胃癌的综合治疗进展

胃癌的综合治疗进展（精选8篇）

胃癌的综合治疗进展 篇1

胃癌是发生在胃上皮组织的恶性肿瘤。据统计, 全球每年新发胃癌80余万例, 占所有新发癌症的9%, 仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌, 居第4位, 每年有60余万人因胃癌死亡, 居癌症死因的第2位[1]。国内的回顾性研究表明。早期胃癌发现率仅占2%~4%, 绝大多数患者发现即为进展期胃癌[2]。进展期胃癌Ⅱ、Ⅲ期的5年生存率仅为11%~40%, 目前治疗方法包括手术治疗、术后化疗、其他治疗 (包括营养支持治疗、抗血管生成治疗、基因治疗、免疫治疗、中医中药治疗等) 。

1 手术治疗

根治性手术治疗:手术治疗是改善胃癌患者预后的有效手段, 主要以淋巴结清扫为目的, 但对于淋巴结清扫范围西方与亚洲仍存争议。对于早期胃癌, 研究显示, D2根治术可提高早期胃癌患者的术后生存率, 因此, 在日本胃癌处理规约中被视为早期胃癌的金标准术式[3,4]。但根据日本胃癌协会提出的指导规范[5], 早期胃癌应行保守性手术治疗。

对于进展期胃癌, 现多采用D2根治术加辅助放化疗的治疗模式。日本全国胃癌学会登记委员会对1991年全日本113家医院7935例胃癌患者行预后分析认为, 硬癌、浸润性生长、血管和淋巴管侵袭为预后不良因素, D2或扩大淋巴结清扫可以降低局部复发率和改善术后生存率。D2~D4淋巴结清扫术后5年生存率为62.3%;D1淋巴结清扫术后5年生存率为33.1%。淋巴结转移病理分期PN0期5年生存率为87.9%, PN1期为57.7%, PN2期为32.6%, PN3~PN4期9.6%[6], 根据美国SEER1973-2000年1377例胃癌切除资料回顾性分析, 对侵犯肌层乃至浆膜伴淋巴结转移的患者, 较大范围的淋巴结清扫对预后有影响。以分期为基础预测生存取决于淋巴结总数和阴性淋巴结数目。推荐根治性胃切除同时进行较大范围的淋巴结清扫[7]。

虽然对于严格选择后的胃癌患者, 完成与开腹手术相同的D2淋巴结清扫在技术上是完全可行的, 但目前尚无大样本, 设计符合循证医学原则的临床研究结果公布, 对腹腔镜胃癌手术仍需要进一步探索。保留功能的微创手术主要通过保留幽门迷走神经的肝支、腹腔支而有效的改善术后的消化道功能, 降低胆结石和腹泻的发生率, 从而提高患者术后的生活质量, 但由于其适应证与内镜手术存在重叠常规治疗中的应用并不普遍。

2 化疗

胃癌早期无淋巴结转移者行根治术后5年内至少50%死亡, 文献报道, 病变局限在黏膜层及黏膜下层, 术后5年存活率达98%及95%;而病变侵及肌层者, 术后5年存活率则为40%~50%:病变侵及浆膜或以外, 术后5年生存仅10%, 因此胃癌的辅助化疗占有重要地位。化疗与最好的支持治疗相比, 可延长晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存时间。

自60年代, 氟尿嘧啶 (5-Fu) 开始用于胃癌的治疗, 经过40余年的发展, 胃癌的化疗方案经过FAM (5-Fu+ADM+MMC) 等演变至今, 化疗的总有效率在20%~58%, 晚期胃癌患者中位生存时间不超过10个月。

晚期胃癌的化疗至今仍然未能确定标准化疗方案, 近年对晚期胃癌的研究主要在以下几个方面: (1) 对已有联合化疗方案给药方法进行改进; (2) 继续对已有的标准方案进行疗效评价; (3) 新药的应用。

2.1 术后辅助化疗

近10年来有4个关于胃癌根治术后行辅助化疗临床实验的荟萃分析。日本学者在2005年ASCO会议上报道了一项新的荟萃分析结果。认为根治术后辅助化疗对生存是有意义的, 但这种益处很小, 因此, 要真正说明辅助化疗是否有益, 还需进行大样本的Ⅲ期临床研究。

2.2 新辅助化疗

近年来。许多文献表明新辅助化疗可以增进进展期胃癌的手术切除率及改善预后, 因而广受重视[8]。主要理论依据有: (1) 降低肿瘤分期, 提高手术切除率。 (2) 降低肿瘤细胞活性, 减少术中播撒。 (3) 消除微转移灶, 减少术后复发或转移。胃癌患者术后营养状况较差影响辅助放化疗耐受性。新药新方案的使用, 可进一步在胃癌新辅助化疗方面进行探索。所以准确的术前分期对病例的选择至关重要[9]。

3 放疗

术后放射治疗2001年美国INT0116试验556例胃癌患者随机分为单纯手术组与术后放化疗组, 放射治疗剂量45Gy, 化疗方案为5-FU和亚叶酸钙, 放化疗组中位生存期从27个月延长到36个月, 无复发生存期较单纯手术治疗的30个月, 延长了19个月。这一试验首先阐述了术后放化疗对于胃癌术后患者的生存率及局部控制率有确切的疗效[10]。对不能行根治术的胃癌患者, 术后放化疗同样被证明有效。

4 靶向治疗

分子靶向治疗和抗血管生成治疗药物在胃癌治疗中也在进行探索, 从2009年NCCN指南在胃癌全身化疗中增加了紫杉醇为基础的化疗方案, 同时开始提到了索拉菲尼等靶向药物与传统化疗联合应用的价值。随着化疗联合曲妥珠单抗对于HER2阳性进展期胃癌患者的治疗价值得到了各国学者的肯定, 因而成为转移性或局部进展期胃癌的标准治疗之一, 未来靶向治疗和抗血管生成治疗在胃癌治疗中显示出了很好的前景, 可能在胃癌非手术治疗中占据越来越重要的地位。

5 结语

我国是胃癌大国, 近30年来我国城市居民胃癌发病率都呈下降趋势, 但胃癌仍是严重威胁我国人民健康的疾病, 以手术为主的综合治疗是胃癌根治性治疗的发展方向, 晚期患者的治疗应遵循多学科评估的原则, 根据患者的个体情况, 制定综合治疗方案。

摘要：进展期胃癌单纯手术预后欠佳, 应根据患者具体病情、分期、一般状态选择术前、术中、术后辅助治疗或配以靶向治疗于提高患者生活质量、改善预后。

关键词：胃癌,综合治疗,手术治疗,放疗,化疗,靶向治疗

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高血压脑出血的综合治疗进展 篇2

【关键词】高血压；脑出血；治疗进展；治疗；手术方式

高血压脑出血(hypertensive inracerebral hemorrhage ,HICH) 是指高血压导致的脑实质内(包括脑室) 出血,已成为危害人类健康的常见疾病。HICH 具有发病急、病情重、病死率高(40 %～ 60 %) 、病残率高(占生存者的50 %～85 %) 等特点。现就内外科治疗HICH 的手术方法及相关研究进展综述如下。

内科治疗进展

1急性期的治疗

急性期的治疗原则是：保持安静，防治活动性出血或近期继续出血；积极抗脑水肿、控制颅内压；稳定血压；维持水电解质平衡；防治并发症。

1.1一般治疗包括保持呼吸道通畅, 降低头部温度, 注意静脉补液, 有抽搐发作者积极行抗癫痈治疗, 注意营养的补充, 以保证患者所需的热量。

1.2降低颅内压, 控制脑水肿。关于脑出血后灶周水肿和灶周损伤的机制复杂团, 主要学说有：（1）血块收缩、血清成分析出。（2）血肿内释放出凝血酶。（3）血红蛋自及其分解产物对脑水肿的作用。（4）脑出血后灶周以血管源性水肿为主, 在大量出血时存在细胞毒性损害。（5）灶周低灌注半暗带与组织代谢障碍.（6）炎症细胞浸润和细胞因子介导的免疫反应等。目前治疗颅内高压最常用的药物是甘露醇, 其次是甘油果糖、七胰岛素等，近几年研究发现脑出血患者用白蛋白可显著改善预后。

1.3高血压的治疗：脑出血患者在急性期血压往往升高,虽可提高脑灌注，但增加了再次脑出血的危险, 美国心脏病协会指南推荐有高血压病史的患者平均动脉压应维持在130mmhg左右,如收缩压>230mmhg或舒张压>140mmhg可用硝普钠；

治疗同时应避免一切引起血增高的因素, 如情绪激动、躁动等。但血压下降过快可能加重缺血, 故脑出血降压治疗要谨慎进行, 2h内降压幅度不能超过25%, 如果同时监测颅内压将有助于保证足够的脑灌注。

止血剂的应用：一般认为这类药物对脑出血无明显效果, 但对点状渗血, 特别是合并消化道出血时仍可发挥一定的作用。血肿体积、继发性脑室出血和意识水平下降是脑出血患者预后不良的主要预测因素。其中血肿体积是脑出血患者1个月时病死率的独立预测因素.最新用于临床的止血剂是重组活化凝血因子II。

2恢复期的治疗

在此阶段, 病理改变基本稳定, 脑水肿、颅内高压的临床征象消退, 受损的神经功能逐渐恢复。因此, 除了原有的内科治疗外, 重点应放在改善脑血液循环和促进营养代谢方面。另一重要措施是复康治疗, 尤其是对有偏瘫、失语、吞咽困难等神经功能缺损较为严重的患者应尽早有步骤地开始康复治疗。

3后遗症期的治疗

重症脑出患者多遗留肢体运动、语言功能等严重的神经功能缺损症状治疗手段主要是以神经功能锻炼为主的康复治疗此外, 还必须注意针对病因及防止复发的治疗。

外科手术治疗进展

3.1手术目的高血压脑出血的手术目的在于清除脑内血肿,降低颅内压,减轻血肿周围脑组织受压,改善脑血流循环,减轻继发性脑水肿,改善脑缺血缺氧,使受压的神经元有恢复的可能性,打破危及生命的恶性循环,保护脑神经功能,从而降低病死率和致残率。

3.2手术指征(1) 出血量:通常大脑半球出血量> 30 ml ,小脑出血量> 10 ml ,即有手术指征。(2) 出血部位:浅部出血要优先考虑手术(3) 病情的演变:出血后病情进展迅猛,短时间内即陷入深昏迷或脑疝者多不考虑手术。(4) 意识障碍:神智清醒多不手术,发病后意识障碍轻微,其后缓慢加深,以及来院时中度障碍者,应积极手术。(5) 其他:年龄不应作为考虑因素。发病后血压过高,>200/ 120mmHg、病前有心、肺、肾等严重疾患者,多不适于手术.

