神经内分泌因子（共8篇）
神经内分泌因子 篇1
摘要：目的评价益心舒胶囊对心力衰竭患者的临床疗效及神经内分泌因子的影响。方法将160例心力衰竭患者随机分为对照组 (60例) 与治疗组 (100例) 。对照组予西医基础治疗, 治疗组在西医基础治疗上加用益心舒胶囊治疗, 均治疗8周。观察两组患者治疗前后的中医证候计分、Lee氏心力衰竭积分、纽约心脏病学会 (NYHA) 分级、心脏彩超指标及血浆超敏C反应蛋白 (hsCRP) 、肌钙蛋白I (cTnI) 、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 、血管内皮生长因子 (VEGF) 等指标的变化。结果治疗组改善中医证候积分与Lee氏心力衰竭积分优于对照组 (P<0.01) ;两组治疗后均可明显降低血浆AngⅡ、hsCRP水平 (P<0.01) , 治疗组优于对照组 (P<0.05) 治疗后两组的NYHA分级及血浆VEGF水平均有所升高, 但组间无统计学意义 (P>0.05) 。结论在慢性心力衰竭治疗中加用益心舒胶囊能有效干预神经内分泌因子的表达, 改善患者临床症状。
关键词：益心舒胶囊,心力衰竭,神经内分泌因子
心力衰竭 (heart failure, HF) 是不同病因的心血管疾病发展到心功能受损的一种病理状态, 是临床上常见的循环系统综合征。益心舒胶囊是从益气养阴经典方生脉饮化裁而来, 能有效治疗慢性心力衰竭。本研究旨在观察益心舒胶囊对HF患者部分神经内分泌因子的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2006年3月—2008年4月上海中医药大学附属龙华医院心内科住院HF患者160例。入选标准:纽约心脏病学会 (NYHA) 心功能分级Ⅱ级～Ⅲ级;符合HF诊断及中医辨证属气虚血瘀证或气阴两亏证者;年龄40岁～85岁;原发病为冠心病、高血压性心脏病。研究病例随机分为治疗组 (100例) 与对照组 (60例) 。
治疗前两组患者心率、血压、年龄、性别、心功能分级及基础病变、中医辨证分型分布、合并疾病、用药分析、中医证候评分情况无统计学意义 (P>0.05) 。
1.2 用药方法
根据2005年ACC/AHA《成人慢性HF的诊断和治疗指南》推荐, 结合病情选择利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 、血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ) 受体拮抗剂 (ARB) 、地高辛等为心力衰竭治疗基础用药。治疗组予益心舒胶囊合用基础治疗西药, 口服益心舒胶囊 (贵州信邦制药股份有限公司) 每粒0.4 g, 3粒/次, 3次/日。对照组单用基础治疗西药, 口服。两组疗程均为8周。
1.3 观察指标
临床指标包括①中医证候积分 (心悸、胸闷、气短、面浮肢肿为主证, 分别记2分、4分、6分;神疲、乏力、自汗、口干、尿少, 腹胀等为次证, 分别记1分、2分、3分) ;②Lee氏心力衰竭积分 (积分1分、2分、3分、4分分别为有效、显效、无效、加重) ;③临床心功能改变 (NYHA分级) 。实验室指标包括血浆超敏C反应蛋白 (hs-CRP) 、AngⅡ、血管内皮生长因子 (VEGF) 。
1.4 疗效评定标准
采用Lee氏心力衰竭计分法、NYHA心功能分级法评定心功能的变化。中医证候疗效评定标准按积分法分显效、有效、无效、加重, 根据疗效指数判定。中医症状定量评价及分级标准[1]疗效指数= (疗前积分-疗后积分) /疗前积分。
1.5 统计学处理
采用治疗前后的自身对照和组间对照, 使用统计软件SPSS11.5进行处理。计量资料用均数±标准差
2 结果
2.1 中医证候疗效
治疗后两组的中医证候均有改善, 治疗组显效率明显优于对照组 (P<0.05) , 而两组的总有效率无统计学意义 (P>0.05) 。详见表1。
例 (%)
2.2 Lee氏心力衰竭积分疗效分析
治疗组与对照组在改善心力衰竭计分上疗效有统计学意义 (P<0.05 ) ;治疗组显效率明显优于对照组 (P<0.05) , 而总有效率两组比较无统计学意义 (P>0.05) 。详见表2。
例 (%)
2.3 NYHA心功能级别改善情况
两组患者NYHA分级治疗后均有改善, 但两组间无统计学意义 (P>0.05) 。详见表3。
例 (%)
2.4 益心舒胶囊对AngⅡ、hs-CRP、VEGF的影响
治疗后两组患者血浆AngⅡ、hs-CRP均明显下降 (P<0.01) , 治疗组更明显 (P<0.05) 。治疗后两组VEGF水平明显升高 (P<0.01) , 但组间比较无统计学意义 (P>0.05) 。详见表4。
3 讨论
心力衰竭是一种综合征, 包括心力衰竭症状、水液潴留的体征和静息时心脏结构或功能异常的客观依据;不仅有血流动力学方面的问题, 还包含了神经内分泌激活, 内皮功能紊乱, 心室重构等复杂的病理生理状态。因此心力衰竭的发生发展与神经内分泌及细胞因子激活密切相关[2] 。肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system, RAS) 调节着HF的整个病理过程, AngⅡ是RAS中起关键作用的效应肽, 可通过活化一系列转录因子而实现对基因转录的调节, 导致心肌肥大、坏死[3,4];CRP水平可反映冠状动脉病变炎症反应的强弱[5], 具有高敏感性和精确性的hs-CRP在炎症因子中具有代表性[6,7], 致炎细胞因子的激活可加重心肌病变, 促进心室重构, 诱导心脏收缩功能失调;VEGF是近年发现的特异性促血管生成因子, 可促进心肌侧支循环的建立, 改善心肌缺血[8], HF患者血浆VEGF与HF严重程度呈正相关[9]。因此, 调节相关的神经内分泌及细胞因子, 如降低AngⅡ、hs-CRP, 升高VEGF, 可能是防治心力衰竭的有效途径之一。
心力衰竭属于中医“心悸”“怔忡”“喘证”等范畴, 为本虚标实之证[10]。“心体阴而用阳”“心病之本必先伤于体而后损及用”, 故心气 (阳) 、心阴不足为心力衰竭的病理基础;心主血, 肺主气, 气血相贯;肾为先天之本, 寓元阴元阳, 心气心阳源于肾, 赖肾气肾阳以温煦。心肺肾虚后血行失畅, 水液内停可形成血瘀、水饮等标实之邪, 凌心射肺而成心悸喘促水肿等症候。故主张“心衰从虚论治”。益心舒胶囊由著名古方生脉散化裁而成, 由人参 (生晒参) 、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂共7味药组成。方中以人参、麦冬、五味子、黄芪益气复脉、养阴生津;丹参、川芎和山楂活血祛瘀、行气止痛, 组方科学合理, 虚实同治, 标本兼顾, 通过调补气血而助行血化瘀, 即所谓补虚祛瘀之意。
药理研究证明, 人参有显著提高心肌对缺氧的耐受能力, 能提高心排血量而不增加心率[11];黄芪的有效成分有较强的正性肌力作用[12], 可增强非特异性免疫功能[13];麦冬总皂甙及总多糖有明显增加小鼠心肌营养血流量的作用[14];丹参、川芎有抗血小板聚集, 改善微循环, 扩张外周血管, 保护血管内皮功能等 [15]。本研究证实益心舒胶囊与西药联合应用治疗心力衰竭, 不仅在改善中医症状、改善心功能方面优于单纯西药对照组, 而且还显著降低血浆AngⅡ、hs-CRP水平, 升高VEGF, 提示益心舒胶囊可能通过调节神经内分泌因子而发挥保护心肌, 改善心功能的作用, 对防治心力衰竭有确切疗效。
胃神经内分泌肿瘤临床病理分析 篇2
【关键词】 胃神经内分泌；肿瘤；病理分析
文章编号：1004-7484（2013）-12-7202-01
胃神经内分泌肿瘤（GNET）较少见，其生物学特性、恶性程度、病理学特征及预后差异很大，临床表现不典型，病理诊断标准也不统一，以致影响临床治疗及预后判断，本文探讨胃神经内分泌肿瘤（GNET）的病理分型、特点以及临床意义。
1 资料与方法
选择2011——2012年在我院行手术治疗的10例胃神经内分泌肿瘤患者的临床和病理资料。10例胃神经内分泌肿瘤患者中，男6例，女4例，年龄37-74岁，中位年龄56岁。所有标本经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，切片经苏木精-伊红（HE）染色和SP法免疫组化染色，抗神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn），癌胚抗原（CEA）及上皮膜抗原（EMA）、广谱细胞角蛋白（CK）、CD57等均为迈新公司即用型产品，DAB显色，阳性细胞的细胞浆呈黄色颗粒状，并设阳性和阴性对照。光镜观察组织学和免疫组织化学染色结果。
