛋白中的一员。HE4基因又名WFDC2 (WAP four-disulfide core domains 2) , 位于20q12-q1312, 全长11 178 kb, 编码124个氨基酸的HE4蛋白前体。该蛋白前体NH2端为一段30个氨基酸的信号肽, 剪切后成为成熟的分泌型蛋白, 分子质量约10 ku, 第15位氨基酸N-糖基化后成为分泌型糖蛋白, 分子质量约25 ku, 远小于CA125的200~1000 ku, HE4蛋白前体第32~73, 76~123位氨基酸形成两个特征性乳清酸蛋白结构域, 核心部位由8个半胱氨酸残基形成4个二硫键, 称4二硫键核 (four-disulfide cores, 4-DSC) [1]。4-DSC蛋白家族多为蛋白酶抑制剂, 如丝氨酸蛋白酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、胰凝乳蛋白酶抑制剂和肝细胞生长因子激活蛋白抑制剂等。Chhikara等[3]研究证实, HE4是一种新的跨类蛋白酶抑制剂, 它可能会有助于抵抗蛋白水解性质的微生物毒力因子。
2 HE4在子宫内膜癌中的研究
2.1 HE4在组织中的表达
国外研究采用组织微阵列技术 (tissuemicroarray) 和寡核苷酸微阵列技术 (oligonucleotidemicroarray) 对HE4蛋白进行组织定位, 显示正常组织中HE4主要分布在生殖系统上皮如在附睾、曲精细管、输精管, 输卵管上皮和子宫内膜, 其余乳腺的腺上皮, 呼吸道上皮、肾脏远曲小管、结肠黏膜、唾液腺中均有表达, 恶性肿瘤组织中高表达于卵巢浆液性癌, 肺鳞癌次之, 子宫内膜癌、移行细胞癌乳腺癌和胰腺癌等中等表达, 但是它们中也有个别相当于卵巢浆液性细胞癌的表达水平。
2.2 HE4在子宫内膜癌中血清学与组织学表达的关系
国外研究HE4与子宫内膜癌关系较早, Drapkin[4]及Galgano[5]在子宫内膜癌组织及细胞株中发现HE4m RNA和HE4蛋白的明显高表达, 认为HE4具有作为子宫内膜癌的肿瘤标志物的候选条件。2005年Drapkin等[4]研究认为HE4是一种由浆液性卵巢癌和子宫内膜癌过表达的糖蛋白。Moore R[6]及Montagnana M[7]相继报道将血清HE4检测应用于子宫内膜癌中。随后国内外开始大量的研究HE4在子宫内膜癌的检测。杨彩虹等[8]应用免疫组织化学法检测子宫内膜癌组及正常对照组 (包括正常组及子宫内膜增生组) 中的HE4蛋白的表达水平;应用酶联免疫吸附法检测血清中HE4水平。结果发现。HE4主要表达于子宫内膜细胞的细胞质中, 而细胞膜和细胞核不着色。在子宫内膜癌组织中表达高于正常对照组及子宫内膜增生组, 提示HE4可能参与了肿瘤的发生和发展。子宫内膜癌组织中HE4的表达与血清中的HE4水平呈正相关, 因此血清中HE4水平能代表子宫内膜癌组织中HE4的表达水平, 血清中HE4水平能反应子宫内膜癌的进展情况。
2.3 作为子宫内膜癌的肿瘤标志物, HE4的敏感性和特异性
作为传统的肿瘤标记物, CA125一直作为子宫内膜癌患者治疗效果监测的指标, 与子宫内膜癌分期、手术、转移及复发有关。但CA125在良性疾病中也升高, 在鉴别诊断方面仍显不足, 并且对1期子宫内膜的诊断缺乏敏感性。HE4作为子宫内膜癌的肿瘤标志物, 比CA125更有优势, 敏感性和特异性优于CA125, 尤其在区分良恶性子宫内膜病变中及早期子宫内膜癌的诊断中。在Zanotti L[9]研究中发现, 当特异性同为95%时, HE4的敏感性为66%, CA125为33%, 两种标记物联合检测为64%。赵灵琴[10]在对80例子宫内膜癌患者和27例子宫良性肿瘤患者行血清HE4和CA125检测发现, 病例组HE4水平明显高于正常值, 与对照组相比, CA125差异不明显, 而HE4则有明显差异, 血清HE4的灵敏度均高于CA125, 证明HE4在鉴别良恶性子宫肿瘤方面比CA125更有价值。该研究最重要的发现是在Ⅰ期子宫内膜癌中HE4的诊断价值, 提示HE4单项检测对早期子宫内膜癌的检测优于CA125。