3.3手术时机血肿量被认为高血压脑出血预后的一个强有力指征,而对高血压脑出血行急诊处理的关键最先阻止血肿的扩大从而避免病情的进一步恶化。有动物试验研究表明,血肿形成7～8h 后,脑组织的组织学改变如脑水肿等可导致严重的继发性损伤,因而血肿的早期清除有利于改善脑血流(CBF ) ,脑组织学变化,脑水肿,脑缺血及预后。因此对于高血压脑出血患者,理论上应在发病早期给予手术治疗。目前大多数学者主张对高血压脑出血行超早期手术(发病7h 内) 治疗。

4手术方式

目前认为H ICH 手术的主要目的是及早地清除脑内血肿, 解除占位效应, 有效降低明显升高的颅内压, 减轻或阻断继发性损害, 挽救血肿周围受压脑组织的功能, 但手术操作对脑组织也是一种损害, 因此手术方式是影响H ICH 患者预后的重要因素。目前高血压脑出血手术治疗方法主要有以下几个方面。

4.1 开颅血肿清除术开颅血肿清除术为传统的手术方法, 是目前临床开展最多的手术方式。其优点可以在直视下清除深部血肿及脑室内积血, 可最大限度减压, 有效改善脑血流循环, 减轻继发性损害, 可挽救部分危重患者生命。对血肿量> 80m l、中线偏移> 1. 0cm 或已出现脑疝者, 血肿周围的脑组织都有不同程度的水肿, 即便清除了血肿, 水肿仍会持续一段时间后才能逐渐消退, 在开颅血肿清除后去骨瓣减压术。缺点是手术多需全身麻醉, 手术时间长, 创伤较大, 损伤后水肿反应重, 患者术后恢复后需行颅骨修补手术。

4.2 立体定向和CT 引导穿刺血肿抽吸术立体定向和CT 引导穿刺血肿抽吸术是将穿刺针置于血肿中心, 定位准确, 防止和避免对周围脑组织的损伤, 在单纯抽吸血肿的同时, 也可利用旋转绞丝, 高压冲洗等粉碎血凝块后再吸除。可迅速吸出其液体部分, 缓解占位效应。Teern2st ra 等对71 例患者( 年龄> 45 岁, 血肿量>10cm 3, 发病时间< 72h) 进行非手术治疗(35 名) 和穿刺引流血肿(36 名) 的前瞻性随机对照研究, 穿刺引流血肿组穿刺后注入尿激酶6h 一次, 48h 后穿刺组血肿平均减少18m l, 而非手术治疗组平均只减少7ml。但穿刺引流血肿与开颅手术相比有较多的剩余血肿和对出血点难以采取有效措施的缺点, 故只在无活动性出血时方可进行, 并且常需使用尿激酶, 有再出血和增加感染的机会。

4.3 神经内镜血肿清除术神经内镜技术的应用和成熟为HICH 的微创手术提供了更多的选择。神经内镜手术清除脑内血肿由于只需要在颅骨上钻一个孔且不需全麻, 故可以在较短时间完成手术, 有利于紧急和准确地清除血肿以及改善预后。Yamamoto等对核壳出血患者行内镜手术, 血肿清除率达91%～ 97% , 并且无并发症, 手术时间短(65～170m in)。Nakano等认为内镜比较适合于以下部位的血肿: ①壳核的中小型血肿。②位置比较深的血肿, 如丘脑部位。③脑室内的血肿。④不能耐受全身麻醉的高危患者。神经内镜手术也有本身固有的缺陷, 如视野狭小, 深部操作遇到出血较多时, 完全止血尚有困难, 目前国内开展神经内镜的技术还不够普及, 需要进一步的研究来提升其手术疗效。

4.4 神经导航辅助微创手术近年来神经导航技术已被广泛用于神经外科手术, 是微侵袭神经外科发展的重要里程碑。国内报道了一组神经导航辅助微创治疗高血压性壳核出血22例的经验, 导航手术组手术时间、住院时间显著短于常规手术组, 而且术后患者的生存质量明显好于常规手术组。对于出血量< 40 m l 的壳核出血者, 早期导航引导下的微创治疗, 有助于提高患者的生存率和生存质量。与传统的立体定向技术相比, 神经导航技术不需要安置头架, 减少手术时问, 避免患者在安装立体定向头架后, 定位扫描时头部屈曲而引起的呼吸困难、血压升高等危险因素。

5展望

脑出血总体治疗原则为综合治疗, 重点是去除血肿, 减轻脑损害, 最大限度地恢复正常神经功能。由于内科药物治疗无显著的新进展, 故尽可能多地辛占除血肿, 尽可能少地损害正常脑组织, 术后无感染和再出血的外科治疗是未来治疗脑血的主要发展方向。近年来随着社会老龄化的加剧, 高血压脑出血发病率有增高的趋势。有报道20% 高血压性脑出血行DSA 检查发现为动脉瘤破裂所致, 而脑叶出血多见于脑动脉的淀粉样变性, 因此有专家主张应选择性开展HICH 的DSA 检查。一方面, 开颅血肿清除术随着显微技术的应用仍将在抢救出血量大、脑疝患者过程中起重要作用。另一方面, 微侵袭技术作为一种极具潜力的治疗方法应用于H ICH 将逐渐得到认可。目前世界上正在进行两项样本量最大的H ICH 外科治疗临床研究: 英国New castle大学发起的多中心前瞻性随机对照( ISTICH ) 和国内多个临床中心合作的国家“十一五”重大支撑项目“脑卒中外科综合治疗技术体系研究”已经启动。这两项研究将揭示不同手术方式对HICH 治疗的效果, 并为手术治疗HICH和制订规范的治疗方案提供更明确的理论依据。

参考文献

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胃癌的治疗进展 篇3

1 手术治疗

1.1 早期胃癌的治疗

早期胃癌 (EGC) 为局限于黏膜或黏膜下层的癌, 不论淋巴结是否转移。对早期胃癌的诊断主要依靠内镜及病理检查, 根据EGC患者的不同生长类型、浸润深度、淋巴结转移情况、分化程度采用最为恰当的治疗, 才能最大限度地提高EGC患者的生存率, 提高其生活质量。

1.1.1 内镜下治疗。

早期胃癌内镜下治疗包括内镜下黏膜切除术 (EMR) 和内镜下黏膜剥离术 (ESD) 两种方法。随着内镜治疗方法的不断改进, EGC的内镜治疗适应证也在不断变化。EMR适应证为几乎没有淋巴结转移可能且病灶能完全切除的病例, 包括:病灶直径<2cm, 内镜诊断为黏膜内癌;高分化癌;凹陷型病变表面未形成溃疡者。由于EMR是将病灶分块切除, 其最大的问题是切除不完全或一次性全切除率低, 全切除率约56.0%, 易发生病灶残留及再发, 3年再发率为7.5%[1]。ESD产生使EGC的内镜下一次性整块切除成为可能, ESD扩大了EGC内镜下切除的适应证。ESD适应证包括:任何大小分化型黏膜内癌, 且无溃疡形成者;分化型黏膜内癌如伴溃疡形成, 则病变直径应<3cm;未分化型黏膜内癌, 如果无溃疡形成, 则病变直径<2cm;直径<3cm无溃疡形成及无血管/淋巴管浸润的分化型黏膜下微小癌[2,3]。在严格选择适应证的情况下, 开腹手术和内镜手术的5年存活率差异无统计学意义, 均在90%以上[4,5]。Oda等[1]统计日本11个中心的714例早期胃癌的内镜下手术病例, 平均随访3.2年, 3年无病存活率和3年总体存活率分别为94.4%、99.2%, 且ESD的存活率显著高于EMR。EGC内镜手术的主要并发症为出血和穿孔, Chung等[6]报道了韩国6个中心进行的952例胃镜下切除早期胃癌出血、穿孔和其他外科相关并发症的发生率分别为15.6%、1.25%和0.2%。

1.1.2 腹腔镜治疗。

由于诊断技术的发展和群体筛查的增加, 早期胃癌的比例在逐渐增加, 在日本和韩国早期胃癌的比例可以分别达到50%和40%以上[7], 因此对于早期胃癌的外科治疗研究热点从根治性向胃功能保留和提高术后生活质量方向转变, 腹腔镜外科治疗胃癌逐渐受到大家的重视。Kitano等[8]1994年开展了第1例腹腔镜辅助远端胃癌根治术 (LADG) , 与开腹手术相比, 具有创伤小、手术侵袭及术后疼痛轻等优点。近年来, 随着手术器械的进步及腹腔镜技术的逐步成熟, 腹腔镜根治性胃癌切除术不仅可以做到对原发病灶的完全切除, 还可以进行适当的胃周淋巴结清扫。因此, 腹腔镜下根治性胃癌切除术越来越多地应用于各种类型、各种部位、具有淋巴结转移风险的早期胃癌的治疗中, 其微创的特点已为广大学者所接受, 认为是治疗早期胃癌的可选恰当方案。

1.1.3 手术治疗。

早期胃癌淋巴结转移率较低, 其中第一站9.6%~16.0%, 第二站4.0%~6.0%, 第三站0.3%~1.0%[9,10,11], 如果均施行根治术, 将会对部分患者进行了不必要的淋巴结清除。若术前或术中准确判断淋巴结转移的范围和程度, 选择更为合理的淋巴结清除术, 则既能保证手术的根治性和安全性, 又能缩小手术范围, 提高患者术后生活质量。缩小手术主要是相对于D2标准根治术而言, 包括缩小胃切除范围 (2/3以下) 、淋巴结清扫范围 (D2以下) 和保留胃周内脏神经 (迷走神经肝支与腹腔支) , 不切除网膜囊, 保留大网膜以利于预防肠管与腹前壁切口粘连。很多研究表明早期胃癌的预后与淋巴结转移密切相关[12,13], 一些常规检查淋巴结阴性的患者, 也可能存在淋巴结的微转移[14], 因此在对早期胃癌采取缩小手术切除时, 一定要准确进行术前分期, 严格掌握适应证以避免因缩小手术切除导致的治疗不足。因此, 在积极慎重地开展胃癌缩小手术、缩小胃切除和淋巴结清扫范围的根治基础上, 要保存良好的生活质量。

1.2 进展期胃癌的治疗

1.2.1 标准根治术。

近些年来, 经过东西方学者的反复论证, 目前已经比较统一的观点是D2手术作为进展期胃癌的标准术式。胃癌标准的D2根治术是指肿瘤在没有远处转移的前提下, 切除近端或远端胃的2/3或全胃并清扫肿瘤生长部位相应的第1站和第2站区域淋巴结的手术;如术前、术中检查无腹膜转移与肝转移, 可获A级 (绝对) 、B级 (相对) 根治术。中国、日本、韩国等东亚国家已经把D2淋巴结清扫术作为标准的根治术式, 许多临床研究资料也表明, 标准胃癌根治术提高了进展期胃癌患者的生存率[15]。尽管欧美等国的部分学者曾一度认为D2/D3淋巴结切除术的死亡率和并发症高而将D1淋巴结切除作为胃癌的标准手术, 但随着近年来多项前瞻性随机对比研究的展开, 欧洲方面已经认识到扩大淋巴结切除的价值, 正着力推广D2淋巴结切除术。日本1995年开始胃癌手术前瞻性随机分组研究, 初步结果表明更大手术范围的D2手术 (包括腹主动脉旁淋巴结清扫) 并没有显著增加术后并发症发生率和围手术期死亡率[16]。

1.2.2 扩大根治术。

胃癌扩大根治术是指超过标准根治术行联合脏器切除或淋巴结D2以上切除术。适用于原发癌或转移癌直接侵及胃周脏器, 必须联合切除受侵脏器才能根治;淋巴结N2以上转移阳性, 必须行D2以上或D3淋巴结清除术才能获得B级根治术。Kunisaki等[17]的研究表明进展期胃癌肿瘤直径在5~10cm且N1 (+) 或N2 (+) 的患者行D3手术预后要好于D2手术。联合脏器切除术由于手术创伤大, 并发症率和死亡率高, 对于其是否可以延长生存时间尚存争议。随着现代手术技术的进步, 围手术期的处理不断改进, 许多晚期肿瘤通过联合脏器切除获得根治的机会, 术后生存率较前有所提高[18]。

1.2.3 姑息手术。

晚期胃癌由于广泛的淋巴结转移、直接浸润、腹膜播散性转移和种植等情况, 处理难度大, 失去手术根治的机会;加之手术风险大、并发症多及病死率高, 姑息性切除术的临床价值得不到重视。近年来随着外科治疗理论的发展和技术的进步, 晚期胃癌的外科治疗观念也发生了改变。姑息性切除术能减轻机体肿瘤负荷, 为机体发挥免疫功能, 抑制肿瘤的生长提供可能, 辅以术前术后化疗、术中腹腔化疗和免疫等综合治疗, 可以延长晚期胃癌患者的生存期, 改善其生活质量[19]。

