脑缺血损伤（共12篇）
脑缺血损伤 篇1
脑缺血短暂性脑缺血发作的症状是负责供应动脉短暂脑血药称为“短暂”不足, 导致暂时性功能障碍是负责相应的动脉血脑组织。本病常出现眩晕, 头晕, 耳鸣, 走路不稳, 突然发作的严重混乱, 失明或重影, 单侧肢体或者两侧肢体无力、感觉异常, 不明原因的跌倒, 说话不清楚、不流利症状[1]。大脑是很微妙的, 如果大脑缺氧6分钟后, 大脑细胞开始死亡, 且死亡不可逆, 也不会生长出新的脑细胞。脑缺血再灌注损伤是指脑细胞 (神经元) 的损伤, 大脑先期缺血, 进行大脑血液灌注的治疗, 脑损伤加重的情况。以下对脑缺血再灌注造成的损伤谈几点意见。
1 神经元能量代谢障碍
大脑的血液供给量大, 虽然大脑的重量只有人体的五十分之一, 但是静止状态下, 大脑血流量占了心脏总输出量的五分之一, 而且大脑没有能源的储备, 为大脑提供糖分养料, 必须继续采取正确的方式为大脑维持生理机能。因此, 在人的大脑在非常脆弱的器官循环依赖。直接参与细胞信号转导, 能源, 养分循环, 微循环障碍, 脑缺血再灌注的影响造成代谢紊乱和损害大脑的功能。资料表明阻断沙土鼠的颈总动脉, 并清晰可见软脑膜微血管收缩, 血管周的微渗漏可能成为再灌注并缺血, 可以提高到以前的水平的脑膜。人的大脑缺氧是很脆弱的, 大脑的神经细胞的葡萄糖氧化时间的能源太长, 因此脑缺血可能提供给神经元不可逆的损害。
2 脑细胞死亡
大脑是脑细胞 (神经元) 是一种网络组织, 通过脑细胞之间的信号转导功能。大脑结构的基本结构是简单和明确的。换言之, 是由神经胶质细胞在大脑的神经元和支持神经元的单一的功能。神经胶质细胞包括星形胶质和雪旺氏细胞。星形胶质细胞因其形状与海星类似而得名, 它是脑屏障和血管内皮细胞的重要构成。而许旺氏细胞薄片包裹轴突构成髓鞘。髓鞘导电, 所以它的电缆性能良好, 提高了动作电位的传导速度, 可使脑细胞之间的信息传递处于超导状态。当髓鞘出现故障、损坏, 则记忆、心理活动的思维会大大降低。资料阐述对缺血性脑损伤的研究与脑细胞死亡具有密切的联系, 通过在脑缺血再灌注损伤和坏死的细胞死亡的神经细胞, 尤其是延迟性神经元坏死。脑缺血再灌注损伤后, 大脑缺血, 脑神经元的死亡和灌注时间的相关性。大鼠脑缺血再灌注脑细胞的主要位置死后, 主要分布在缺血区, 在中间的缺血区脑细胞坏死, 随着缺血时间的增加, 在缺血细胞损伤, 坏死也逐渐增加, 在一个动态的细胞损伤演化机制和过程的脑细胞死亡, 过量产生的自由基和钙超载。对脑部缺血再灌注过程中的脑细胞的自由基损伤, 导致自由基的产生量大, 脂质过氧化的作用;中枢系统中含有不饱和脂肪酸, 易产生脂质过氧化, 脂质和蛋白质大分子交联;也可能使基地羟化, 核酸酸和染色体导致的神经元损伤甚至死亡的脑细胞。脑缺血再灌注损伤神经元的自由基可能与以下机制相关:大脑内毛细血管受损, 血液到达不了细胞, 细胞因缺少养分而受损。脑保护屏障遭到破坏。不饱和脂肪酸过度氧化致使细胞膜脂质、磷脂降解残缺。细胞膜通透性加大, 增大了细胞间钠离子、钙离子及较大分子的通过率。由于线粒体损伤扰动能量产生;溶酶体裂放出许多的可溶性酶, 致使神经细胞自己溶解。大量析出激动性氨基酸, 加速脑部神经元的坏死, 阻止干扰型氨基酸的生成, 导致大脑细胞结构的不可逆破坏。
3 线粒体功能障碍