而就联合其他肿瘤标识物而言, 赵灵琴[10]的研究结果为血清HE4单项检测的ROC-AUC值高于CA125单项检测, 而联合检测CA125及HE4的ROC-AUC值更高, 提示联合检测更有利于鉴别子宫内膜良恶性疾病。Omer等[11]研究也发现HE4在最佳分界点为59.7 pmol/L时;敏感性为75%和特异性为65.5%, 而术前联合检查测量HE4, CA 125, CEA, and S-AA, 敏感性可提高为84%。Angioli等[12]使用Mann-Whitney检验连续收集子宫内膜癌和子宫良性疾病的血清标本对CA125和HE4进行特异性分析, P<0.05, CA125在检测子宫内膜癌的敏感性为19.8%, 阳性预测值33.9%, 阴性预测值44.14%。而HE4在测试区间测试值小于70 pmol/L具有最佳的敏感性和特异性。检测子宫内膜癌的敏感性为59.4%, 特异性100%, 阳性预测值100%, 阴性预测值71.52%;HE4和CA125联合检测灵敏度是60.4%, 特异性为100%, 阳性预测值为100%。结果表明, HE4单独检测明显高于CA125, 但联合检测与单独检测差异无统计学意义。但Saarelainen等[13]通过多因素分析发现HE4和CA125联合检测来预测转移的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别71.4%、9.5%、55.6%、94.4%, 他们认为HE4和CA125联合检测是 (风险评分算法) 唯一的预测因素, 术前HE4和CA125联合检测来预测子宫内膜癌的转移更优于单独检测。
上述研究表明, 在1期子宫内膜癌病变中, HE4是最佳单用标志物。而HE4联合CA125或其他肿瘤标志物检测可能增加敏感度, 阳性和阴性预测值, 且较各自单独检测能获得更多的信息, 并能相互补充, 提高诊断率, 在预测转移及复发等方面的准确率更高。HE4可能是术前评估和子宫内膜癌患者的术后检测的新工具[14]。
2.4 HE4术前预测子宫内膜癌分期、术前评估以及治疗效果监测
子宫内膜癌患者的手术病理分期对于制定个体化治疗方案如手术范围、术后辅助治疗方案、预后评估等具有重要意义, 尤其对于需要保留生育/内分泌功能的早期子宫内膜癌患者, 临床分期的准确性显得尤为重要。
近年来众多研究表明, HE4水平与在判断子宫内膜癌原发肿瘤直径 (PTD>2 cm) 大小及肌层浸润 (MI>50%) 中有良好的价值相关[15,16]。国内蔡斌等[17]也研究证实血清HE4有助于子宫内膜癌的诊断, 子宫内膜癌者血清HE4水平与患者年龄 (高龄) 、肌层浸润深度 (深肌层侵犯) 、病灶范围 (弥漫型) 等有关。
很多研究也认为HE4可以预测淋巴结转移进而有助于手术方式的选择。Moore等[6]推测评估血清HE4水平可能是一个早期高危子宫内膜癌的简单、高效的方法, 同时可明确是否需要行淋巴结切除术及淋巴结切除术的范围。赵灵琴[10]回顾分析80例子宫内膜癌患者临床资料, 检测子宫内膜癌患者不同病理情况下的HE4水平, 研究结果显示, 子宫内膜癌患者术前HE4水平的高低与肿瘤浸润深度及淋巴结转移呈正相关, 故HE水平可预测淋巴结转移及肿瘤浸润深度, 进一步帮助手术方式的选择及术后病情的监测。
Omer等[18]研究结果同样提示HE4水平与肿瘤分期和分级正相关, 认为HE4有助于早期发现子宫内膜癌, 术前筛查可能有助于为预后及预后监测提供重要作用。Antonsen等[19]在一项前瞻性多中心研究中选取352例子宫内膜癌与子宫内膜不典型增生患者做子宫内膜癌的术前评估, 主要观察FIGO分期、肌层浸润、宫颈累及范围、淋巴转移以及组织学类型和肿瘤分级, 结果表明HE4水平与肿瘤分级、淋巴转移、肌层浸润、宫颈转移呈正相关。所有肿瘤标志物随着FIGO分期增加而明显升高。这个分析中强调联合肿瘤标记物可以用于预后因素的预测中。这些可以帮助妇科医生预测肌层浸润深度、宫颈累及程度以及淋巴转移的风险, 包括年龄等综合指数中, 诊断价值增加。这表明, 血清HE4是一个有用的客观指标, 在为子宫内膜癌患者计划治疗时, HE4可以作为一个临床资料和影像学的一个额外工具。但杨彩虹[8]认为HE4与FIGO分期呈正相关关系, 但与患者年龄、病理类型化、病理分级无相关关系。