2 化疗

2.1 新辅助化疗

由于胃癌的复发率高, 即使是R0切除的患者, 人们亦希望可通过新辅助化疗提高术后的生存率。Ott等[20]Ⅱ期临床试验的结果提示, NACT可明显地使患者获得降期, 提高切除率和改善预后, 毒副反应可耐受, 并且没有增加手术的死亡和并发症。Newman等[21]通过对20例胃癌患者新辅助化疗前、后的临床分期进行比较发现:化疗前Tis、T1、T2期患者总数为3例, T3期患者为17例, 给予新辅助化疗后手术的患者 (19例) T3期患者仅2例, 而Tis、T1及T2期患者增加到17例, 通过此研究可以说明术前化疗对进展期胃癌患者可以起到明显的降期作用。方育[22]等应用FOLFOX方案对27例进展期胃癌行新辅助化疗取得了较好的疗效, 手术期间的顺铂和5-Fu的运用改善了Ⅱ期及Ⅲ期患者的预后。在西方国家已进行的研究中术前化疗也已得到相同的结果, MAGIC试验研究表明[23], 对于可手术切除的胃癌采用围手术期化疗, 可以将5年生存率提高13% (36% VS 23%) 。

2.2 术后化疗

手术是影响胃癌患者生存的重要因素, 但根治术后仍有很多出现局部复发或转移, 因此单用手术治疗不能根治全部的进展期胃癌。术后化疗的目的是控制局部复发和消灭微小转移, 提高术后的无病生存和总生存率。2008年公布的两篇荟萃分析[24,25,26]显示:与单独手术相比, 术后进行辅助化疗的3年生存率、无进展生存期和复发率均有改善趋势。Sakuramoto等[26]报告的ACTS试验于将1 058例胃癌患者随机分为单纯D2淋巴结清扫组与术后S-1辅助化疗组, Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期分别为474例、409例、175例, 化疗时间于术后45d内开始至术后1年, 辅助化疗组65.8%患者完成了全部疗程, 3年生存率S-1组为80.5%与单纯手术组为70.1% (P<0.05) , 复发率S-1组为25.1%与单纯手术组为35.5%。2006年12月开始的CLASSIC研究是一项中国参加的国际多中心前瞻性随机临床研究, 内容是XELOX方案用于胃癌D2根治术辅助化疗疗效比较, 现已证实该方案对Ⅱ、ⅢA、ⅢB期有效, 被认为是胃癌术后的标准化疗方案。

2.3 腹腔内温热化疗

术中腹腔内温热化疗 (IPHC) 是十余年逐渐发展起来的一项化疗新技术, 适用于预防、治疗胃癌术后腹膜转移或复发。此种方法适用的对象为: (1) 术中腹腔游离癌细胞检测阳性; (2) 癌肿浸润至浆膜或浆膜外; (3) 腹膜已有散在性转移复发。在预防术后腹膜转移复发方面, Mochiki[27]等将141例进展期胃癌随机分成两组:手术+IPHC组71例, 单纯手术组70例;两组患者在年龄、性别、临床病理分期、淋巴结转移、肿瘤组织学类型、手术方式等方面均无显著性差异;治疗组在术毕关腹前即给予IPHC治疗 (丝裂霉素30~40mg/3 000~4 000ml生理盐水, 43~44℃, 120min) , 术后随访3~12年, 结果发现术后IPHC组和单纯手术组患者的腹腔复发率分别为1.4% (1/71) 和22.9% (16/70) (P<0.05) , 而术后2、4、8年的生存率, IPHC组分别为88%、76%、62%, 单纯手术组则分别为77%、58%、49% (P<0.05) , 提示IPHC能明显地降低胃癌患者术后腹膜的转移复发, 提高生存率。对于进展期胃癌患者, 术中应尽可能切除肉眼所见的转移病灶, 包括已种植于腹膜的癌性结节, 以减少患者肿瘤的负荷, 辅以IPHC治疗, 可望进一步提高疗效[28]。

3 放射治疗

目前单纯术前放疗应用较少, Zhang[29]等进行大样本随机对照研究, 发现术前放疗可提高手术切除率, 降低局部复发率, 提高存活率 (P<0.01) , 但该研究主要针对贲门癌患者。近年来, 术前放疗联合化疗日益受到关注, 新辅助同步放化疗提高R0切除率, 降低术后分期, 延长生存期。Stahl[30]等的研究显示新辅助放化疗可提高病理完全缓解 (16% VS 2%) , 改善3年总体存活率 (47% VS 28%) , 提示新辅助放化疗较新辅助单纯化疗有生存获益趋势。术中放疗是指经手术切除病灶后或借助手术暴露不能切除的病灶, 对瘤床、残存灶、淋巴引流区或原发肿瘤在直视下大剂量照射, 可使肿瘤在直接受到大剂量照射同时保护周围正常组织, 从而提高局控率及生存质量。大多文献认为术中放疗对总体生存无影响, 但Qin等[31]认为可延长Ⅱ/Ⅲ期患者的5年存活率, 尤其对于Ⅲ期接受D2手术的患者最明显。

4 靶向治疗

靶向治疗是一种以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子作为治疗的靶点, 选择性应用阻断剂, 干预该靶点的分子调控、信号转导通路, 从而抑制肿瘤生长、发展及转移。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段, 其具有分子特异性和选择性, 能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞, 减少对人体正常组织的损伤, 是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

随着胃癌分子生物学研究的不断深入, 化疗联合分子靶向药物为胃癌的治疗开辟了新的途径。西妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗在进展期胃癌临床上的应用显示了初步的效果。Suntharalingam等[32]在2006年ASCO年会上报道了采用西妥昔单抗联合放化疗治疗胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究结果:37例入组患者有30例完成了临床试验, 其中67%的患者达到了临床完全缓解, 43%的患者达到病理完全缓解。ToGA试验是关于HER2受体抑制剂曲妥珠单抗疗效的Ⅲ期临床试验, HER2受体阳性胃癌患者予以常规化疗方案联合曲妥珠单抗, 中位生存时间分别为13.5个月和11.1个月, 明显优于单纯化疗组, 有效率分别为47.3%、34.5%[33]。曲妥珠单抗临床试验的成功, 为靶向治疗的继续发展开辟了新的道路, 为HER2 阳性的胃癌患者带来了新的希望。

抗炎症治疗胃癌的原理和进展 篇4

1 慢性炎症与胃癌存在相关性

1.1 幽门螺杆菌感染是胃癌主要的危险因素

临床和流行病学研究表明, 幽门螺杆菌 (Helicobacter Pylori, HP) 感染是胃癌主要的危险因素之一。在对1 526例消化性溃疡及非溃疡性消化不良患者的随访研究中发现, 1 246例HP阳性患者都有严重的萎缩性胃炎和肠上皮化生, 其中36例最终发展成胃癌, 而280例HP阴性患者无一发展成胃癌[2], 表明HP感染导致的慢性炎症显著增加胃癌的风险。

1.2 炎性细胞及炎症因子促进胃癌的演进

临床研究发现, 胃癌组织都伴有不同程度的炎性细胞浸润、炎症因子表达增加。Kido等[3]发现白细胞介素- 8 (interleukin, IL- 8) 的表达水平与肿瘤组织浸润深度、血管和淋巴浸润显著相关, IL- 8高表达患者的生存率显著低于低表达的患者, 提示炎性细胞及炎症因子对肿瘤细胞的生长和转移有促进作用。

1.3 抗炎治疗可抑制胃癌的发生和发展

Roesler等[4]研究发现, 根除HP感染可降低胃癌的发生率。Ernst等[5]建立细胞膜糖蛋白gp130 (能够转导IL- 6/11刺激信号) IL- 11ra1-/-复合突变小鼠, 以完全阻断IL- 11的效应, 研究发现具有这种复合突变的小鼠无胃癌发生, 同时发现信号转导和转录激活子3- 反义寡核苷酸 (STAT3- ASO) 可以抑制胃癌生长, 使肿瘤体积缩小, 证明靶向IL- 11/STAT3信号通路的抗炎症治疗可抑制胃癌的发生和发展。

2 炎症促胃癌作用的机制

目前认为外源性感染和内源性基因突变均有促胃癌作用。二者能通过激活基因转录产生炎症介质 (细胞因子和趋化因子) , 各因子通过免疫抑制、促丝裂作用和趋化作用, 促进胃癌细胞的生长、侵袭和转移[6]。癌细胞和炎性细胞又能不断产生炎症介质, 周而复始, 形成恶性循环。

2.1 外源性肿瘤相关炎症通路

HP感染与胃癌的发生密切相关, 尤以CagA+菌株为甚。HP感染能减弱胃黏膜屏障作用, 引发胃黏膜的炎症反应, 产生的炎症介质可以激活核转录因子- κB (NF- κB) 和STAT3等关键性转录因子。STAT3是表皮生长因子受体 (EGFR) 、IL- 6/酪氨酸激酶 (JAK) /STAT3和Src等多个致癌性信号转导通路的汇聚点, 它可与靶基因启动子上的特定位点结合, 从而调节靶基因的表达, 多途径促进癌细胞增殖和抑制癌细胞凋亡[7]。NF- κB活化后可上调凋亡抑制蛋白表达[8], 促进胃癌细胞表达一系列细胞因子和趋化因子, 促进肿瘤血管生成[9]、癌细胞增殖[10]和侵袭转移[11]。IL- 1β可强效抑制胃酸的分泌, 长期作用可使胃黏膜发生萎缩性炎症及肠上皮化生;IL- 8参与胃癌血管形成, 刺激金属蛋白酶的表达和促进细胞的有丝分裂, 加速肿瘤的生长和转移;环氧化酶- 2 (COX- 2) 通过促进胃癌血管和淋巴管形成, 增强癌细胞侵袭和增殖能力, 并能刺激凋亡抑制基因蛋白B细胞淋巴瘤- 2 (Bcl- 2) 的表达, 抑制细胞凋亡;单核细胞趋化蛋白- 1 (MCP- 1) 和基质细胞衍生因子- 1 (SDF- 1) 等趋化因子可以募集炎性细胞 (淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等) , 产生蛋白酶、血管生成因子、生长因子和免疫抑制性细胞因子等促进肿瘤的生长和转移[12];且能动员骨髓间充质干细胞 (MDSC) , 促使其向肿瘤部位迁移, 加强肿瘤血管形成, 促进肿瘤生长和转移[13]。

2.2 内源性肿瘤相关炎症通路

Yao等[14]发现, 与HP共培养能够增加胃癌细胞系AGS的基因突变率, 下调在DNA修复和保真中起关键作用的错配修复基因hMLH1和hMSH2蛋白表达。事实上, 慢性炎症中的胃黏膜处于一种反复损伤修复状态, 炎症细胞释放的氧自由基导致基因结构损伤和功能改变, DNA错误复制和错配修复概率增加, 从而极易引发自身基因突变。人们还发现宿主的基因 (包括促炎症细胞因子TNF- γ、IL- 10、IL- 8、IFN- γ等和模式识别因子TLR- 4、NOD- 1、NOD- 2等) 多态性也与胃癌的发生密切相关, 携带相关基因的病人发生胃癌的概率较对照组高出2～11倍[15]。总之, 各种原因引起的内源性基因突变易导致原癌基因的激活和抑癌基因的失活, 发生基因突变的细胞通过产生炎症介质激活NF- κB、STAT3等信号通路, 启动基因转录, 继而产生更多的炎症介质, 加重组织炎症, 并通过免疫抑制、促丝裂作用和趋化作用等促进胃癌细胞的生长、侵袭和转移。