2 结 果
2.1 临床资料 本组10例GNET患者中，男6例，女4例，中位年龄为56岁。患者临床症状相似，主要是上腹部不适、隐痛，进食梗阻感，少数伴有黑便。肿瘤位于胃贲门部5例；胃窦部4例；胃体部1例。所有患者均作胃切除手术。
2.2 病理检查
2.2.1 大体观察病理分析 本组病理大体类型为7例溃疡型，2例为隆起型，1例为息肉状。肿块最大径1。5-12cm不等。
2.2.2 光镜观察 I型：典型类癌（1/10例），镜下特点为癌细胞形态较一致，中等大小，胞质较丰富，呈淡嗜伊红色或透亮，核呈圆形、卵圆形，居中，核分裂像罕见，癌组织排列较规则，形成巢状、岛屿状、梁索状或腺泡状、小管状结构，无坏死。
II型：不典型类癌（3/10例），镜下特点为癌细胞形态不一，大小不等，呈圆形、卵圆形或短梭形，胞质中等量，核呈圆形或卵圆形，染色质颗粒粗，核分裂易见，癌细胞排列成巢或片块状、菊形团样结构，坏死多见。可见少量的低分化腺癌和粘液腺癌成分。
Ⅲ型：小细胞癌（6/10例），镜下特点为癌细胞体积小，较一致，胞质稀少或呈裸核状，核圆形、卵圆形或短梭形，深染，细胞界限不清，弥漫成片，分裂像多见，见大量的坏死。
2.2.3 免疫组化染色 1例典型类癌，3例不典型类癌和6例小细胞癌，示syn和CgA弥漫阳性，CD57阳性，NSE弱阳性，CK，EMA、CEA均阴性。
3 讨 论
胃是人体最重要的神经内分泌器官之一，胃肿瘤中出现神经内分泌细胞并不少见，而真正胃神经内分泌肿瘤（GNET）少见，大约占胃肿瘤的3%[1]。一般只有大部分瘤细胞（>50%）表达神经内分泌颗粒，才命名为神经内分泌肿瘤；而对一般胃癌中散在NE细胞则不应列入神经内分泌癌范围，可命名为胃癌伴神经内分泌分化[2]。胃神经内分泌肿瘤是一个谱系，存在着组织学由高到低，生物学行为由良性到恶性的各个阶段。由于分类标准不同，胃内分泌肿瘤各种类型的检出率也有所差异。多数学者认为，胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生→异型增生→胃类癌（高分化）→不典型类癌（中间分化）→神经内分泌癌（低分化）[3]。多数的高分化神经内分泌肿瘤即典型类癌生长非常缓慢。如果发生转移，通常局限于局部淋巴结和肝，出现转移并不影响长期生存。非典型类癌可能是一组多相性的肿瘤，这样可以解释其在不同的研究中具有不同的预后。当肿瘤具有类似于肺大细胞神经内分泌癌的体征时，预后很差。小细胞癌类似于肺的小细胞癌，以高度侵袭性的临床经过为特征。本组病例中1例为息肉样典型类癌，肿瘤体积为1.5cm，瘤组织无浸润，预后良好。其余9例肿瘤大体为隆起型及溃疡型，体积均大于2cm，浸润性生长。5例发生淋巴转移，其中2例发生远处转移，故预后较差。本组多为老年人，性别无明显差异，其临床表现无特异性。虽然肿瘤组织的激素免疫反应为阳性，但无明显的临床内分泌症状。可能由于分泌激素量较少或多数未被激活。本组病例中1例小细胞癌中伴有腺癌成分，1例非典型类癌和1例小细胞癌淋巴结转移灶中见腺癌成分。而根据文献报道10%-20%的腺癌中见散在神经内分泌细胞分化，提示胃神经内分泌癌的组织学起源与一般腺癌相似，都来源于多潜能原始干细胞的增殖，分别向神经内分泌癌和腺癌分化。
综上所述，CNET虽然发病率低，在临床表现方而较其他常见胃肿瘤无特异性，然而一旦发现，多数已经转移，预后差。GNET的诊断主要依靠病理以及免疫组化，正确的病理分型对预后有重要意义。
参考文献
[1] Kloppel G，Perren A，Heitz PU.The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors：The WHO classify-cation[J].Anticancer Res，2000，20：2819-2854.
[2] Birkenkamp-Demtr der K，Wagner L，Brandt S，etal.Secretagogin is a novel marker for neuroendocrine differentiation[J].Neuroendocrinolgy，2005，82（2）：121-138.
神经内分泌因子 篇3
关键词：神经生长因子,葛根素,脑缺血,神经胶质细胞,细胞培养
神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 是发现最早、最典型、研究最多的一种神经营养因子[1], 具有明显促进神经元发育生长的作用。20世纪80年代之前, 人们对NGF与外周神经系统的关系已了解较多。近年来, NGF与脑缺血的关系备受关注[2]。NGF是由神经元或胶质细胞产生、分泌, 主要为胶质细胞产生。神经胶质细胞是中枢神经系统重要的细胞, 其数目大约是神经元的10倍。脑缺血损伤时, 神经胶质细胞大量合成分泌NGF, 对缺血损伤神经元的再生修复起到重要作用[3]。葛根素 (Puerarin, Pue) 由豆科植物野葛干燥根中提取物制成, 自1959年柴田承二等分离得到葛根素以来, 对它的研究日渐增多, 作为改善心脑血管循环的药物, 葛根素因其毒性低、安全范围广、疗效好而广泛运用于治疗心肌梗死和缺血性中风[4]。目前众多Pue神经保护作用的研究是通过酶学或形态学、免疫组化等方法获得的。现将对缺血培养神经胶质细胞分泌NGF及葛根素对其影响进行的观察分析如下。
1 材料与方法
1.1 动物及试剂
Wistar大乳鼠, 出生后7 d, 遵义医学院珠海校区动物中心提供。Pue由海南斯达制药有限公司生产, 批号: 31105029;NGF试剂盒:帮定公司分装, 美国Sant Crus公司产品;常规试剂均为分析纯。
1.2 方法
1.2.1 神经胶质细胞的培养
取出生7 d的Wistar大乳鼠, 用75% 乙醇消毒, 在无菌条件下断头、取脑, 分离出双侧海马和皮质, 置于一消毒平皿中, 用少许解剖液 (葡萄糖 3 g/L, 氯化钠18.0 g/L, 氯化钾 0.4 s/L, NaHPO4·7H2O 0.18 s/L, KH2PO4 0.03 g/L) 冲洗脑组织。用手术刀片切成的碎块组织。用热处理过的粗吸管吸脑组织于另一小平皿内, 加入适量的解剖液和胰酶, 使胰酶的浓度为0.25%。37 ℃CO2培养箱中消化30 min。将消化后的组织块吸入盛有适量种植培养液 (含20%胎牛血清, 80%DMEM, 10 mg/L谷氨酰胺) 的两支试管中, 用尖吸管吹散, 1 000 r/min离心使细胞下沉。除去上清。吸入10 mL接种液, 用尖吸管吹散至单个细胞。静置, 取以200目筛网过滤, 去除未消化的组织残渣。用血球计数板计数细胞, 0.4%台盼蓝镜检存活率大于95%。用种植培养液调节细胞密度为5×105/mL
1) 为珠海市科技计划基金项目 (No.PC20041029) , 珠海市医学重点专科建设资助项目
密度, 接种于涂有0.1% 多聚赖氨酸的24孔培养板中, 每孔500 μL, 置培养板于37 ℃, 5%CO2培养箱中, 24 h后吸掉种植培养液, 根据实验需要进行分组处理。
1.2.2 细胞的分组与处理
将培养的神经胶质细胞分为正常组、缺血组、Pue组。正常组加入含10% 牛血清的培养基0.5 mL, 缺血组加入无血清的培养基0.5 mL, Pue组每孔分别加入含Pue 1 μL/mL的培养基0.5 mL。继续培养72 h。作用时间完成后, 将上清移入无菌Eppendof小管, -20 ℃冷藏待测;同时将每孔细胞消化下来, 计算其细胞总数。
1.3 NGF的定量测定
培养基质中NGF含量采用双向ELISA法定量检测。用酶标仪于450 nm处以阴性对照凋零后测定每孔的光密度 (OD) 值, 根据NGF标准品和其对应OD值, 先得出标准曲线, 再求出回归方程, 然后依回归方程得出每孔样品的NGF含量, 最后NGF分泌量以72 h的“pg/105细胞”表示。
1.4 统计学处理
采用SPSS 10.0软件中ONE ANOVA程序进行方差检验。
2 结 果
缺血组神经胶质细胞NGF分泌量为 (13.18±1.91) pg/105, 与正常组的 (9.24±3.12) pg/105比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 说明缺血损伤可使神经胶质细胞NGF分泌量增加。Pue组神经胶质细胞分泌NGF的量为 (16.83±1.89) pg/105, 较缺血组明显增多 (P<0.05) , 说明Pue可上调缺血损伤导致的神经胶质细胞分泌NGF。
3 讨 论