HE4表达水平也是子宫内膜癌患者的一个预后因素。Bignotti[20]研究发现, 子宫内膜癌患者高水平HE4除了与患者FIGO分期晚、分化程度低、深肌层浸润、淋巴结阳性有关, 也与高龄、绝经、腹水阳性等密切相关。血清高水平HE4与患者低的总体生存率、肿瘤无进展期生存以及无瘤生存期密切相关。Zanotti[9]等在探讨HE4与临床病理特征和生存终点在子宫内膜患者潜在的相关性中发现, 多变量分析中, 术前高HE4水平可以作为独立预测因素预测低总存活期, 无瘤生存期及无进展生存期。在众多研究中也都证明了术后HE4水平明显低于术前, 可作为子宫内膜癌术后随诊监测的重要指标。
3 总结与展望
HE4是子宫内膜癌的早期诊断及疗效观察、预后判断、监测复发等方面都具有良好的诊断价值。Angioli等[14]使用Pub Med/Pub Med Central/MEDLINE数据库预先定义的关键字, 从1952年1月至2013年6月进行系统的文献检索, 将所有相关的临床研究分为“诊断、预后和疾病监测”3个部分, 公布的数据表明, HE4是迄今为止发现的最敏感最准确的子宫内膜癌标志物。诊断的最佳测定值在50~70 pmol/L间, 在肿瘤的各个阶段的特异性为100%, 灵敏度至少为78.8%。在预测疾病的分期及肌层的受累方面也有着重要的诊断价值, 这将为患者设定个体化的治疗方案并把它作为患者预后的指标。但由于不同种族和地域及年龄水平的差异, 目前我国HE4的参考区间尚处于探索阶段, 相信随着国内临床和实验室研究的进一步深入, 根据不同地区不同年龄的人群建立相应的HE4参考区间。作为子宫内膜肿瘤的标志物, HE4将会得到更广泛的应用。
摘要：人附睾蛋白4 (HE4) 是近年来发现的新型的血清学标志物, 目前在卵巢上皮性癌已经得到广泛应用。近来研究发现, HE4在子宫内膜癌组织中高表达, 国内外学者及机构已经就其高敏感性和特异性作为子宫内膜癌的肿瘤标志物开展研究。现就HE4在子宫内膜癌中的研究进展、临床意义等做一综述。
人附睾分泌蛋白 篇5
关键词：盆腔包块,卵巢癌,人附睾分泌蛋白,癌抗原125
盆腔包块是女性常见疾病, 需要采取必要的手段来对包块性质进行鉴别。癌抗原125 (CA125) 是临床上用于鉴别良恶性肿瘤的常用肿瘤标志物, 但是单独检测的灵敏度和特异性并不理想[1]。人附睾分泌蛋白 (HE4) 是近年来发现的一类蛋白, 与卵巢癌的发生发展密切相关, 对于良恶性肿瘤的鉴别具有一定价值[2]。本研究分析了HE4及CA125在盆腔包块性质鉴别中的临床应用价值。
1 对象与方法
1.1 对象
将2012年3月~2014年3月在广州市妇女儿童医疗中心 (以下简称“我院”) 确诊的卵巢癌 (卵巢癌组) 和卵巢良性肿瘤患者 (卵巢良性肿瘤组) 各100例纳入研究对象, 纳入标准: (1) 卵巢癌诊断符合《2012NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南 (第2版) 》[3]诊断标准; (2) 均经病理诊断证实; (3) 研究报请医院伦理委员同意且所有患者签署知情同意书; (4) 分期标准根据国际妇产科协会 (FIGO) 和国际妇科肿瘤协会 (IGCS) 制订的《FIGO/IGCS妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南》[4]标准。同时将同期在我院体检的100例健康者纳入研究作为健康对照组。