3 抗胃癌炎症治疗进展

3.1 根除HP感染

一项对早期胃癌切除术后患者的随访研究发现, 术后接受HP根除治疗者肿瘤的复发率 (9/255) 明显低于对照组 (24/250) [16]。根除HP的三联疗法与化疗方案结合可提高晚期胃癌患者化疗疗效, 改善患者的生活质量, 减轻不良反应, 提高化疗耐受性[17], 说明根除HP对HP相关性胃癌的防治有重要意义。不过Maehata等[18]发现, 只有在出现萎缩性胃炎、肠化生等病变之前应用抗HP治疗才有防治效果。Matsuo等[19]甚至发现不合时宜的抗HP治疗可通过某种新的分子机制促进胃癌的发展, 因此选择抗HP感染治疗的时机也非常重要。

3.2 NSAIDs和COX- 2抑制剂的应用

非甾体抗炎药物 (NSAIDs) 分为选择性和非选择性COX- 2抑制剂两类。服用NSAIDs可降低术后复发率, 延长患者生存时间, 进而改善预后。目前认为NSAID抗肿瘤作用的机制主要是抑制COX及其相关信号通路。传统非甾体抗炎药如吲哚美辛、舒林酸、阿司匹林等在抑制COX- 2的同时也抑制了COX- 1, 有明显消化道和肾脏等方面的副作用, 使其在抗肿瘤中的应用受限。选择性COX- 2抑制剂如JTE- 522克服了上述不足, 且可以通过抑制胃癌细胞增殖、诱导胃癌细胞凋亡而发挥抗胃癌作用[20]。

3.3 NF- κB靶向治疗

NF- κB信号转导通路 (关键过程包括IKK的活化、IκB降解、NF- κB与DNA的结合等) 是抗胃癌炎症治疗研究的重要靶点之一。NF- κB抑制剂可以作用于不同位点来靶向调节NF- κB的活性, 例如BAY- 11- 7082和BAY- 11- 7085能强烈抑制IKK活化, 阻断NF- κB通路[21];硼替佐米能干扰IκB蛋白降解过程实现对NF- κB通路的抑制[22];SN50、脱氢甲基还氧醌霉素 (DHMEQ) 等可以抑制NF- κB与DNA的结合而发挥抗胃癌作用[23];而IKKβ基因敲除的小鼠胃癌细胞凋亡率也明显高于对照组[24]。靶向阻断NF- κB通路的药物有望为抗胃癌治疗提供新的方向。

3.4 STAT3靶向治疗

靶向STAT3的药物可分为STAT3抑制剂和STAT3上游激酶抑制剂。它们可阻断STAT3与细胞因子受体或生长因子受体结合, 进而阻止STAT3磷酸化、二聚体化及核易位, 还能抑制STAT3二聚体与DNA结合, 防止凋亡抑制基因和细胞分裂基因的过表达, 起到抗胃癌的作用。例如葫芦素I (JSI- 124) 靶向STAT3上游激酶JAKs, 能够特异性地抑制JAK2- STAT3活性[25];IS3 295可直接与STAT3结合并干扰其与DNA的结合, 从而抑制STAT3活性[26];许多天然的植物提取物如姜黄素、萜类和黄酮类化合物等也可抑制STAT3活化而具有抗胃癌的特性。目前对STAT3抑制剂抗胃癌作用的研究正从实验阶段向临床应用迈进。

3.5 靶向细胞因子和趋化因子

细胞因子和趋化因子的拮抗剂可以抑制细胞产生促炎症因子, 抑制炎性细胞的募集和血管生成, 有效控制炎症, 将在一定程度上抑制胃癌的生长。TNF- α对恶性肿瘤的生长和转移有重要作用, 在一项针对41例进展期恶性肿瘤患者的Ⅰ期临床试验中, 抗TNF- α抗体英夫利昔单抗使其中7例的肿瘤进展得到控制;在炎性细胞因子和缺氧的作用下产生的CXCR4是人类恶性肿瘤中最常见的趋化因子受体, 其拮抗剂AMD3100则可以完全阻断趋化因子的促增殖和诱导迁移效应, 同时AMD3100还可以动员骨髓干细胞, 提高机体对化疗反应的敏感性[27]。大量的研究都取得了可喜的成果, 相信会为胃癌的抗炎治疗带来希望。

3.6 MDSC的靶向治疗

研究显示, 清除MDSC可以提高抗肿瘤免疫应答。ATRA可明显减少MDSCs的数量, 改善免疫应答[28], CD- DO- Me能消除MDSC的免疫抑制效应, 加强荷瘤小鼠及肿瘤患者的免疫反应[29]。由于MSC具有较低的免疫原性、特异的组织趋向性和多向分化潜能, 并且取材方便、体外扩增能力强, 我们或许可以通过修饰MSC使其表达特定的抗癌分子, 或者将其作为靶向抗癌药物的载体而将其用于抗胃癌治疗领域。但是, 之前的研究提示胃癌可能来源于MDSC, 这样做会不会反而促进胃癌的转移或复发尚无定论, 针对MDSC的胃癌治疗需要建立在对MDSC的进一步研究基础之上。

有关抗胃癌炎症治疗药物的作用靶点、作用机制及临床研究状况的总结见表1。

4 存在的问题及展望

CIK细胞治疗胃癌的研究进展 篇5

1 CIK 细胞的特点

CIK细胞最早由Schmidt-Wolf[2]提出, 它是由单个核细胞在体外经多种细胞因子共同刺激、诱导培养产生的一群异质细胞, CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞是其主要成分, 其中CD3和CD56双阳性的细胞拥有最强的细胞毒性[3]。CIK细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子, 因此具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非主要组织相容性复合体 (MHC) 限制性杀瘤特点, 同时其具有以下优点:1体外扩增能力较强, 容易培养获得。通常临床制备CIK细胞的方法是患者自身外周血分离纯化出单个核细胞, 经体外利用TNF-γ、CD3单克隆抗体、IL-2和IL-1α等细胞因子共刺激培养获得。2安全性高。目前, CIK细胞作为过继免疫疗法的一种杀伤细胞已在临床上被广泛使用[4]。由于CIK细胞来自患者自身外周血单个核细胞, 因此不会引起机体的免疫排斥反应。另一方面该细胞为非肿瘤细胞, 因此不会发展成新的肿瘤组织, 具有较高的安全性。3具有广谱的肿瘤识别和杀伤能力[5]。CIK细胞表面表达的受体能够识别趋向肿瘤组织细胞的趋化因子, 引导CIK细胞穿透血管壁进入肿瘤组织内部, 并且通过与肿瘤表面特异的配体结合, 定位于肿瘤组织部位发挥肿瘤杀伤作用, 其中NKG2D的配体是主要的识别配体之一[6]。CIK细胞通过其表面NKG2D与肿瘤表面的配体结合, 特异地刺激CIK细胞分泌肿瘤杀伤因子从而可识别和杀伤肿瘤细胞。4具有血管和组织穿透能力。淋巴细胞在特异趋化因子的刺激下, 能够改变自身形态穿透血管上皮细胞, 进入组织内部, 所以可作为一些溶瘤病毒的载体, 可逃离机体免疫监视, 达到多重杀伤肿瘤的的目的。鉴于CIK细胞独有的特点, 目前已成为肿瘤生物免疫治疗的重要手段, 尤其适用于手术及放化疗后的患者, 能提高恶性肿瘤患者免疫功能, 清除手术和放化疗后体内残留的肿瘤细胞及微小转移病灶, 从而延缓或减少复发, 提高肿瘤的治愈率和生存率。

2 CIK 细胞的抗肿瘤机制

目前许多研究报道已经证实, CIK细胞具有强大的抗肿瘤活性, 但其具体的杀瘤和调节机制尚未完全弄清, 其可能的机制包括:1 CIK细胞表达fasL , 能通过fas-fas L途径诱导fas+ 肿瘤细胞的凋亡。同时CIK细胞也表达fas, 但与以往的效应细胞 ( 如TIL) 不同, CIK细胞不仅能抵抗fas L+ 肿瘤细胞诱导的细胞凋亡, 而且能够杀伤fas L+ ( 即fas- 细胞 ) 其杀伤活性等同于杀伤fas+ 肿瘤细胞[7]。2黏附分子和共刺激分子在效应细胞杀伤靶细胞过程中也发挥一定的作用, 在CIK细胞杀伤肿瘤细胞过程中是否也有这些黏附分子的参与有待进一步研究, 但其LFA/CD11a和ICAM-1 /CD54在介导CIK细胞的细胞毒作用中的重要作用是可以肯定的[8]。3 Mehta等[9]通过实验证实了CIK细胞通过胞质颗粒的释放和BLT酯酶的产生来杀伤靶细胞, 主要通过有两条途径, 一条为CIK细胞表面黏附分子LFA-1与ICAM-1的相互作用刺激CIK细胞脱颗粒并释放BLT酯酶 , 这条途径受第二信使cA MP的调控 (dP c AMP抑制CIK细胞的杀瘤活性 ) , 但不受免疫抑制药物Cs A和FK506的影响;另一条为CIK细胞通过其表面CD3或CD3样表面受体与CD3-Mc Ab的相互作用刺激CIK细胞脱颗粒并释放BLT酯酶。与第一条途径不同的是, 这条途径既受第二信使c AMP的调控, 又受免疫抑制药物Cs A和FK506的影响。4 CIK细胞培养上清中含有具有生物学活性的可溶性Fas L, CIK细胞能分 泌TRAIL ( TNFrelated apoptosis-inducing ligand, TRAIL) , 且在CIK细胞培养中TRAIL出现上调趋势, TRAIL能诱导Jurkat细胞的凋亡, 同时CIK细胞自身还能分泌IL-2、IL-6、TNF-α等细胞因子 , 提高细胞毒作用[10]。

3 CIK 细胞对治疗胃肿瘤患者的适应证和禁忌证

CIK细胞适合于胃癌手术、化疗、放疗结束后的巩固治疗或作为胃癌综合治疗的组成部分, 如在化疗的间隙期, 肿瘤局部放疗过程中联合应用, 在晚期肿瘤患者的辅助治疗中降低肿瘤负荷获取手术机会, 消除晚期病人癌性腹水等, 能够提高病人生存质量, 增强病人机体免疫力, 减轻病痛。CIK细胞治疗胃癌的禁忌证包括:1严重的自身免疫疾病2 T淋巴细胞瘤3细胞因子过敏症4哺乳期及妊娠期5严重感染性疾病6器官功能衰竭7脏器移植者。在向患者及家属介绍CIK细胞治疗的详细情况和可能出现的副作用、治疗风险, 并得到认可后, 签署知情同意书并制定治疗方案。