NGF由118个氨基酸组成, 相对分子质量约为14×103, 是由神经元或胶质细胞产生、分泌, 主要为胶质细胞产生;主要通过酪氨酸激酶受体trkA自磷酸化进行信号转导, 发挥其生物学效应。NGF在脑内含量虽微, 但对神经细胞的发育成熟及存活起着极为重要的作用。神经元在发育过程中对NGF的有限供应存在着竞争关系, 能获取NGF的细胞存活, 反之则死亡[5]。病理情况下, NGF能保护神经元避免损伤, 提高存活。细胞培养研究 (用未成熟细胞) 表明, 当神经元暴露于兴奋毒性或刺激性缺血性应激时, NGF可产生保护作用[6]。
近年来, 众多报道表明, 脑缺血无论是短暂缺血或较长时间缺血, 均可出现NGF表达增加, 对脑缺血损伤有保护和治疗作用[7]。本实验研究发现脑缺血损伤后, 神经生长因子的分泌明显增加, 与上述研究相一致。NGF对脑缺血的神经保护机制可能包括:①提高自由基清除剂的活性。脑缺血损害时, 正常神经元的细胞膜受到破坏, 脑内氧自由基和脂质过氧化物明显增多。有实验显示, NGF能增加过氧化氢酶、超氧化物歧化酶 (SOD) 、谷胱甘肽过氧化物酶等自由基清除剂的活性[8]。②拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性。如预先向脑室内注入NGF可防止鹅膏氨酸 (ibotenic acid) 对大鼠脑组织的不可逆损伤[9]。③稳定细胞内Ca2+浓度。自由基与兴奋性氨基酸损伤均可引起Ca2+超载。Ca2+超载预示着细胞破坏和死亡。NGF稳定细胞内Ca2+浓度的机制在于诱导钙结合蛋白的表达、影响Ca2+通道与Ca2+排出系统的表达与活化, 从而稳定细胞内Ca2+浓度。
纵隔神经内分泌癌1例报告 篇4
1 病例资料
患者, 男, 75岁。因胸闷不适伴咳嗽、乏力半月余入院, 咳少量血性黏液痰, 无畏寒、发热, 无盗汗等症状。查体:一般情况好, 右锁骨上窝扪及一肿大淋巴结, 大小约3.0 cm×2.5 cm。心、肺未见异常。
胸部CT检查 (见图1～4) :中纵隔见一巨大软组织肿块影, 呈均匀稍低密度, 沿血管间隙生长, 包绕气管、两侧主支气管及头臂血管;右锁骨上窝见一椭圆形肿大淋巴结影, 增强扫描纵隔肿块及锁骨上窝淋巴结无明显强化。行右锁骨上窝淋巴结活检, 病理免疫组织化学:CK (++) , SYN (++) , CGA (+) , NSE (+) , CD99 (-) , LCA (-) , S-100 (-) , 病理结果:转移性小细胞神经内分泌癌。
2 讨论
神经内分泌肿瘤是神经内分泌细胞APUD细胞形成的肿瘤, 分为上皮型和神经型两大类, 前者如胃肠道、支气管及其他部位的类癌 (来源于肠嗜铬细胞及支气管树的Kultschitsky细胞) 及其他肽类激素肿瘤, 包括类癌、非典型癌、小细胞癌等类型。小细胞神经内分泌癌是恶性肿瘤中较少见的类型, 好发于肺、食管、胃肠、喉、前列腺等部位[2]。临床上可出现易怒、多体毛、满月脸及月经异常等。本例属于恶性程度高的小细胞神经内分泌癌。
NEC发生于纵隔非常罕见, 经查阅国内1999年以来文献仅发现刘瑞等[1]、吴颖等[3]、洪居陆等[4]于1999年、2005年、2009年共报道3例后纵隔NEC。NEC的CT表现有囊变, 点状钙化, 亦可有完整包膜, 恶性程度高, 常侵蚀相邻组织器官, 临床发现时已有90%以上发生转移。NEC需与其他肿瘤鉴别:纵隔脂肪肉瘤形态非常不规则, 易向抵抗力弱的部位生长, 累及纵隔的范围常常较广泛, 生长迅速, 罕有钙化;神经鞘瘤单发多见, 多发少见, 密度均匀, 边缘光滑, CT值为软组织密度是其特点;胸腺类癌可见液化坏死, 无钙化, 包膜不完整, 可累及胸壁软组织, 生长缓慢, 有时向肺野内突出已很明显而纵隔却无明显移位为其特点[5]。本例发生于中纵隔, 沿血管间隙生长, 包绕、侵蚀气管、两侧主支气管及头臂血管, 并出现淋巴结转移, 充分体现了恶性程度高、见缝就钻、早转移的特点, 但未合并内分泌症状, 与淋巴瘤术前鉴别更为困难。NEC无明显影像学特征, 最后诊断主要依据病理及免疫组化。
参考文献
[1]刘瑞, 任炜.纵隔神经内分泌癌1例报告[J].现代医用影像学, 1999, 8 (1) :46-47.
[2]刘复生.中国肿瘤病理学分类上卷[M].北京:北京科学技术文献出版社, 2005:507-510.
[3]吴颖, 吴政光.后纵隔小细胞神经内分泌癌X线、CT诊断1例[J].罕少疾病杂志, 2005, 12 (3) :51-52.
[4]洪居陆, 胡国栋.后纵隔神经内分泌癌一例[J].放射学实践, 2009, 24 (5) :552.
抗分泌因子(AF)的应用与展望 篇5
1 AF蛋白的分子和遗传学特性
AF蛋白最早是从啮齿动物脑垂体和肠黏膜中提取, 之后在猪血获得大量纯化, 在进化上高度保守, 因为没有发现其他与之相同的蛋白家族, 因而AF是一种独特的蛋白。
AF蛋白的编码基因存在于所有哺乳动物细胞中, 真核生物中也发现了AF基因的同系物。在人类基因组中, 潜在的AF基因定位于第1、19和23染色体, 假基因定位于第10号和15号染色体。负责抗分泌活性的序列仅存在于哺乳动物中, 而在其他真核生物中由AF基因编码的蛋白质作为调节剂参与蛋白的降解。Lange和Lonnroth发现来自血浆中的AF蛋白与从脑垂体中得到的蛋白在结构上有明显不同, 第一种是多聚体, 而第二种是单体。
2 AF在动物营养饲料中的应用
由于欧洲禁止在饲料中添加抗生素, 如何降低断奶后腹泻的发病率, 是养猪业面临的主要问题。1986年, 瑞典政府禁止使用AGP, 致使更多的研究集中在仔猪断奶后无抗生素添加饲料的研发上。
Goransson的研究表明, AF诱导的饮食可能替代AGP, 成为高效提升家畜和动物健康水平的一个重要而有效的手段。AF存在于母猪的初乳和乳汁中, 乳汁与AF之间存在相关性, 仔猪血液中AF含量与腹泻的发病率存在相关性。AF通过胎盘从母猪转移到胎儿, 在仔猪血浆中AF活性呈现周期性变化:断奶后降低, 断奶后3d达到最低水平。腹泻病的发病与血浆AF活性低显著相关。Lange和Lnnroth研究表明, 如果通过饮食增加小猪AF的摄入量, 则能够抑制小猪断奶后AF活性降低的发生。
3 AF在预防儿童腹泻中的应用
腹泻疾病仍然是全球主要的健康问题, 特别是在发展中国家, 由于不良的卫生条件常常引起肠道病原体的传播。最近的研究指出, 在所有导致儿童死亡的疾病中, 由腹泻引起的死亡率高达18%。据估计, 每年有200万儿童因为过量的体液流失而死亡。腹泻可以通过改善卫生条件、接种疫苗、鼓励母乳喂养新生儿来预防[3]。母乳容易消化并且含有可保护婴儿免受细菌和病毒感染的抗体。此外, 它还有助于儿童的免疫系统的发育。根据Ziyane的研究, 比较2个月大的非母乳喂养婴儿与纯母乳喂养婴儿, 非母乳喂养婴儿死于与腹泻相关的疾病的概率增加了25倍。然而, 在许多腹泻病例中, 哺乳本身并不能说明足够的问题。
在巴基斯坦, 针对急性和长期腹泻发作儿童进行的一项研究中发现, 在喂食B221的同时, 给予富含AF的蛋黄粉, 可明显降低腹泻的发生率。这项研究历时3d, 涉及240名6~24个月的婴儿, 临床结果显示, 喂食B221 3d后83%儿童有效抑制了腹泻症状, 而安慰剂组仅有54%的儿童有效[3]。与安慰剂组63%的成功率相比较, B221的治疗临床结果成功率可达91%。
扎曼等发现, 由于参与这项研究的儿童不可能同时感染相同的毒剂, 可以推断出B221能够抵消不同病因的腹泻。尽管B221用药剂量和方式尚未明了, 给予急性腹泻患儿更高的剂量仍可发挥更大作用, 特别是在发展中国家, 可以避免长期腹泻的出现, 并避免其导致的危险后果。
Svensson等发现, 产妇在摄入水热加工的谷类食品 (SPC) 后, 可以诱导乳汁中AF的产生。此外, AF具有抵抗炎症产生的特性, 能够预防乳腺炎、乳房组织的感染和炎症。因此, 哺乳期妇女摄入SPC可以达到预防母亲乳腺炎和儿童腹泻的双重目标。
4 展望
近年来, 在食品研究领域, 食品中的营养成分含量已经不再是研究的主要目标, 利用食品中的功能性成分, 将食品作为健康和保健的工具已成为现在研究的热点。在日常食物中, 同样含有可以促进健康和保健的营养物质, 例如谷物、西红柿和牛奶中含有的β-葡聚糖、木脂素、番茄红素和共轭亚油酸。
在健康个体中, AF蛋白可分泌至血浆和其他身体组织, 由细菌毒素诱导的血浆中AF的增加, 反映出肌体对腹泻引发的自然防御机制, 可以推断, AF可发挥良好的临床疗效并增加疾病治愈的可能性。一些研究已证明, 通过对谷物进行深加工的手段, 刺激AF的分泌和利用, 对患有肠道慢性炎性疾病、腹泻或梅里埃氏综合征患者的症状减缓发挥了积极作用, 虽然“AF治疗”不能算是一个真正的治疗方法, 但其通过减轻患者症状, 可以明显改善患者的生活质量。此外, 哺乳期妇女的饮食中可能包含SPC, 在哺乳孩子时可以减少肠道疾病的发生, 特别是在发展中国家, 应该强烈建议母乳喂养。在腹泻季节利用这些活性谷物预防高发易感染群体, 给幼儿添加AF丰富的蛋黄是给予AF的有效手段[4,5]。