卵巢癌组:年龄22~76岁, 平均 (47.73±7.48) 岁;卵巢上皮性瘤83例 (83%) , 其中卵巢浆液性囊腺癌58例, 卵巢黏液性囊腺癌12例, 卵巢混合性癌5例, 卵巢子宫内膜样癌4例, 卵巢透明细胞癌4例;特殊类型卵巢恶性肿瘤17例 (17%) , 其中卵巢肝样癌3例, 卵巢颗粒细胞瘤5例, 卵巢肝样留2例, 卵巢未成熟畸胎瘤3例, 无性细胞瘤、内胚窦瘤各2例;早期 (Ⅰ、Ⅱ期) 42例、进展期 (Ⅲ、Ⅳ期) 58例。卵巢良性肿瘤组:年龄22~80岁, 平均 (47.28±6.47) 岁;子宫内膜异位囊肿36例 (36%) , 卵巢成熟畸胎瘤42例 (42%) , 卵巢上皮性良性肿瘤18例 (18%) , 附件炎性包块4例 (4%) 。健康对照组年龄30~68岁, 平均 (47.44±6.26) 岁。三组年龄比较差异无统计学意义 (F=1.297, P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 标本采集方法
卵巢癌和卵巢良性肿瘤患者确诊后采集外周血5 m L, 健康对照组者在入组后即可采集外周血5 m L, 乙二胺四乙酸抗凝后于4℃, 3000 r/min离心10 min, 取上清保存于-80℃冰箱。
1.2.2 检测方法
采用Roche公司购买的酶联免疫吸附试剂盒检测血清中HE4的水平, 采用电化学发光法检测CA125含量, 仪器为罗氏E170型全自动免疫分析仪, 试剂为罗氏公司提供原装配套试剂, 严格按照试剂盒与仪器操作说明书进行。
1.2.3 阳性指标判断方法
CA125>35 U/m L、HE4>70μmol/L为阳性。三项指标联合检查时, 若超过两项为阳性则判断为结果为阳性, 反之则为阴性。灵敏度按照:真阳性人数/ (真阳性人数+假阴性人数) ×100%计算, 特异度按照:真阴性人数/ (真阴性人数+假阳性人数) ×100%计算, 阳性预测值按照:真阳性人数/ (真阳性人数+假阳性人数) ×100%计算, 阴性预测值按照真阴性人数/ (真阴性人数+假阴性人数) ×100%计算。
1.3 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析, 计量资料数据用均数±标准差 (±s) 表示, 两组间比较采用t检验;多组间比较采用方差分析。计数资料用率表示, 组间比较采用χ2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组受试者的血清HE4、CA125含量
经方差分析可知, 三组受试者的血清HE4、CA125含量比较差异有统计学意义 (P<0.05) ;且经两两比较可知, 卵巢良性肿瘤组患者的血清HE4、CA125含量均高于健康对照组, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 而卵巢癌组患者的血清HE4和CA125含量高于卵巢良性肿瘤组和健康对照组, 差异有高度统计学意义 (t=57.662, 56.241;50.97, 52.368;P<0.01) 。见表1。
注:与健康对照组比较, △P<0.01;与卵巢良性肿瘤组比较, *P<0.01;HE4:人附睾蛋白4;CA125:癌抗原125
2.2 HE4、CA125联合检测的敏感性与特异性
HE4、CA125联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均高于HE4、CA125单独检测, 差异有高度统计学意义 (χ2=20.726、34.070;37.557、31.893;33.920、34.368;23.669、31.685;均P<0.01) 。见表2。
注:与HE4比较, △P<0.01;与CA125比较, *P<0.01;HE4:人附睾蛋白4;CA125:癌抗原125
2.3 不同TNM分期卵巢癌患者的HE4、CA125含量
经方差分析可知, 不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量比较, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;经两两配对t检验比较可知, TNM分期越高、CA125和HE4含量越高, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表3。