4 CIK 细胞治疗胃癌临床应用及研究进展

4.1单独使用CIK细胞治疗

CIK治疗胃肿瘤的有效性已得到肯定, CIK细胞的特异性杀伤为MHC限制的杀伤, 李辉等[11]发现CIK杀伤胃癌细胞的特异性杀伤仅占总杀伤效力的4.9%, 经MHC分子阻断后的CIK细胞对胃癌的杀伤活性有所降低。刘超[12]通过比较CIK细胞和成纤维细胞对裸鼠胃癌移植瘤的抑制效果得出CIK细胞注射后10天, 主要浓集于裸鼠的肿瘤组织而标记的成纤维细胞主要弄集于注射局部, 且CIK细胞治疗后裸鼠的移植瘤体积显著小于对照的成纤维细胞, 抑瘤率为29.82%, 证实CIK细胞对胃癌移植瘤有较好的靶向性和杀伤性。蒋敬庭[13]等通过观察CIK细胞治疗29例老年人中晚期胃癌的研究中发现, 治疗后总缓解率为58.6%, 患者食欲、体力、睡眠有明显改善, 肿瘤疼痛减轻等, 这些体征的改善与输入CIK细胞在体内分泌一些细胞因子如IL-2的催眠作用和IFN与IL-2的镇痛等作用有关, 有利于提高患者的生活质量。卢兰等[14]通过对38例晚期胃癌患者在不适合手术放化疗的情况下进行自体CIK细胞治疗, 得出治疗后反映淋巴细胞如T细胞、B细胞和NK细胞活性的相关免疫指标水平呈上升趋势, 且随疗程延长呈持续高表达;治疗后较治疗前相关肿瘤标志物 (CA199、CEA) 水平呈下降趋势;统计其临床缓解率约为63.2%;卡氏评分平均提高 (10±3.08) 分, 提高率为55.3%。表明CIK细胞能明显改善晚期胃癌患者免疫功能, 有效降低肿瘤标志物, 提高生活质量, 且不良反应小, 为无手术和放化疗适应证的晚期胃癌患者提供一种新的治疗手段。

4.2 CIK 细胞联合中药单体的治疗

中药单体与CIK细胞在抗肿瘤方面有诸多类似之处, 现在已有大量的科学研究表明中药对肿瘤有抑制甚至直接杀伤的作用, 而且中药单体就是从单一中药中提取, 通过各种实验证实其有抗肿瘤作用的有效成分或部位, 对放化疗有明显的增效减毒作用, 晚期又能较好的调节自身免疫。蒋允丽等[15]通过姜黄素对CIK细胞杀伤胃癌细胞株SGC-7901作用的研究中证实姜黄素诱导后, CIK细胞杀伤胃癌SGC-7901的活性明显提高, CIK细胞内穿孔素和颗粒酶B的水平明显提高 (P<0.05) 。姜黄素能显著增加CIK细胞的CD3+CD56+表达 (P<0.05) , 降低其CD3+CD8+表达 (P<0.05) 。储晶等[16]在藤梨根乙醇提取物联合CIK细胞体外杀伤胃癌的实验研究中发现藤梨根与CIK细胞联用, 在藤梨根浓度相同前提下, 效靶比20:1的CIK细胞杀伤率均要高于10:1的CIK细胞;CIK细胞效靶比一定的基础上, 各个浓度之间的增殖抑制率也有差异。

4.3 CIK 联合化疗

CIK联合化疗临床应用已经较多, 技术相对成熟, 文献报道较多, 适用于肿瘤术后化疗无法接受常规治疗的胃癌患者, 多数治疗显示生存质量提高, 免疫功能改善。代震波等[17]在通过化疗药物5-FU与CIK细胞联合杀伤胃癌细胞SCG-7901的研究中发现用80ug/ml的5-FU4小时后加入效靶比为20:1的CIK细胞作用24小时后杀伤效率为49.23%, 杀伤活性较但用5-FU增加, 但与单纯的CIK细胞杀伤活性相比作用降低。可能为化疗药物破坏CIK细胞所致, 所以临床应用CIK细胞治疗胃癌应与化疗有足够的时间间隔。粱雪峰等[18]回顾性分析72例胃癌患者通过化疗联合CIK治疗的临床研究中发现实验组31例患者化疗联合CIK细胞治疗后总有效率29%, 疾病控制率77.4%;对照组29例单纯化疗后总有效率24.1%, 疾病控制率68.9%, 且实验组患者的食欲、睡眠、疲乏、恶心、呕吐等症状较对照组明显改善, 肿瘤指标 (CEA、CA199、CA242) 下降更明显。张燕等[19]通过比较单纯化疗与化疗联合CIK细胞治疗中晚期胃癌临床疗效中证实联合治疗比单纯化疗对瘤体变化有效率明显提高, 3年生存率和生存质量也有所提高。大量临床观察资料表明化疗联合CIK细胞治疗胃癌具有明显的临床疗效, 这也为手术、放疗、单纯化疗无适应证的患者提供了一种可以延长生存期, 提高生活质量的新疗法。

4.4 CIK 联合 DC 及溶瘤病毒

树突状细胞 (DC) 是目前发现的功能最强的抗原递呈细胞, 在细胞毒性细胞的活化过程中发挥着重要作用。DC和CIK共培养可相互促进两者成熟[20], DC能增加CIK细胞的扩增同时增强CIK对肿瘤的杀伤作用, 两者在抗肿瘤过程中具有互补作用, 联合应用能取得协同增强的疗效。安岗等[21]通过观察抗原致敏树突细胞 (DC) 与CIK细胞共培养体内外抗胃癌的研究中得出成熟DC与CIK共培养7天时DCCIK组扩增倍数为单纯CIK扩增的1.63倍, 体外实验对SGC-7901效靶比为20:1时的杀伤活性分别为72.3%±0.5%, 46.4%±0.4%, 体内动物实验抑瘤率为30.02%、15.94%, 抗原致敏DC能增加CIK扩增数量, 增强CIK对SGC7901的杀伤作用。张晓冬等[22]通过观察胃癌患者化疗后自体回输DC和CIK的研究中证实化疗后胃癌患者DC、CIK回输后患者T细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平升高, 细胞免疫功能得到改善。大量临床试验表明DCCIK联合化疗能有效清除癌细胞, 缩小肿瘤体积, 提高化疗疗效, 且降低化疗的毒副作用和感染率。不但提高机体免疫力, 而且争取手术机会或实现带瘤生存。巩新建等[23]通过比较常规化疗和DC-CIK对进展期胃癌术后的治疗效果研究中得出细胞免疫治疗组3年和5年生存率显著高于常规化疗组, 尤其是II、IIIa期更为明显, 且经DC和CIK联合治疗患者食欲增加、体力改善、疼痛减轻, 睡眠质量改善, 体重回升较化疗明显。新城疫病毒 (NDV) 是一种特异性感染肿瘤细胞并能显露肿瘤细胞抗原的溶瘤溶瘤病。刘希春[24]等用NDV修饰胃癌细胞SGC7901的表面抗原后发现CIK细胞和DC-CIK细胞对其杀伤率均增高。代震波[25]通过制备负载胃癌细胞抗原DC致敏CIK细胞联合NDV体内对抗胃癌的研究证实, NDV+Ag-DC-CIK组抑瘤率大于Ag-DC-CIK组和NDV+CIK组, 负载胃癌抗原的DC- CIK细胞联合应用NDV对胃癌具有更强的抑癌作用。

4.5 CIK联合靶向药物

张林[26]在利用CIK联合西妥昔单抗治疗胃癌的研究中, 结果显示EGFR单抗未能显著提高CIK细胞和SGC7901的结合率, 但EGFR单抗与CIK细胞联合对胃癌细胞的杀伤率和裸鼠移植瘤抑制率明显高于两者单用。张林[27]还开展了抗EGFR/ 抗CD3双功能抗体在裸鼠体内介导CIK细胞杀伤胃癌细胞能力的研究, 结果显示其杀伤活性较好, 强于其他细胞免疫治疗。CIK细胞疗法联合分子靶向药物可增强对胃癌的杀伤, 抑制瘤体生长, 为临床综合治疗胃癌提供可行性。

4.6 CIK 联合细胞因子或细胞因子导入

CIK细胞活化后可产生大量的炎性细胞因子, 如IL-2、IFN-α、INF-γ等, 许多基础研究表明这些细胞因子可进一步促进CIK细胞的增殖, 增强其杀伤肿瘤活性。彭正[28]成功将IL-15基因转染CIK细胞, 大量基础研究已经得出IL-15本身可促进CIK细胞的增殖和发育, 打破肿瘤细胞免疫耐受状态, 成功转染后证实CIK细胞能较高分泌IL-15, 注射给人源胃癌荷瘤的裸鼠抑瘤率高于常规CIK细胞, 说明IL-15转染的CIK细胞杀伤活性明显高于未转染的CIK细胞, 且表现出更持久的杀伤效果。

5 展望

胃癌的综合治疗进展 篇6

1 被动靶向化疗

利用大分子物质和微粒容易被淋巴系统吞噬的特性,将它们作为淋巴结染色剂或载体,以各种方式与化疗药物结合,共同构成靶向给药系统,将化疗药物带进靶器官、靶组织。根据JRSGC(The Japanese reserch society for gastric cancer)规则,胃周淋巴结主要分为3站18组[1],对胃癌侵犯食管者还增加了第19、20、110、111和112组,这些不同分组的淋巴结虽分别代表胃不同区域的淋巴回流,但其互相成网状沟通。因此,胃癌淋巴转移有时会呈跳跃式转移,手术时不可避免地会遗漏细小阳性的淋巴结或清扫不到的跳跃性转移淋巴结,还可能切断淋巴管或挤压肿瘤造成癌细胞外逸,这些医源性或非医源性因素都将造成手术时癌细胞残留。即使早期胃癌也有淋巴微转移的可能。对腹腔种植转移,Juhi等采用免疫组化法[2],用CEA、CA 19-9、C 540和Ra 96作为抗体检测腹腔淋巴结转移阳性率为43%,其中23%(4/17)的病人肿瘤未侵及浆膜而结果为阳性,认为是癌细胞通过淋巴系统进入腹腔种植转移,淋巴化疗通过药物进入淋巴系统预防微转移灶的扩散,无论对早期还是进展期胃癌行根治术者都有预防肿瘤复发和提高生存率的意义。

目前有很多种载体,其中活性炭(CH)因吸附力高、具有淋巴趋向性、利用巨噬细胞有吞噬大分子物质的特性,能将吸附的化疗药物导入淋巴系统以达到淋巴化疗的目的。纳米炭混悬液是将活性炭通过特殊加工,制备成直径21nm的碳颗粒,再加悬剂、生理盐水制成平均直径为150nm的炭团混悬液。应用纳米炭载体行淋巴化疗,化疗药物通过载体的作用能改变药代动力学而特异性地进入淋巴系统达到淋巴化疗的目的。纳米炭较活性炭颗粒直径小,大小均匀,能自由进入淋巴系统,均匀、持续地释放化疗药物,扩散速度快。术前注射在胃黏膜下的纳米炭载体不能进入毛细血管而能进入毛细淋巴管,术中局部注射能扩散至胃周细小淋巴结。实验研究显示,纳米炭混悬液在0.5ml(25mg)时吸附丝裂霉素C(MMC)2mg,吸附率为100%,MMC-纳米炭(MMC-CH)稀释8倍时开始解析,稀释至512倍时可以100%解析[3]。毛细淋巴管壁由单层内皮细胞构成,呈叠瓦状排列,连接松散,存在的间隙达500nm,而毛细血管壁的平均间隙为30~50nm,注射在胃黏膜下的纳米炭载体不能进入毛细血管而能进入毛细淋巴管[3]。巨噬细胞有吞噬大分子的作用,能将碳颗粒带入局部淋巴结内,携带化疗的纳米炭分子在淋巴结内持续释放化疗药物。纳米炭颗粒大小均匀其携带的化疗药物也相对较稳定,在淋巴结内扩散均匀起到一个缓释的作用。术前黏膜下注射纳米炭载体淋巴化疗提高了局部淋巴系统的药物浓度,既起到提高淋巴化疗的效果,又减轻了全身毒副反应。Hagiwara等[4]通过对20例病人术前黏膜下注射MMC-CH,术中发现70%转移淋巴结黑染,淋巴结内MMC浓度明显高于正常组织,证实了纳米炭载体化疗具有淋巴趋向性,能在70%的淋巴结内高浓度持续释放。Minato等[5]在胃癌手术中对淋巴结内注射MMC-CH40并设对照组研究,结果发现淋巴化疗组的生存率明显高于对照组,尤其是手术8个月后明显提高了病人的生存率。有研究报道局部注射甲氨喋呤-纳米炭(MTX-CH)不但可使肿瘤缩小、变性坏死,且能扩散至胃周围淋巴结,使转移淋巴结发生组织学变;Hagiwara等[6]在术前内镜下于胃癌肿瘤周围组织注射活性炭载体甲氨喋呤200mg+MMC 8mg,手术中切除肿瘤及淋巴结,结果发现50%的转移淋巴结都有组织学的改变,63%的原发肿瘤组织发生变性坏死。Ohyama等[7]还发现在对3例不能手术切除的病人于内镜下肿瘤周围注射MTX-CH 14~24个月后,原发灶消失且无淋巴结增大。