最近的一项研究显示, 大鼠饮食中SPC的补充可以预防接触爆炸超压的影响, 改善ICP升高和认知功能损害。到目前为止, 与爆炸有关的脑损伤及其对长期脑功能影响的作用研究很少, 但通过饮食手段预防是其中一个有趣的观点。事实上, 在许多国家每天的食物中, 谷物摄入量仅占一小部分, 所以很容易提高谷物摄入量。
在生猪养殖, 集约化养殖条件下经常引发动物压力, 对动物的健康产生负面影响。事实上, 当仔猪的免疫和胃肠道系统功能还没有完全达到健全时, 环境的压力对早期断奶仔猪影响较大。这种情况通常可导致自由进食量低, 生长严重缓慢, 并可能出现由于不良的健康状态导致的体重下降, 主要表现为感染性疾病和肠道疾病的增加。断奶仔猪多表现出吸收不良综合征, 其特点是粪便中碳水化合物和脂肪酸的排出量增加, 肠上皮变性。此外, 如肠产毒性大肠杆菌等条件致病菌, 可导致仔猪非感染性腹泻, 引发健康状况下降、断奶后腹泻的症状。在很长一段时间里, 饲料业一直通过使用抗生素, 来预防和减少过早断奶对仔猪的健康和生长性能的负面影响[6]。
由于2006年全面禁止在饲料中添加抗菌药物, 目前已经提出用几种补充营养的方法和替代物质, 但是到目前为止, 所有这些方法都被证明无法达到抗生素所起到的有效生长促进和疾病预防的效果。在提出的替代方案中, 免疫调节最为重要, 因为先天性和获得性免疫系统是仔猪断奶后, 应对抗原和刺激最好的方案。事实上, 目前已经证明AF存在于母猪乳汁中, 而乳汁中AF浓度和仔猪腹泻之间存在相关性。一些体外和临床研究发现证明, AF有强大的能力来抵消各种病因的肠液失衡, 同时, 最近的主要研究方向集中在其对免疫调节和抗炎活性方面的应用。与其他饲料添加剂相比, SPC不包含任何活性化合物。另外, 它们不构成任何对环境的危害, 如果使用分子, 例如Zn O, 即便具有促进生长和抗腹泻的功能, 也会在土壤中慢慢累积。
AF能有效改善生长性能和饲料转化率。然而, 其生物学活性发挥的作用机制尚未阐明, 到目前为止, 猪饲养试验方面研究数据还很少。此外, 尚未定义其在人类营养中的用途, 补充饮食的剂量需进一步研究。
摘要：反分泌因子是存在于哺乳动物血浆和其他组织液中的一种具有抗分泌和抗炎活性分泌蛋白, 在免疫组织中的分布暗示着其在免疫系统中发挥作用。在免疫应答过程中, AF蛋白的表达水平和分布发生明显改变。富含AF的蛋黄粉能够改善患有急性和慢性腹泻儿童的健康状况, 降低排便的次数, 并增加粪便的稠度。这种功能性食品, 可用于预防接触到发病率和死亡率的高危人群后引起的腹泻, 并可作为慢性肠道炎症性疾病患者辅助疗法促进其好转。应用AF诱导饮食养猪, 利用其分泌活性和抗炎作用, 可以替代抗生素生长促进剂, 成为对抗断奶后腹泻的一个合适选择。
关键词：抗分泌因子,腹泻,饲料
参考文献
[1]L nnroth I, Lange S, Skadhuge E.The antisecretory factors:inducible proteins which modulate secretion in the small intestine[J].Comp Biochem Physiol, 1988, (90) :611-617.
[2]Johansson E, L nnroth I, Lange S, et al.Molecular cloning and expression of a pituitary gland protein modulating intestinal fluid secretion[J].Biol Chem, 1995, (270) :20615-20620.
[3]Zaman S, Mannana J, Lange S, et al.B 221, a medical food containing antisecretory factor reduces child diarrhoea-a placebo controlled trial[J].Acta Paediatr, 2007, (96) :1655-1659.
[4]Fiasse R, Denis M A, Dewit O.Chronic inflammatory bowel disease:Crohn's disease and ulcerative colitis (article in French) .[J].Pharm Belg, 2010, (01) :1-9.
[5]Mihrshahi S, Oddy W H, Peat J K, et al.Association between infant feeding patterns and diarrhoeal and respiratory illness:a cohort study in Chittagong, Bangladesh[J].International Breastfeeding Journal, 2008, (03) :28.
神经内分泌因子 篇6
1 资料与方法
2000年至今北京大学第一医院确诊PNET的患者共14例,男6例,女8例,平均年龄51.8岁(20~72岁)。胰岛素瘤7例,无功性PNET病例7例。经手术病理证实12例,临床诊断2例。采用电话和门诊随访等方式随访,并对临床资料进行分析。
2 结果
2.1 临床表现和治疗
7例胰岛素瘤患者均有典型的Whipple三联征,表现为反复发作性意识障碍、心悸、出汗,患者症状发作时血糖均明显降低,1.4~2.5 mmol/L,均行手术治疗,术后病理组织学确诊为胰岛素瘤,均为G1期。7例无功能PNET患者中3例患者表现有腹痛、腹胀及腰背痛等,4例患者为体检偶然发现。5例患者经手术病理组织学确诊为胰腺神经内分泌肿瘤,G1期3例、G2期2例,其中2例在术后5年出现肝转移,1例出现血糖升高、皮炎等胰高血糖素瘤相关症状,另有1例出现腹泻,水样便,20余次 / 天,粪便常规无异常,经常规治疗效果不佳。有1例未手术动态观察患者5年后发生腹痛发现胰腺多发转移,这3例患者均经长效生长抑素治疗后症状消失。
2.2 影像学诊断
7例功能性PNET患者均经腹部增强CT检查发现胰腺高强化结节,密度均匀,边缘光整,肿瘤直径平均1.6 cm(1.2~2.0 cm)。7例无功能性PNET患者中2例患者经腹部B超、5例经腹部CT检查发现胰腺肿物,其中4例腹部增强CT检查呈高强化结节,1例示低强化结节,但密度均高于胰腺组织,肿瘤直径平均3.1 cm(0.6~6 cm)。7例无功能性PNET患者中有3例患者行生长抑素受体显像(somatostainreceptor scintigraphy,SRS) 检查,2例患者为阳性,1例患者为阴性。
2.3 随访
14例患者均进行随访,随访最长时间为13年,最短为1年,平均随访4.6年。7例胰岛素瘤患者随访期间均病情平稳,无复发迹象;7例无功能性PNET患者随访期间,4例患者病情平稳,2例患者手术后5年发生肝转移,1例患者经确诊后5年发生胰腺内多发转移,给予长效生长抑素治疗后病情稳定。
3 讨论
PNET为较少见的消化系统肿瘤,是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的并具有显著异质性的肿瘤。人群发病率为1/10万~4/10万,男女比例约为13∶9,近年来发病率有逐渐上升的趋势[2],与其他肿瘤比较,PNET的增加更为迅速,可能与诊断技术的改善、对疾病认识的增强、肿瘤筛查频繁及环境因素等有关。由于PNET肿瘤发生部位、临床表现、病理学特征、恶性程度及预后差异较大,临床上对该病的认识尚不充分,容易出现误诊和漏诊。
3.1 PNET 常见的临床表现
PNET来源于胰腺多功能神经内分泌干细胞,依据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状,分为功能性与无功能性PNET两大类。
功能性PNET依据激素分泌的类型分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽分泌瘤及生长抑素瘤等。可因肿瘤过量分泌不同激素或血管活性肽等,引起相关的临床症候群,如皮肤潮红、腹泻、哮喘、低血糖、难治性消化性溃疡以及糖尿病等。本研究资料中7例胰岛素瘤患者表现为反复发作低血糖症状,手术切除后再无低血糖发作。