注:与Ⅳ期比较, at=5.834、bt=13.453、ct=21.641、dt=6.143、et=13.492、ft=20.852, 均P<0.05;与Ⅲ期比较, gt=7.537、ht=18.059、it=9.391、jt=18.582, 均P<0.05;与Ⅰ期比较, kt=10.528、mt=9.708, 均P<0.05;HE4:人附睾蛋白4;CA125:癌抗原125
3 讨论
卵巢癌是女性最常见的三大恶性肿瘤之一, 其中以上皮癌所占比例最高, 占所有卵巢癌的85%以上, 对化疗具有较高的敏感性[5]。在临床实践中, 早期诊断疾病并给予化疗有助于改善疾病的预后。目前, 临床上用于检测和鉴别卵巢肿瘤的标志物包括CA125、CA199、CEA、CA724, 其中CA125被广泛用于卵巢癌的诊断。但是, CA125由上皮病变组织产生, 任何累及上皮组织的病变均可导致CA125水平升高, 这就会影响CA125对于卵巢癌和卵巢良性病变诊断的特异性[6]。临床上将CA125>35 U/m L作为判断指标阳性的标准, 但仅有50%~60%的早期卵巢癌患者血清CA125呈阳性[7,8,9]。且在生理情况下, 如月经期、妊娠期, 以及一些良性疾病, 如卵巢囊肿、子宫内膜异位症, 血清中CA125均会升高[10], 这无疑会影响CA125鉴别良恶性肿瘤的灵敏性和特异性, 在一定程度上也限制了CA125的应用价值。
近年来, 临床学者致力于探寻能够准确鉴别诊断盆腔包块性质、早期发现卵巢癌的指标。HE4基因最早是在人类附睾远端上皮细胞中发现的, 位于染色体20q2~13.1位置上, 编码HE4, 是一类以酸性、单信号肽和半胱氨酸丰富的多肽为特点的分泌蛋白[10,11]。现有研究认为, 在卵巢癌肿瘤组织中HE4基因高表达、而在癌旁组织中不表达, 并且在早期卵巢癌组织中HE4也呈不同程度的上调[12]。另外也有研究发现, 在卵巢癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞株中HE4均呈高表达[13]。这就提示HE4可作为盆腔包块性质鉴别的指标[14]。在本研究中, 通过分析三组受试者的血清HE4和CA125含量可知, 卵巢良性肿瘤患者的血清HE4与CA125含量均高于健康对照组, 但差异均无统计学意义 (P>0.05) , 而卵巢癌患者的血清HE4和CA125含量高于卵巢良性肿瘤患者和健康对照组。这就初步提示血清HE4和CA125检测有助于卵巢良恶性肿瘤的鉴别[15,16]。
CA125是临床应用较为广泛的一类肿瘤标志物, 但受限于灵敏度和特异性, 该指标不利于准确鉴别卵巢良恶性肿瘤[17]。灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值是判断检测效果的有效指标, 能够全面反映出检测结果的准确性[18]。随着HE4的发现, 通过CA125和HE4的联合检测, 卵巢癌诊断的灵敏度和特异性得到了大大的提高[19]。在本研究中, 通过分析CA125和HE4联合检测对卵巢癌的诊断价值可知, HE4、CA125联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均高于两项指标单独检测。这就说明CA125和HE4联合检测是鉴别盆腔包块性质的理想方法。为了进一步明确CA125和HE4联合检测对卵巢癌的诊断价值, 本研究分析了不同TNM分期患者的CA125和HE4含量, 由结果可知:不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量有差异, 且TNM分期越高、CA125和HE4含量越高。这就说明血清CA125和HE4含量与卵巢癌的分期相关, 是诊断卵巢癌和鉴别盆腔包块性质的理想指标, 国内外学者也有这方面的文献报道[20,21,22,23]。