此外,纳米炭也是一种较理想的淋巴结显示剂,可使淋巴结黑染,指导手术清扫。张波等[8]用纳米炭混悬注射液检测胃癌前哨淋巴结作临床研究,前哨淋巴结是首先接受肿瘤淋巴回流的1个或数个淋巴结,其组织病理学状态可代表整个区域淋巴结的状态,实验研究显示,使用纳米炭混悬注射液对38例胃癌患者行前哨淋巴结术中检测,随后对患者行胃癌根治术,38例患者中有34例(89.5%)成功检测出前哨淋巴结。在31例淋巴结转移患者中,有25例存在前哨淋巴结转移,准确率为80.6%(25/31),非前哨淋巴结转移率为19.4%(6/31),前哨淋巴结的检出对胃癌选择术式有重要意义。

2 腹腔淋巴化疗

研究显示,腹腔注射纳米炭载体淋巴化疗具有高选择性和低毒性的特点。曲秋莲等[9]建立裸鼠人胃癌腹腔种植瘤模型,通过淋巴靶向制剂吸附丝裂霉素C-纳米活性炭(MMC-ACNP)和水溶液MMC分组行腹腔化疗,结果MMC-ACNP组小鼠的腹腔注射半数致死量(LD50)为46.80mg/kg,MMC组小鼠的腹腔注射LD50为9.33mg/kg,在MMC剂量相同的情况下MMC-ACNP的毒副反应明显低于MMC,其抑制肿瘤播散和生长的作用明显高于MMC。微小炭粒携带MMC进入肿瘤细胞核有助于增强抑瘤效果。梁寒等[10]进行随机临床试验,将124例进展期胃癌病例随机分为2组,实验组于手术结束时腹腔内给予经医用活性炭吸附的MMC 50mg,术后3个月开始常规静脉化疗;对照组仅于手术后3周开始静脉化疗。全部病例均采取根治性手术治疗。实验组3年、5年生存率为70.16%、27.09%;对照组分别为44.51%、14.45%,实验组较对照组分别提高43.07%和30.06 %(P<0.01 ),因此认为活性炭吸附MMC腹腔化疗能提高进展期胃癌根治性手术后无瘤生存率。梁寒等[11]也通过对裸鼠模型实验得出结果,表明MMC-CH腹腔化疗组中化疗药物在腹膜、腹腔渗出液和淋巴结中的浓度明显高于MMC水溶液组,并且在24h后能持续释放。但Jansen等[12]通过动物实验指出,腹腔内注射活性炭增加了腹腔粘连的形成,抑制了肠系膜纤维溶解的激活;另外,局部高浓度的化疗药活性炭载体引起局部组织坏死,使腹腔感染的概率提高。因此,MMC-CH在胃癌治疗中的作用仍需进一步评估。

3 物理靶向化疗

被动靶向与智能型聚合物(如温度敏感多聚物、磁性材料等)可共同构建药物靶向给药系统[13]。应用载药脂质体局部升高温度(高过液晶相转变温度)方法,使其在指定部位释药。Ishida等[14]探讨了阿霉素热敏微囊作用于Balb/C小鼠实体瘤研究,用药+温热疗法,3h后实体瘤部位阿霉素高浓度,其作用机制为局部热疗使微囊中药物释出,进入病变部位的间质间隙。

磁性靶向化疗是将抗癌药物、磁性材料固化在载体材料中,在足够强的体外磁场引导下通过血管选择性地运到并定位于肿瘤靶区,药物以受控的方式向载体中释放,在肿瘤组织的亚细胞水平上发挥药效作用,提高化疗指数,药物全身分布所造成的毒副作用明显降低。同时,现代生物磁学研究认为,磁场亦有一定抑制肿瘤生长作用,与抗癌药物联合可产生协同抑癌作用。研究表明[15],应用磁性靶向过程是血管内血流对微粒产生的力和磁铁产生的磁力的竞争过程。当磁力>动脉(10cm/s)或毛细管(0.05cm/s)的线性血流速度时,磁性载体(<1μm)被截留在靶组织,对癌细胞产生更直接的杀伤力。陶凯雄等[16]研究进展期胃癌术前给予阿霉素磁液靶向化疗后,胃癌组织中细胞凋亡与增殖状态的变化,随机选择30例进展期胃癌,术前2周给予阿霉素磁液靶向化疗,应用脱氧核糖核酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(TUNEL法)和增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组织化学染色法,分别检测化疗前后胃癌组织及癌周正常黏膜组织中细胞凋亡指数(AI)与增殖细胞核抗原的指数(PI)。结果显示术前阿霉素磁液化疗对正常黏膜组织的细胞凋亡指数、增殖指数影响不大。凋亡指数化疗前后分别为(7.5±2.9)%、(8.1±3.1)%;增殖指数化疗前后分别为(15.4±47)%、(14.5±3.8)%,差异无显著性(P>0.05),但可显著增加癌组织的细胞调亡指数,并降低增殖指散,从而提高凋亡/增殖比率,差异有非常显著性(P<0.01),表明术前阿霉素磁液靶向化疗可明显诱导胃癌细胞凋亡的增加,并抑制其增殖活性。

4 主动靶向化疗

通过抗原-抗体或配体-受体等生物特异性结合实现药物的靶向传递称为主动靶向。主动靶向耦联物常用药物与单抗直接连成药物-单抗耦联物。单抗的Fab或F(ab’)2段在体内分布的特异性比完整抗体高。离体无血管肿瘤组织培养表明,完整的单抗仅能渗透1~3层细胞,而单抗片段能透过8~10层细胞,且体内清除少,由于无Fc段,非特异吸附少,抗体产生少。药物-单抗耦联物中的单抗活性易受到影响,而且载药单抗作为靶向治疗肿瘤的载体,是根据肿瘤相关抗原单抗及其所结合活性物质(化疗药、毒素、放射性核素等)对肿瘤细胞的杀伤作用来设计的。其作用机制有两种:(1)直接作用:通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(Antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC);通过结合到肿瘤细胞表面的某些成分,来干扰肿瘤细胞的生长与分化;通过主动免疫杀伤肿瘤细胞。(2)间接作用:抗体与活性物质结合,到达靶器官后释放活性物质。研究表明,单抗免疫耦联物对裸鼠移植瘤的生长有抑制作用,与相应的游离药物相比疗效更高,而细胞毒性却降低[17]。胃癌相对特异性相关抗原如癌胚抗原(CEA)或CEA样物质存在于非癌和非胚胎组织,是由结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原,它属于肿瘤细胞表面的结构抗原,在细胞浆中形成,通过细胞膜到细胞外进入周围体液中,可以在多种体液中检出[18]。胃癌患者CEA阳性率为(40%~60%),在结直肠、肺、胰腺、甲状腺、宫颈、子宫内膜、卵巢和乳腺等恶性肿瘤患者中CEA都有不同程度升高 。CA724属于粘蛋白类癌胚抗原,它主要存在于胃、胰腺 、乳腺、肺及卵巢等肿瘤中,也是一种广谱肿瘤标志物,对胃癌有较高的敏感性和特异性 ,其诊断胃癌的敏感性59%~94%,特异性95%~100%[19,20],并且在胃癌复发的临床诊断前2~8个月升高[21],有报道用抗人CEA抗体的Fab片段与脂质体结合构成导向免疫脂质体,在荷瘤裸鼠的体内试验中取得了良好的靶向效果[21]。目前用CEA及CA724单抗免疫偶联物作为抗肿瘤药物载体对胃癌的主动靶向化疗仍处于研究阶段。

5 非特异性生物免疫治疗联合化疗

首届国际胃癌会议上所报告的临床生物免疫疗法多限于非特异性生物反应调节治疗。十年前在日本OK-432是应用最广泛的免疫佐剂[22]。OK-432是溶血性链球菌A组3型低毒变异株(Su株)制剂,经青霉素G处理加热45℃后冻干而成,体外试验已表明其具有明显的抗癌活性。临床上治疗胃癌时用药途径和方法有以下几种:(1)术前经内镜作瘤体内注射疗法。通常术前1~2周,经内镜作瘤体内注射OK-432 5~10抗原因子(Ke)。据Tanaka等[22]报告,经术后对标本的免疫组化观察,发现胃癌原发灶及转移灶内的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、CD+4-T,淋巴细胞、CD+11-单核巨噬细胞数量明显增加,且这类免疫活性细胞的NK、LAK活性也大为提高,外周血淋巴细胞也可发生类似改变,提示该疗法不仅有助于患者局部的免疫力提高,也有助于全身性抗癌免疫功能的改善。日本学者报告采用术前瘤体内注射OK-432治疗进展期胃癌[22],其中TNMⅢ期患者的5年生存率为47.7%~83.3%,而对照组仅27.5%~42.9%。(2)腹腔内注射疗法:腹腔内注射OK-432的1次剂量为20Ke,其优点在于能刺激腹腔内某些细胞因子的大量生成,增强局部抵抗微小转移灶的能力。Takagamo等[22]报告术中给晚期胃癌患者腹腔内注射1次剂量OK-432(20Ke),术后1周内采用ELISA法检测腹腔内细胞因子的含量,发现IL-6、IL-8、TNFα和可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR-1)等水平均明显增高,使得术后腹腔内癌肿复发率大为下降。日本学者Saji等[22]报告,262例进展期胃癌患者随机分成单纯化疗组和免疫化疗组,结果发现,免疫化疗组患者的无肿瘤复发状态(Disease-free)较单纯化疗组明显为高(70.7% vs 59.4%),5年生存率也有显著差异(73.0% vs 60.0%)。该作者的体会是免疫化疗能明显降低肝转移率,且能阻抑患者体内酸性抑制蛋白(IAP)的合成,缓解肿瘤的免疫抑制性。

6 基因治疗联合化疗

基因治疗已成为肿瘤防治的活跃领域。靶向化疗是目前基因治疗研究的新热点。大量具有治疗作用的基因克隆如:细胞因子、肿瘤抑制因子、抑癌基因(如p53)等用于移植胃癌动物模型研究,在胃癌化疗的基础上,引入基因转导技术或反义技术,利用载体将基因导入体内,可以明显提高化疗药物的疗效,导致肿瘤消减,同时机体产生长久的保护性免疫。