无功能性PNET发病率较高,占68%~80%。早期难以发现,主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状,如吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻以及腹部局部肿块等。但是,无功能性肿瘤并不是不产生神经内分泌物质,只是不导致特殊临床症状而已[3]。本研究资料7例无功能PNET患者中有4例患者就诊时无激素相关的临床症状,3例患者表现有腹痛、腹胀及腰背痛等。有2例手术病理为无功能性PNET,在术后5年发生肝转移,1例患者出现血糖升高、游走性红斑,经给予善宁治疗后症状缓解;另1例患者出现腹泻症状,经常规治疗效果不佳,后经给予善宁治疗后腹泻症状消失。腹泻症状的发生可能与肿瘤转移相关,发生肿瘤转移后肿瘤细胞可分泌胰多肽、降钙素基因相关肽、速激肽等激素作用于小肠,导致水、电解质分泌增加而出现腹泻[4]。因此,推测无功能性PNET有可能随病情的进展出现相关的临床症状,继而发展为功能性PNET。
3.2 影像学检查对 PNET 诊断的价值
影像学检查在PNET初始诊断和后期的病情监测中具有重要作用,常用方法包括腹部超声、超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、放射性核素111In或99Tc标记的生长抑素受体显像(SRS)和正电子发射计算机断层成像(PET)等。功能性PNET在影像学检查发现时,肿瘤平均直径多不超过2 cm,而无功能性PNET待临床发现时,肿瘤常 >2 cm。该院7例胰岛素瘤患者肿瘤直径均 <2 cm,而7例无功能性PNET患者中有5例患者瘤体直径 >2 cm,与文献报道相符。
腹部CT检查是目前PNET最常应用的检查手段,对肿瘤定位,尤其在评估肿瘤与邻近器官、血管和神经的关系,发现肝脏、淋巴结等转移灶,预测手术的可行性,评价疾病的分期及预后等方面具有重要作用。CT平扫密度较胰腺实质稍低或呈等密度,可见更低密度坏死或囊变区,部分病例可见钙化。增强CT扫描的典型表现为动脉期均匀的显著强化,门静脉期与延迟期强化程度减低,但仍高于正常胰腺[5]。不典型PNET患者CT平扫呈稍高密度,或出现囊变坏死,或因乏血供增强扫描强化低于正常胰腺。胰腺癌多有围管性浸润和嗜神经生长的特点,而PNET多呈外生性和膨胀性生长,对周围组织和血管以推压移位为主。该院14例患者中有12例患者行腹部增强CT检查发现胰腺肿物,其中11例患者CT示明显的强化结节,1例呈低强化结节,但均较胰腺组织本身强化明显。
SRS是近年发展较快的敏感性及特异性均较高的PNET定位诊断技术,是将适当的放射性核素标记的生长抑素受体类似物引入体内,与肿瘤表面的受体特异性结合,使肿瘤显像,对肿瘤病灶和转移病灶定位诊断的技术,可预测生长抑素类药物或核素治疗的敏感性。本组病例中有3例患者行SRS检查,其中2例为阳性,1例为阴性。
经腹B超是最简单、便宜的技术,无论是原发瘤或转移瘤均可作为普查手段,但是腹部B超对于直径小而位置深的占位诊断阳性率低。该院14例患者中只有3例腹部B超检查发现肿瘤。EUS是将超声技术与内镜功能相结合的新技术,可获得腹部超声无法探测的图像,EUS经胃十二指肠扫描胰腺,能显示肿瘤与胰管胆管的关系,是术前定位诊断最准确的方法,敏感性达77%~95%,尤其是对直径<1 cm的小病灶,高于传统的影像学技术[6]。PNET的EUS图像一般表现为低回声肿块影,边界清楚。如果肿瘤较大,可因内部坏死、液化、出血等致肿瘤内部回声不均匀,并可见多个分隔的液性暗区,这时可能需要借助逆行性胰胆管造影(ERCP)与其他胰腺恶性肿瘤相鉴别;PNET虽然可能有胰管的移位、压迫或扭曲,但胰管形态多正常。EUS除了诊断性扫描检查功能外,还可以通过EUS引导下行针吸活检,从细胞病理学层面做出诊断,对胰腺占位性疾病,尤其是胰腺小占位的诊断和鉴别诊断有非常优越的价值。目前EUS联合活检是诊断无功能性PNET最敏感的方法。
3.3 PNET 病理学表现
目前推荐病理学诊断需依据病理组织学和增殖活性明确肿瘤的分级。肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki67阳性指数进行评估。Ki67为表达于细胞核的一种细胞周期依赖性标记物。依据肿瘤的增殖活性将肿瘤分级为G1(低级别):核分裂数 <2个/10HPF和(或)Ki67≤2%;G2(中级别):核分裂数2~20个 /10HPF和(或)Ki67为3%~20%;G3(高级别):核分裂数 >20个 /10HPF和(或)Ki67>20%。随着分级的升高,患者的病死率也明显升高。本院12例经病理学确诊的患者,其中10例为G1期,2例为G2期,1例G1期患者及1例G2期患者术后5年时发生肝转移,提示病理分级较好的病例亦需加强随访,也有复发的可能[7]。
3.4 PNET 的治疗方式
PNET的治疗是在个体化基础上的多学科综合性治疗,治疗方式包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗、化学治疗、生物治疗及分子靶向治疗等[8]。
手术治疗是治疗的主要方式,是可能达到治愈的手段[9]。行手术切除肿瘤原发病灶,并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。对伴有远处转移的肿瘤姑息性减瘤手术可达到降低瘤负荷、减轻与激素相关症状的目的。肝脏转移者可选择对肝脏转移病灶的局部治疗。该院12例行手术治疗的患者,术后最长随访13年,10例患者无肿瘤复发迹象。合并肝转移的患者,行肝脏切除治疗或者减瘤手术(切除大部分肿瘤)仍可缓解症状、改善生活质量。伴远处转移未手术的PNET患者预后差,中位生存期仅为24个月,5年生存率为30%~40%。
分子靶向治疗是近年来治疗研究的热点,显示出良好的前景,主要在于在控制细胞生长和血管生成的信号通路中寻找治疗靶点,靶向治疗药物包括依维莫司和舒尼替尼[5]。1依维莫司:为哺乳类雷帕霉素靶蛋白(m TOR)抑制剂,可抑制肿瘤细胞的生长、血管形成,促进细胞凋亡[10],延长无进展生存期时间[11],严重不良事件发生率低。2舒尼替尼:为多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可抑制血小板衍化生长因子受体和血管内皮生长因子受体,降低酪氨酸激酶活性,抑制肿瘤细胞生长和血管形成,可显著延长患者无进展生存期[12],严重不良反应较少。
生物治疗主要包括干扰素和生长抑素类药物。干扰素可能的作用机制包括对肿瘤细胞周期的阻滞、抑制肿瘤血管生成、激活细胞免疫等。干扰素较少能使肿瘤缩小,且耐受性差。PNET细胞可过度表达生长抑素受体(SSTR),近年来应用核素标记的生长抑素类似物对转移性肿瘤的生物治疗,取得了一定的进展,亦是颇有前景的治疗PNET方法。奥曲肽长效制剂等生长抑素类药物,可通过与肿瘤细胞膜上的生长抑素受体结合,抑制激素及神经递质的释放,改善激素过度分泌导致的症状;同时可调控肿瘤增殖和凋亡的信号通路,大剂量具有诱导细胞凋亡的作用[5],发挥直接抑瘤作用,缓解症状[13]。目前临床主要应用的生长抑素类药物如奥曲肽、兰瑞肽等。本院3例患者应用善龙治疗,病情控制稳定。
3.5 预后评估
PNET均具有恶性潜能[14,15],影响肿瘤预后的因素包括肿瘤的大小、发病部位、病理类型、分化程度及转移情况等。PNET病程缓慢,应该长期随访,建议至少随访7年[16]。该院14例病例平均随访时间4.6年,最短随访1年,最长随访13年。7例功能性PNET术后病情稳定,无肿瘤复发;7例无功能性PNET患者中4例无复发,2例肝转移,1例胰腺内转移,生长抑素治疗中,病情稳定。
摘要：目的 胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)是一种少见的消化系统肿瘤,目前对该病的诊治经验尚显不足,为提高其诊治水平,需加强对PNET的认识。方法 结合文献回顾性分析北京大学第一医院PNET患者临床资料,进一步认识PNET的临床特征、诊断手段和治疗方式。结果 收集该院2000年至今确诊的PNET患者共14例,男6例,女8例,平均年龄51.8岁。7例为胰岛素瘤,7例为无功能性PNET。2例经腹部B超,12例经腹部CT检查发现肿物。12例患者经手术病理确诊,2例患者为临床确诊。随访时间最长为13年,最短为1年,平均随访4.6年。1例患者发现胰腺占位5年后发生胰腺内多发转移,2例患者术后5年发生肝转移,长效生长抑素(善龙)药物治疗后病情稳定,其余11例患者随访期间病情平稳。结论 影像学检查在PNET初始诊断和后期的病情监测中具有重要作用,其中腹部CT检查是最常应用的检查手段;手术为首选治疗方式,生物治疗(生长抑素类似物及靶向药物)对PNET患者具有重要作用;PNET病程缓慢,但具有恶性潜能,应进行长期随访。