细胞凋亡(程序性细胞死亡)是一种不同于坏死的细胞生理性死亡方式之一,它与肿瘤的发生发展和治疗密切相关。近来大量研究表明,化疗药物多通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥治疗作用。胃癌对化疗属中度敏感,既往认为化疗药物是通过细胞毒性杀伤肿瘤细胞来发挥作用的,现已认识到,化疗的主要作用机制是诱导敏感靶细胞的凋亡。胃癌化疗的常用药物5-Fu、顺铂、蒽环类抗生素以及一些新药如紫杉醇(Paclitaxel)等均能诱导胃癌细胞凋亡,从某种程度来讲,胃癌化疗即诱导凋亡治疗。随着对凋亡信号传导途径的深入研究,化疗药物诱导肿瘤细胞凋亡的过程已经逐渐明了,化疗药物作用于肿瘤细胞中特定的靶点如DNA、RNA、微管等并导致其损伤继而通过死亡受体-配体途径和/或促使线粒体释放细胞色素C,激活细胞凋亡过程中的关键酶Capases,再由活化的Caspases作用于其底物,使肿瘤细胞发生凋亡,并呈现出细胞凋亡的一系列特征性形态学改变,如:细胞皱缩、染色质凝聚、凋亡小体形成并由周围巨噬细胞吞噬等。其中,Bcl-2基因家族和p53等转录因子参与了凋亡信号传导途径,并在化疗诱导的细胞凋亡过程中发挥着重要作用[23]。

6.1 转导Bcl-2基因家族化疗

Bcl-2基因家族是细胞凋亡过程中的一类调节因子,它包括抑制凋亡的Bcl-2、Bcl-XL等和促进凋亡的Bax、Bcl-Xs、Bak等两大类功能相反的基因。在体内,Bcl-2家族成员之间可形成同二聚体或异二聚体,而Bcl-2/Bax的比率是影响细胞凋亡发生的关键。Bcl-2基因过度表达可以抑制5-Fu所诱导的胃癌细胞凋亡,而Bak的表达能够提高胃癌细胞株MKN 45对5-Fu、顺铂等化疗药物的敏感性[23]。Bcl-相关蛋白必须定位于线粒体才能发挥其调节凋亡的作用,有人将Bax和Bcl-2基因转导入人胃癌细胞,再分别暴露于5-Fu、阿霉素、Paclitaxel等化疗药物,发现转导了Bax的胃癌细胞可促进线粒体释放细胞色素C,继而激活Caspase3,诱导肿瘤细胞凋亡,其化疗敏感性和凋亡诱导率显著高于对照组;而Bcl-2的作用则完全相反,它通过阻碍细胞色素C释放而抑制化疗药物所诱导的细胞凋亡[23]。因此,Bcl-2相关蛋白主要是通过影响线粒体释放细胞色素C来调节化疗诱导的胃癌细胞凋亡的。将Bax基因转导胃癌细胞,发现其能够明显提高胃癌细胞对5-Fu、CDDP、Taxanes等化疗药物的敏感性,并促进这些药物所诱导的胃癌细胞凋亡[23];同一组研究者还在人类胃癌裸鼠移植模型上发现,由于Bax基因的转导,使得5-Fu联用CDDP的凋亡诱导率显著提高,抗肿瘤效应明显优于单用化疗者[23]。Bcl-2、Bcl-XL等凋亡抑制基因在胃癌细胞中的高表达是产生抗药性的重要原因,Kondo等[23]将Bcl-X反义寡核苷酸导入MKN-45胃癌细胞,从而降低了Bcl-XL的表达,并促进了5-Fu、CDDP所诱导的胃癌细胞凋亡。

6.2 转导野生型p53基因化疗

人正常细胞p53基因编码产物称野生型p53,是一种核磷蛋白,含393个氨基酸,编码野生型p53的基因既是抑癌基因,又是凋亡诱导基因。化疗药物引起的DNA损伤,可使野生型p53的表达迅速增强,使肿瘤细胞停滞于G1期,使其得以修复损伤的DNA,若修复失败,p53蛋白则介导细胞发生凋亡;而突变型p53基因编码突变型p53蛋白则无此功能。p53基因的突变状态与胃癌的化疗敏感性密切相关,5-Fu,MMC、顺铂等化疗药物可在翻译和翻译后水平上增加胃癌细胞野生型p53的表达,继而经p53依赖的途径诱导凋亡,而p53基因突变或缺失的胃癌细胞对5-Fu等化疗药物则表现出更强的耐药性[23]。胃癌 细 胞p53突变率很高,p53突变或缺失并不一定意味着其失去了对化疗药物的敏感性。化疗诱导的肿瘤细胞凋亡包括p53依赖性和非p53依赖性两条途径,Docetaxel即是通过诱导另一种转录因子AP-1,进而激活其下游的gadd 153,P 21WAF 1等来诱导胃癌细胞凋亡的,且凋亡的发生与p53突变状态无关,因而认为化疗药物诱导的、非p53依赖性的胃癌细胞凋亡可能是通过AP-1介导[23]。化疗药物所诱导的胃癌细胞凋亡部分是通过p53依赖的凋亡传导途径,因而把含野生型p53基因的载体转导人p53突变或缺失的胃癌耐药细胞株,使其恢复对化疗药物的敏感性,并诱导凋亡发生[23]。

随着胃癌基因治疗与化疗关系研究的不断深入,人们已经认识到,目前应用于胃癌化疗的几乎所有药物的主要作用机制之一即是诱导凋亡,而凋亡是一个多基因参与的、复杂的信号传导过程,受多种因素的调节,同时也为胃癌化疗提供了更多的作用靶点。这将有助于我们选择新型化疗药物,设计更为合理的化疗方案来治疗胃癌,并设法降低胃癌细胞的凋亡诱导阈值,从而逆转耐药性和上调敏感性,提高胃癌化疗的疗效,目前基因靶向化疗主要在动物实验阶段,希望不久的将来能应用到临床。

7 小结

胃癌靶向化疗及相关治疗在近几年内迅速发展成为一个丰富多彩的研究领域,这对胃癌化疗的个体化和进一步提高疗效具有重要意义。当然,胃癌靶向化疗及相关治疗药物也存在相当多的不良反应,临床经验也还不多,研究手段和模型有待不断完善。因此,需要对患者、胃癌分期、药物三方面深入了解,谨慎试用。相信随着临床经验的积累,胃癌靶向化疗及相关治疗药物的研发速度必然有所提高,将会给患者带来裨益。

摘要：收集国内外有关胃癌靶向化疗及与化疗相关治疗的研究进展文献并作一综述。胃癌靶向化疗及相关治疗能提高靶向区域内化疗药物的疗效。胃癌靶向化疗及相关治疗作为胃癌综合治疗一部分,具有广阔的发展前景。

胃癌分子靶向治疗研究进展 篇7

1 表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂

EGFR是EGF家族细胞表面受体成员之一。配体结合到细胞外结构域导致EGFR的激活。激活的EGFR同型二聚体化, 进一步使细胞内酪氨酸激酶磷酸化, 启动一系列的细胞内信号系统, 包括有丝分裂原激活蛋白激酶、mTOR通路等。在临床试验中已经验证的EGFR抑制剂包括单克隆抗体类如西妥昔单抗、帕尼单抗、Matuzumab和酪氨酸激酶类如吉非替尼。

1.1 抗EGFR单克隆抗体

1.1.1 西妥昔单抗:

西妥昔单抗是抗EGFR的IgG1单克隆抗体, 结合到EGFR细胞外无活性的结构域抑制受体的二聚体化阻断EGFR激活。西妥昔单抗已批准用于治疗进展期结直肠癌和头颈部鳞癌。一系列西妥昔单抗联合标准化疗的Ⅱ期临床试验[1]显示了抗体附加的临床获益。Ⅲ期的临床试验EXPAND已经启动, 拟入组800人, 评估西妥昔单抗联合希罗达和顺铂的安全性及有效性。

1.1.2 帕尼单抗:

帕尼单抗是抗EGFR的人源化IgG2单克隆抗体, 已经在EGFR阳性的进展期结直肠癌中显示了疗效。EGFR 在30%～50%的胃癌中过表达并与预后差相关[2]。一项评估表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨联合或不联合帕尼单抗治疗胃癌的随机对照试验正在进行。

1.1.3 Matuzumab:

Matuzumab是抗EGFR的人源化IgG1单克隆抗体。一项Matuzumab 联合ECX方案 (表柔比星、顺铂和卡培他滨) 一线治疗EGFR 阳性的胃癌的Ⅰ期研究已完成, 客观反应率 (ORR) 为65%, 中位无进展生存期 (PFS) 为5.2个月, 患者耐受良好, 主要剂量限制性毒性是3度疲乏[3]。好于同一小组报告的单用ECX方案未用靶向药物的结果。

1.2 抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼:吉非替尼是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 已经在一系列肿瘤的Ⅰ期临床试验中显示出疗效。但在一个Ⅱ期吉非替尼治疗胃癌的临床试验中, 75例患者接受了治疗, 有效率仅18.3%[4]。

2 人类表皮生长因子2 (HER-2) 靶向药物

HER-2是EGF细胞表面受体家族的另外一个成员。13%～23%的胃癌中有HER-2过表达[5]。HER-2靶向药物包括曲妥珠单抗和拉帕替尼。

2.1 抗HER-2单克隆抗体

曲妥珠单抗:曲妥珠单抗是人源化抗HER-2单克隆抗体, 在体内和体外的胃癌模型临床前研究显示了抗HER-2单克隆抗体明显的抗瘤活性。有两个小的Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了曲妥珠单抗治疗HER-2过表达胃癌的治疗效果。一个试验的ORR是35%, 疾病稳定率为17%, 疾病控制率为52%[6]。在另一个试验中, 曲妥珠单抗联合顺铂或紫杉醇与放射治疗用于治疗HER-2过表达在2+和3+ (免疫组化) 的胃癌患者共19例。其中14例HER-2过表达在3+的患者有8 (57%) 例获得临床的完全缓解。6例患者随后进行了外科手术, 其中3例获得了病理的完全缓解。中位生存期为24个月, 毒性与放化疗相当, 未发现明显的心脏毒性[7]。基于这个结果, 一项比较曲妥珠单抗加化疗与单独化疗治疗HER-2阳性的进展期胃癌的Ⅲ期临床试验已实施, 共594例随机入组, 曲妥珠单抗加化疗组中位生存期为13.8个月, 单独化疗组为11.1个月, 两组区别有显著性意义 (P=0.0046) [5]。这个研究结果确立了曲妥珠单抗加化疗可以作为HER-2阳性进展期胃癌的标准治疗。

2.2 抗HER-2酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼:拉帕替尼是口服抗EGFR 和HER-2的酪氨酸激酶抑制剂, 人们希望他能在曲妥珠单抗抵抗的胃癌中有效。一项全球性、双盲的Ⅲ期临床研究正在进行, 用于评估拉帕替尼是否提高了卡培他滨加顺铂化疗治疗胃癌的疗效。另一项Ⅲ期临床试验研究拉帕替尼加紫杉醇与单用紫杉醇作为二线治疗的效果比较也在进行[8]。我们期待着结果。

3 血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂

VEGF在血管发生和发展中起着关键性作用, VEGF与受体的相互作用促进内皮细胞增殖形成新的血管。实体瘤生长到一定大小如没有足够的血液供应便不能生长。血清VEGF浓度在胃癌中与转移、预后差相关。

3.1 抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体

贝伐珠单抗:贝伐珠单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体, 与化疗联合, 贝伐珠单抗在结直肠癌[9]、肺癌、乳腺癌明显提高了治疗效果。第一个卡培他滨与顺铂加用贝伐珠单抗或安慰剂治疗进展期胃癌的Ⅲ期临床试验已完成 (AVAGAST) 。该研究显示化疗联合贝伐珠单抗组PFS明显延长, 但两组总生存期无明显差别[10]。

3.2 抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂

(1) 舒尼替尼:舒尼替尼是口服多靶点抗VEGF、血小板衍生生长因子受体 (PDGFRs) , Kit酪氨酸激酶抑制剂。美国FDA已批准用于进展期肾癌和伊马替尼抵抗或不耐受的胃肠道间质瘤。迄今为止, 已有两个Ⅱ期临床试验评估舒尼替尼二线治疗胃癌, 结果令人鼓舞。 (2) 索拉非尼:索拉非尼是Raf酪氨酸激酶和其他若干酪氨酸激酶如VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b的有效抑制剂。一项评估索拉非尼联合卡培他滨和顺铂治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究已完成。ORR为62.5% (10/16) , 中位PFS和总生存期 (OS) 分别为10.0和14.7个月[11]。另一项评估索拉非尼联合多西紫杉醇和顺铂治疗进展期胃癌Ⅱ期临床研究44人入组, 中位PFS和OS分别为5.8和13.6个月[12]。

4 雷帕霉素 (mTOR) 靶点通路抑制剂

mTOR下游细胞内信号机制是胃癌治疗的另一条重要通路。在胃癌, 上调mTOR下游细胞内信号通路与化疗抵抗和预后差相关。依维莫司是迄今为止唯一的mTOR通路抑制剂, 在胃癌的体内和体外模型, 在临床前和Ⅰ期临床试验中均显示了明显的抗瘤活性。评估依维莫司单药治疗转移性胃癌安全性及有效性的多中心Ⅱ期研究已完成, 53例患者中, 尽管没有观察到CR和PR, 但45%的患者出现了肿瘤较基线水平的减少。疾病控制率56%, 中位PFS 27个月[13]。基于以上结果, 一项Ⅲ期临床研究正在计划中。

5 胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 抑制剂

在胃癌和其他一些癌症中, IGF-1受体过表达加速了肿瘤的生长、浸润和转移, 并与预后差相关。IGF-1受体和它相关的信号系统最近已成为抗肿瘤的新的治疗靶点[14]。IGF-1R靶向药物包括单克隆抗体、受体酪氨酸激酶、反义RNA。多西紫杉醇联合IGF-1R 抗体、IGF-1抑制剂CP-751治疗进展期胃癌展示了一个有希望的结果。

6 c-Met酪氨酸激酶抑制剂

c-Met酪氨酸激酶抑制剂广泛的表达于上皮和内皮细胞, 它的配体, 肝细胞生长因子 (HGF) , 表达在细胞的间质。c-Met 是细胞生长、生存、运动、形态发生的重要介质。

ARQ197是非ATP竞争的小分子c-Met抑制剂, 两个治疗胃癌的Ⅰ期临床试验已完成。一个试验在11例患者中显示有7个SD。另一个试验报告在36例患者中5.5%达到PR, 53%为SD。另一个c-Met抑制剂是GSK089, 一种小分子c-Met 和VEGFR-2抑制剂, Ⅱ期临床试验显示在41例可评价的患者中, 6例 (15%) 为SD[15]。

7 其他抑制剂

7.1 热休克蛋白90

(HSP90) 抑制剂 在胃癌中, HSP90的表达上升与肿瘤的发生和淋巴转移密切相关。下调HSP90可以改变细胞周期增加肿瘤细胞的药物敏感性。一项胃癌细胞系的研究显示HSP90抑制剂格尔德霉素下调了缺氧诱导因子-1a, 下调了EGFR、HER2和 EGF介导的VEGF分泌。

7.2 泛素蛋白酶体抑制剂

泛素蛋白酶体影响细胞周期的调节、转录、信号转导、蛋白转运、DNA修复、应激反应等。泛素蛋白酶体抑制剂硼替佐米在三种胃癌细胞系 (SNU638、MUGC-3和MKN-28) 均显示了明显的抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡的作用[16]。

7.3 Aurora激酶抑制剂

Aurora激酶是重要的有丝分裂调节剂, 过表达Aurora激酶在包括胃癌的许多肿瘤中导致染色体不稳定。AT9283是一种多靶点Aurora激酶抑制剂, 一项治疗胃癌的Ⅰ期临床试验已完成, 显示了一定的疗效。

7.4 POLO样激酶抑制剂

POLO样激酶是重要的细胞周期调节剂, 在包括胃癌的许多肿瘤中过表达。是胃癌预后的潜在标志物。一项Ⅰ期临床试验正在评估POLO样激酶抑制剂的作用。

7.5 细胞周期依赖性激酶 (CDK) 抑制剂

CDK参与细胞周期的调节, Flavopiridol作用于ATP结合位点是有效的CDK抑制剂。最近的一项Ⅰ期临床试验评价FOLFILI 联合Flavopiridol 治疗进展期胃癌和其他实体瘤, 临床收益率 (CR+PR+SD>3个月) 为39% (22/56) [17]。

7.6 组蛋白乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂

过表达HDAC可以沉默肿瘤抑制基因, 在癌症发生过程中起重要的作用。超过15种HDAC抑制剂进入临床前和早期临床试验, 只有Vorinostat 被美国FDA批准。在一项日本Vorinostat治疗胃肠癌的Ⅰ期临床试验中, 10例胃癌患者中8例SD, 显示了一定的治疗效果[18]。

8 分子靶向治疗的生物标志物

生物标志物正在越来越多地应用于临床来预测抗癌药物的有效性和毒性。以达到个体化治疗的目的。最有代表性的分子靶向治疗生物标志物是HER-2, 用于预测曲妥珠单抗的治疗效果。HER-2在20%的胃癌患者中过表达, 在这些患者中, 化疗联合曲妥珠单抗已被证明可以延长患者的生存期。其他的标志物很少用于胃癌的临床预测, 大多数处于基础研究阶段。

9 展望

近年来, 分子靶向治疗发展迅速。在胃肠癌领域, 分子靶向治疗已成为结直肠癌和胃肠道间质瘤的标准治疗。曲妥珠单抗已被证明对胃癌有效, 开始了胃癌靶向治疗的时代。除了本文介绍的药物, 仍有很多其他药物进入临床试验。将来的研究需要确定药物优化的剂量, 包括术前、术后的辅助治疗, 并鉴定可用于预测疗效和毒性的生物标志物。

摘要：胃癌在我国的发病率始终居高不下。确诊时大多数患者已属进展期。尽管传统的手术技术及放化疗有很大提高, 患者的整体预后仍不佳。近年来, 分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段, 在胃癌治疗中显示出一定的疗效。目前, 针对胃癌靶向治疗的进展主要包括: (1) 表皮生长因子抑制剂; (2) 人类表皮生长因子2靶向药物; (3) 血管内皮生长因子抑制剂; (4) 雷帕霉素靶点通路抑制剂; (5) 其他抑制剂等。

胃癌的综合治疗进展 篇8

规范的胃癌根治术包括胃切除、淋巴结清扫和消化道重建三个部分。因胃肠道生理功能非常复杂, 根治性手术必然会改变胃肠道原有的解剖结构, 从而影响胃肠道消化液、胃肠激素的分泌和营养物质的吸收。由于大多数胃癌的患者术前已存在一定程度的营养不良和免疫功能减退, 加上手术打击, 术后患者营养不良程度尤为明显, 所以术后合理的营养支持对患者快速康复、术后的后期治疗至关重要。传统观念认为, 胃癌术后持续胃肠减压、抑制消化液分泌、减轻吻合口张力、充分让胃肠道得到休息、持续肠外营养、抗感染等治疗, 是患者术后得到康复的关键。但随着医疗水平的逐渐发展及快速康复外科新理念的提出, 我们逐渐认识到传统观念的局限性, 快速康复外科理念的优越性及可靠性。因此手术后加快患者的恢复, 加强营养支持是必须, 只要肠道有功能就应首选肠内营养。这已经成为近代营养治疗的原则[1]。虽然目前已有的术后处理方法多样且有较大的改进, 能基本满足临床手术的需求, 但并不能达到最理想的效果。近年来, 一些前瞻性研究证实了术后胃癌早期进行肠内营养的可行性和安全性[1]。因此还需要我们了解各种准备方法的利弊, 通过工作中不断实践和总结, 为患者选择最适合的方法。现本文就胃癌根治术后营养支持的现状与进展作一综述。

胃癌术后营养支持包括肠外营养和肠内营养两类。肠外营养 (Parenteral Nutrition, PN) 是指患者所需要的全部能量与氮量从腔静脉或周围静脉等胃肠道以外途径供给。肠内营养 (Enteral Nutrition, EN) 是补充营养的主要途径, 可以经口服;或不能口服者, 可以通过鼻胃管、胃造口或空肠造口等途径注入营养液的方法为患者提供所需的营养素。

1 传统的术后肠外营养方法

传统的术中留置普通胃管, 术后经中心静脉进行肠外营养支持治疗, 即术中留置普通胃管, 以便术后持续胃肠减压、减少胃肠内容物、减轻吻合口张力, 术后使用5%葡萄糖盐水、10%葡萄糖、18AA氨基酸、20%中长链脂肪乳经中心静脉进行肠外营养支持治疗。这也是我国大多数医院所采用的胃癌根治术后营养支持治疗方法。

该方法导致患者术后禁食会使胃和小肠的蠕动处于缓慢、不规律的收缩波[2]。另外静脉输注葡萄糖、氨基酸、脂肪乳剂等高营养液对胃肠动力也有明显抑制作用, 其机制可能与抑制迷走神经兴奋性及刺激胆囊收缩素分泌有关[3], 肠道功能受到抑制, 肠道黏膜屏障容易破坏, 导致肠道菌群易位, 加重感染。使患者肛门恢复排气排便时间、拔除胃管时间、禁食时间延长, 营养状态较差、水电解质内环境容易紊乱, 降低患者对手术的耐受性, 使手术后发生并发症的机会增加, 直接影响手术疗效, 从而导致住院时间长及住院费用高等缺点。

2 术后肠内营养的新观点及进展

快速康复外科 (fast track surgery, FTS) 是近年来在欧美特别是欧洲的一些国家极力推广的一种称之为快速康复的外科新理念, 是指在术前、术中及术后应用各种已被循证医学证实为有效的处理方法以减少手术的应激反应和并发症, 加速患者术后的康复[4,5], FTS的中心思想是:贯穿患者手术前后的整个治疗过程, 采取一系列积极措施促进患者术后胃肠道功能加速恢复, 缩短患者住院时间, 减少并发症的发生率, 节省住院治疗总费用[6]。基于上述思想, 我们逐渐认识到腹部手术后数小时就有肠蠕动功能恢复, 胃肠道麻痹仅限于胃和结肠, 术后6~8 h小肠就有消化和吸收功能[7,8,9]。术后禁食会使胃和小肠的蠕动处于缓慢、不规律的收缩波, 而早期进食状态则可促使小肠的蠕动变得有力频繁和有规律的收缩[2], 早期肠内营养能刺激肠蠕动, 促进肠功能的恢复和肠黏膜细胞生长, 可促进胃肠激素分泌, 利于保护肠黏膜屏障, 保持肠黏膜细胞结构与功能的完整, 从而减少肠道细菌移位及肠源性感染的发生[3]。近年来, 我们逐渐认识到肠源性感染的原因为:肠黏膜因缺血、感染、损伤与营养不良而发生屏障功能障碍所致。所以肠道黏膜屏障破坏、肠道细菌移位所导致的肠源性感染已成为外科领域中的一个重要研究课题[10]。肠内营养可以有助于肠道黏膜细胞分泌Ig A, 保持黏膜的免疫屏障, 刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌, 保持肠道黏膜的化学屏障, 由此可见早期建立肠内营养是维持肠黏膜细胞的正常结构、保护肠道黏膜屏障功能、减少肠道细菌移位及肠源性感染的重要措施。由于肠内营养亦可以刺激消化液及胃肠道激素的分泌, 促进胆囊收缩、胃肠道蠕动, 使代谢更符合生理特性, 更利于维护肠黏膜完整性。所以肠内营养被认为是营养支持的首选方式[1]。而术后早期肠内营养支持, 被认为是预防术后并发症、促进患者康复的重要治疗措施之一[11]。

3 总结和展望