神经内分泌因子 篇7
关键词：神经内分泌肿瘤,胃肠胰,治疗
胃肠胰神经内分泌肿瘤是来源于胃肠道与胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的一种罕见的肿瘤[1~3]。本研究整理分析了近年40例胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的诊治与病理预后的特点,希望能够为临床诊治和合理选择治疗方法提供有益的临床经验。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009年~2012年我院在肿瘤医院的协作下,通过病理检查查出40例神经内分泌肿瘤,这些患者均经过电子胃肠镜、超声和病理活检诊断。其中28例男性患者,12例女性患者,年龄在15岁~79岁,平均年龄(41±2.5)岁,对这些病人随访了半年到六年。按照肿瘤部位不同分为以下几种:2例食管贲门处,7例胃部,2例十二指肠,3例胰腺部,1例回肠部,3例结肠处,4例阑尾处,16例直肠处,2例腹膜后肿物。
1.2 诊断方式
内镜下观察肿瘤将会看到粘膜下菜花状或者溃疡型赘生物,有隆起提示;而通过CT观察,则仅仅可以看到局部病变,增强后提示有病灶明显。胰腺低回声肿块,其造影可观察到内部血供丰富。
1.3 治疗方法
本组1例腹膜后肿瘤放弃了手术,剩下的39例患者转至肿瘤医院都接受了外科或者内镜手术治疗,并且按2010年度WHO病理新分类实施分类,所有患者都进行了随访。通过内镜下切除肿物11例患者,其中有2例补行腹腔镜或开放手术,25例直接进行手术切除。恶性肿瘤术后进行药物治疗,常用的药物有奈达铂、草酸铂、卡铂等。本研究中采用卡铂,将100mg药物溶入300ml以上生理盐水或5%的葡萄糖行静脉滴注,两周一疗程。
1.4 统计学方法
采用SPSS15.0软件进行统计学分析,组间比较采用χ2检验,P<0.05为有统计学差异。
2 结果
2.1 诊治结果
患者主要非特异性症状为腹痛、黑便等(除类癌综合症、发作性低血糖外)。肿瘤主要分布部位有直肠、胃部、阑尾,所占比例分别为38.9%、17.3%、9.7%。有20例患者直径小于1cm,6例患者直径1~2cm,14例患者直径大于2cm。有1例放弃手术治疗,其余患者均采用手术治疗包括内镜下切除肿物11例,直接外科手术的患者25例,2例患者内镜切除后又补行手术。
2.2 预后
本组术后有1例吻合口瘘,2例胸腔积液,1例并发呼吸窘迫综合症而死亡。随访三年,生存率86.3%,其中行根治性切除术后的生存时间为平均34个月,保守切除术的生存时间为平均8个月。
3 讨论
神经内分泌细胞在胃肠、胰腺的发病比较多[4~6]。中国卫生世界组织2010年的通过肿瘤的形态学分级,新分类提倡不使用“类癌”,由于被广泛使用的词语赋予了良性含义,但是长期的随访结果表明这些肿瘤是属于恶性的范畴[7~8]。
通过分析发病部位,以往认为GEP-NET主要在中肠,大概占41%,35%在前肠,11%在后肠,剩下14%起源不明。回肠较为多见,本组所选40例患者当中,发生在直肠、胃部、阑尾所占比例分别为38.9%、17.3%、9.7%,只有1例发生在回肠。另外诊断上只有胰岛素瘤等功能性肿瘤有特异性表现,其他大多是常见症状的表现,尤其是神经内分泌癌通过内镜CT等检查所得到的表现与一般腺癌有相似的表现,主要通过病理和免疫组化确诊。
针对无法根治或者晚期患者无法手术,现在临床选用的治疗有细胞毒药物化学治疗、分子靶向治疗和生物治疗。细胞毒物主要应用于GEP-NEC与GEP-MANEC的患者,而GEP-NET的患者对细胞毒物不敏感。分子靶向治疗和生物治疗在GEP-NET治疗当中有理想疗效。生长抑素其一能抑制激素和神经递质释放,对激素过度分泌所导致的症状有改善,其二可以调控肿瘤的增殖与死亡信号通路,直接发挥抑制肿瘤的作用[9~10]。
总之,GEP-NEN发生于消化系统的任意部位,临床表现多样,主要诊断手段是内镜和影像学检查,主要依赖病理检查确诊,主要治疗方法通过手术。
参考文献
[1]王白石,刘洪一,贾宝庆.胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗研究进展[J].山东医药,2010;50(34):115~116
[2]陈璐璐.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治进展[J].中国实用内科杂志,2006;26(22):1760~1762
[3]郭林杰,唐承薇.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析[J].胃肠病学,2012;17(5):276~278
[4]鲁智豪.胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及药物治疗进展[J].中国实用外科杂志,2012;32(4):343~346
[5]杨宏,周雷,王文跃.胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗新进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2011;5(16):4808~4812
[6]陈曼湖,陈洁.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治新进展[J].中华消化杂志,2011;31(8):505~508
[7]王钰虹,林原,薛玲,等.87例胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治分析[J].中华消化杂志,2011;31(8):531~535
[8]鲁智豪.胃肠胰神经内分泌肿瘤分类及药物治疗进展[J].中国实用外科杂志,2012;32(4):343~346
[9]徐国宏,钟晓刚.胃肠胰神经内分泌肿瘤临床诊治42例分析[J].四川医学,2011;32(12):1891~1893
神经内分泌因子 篇8
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性总结分析中山大学孙逸仙纪念医院2003年1月 -2012年5月住院治疗并经病理证实的61例GEP-NEN临床资料。其中,男27例,女34例,年龄介于30~75岁,平均年龄50.2岁。
1.2 观察项目
总结分析GEP-NEN临床表现、实验室检查、影像学结果、治疗及预后,重新整理分析病理资料,并按2007年欧洲神经内分泌肿瘤学会(the EuropeanAcademy of Neurology endocrine tumors,ENETS)指南将GEP-NEN分为3级[2,3],见表1。对相应各组病例通过电话回访或查阅病历,了解目前其生存状态,探讨疾病分级与预后关系。
1.3 统计学方法
应用SPSS 13.0软件包进行统计学处理,判断影响GEP-NEN预后多重因素采用Cox回归模型分析,条件似然比前进法进行统计,校验水准α=0.05。
2 结果
2.1 发病部位
最常见于胰腺,共41例(67.2%),其中功能性NET18例:胰岛素瘤占17例,促胃液素瘤1例,非功能性NET 23例:p-NET 17例,p-NEC 6例。其次为直肠10例(16.4%),胃5例(8.2%),阑尾2例(3.3%),十二指肠、回肠、结肠各1例(各占1.6%);发病部位分布及新旧两种病理学分类对比见表2。
2.2 临床表现
主诉:腹部胀痛24例(39.3%),头晕、意识障碍12例(19.7%),大汗、抽搐7例(11.5%)、体检发现腹部占位病变6例 (9.8%),大便性状 改变6例(9.8%),无痛性黄疸2例(3.3%),乏力2例(3.3%),幻视、皮肤溃烂各1例(各占1.6%)。体格检查:腹部压痛8例(13.1%),扪及包块4例(6.6%),直肠指诊发现肿物4例(6.6%),胫前水肿、肝大并肝区叩痛各2例(各占3.3%),其余41例(67.2%)体检无阳性体征。
2.3 血清学检查
本组病例均进行肿瘤标志物检查,其中CA199升高5例(8.2%),CA125升高3例(4.9%),两者同时升高4例(6.6%),CEA升高2例(3.3%),AFP升高1例(1.6%),其余46例(75.4%)结果正常。功能性NET血清学检查中,C肽、胰岛素水平、胰岛素释放激素均升高有18例(29.5%)。
2.4 病理结果
4种GEP-NEN病理形态如图1所示。免疫组化方面,GEP-NEN非特异性标记物主要有嗜铬蛋白A(chromogranin A,Cg A)、神经元特异性烯醇酶(neuron specific enolase,NSE)、突触素(synaptophysin,Syn)及ki67。CgA、NSE、Syn阳性信号定位于细胞浆,而ki67阳性信号则定位于细胞核,如图2所示。本组病例免疫组化检查结果如下:Syn阳性54例(88.5%),CgA阳性50例(82.0%),ki67阳性43例(70.5%),NSE阳性35例 (57.4%),细胞角蛋白(cytokeratin,CK)阳性34例(55.7%),CD56阳性13例(21.3%),CD34阳性7例(11.5%),CK8/18阳性6例(9.8%),胰高血糖素阳性5例(8.1%)。
2.5 影像学检查
本组病例各检查方法在消化道器官中检出阳性例数详见表3。胃神经内分泌癌 (gastric neuroendocrine carcinoma,G3)的PET-CT图像如图3;胰岛素瘤的超声内镜结果如图4。
注:“/”表示未作该检查
2.6 治疗方法
本组病例单纯手术治疗39例,手术 + 综合治疗16例,非手术治疗6例:仅行肿物内镜活检术或穿刺活检术,明确诊断后作化疗或 / 和生物治疗。化疗方案根据分化情况选用链脲霉素 + 多柔比星或顺铂联合依托泊苷方案。相应各级NEN治疗方法统计如表4。
2.7 术后并发症
出现并发症10例:并发重症胰腺炎、弥散性血管内凝血1例,术后2周死亡;并发脑桥中央髓鞘溶解症死亡1例;并发急性呼吸窘迫综合征、胰肠吻合口瘘死亡1例;粘连性肠梗阻2例(1例行保守治疗治愈,1例行胃空肠吻合术);胰岛细胞瘤切除术后大出血1例(再行胰体尾切除术);切口感染3例(经清创换药后治愈);切口疝1例(建议手术修补)。
A:胰腺神经内分泌瘤(NET,G1),细胞形态较一致,分布均匀,胞质较丰富,肿瘤细胞排列成梁索状,分化程度高,核外形规则,大小一致,核分裂少见;B:胰腺神经内分泌瘤 G2(NET,G2),癌细胞形态不一,大小不等,胞质中等量,核分裂易见,肿瘤细胞排列成巢状;C:胰腺神经内分泌癌(G3):瘤细胞可排列成器官状、巢状、小梁状、菊团状或栅栏状,提示肿瘤内分泌化,肿瘤细胞排列成巢状,胞质丰富,核空泡化明显,核仁突出,常见局部坏死,免疫组化 Cg A、Syn 阳性。D:胰腺混合性腺神经内分泌癌,既有腺癌成分,也有神经内分泌癌成分,每组成分至少占 30%。
A:箭头所指处为定位于胞浆的 Cg A+++;B:箭头所指处为定位于胞浆的 NSE+++;C:箭头所指处为定位于胞浆的 Syn+++;D:箭头所指处为定位于细胞核的 ki67+70%(+)
蓝色箭头所指处见胃窦小弯侧胃壁不均匀增厚,局部见不规则肿物影,见团块状异常 FDG 浓聚,最大 SUV 值约 18.5,约 5.2 cm×4.5 cm×4.6 cm,增强扫描见明显不均匀强化;红色箭头所指处见胃小弯侧可见一异常 FDG 浓聚肿大淋巴结,约 1.5 cm×0.8 cm,最大SUV 值 2.8,增强明显强化。
体积较小的胰岛素瘤在超声内镜中表现为均质、近圆形、边界清楚、低回声占位。
注:覮 本组 G3级病例随访期内暂无一例生存 2 年以上
2.8 预后
本组病例46例获得随访,失访15例。46例中健在34例,死亡12例,中位生存期(20.0±9.3)个月,平均生存期24.3个月。病理分级及所对应生存状况比较(见表5)。对核分裂数、ki67指数、肿瘤直径3个病理资料与生存时间进行Cox回归分析(见表6),显示核分裂数和ki67指数与预后有关,(P1=0.039<0.05,P2=0.007<0.05),肿瘤大小与预后无关(P3=0.399)。生存曲线见图5。
3 讨论
3.1 命名与分类
19世纪病理学家FEYRTER把位于肠黏膜嗜银细胞(又称Kulchitsky细胞)或肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells,EC)称为弥散神经内分泌系统。后来PEARSE发现它们具有摄取胺前体和脱羟基功能,而且有相同的生化和免疫染色特点,称之为APUD (amine precursor uptake and decarboxylation)细胞,所形成的肿瘤称为APUD瘤,既往称之为“类癌”[4]。现在为避免与不同术语之间的混淆,则将胃肠道这类肿瘤统称为胃肠胰神经内分泌肿瘤。2000年修订的WHO分类中,将GEP-NEN分为高分化神经内分泌瘤、高分化神经内分泌癌及低分化神经内分泌癌3种[5];2010年WHO采纳了2007年欧洲神经内分泌肿瘤学会的观点,采用“neuroendocrineneoplasm(NEN)”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤,而将高分化神经内分泌肿瘤改称为神经内分泌瘤,低分化神经内分泌肿瘤命名为神经内分泌癌。具体为:1神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumor,NET);2神经内分泌癌(neruoendocrine carcinoma,NEC),包括大细胞NEC和小细胞NEC;3混合性腺神经内分 泌癌 (mixed adenoendoerinecarcinoma,MANEC);4增生性和肿瘤前病变[6]。2007年ENETS指南同时按照核分裂数和ki-67指数将NEN分为神经内分泌瘤1级(G1)、神经内分泌瘤2级(G2)、神经内分泌癌(G3),共3级。虽然2000年WHO分类与2007年ENETS分级都分为3等级,但并非一一对应,毕竟两者分类依据并不完全一致。
3.2 原发部位分布
GEP-NEN广泛分布于多个脏器。本组病例发病率依次为:胰腺(67.2%)、直肠(16.4%)、胃(8.2%)和阑尾(3.3%),以及十二指肠、回肠和结肠(各占1.6%),与中山大学第一附属医院进行的目前亚洲首个按最 新组织病 理学分类 、大样本 研究—GEP-NEN临床特点与预后关系,所得出的发病部位分布基本一致[该研究结果为:胰腺(34.8%)、直肠(20.2%)、胃(14%)、十二指肠(7.3%)、原发部位不明(6.7%)][7]。但巴西学者BRUNA ESTROZI[8]研究总结773例GEP-NEN的发病部位排序明显与上述不一致:小肠(44.7%)、直肠(19.6%)、阑尾(16.7%)、结肠(10.6%)、胃(7.2%),说明该疾病原发部位发病率在全球不同地区差异很大,可能与人种有关。
3.3 临床表现
根据有无特征性的内分泌紊乱症状可将神经内分泌肿瘤划分为功能性与非功能性两大类。其分泌物能引起某些特定的临床表现者为功能性NEN,包括分泌5- 羟色胺产生类癌综合征的类癌、分泌胃泌素产生Zollinger-Ellison综合征的促胃液素瘤、分泌胰岛素产生低血糖综合征的胰岛素瘤等;而分泌物尽管在体内血、尿中浓度升高,但不表现出特定的症状或综合征者为非功能性NEN。功能性NEN的临床表现往往以激素分泌过多而产生的症状为主,故其临床表现千差万别;临床上非功能性NEN约占GEP-NEN 83.7%[6],由于缺乏特异性临床症状,早期难以发现,多因肿瘤所致的继发表现(如局部压迫症状)而被发现,故容易造成延误诊治。在本组病例中,大部分临床表现无特异性,如主诉腹痛占全部病例39.3%,体查无阳性体征者占67.0%,导致早期诊断困难,绝大部分非功能性NEN为剖腹探查发现并经术后病理检查证实的。
3.4 辅助检查
对临床表现疑似功能性NEN病例,可以通过测定体内相关激素水平而寻找诊断线索。本组17例胰岛素瘤患者血清胰岛素水平≥6 IU/ml者14例(82%),胰岛素释放指数 >0.3者12例(71%);1例促胃液素瘤患者血清胃泌素371 pg/ml,1例胰高血糖素瘤患者血清胰高血糖素 >800 mu/L,均有很好的提示意义。但这些指标阴性也不能排除功能性NEN的可能。41例胰腺NEN患者中CA199升高者仅5例 ,20例胃肠NEN病例C EA阳性率只有30.0%,提示在GEP-NEN中常规肿瘤标志物测定并无特异性 。血Cg A是目前公 认最有价 值的GEP-NEN共同肿瘤标志物,除了作为早期诊断标志物外,还可作为治疗效果评价指标,故血清Cg A检测正受到广泛的重视及应用。另有研究表明,尿液中5HIAA的检测已经成为诊断神经内分泌瘤过量生成5- 羟色胺的主要方法,也可以用于判断中肠神经内分泌瘤是否转移[9]。影像学检查是诊断GEP-NEN非常重要手段。较有价值的检查有以下几种:内窥镜、超声和传统影像学检查(CT和MRI)和核功能成像(SRS和PET)。没有哪一种检查手段可以很好地兼顾敏感度与准确度,运用何种影像学检查取决于肿瘤的部位。对实质性脏器多选用阳性检出率较高的B超和CT,但对于空腔脏器,则多选用内窥镜检查。对于体积较小的功能性NEN,CT和MRI等传统影像学检查可能阴性,但内镜超声(EUS)往往有阳性发现。EUS尤其适用于检出直径<1.0 cm肿瘤或其他微小转移瘤。GEP-NEN在EUS下表现为均质、近圆形、低回声占位,其边界清楚、周围血流丰富[7]。本组6例临床疑似胰岛素瘤,术前行EUS检查,发现病灶5例,且在随后手术中得以证实,准确率达83.4%。另外,核素显像在诊断和治疗GEP-NEN方面亦具有不少优势,比如可以明确肿瘤分期、识别隐匿性原发灶、筛查需治疗者、监测高危患者,其诊断敏感度在胰岛素瘤达到50.0%~60.0%,在促胃液素瘤和胰高血糖素瘤则达到75.0%~100.0%[10]。
3.5病理学
GEP-NEN确诊主要依靠病理检查。目前认为,所有NEN均具恶性潜能。判断肿瘤恶性程度的依据,仍在于其组织病理学的分化程度、增殖活性以及肿瘤部位、大小、浸润程度、有无远处转移等指标。本组病例根据镜下特点诊断分类为:NET G1占54.1%(33/61),NET G2占27.9%(17/61),NEC G3和MANEC占18.1%(11/61)。免疫组化是诊断本病的重要手段。本组数据显示Cg A及Syn较敏感,阳性率均超过85.0%,Syn只在分泌颗粒表达,用于识别分泌颗粒较少的NEN和低分化NEN,其局限性是不仅限于神经内分泌细胞表达,故特异性不及Cg A。同时Cg A水平与肿瘤负荷、复发和转移相关,可作为监测预后及复发的敏感指标,研究表明,治疗后Cg A早期缓解的患者中位生存期延长[11],如若迅速增高,则预后较差[12]。ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关,在细胞增殖过程中不可缺少。但其确切机制尚不清楚。ki67作为标记细胞增殖状态的抗原,阳性结果代表癌细胞增殖活跃。在本组病例资料中,多重因素COX回归分析显示ki67阳性指数与生存期呈负相关。
3.6 治疗
3.6.1手术治疗GEP-NEN主要的治疗手段是根治性手术。术前应做好围手术期的处理,包括改善老年患者心肺功能、纠正贫血、低蛋白血症及电解质紊乱,对于存在消化道梗阻的患者术前可予肠外营养支持治疗。对胰腺NEN患者,术前必须治疗由于激素分泌过多而导致的症状。笔者的经验是对于胃泌素瘤,应用组胺H2受体阻断剂或质子泵抑制剂,对胰岛素瘤患者应用长效奥曲肽控制低血糖症状,对胰高血糖素瘤、VIP瘤联合应用长效奥曲肽及干扰素效果更好,而且术后继续应用可明显降低胰瘘及其他并发症。手术治疗原则是对于能够接受手术患者应切除至少90.0%肿瘤以控制症状;在出现远处转移的病例,如果可能也应将原发病灶切除,术后再行综合治疗。无法根治切除肿瘤的晚期NEN患者,治疗原则是根据肿瘤侵犯范围和临床症状,积极行手术减瘤或消化道转流等姑息治疗,以改善生活质量及为内科治疗创造条件,而不应消极等待。对于出现肝脏转移且不能切除的转移灶病例可采取肝动脉栓塞化疗、射频消融和生长抑素治疗、靶向治疗等,国内有医疗单位对晚期肝转移性NEC行肝移植取得较好的近期效果的个案报道,为晚期肝脏转移性NEC治疗提供了新的思路。对于各部位NEN手术切除原则,强调除应严格遵循国际NEN协会制定的治疗共识,尽量做到规范化手术。值得指出的是,胰腺NEN应强调早期诊断、早期手术。本组病例中有一位31岁女性患者,因长期低血糖症状在当地医院得不到确诊,后转至中山二院并最终确诊为胰岛素瘤,虽行胰岛素瘤切除术,但因长期低血糖导致脑缺氧,并发脑桥中央髓鞘溶解症,最终死亡,经验教训值得汲取。本组其余16例胰岛素瘤患者术后均恢复良好,症状消失或得到控制。
3.6.2非手术治疗大多数GEP-NEN诊断时已属晚期,出现远处转移,无法行根治术,非手术治疗对于这类患者起到非常重要作用。药物治疗是非手术治疗的主要手段。非手术治疗包括化疗、生长抑素类似物治疗及靶向药物治疗。细胞毒药物对低增殖GEP-NEN疗效有限,但对低分化、高增殖的NEC有较明显的效果。因此,对后者有必要使用细胞毒药物进行化疗。铂类联合依托泊苷方案是分化差NEN标准的一线治疗,其化疗显效率达53.0%~67.0%,中位无进展生存期为8个月[13];本组4例出现远处转移且无法手术的GEP-NEN采用上述方案化疗,3例显效出院,显效率达75.0%。对分化较好的GEP
NEN,由于化疗敏感度较低,通常不推荐作为一线治疗。生长抑素类似物是最常用于控制GEP-NEN症状的。由于超过90.0%NEN表达生长抑素受体,而生长抑素类似物能作用于生长抑素受体,从而抑制激素、生物活性胺类和多肽分泌过多[14]。长效奥曲肽是该类代表药物,可降低74.0%~89.0%类癌综合征患者至少50.0%的重度腹泻、皮肤潮红症状[15]。德国PROMID研究还表明长效奥曲肽具有抗肿瘤效应[16]。针对在NEN的发生、发展过程中存在多条通路激活或放大而形成潜在的治疗靶点,多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司是靶向治疗药物的代表。由于国内尚未大规模临床应用,缺乏相关循证医学证据,故所能提供经验有限。
3.7 预后
GEP-NEN被认为是一类具有恶性潜能的肿瘤。在标准化治疗干预下,恶性潜能高低直接决定预后。功能性高分化NEN,如能早期诊断、早期治疗,其预后较好,5年生存率大于90.0%[17]。在所有GEP-NEN中,胰腺功能性NEN手术治疗效果最好,95.0%以上的胰岛素瘤患者单纯行肿物切除术可获得痊愈;即使为恶性胰岛素瘤,切除的效果及预后亦显著好于胰腺癌。本组17例胰腺功能性NEN(G1级)经手术治疗后1年生存率为94.2%,2年生存率为82.4%,手术效果显著。无功能性NEN由于诊断较晚,约60.0%~95.0%病例诊断时已发生转移,即使通过积极治疗,这部分病例中位生存期为33个月,预后欠佳;小细胞NEN预后最差,诊断 / 手术后平均生存期仅为8.5个月。本组统计数据显示,胰腺NEN2年生存率G1级为82.4%,G2级为55.6%,G3为0.0%,中位生存期(20.0±9.3)个月,平均生存期24.3个月,与上述引用数据基本吻合;统计数据显示增殖指标ki67阳性指数 、核分裂 数为影响GEP-NEN预后因素,表明ki67阳性率低、核分裂数低病例转移率亦较低,预后较好;反之,肿瘤增殖程度越高(分级越高),预后越差;胰腺NEN预后要比同级胃肠NET差,可能与胰腺NEN较易出现肿瘤转移有关。有研究表明,肿瘤分化程度、浸润深度、是否远处转移、淋巴结及血管是否侵犯、癌栓形成与否亦为判断预后因素之一[18]。由于GEP-NEN种类繁多,异质性明显,生物学行为复杂,且目前临床病例较少,缺乏大样本分析及前瞻性研究,故预后因素尚待进一步总结分析。
综上所述,GEP-NEN是一种具有恶性潜能、高度异质性和复杂生物学行为的特殊类型消化道肿瘤,缺乏特征性临床表现,确诊依赖病理学及免疫组化检查;预后与病理学分类和临床分级有关。早期诊断、早期治疗是改善功能性NEN预后的关键;采取以手术为主、化疗及生物学靶向治疗为辅的综合疗法能显著改善非功能性NEN预后。对GEP-NEN进行科学的分类、分级,对于制定合理的治疗方案和判断预后至关重要。
摘要：目的 探讨胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)临床病理特点、诊断和治疗方法及预后。方法 对2003年1月-2012年5月在中山大学孙逸仙纪念医院住院治疗并经病理证实的61例GEP-NEN临床资料进行回顾性分析,并依照WHO分类依据重新进行分类,运用统计学方法分析影响预后的病理学因素。结果 61例GEP-NEN中,发病部位位于胰腺41例(67.2%),直肠10例(16.4%),胃5例(8.2%),阑尾2例(3.3%),十二指肠、回肠和结肠各1例(各占1.6%);临床分级:G1级34例(55.7%),G2级16例(26.2%),G3级11例(18%)。胰腺NEN G1、G2和G3相应1年生存率为94.2%、66.7%和25.0%,相应2年生存率为82.4%、55.6%和0.0%;胃肠NEN G1、G2和G3相应1年生存率为100.0%、66.7%和50.0%,相应2年生存率为100.0%(G1级)和66.7%(G2级),G3级无法统计。Cox回归模型分析显示肿瘤核分裂数、ki-67指数为影响GEP-NEN预后的病理因素(P1=0.039<0.05,P2=0.007<0.05)。该组病例中位生存期20个月,平均生存期24.3个月。结论 GEP-NEN缺乏特征性临床表现,确诊依赖病理学及免疫组化检查;预后与病理学分类及临床分级有关;以手术为主的综合治疗能改善其预后。