线粒体膜由两层组成, 外膜光滑, 内膜向内折叠, 两层之间空腔, 线粒体是由中心基质。基质包含了所有的酶和三羧酸, 内膜有呼吸链酶和ATP酶。线粒体可以提供细胞生命活动形式, 是主要的氧化磷酸化和ATP制造工厂, 线粒体是以电子转移和磷酸氧化进行, 大脑缺血后, 产生大量大分子自由基和钙离子超载, 致使线粒体造成伤害。线粒体受损导致了呼吸系统呼吸障碍, 从而减少了ATP的合成, 能源供应减少, 脑细胞可能产生DNA障碍。大鼠试验研究表明[2], 脑缺血的早期, 在CA1区内锥体细胞减少, 细胞色素C氧化酶减少, 缺血再灌注时, 线粒体RNA和线粒体DNA氨基酸降低, 将影响到呼吸系统功能。此外, 线粒体磷脂膜分解, 并刺激脑细胞内的氧化反应, 最后促进了线粒体损坏, 甚至消失。总之线粒体功能会大幅度降低, 可能降低细胞代谢, 导致迟发性神经元死亡。
4 多巴胺的毒性
因钙超载引起的各种因素在细胞缺血再灌注后, 可以增加多巴胺的释放。与此同时, 因为能源消耗枯竭, 钠、钾离子活性减少, 细胞内钙离子依赖性钠离子浓度的变化, 未参与多巴胺转运蛋白质, 多巴胺的释放, 导致脑细胞外多巴胺积累。多巴胺和神经损伤, 其代谢产物提高氨基酸的兴奋性导致脑神经元凋亡。
5 讨论
在许多实验中研究脑部缺血再灌注损伤的大鼠, 其动物模型可以复制。大鼠实验模型常用的为:颈动脉缝合引流模型, 四血管阻断模型, 三血管阻断模型 (阻断两侧颈总动脉及基底动脉) , 颈动脉闭塞模型等。这些模式各有其优缺点, 要根据情况来选择。颈动脉引流对于循环, 呼吸系统影响较小, 手术方式是直视下, 可有效控制血流流速。动脉闭塞方法不必要开颅, 手术造成的创伤较小, 损伤的程度也较小, 适合生物的期后生存, 它的缺点是由于移动位置, 动物重量, 病灶深度和尼龙线粗细尺寸等各种因素的影响, 大脑中动脉的病灶部分块的位置, 导致在不同的实验模型的成功率, 脑梗死面积, 蛛网膜下腔大量出血, 动物早期死亡率, 不同种类动物的发病率等都难以确定。四血管阻断模型其优点是病理变化明确, 缺点是手术造成伤害较大。两侧颈总动脉闭塞模型手术方法简单, 但因为有两侧椎动脉进行供血, 使其代偿性增大, 使脑血流量有效性降低, 此方法对脑缺血损伤的试验不能进行。因血压低会导致心脏, 肾脏和全身器官缺血, 这样不利于脑缺血再灌注损伤的试验。
参考文献
[1]陈清棠.临床神经病学[M].1版.北京:科学技术出版社, 2000:178.
[2]吴伟.脑缺血再灌注损伤神经元损伤机制及治疗进展研究[J].中国循环, 2003, 7 (6) :391-394.
脑缺血损伤 篇2
刺五加对大鼠脑缺血损伤修复作用的研究
采用双侧颈总动脉结扎制作SD大鼠暂时性全脑缺血模型,手术后尾静脉分别注射药物刺五加注射液或生理盐水进行观察和神经行为学评分,制片作常规HE染色和Nestin免疫组化染色检测缺血损伤后的修复情况.神经行为学评分显示刺五加组神经功能恢复明显好于生理盐水组.脑缺血再灌注后3d时海马、室管膜和室管膜下区神经干细胞有少量Nestin阳性表达;脑缺血再灌注后5d和7d时海马、室管膜、室管膜下区和缺血区神经干细胞阳性Nestin阳性细胞数明显增加,尤其在缺血区,刺五加组Nestin阳性表达细胞数显著多于生理盐水对照组.结果表明刺五加有促进脑缺血脑组织神经干细胞的`增殖,对大鼠脑缺血损伤有一定修复作用.
作 者：林洪 王有为 邢玉芝 杨玲麟 胡火珍 LIN Hong WANG You-wei XING Yu-zhi YANG Ling-lin HU Huo-zhen 作者单位：四川大学生命科学学院,细胞生物学教研室,成都,610064刊 名：四川大学学报(自然科学版) ISTIC PKU英文刊名：JOURNAL OF SICHUAN UNIVERSITY (NATURAL SCIENCE EDITION)年，卷(期)：43(1)分类号：Q25关键词：刺五加 脑缺血 神经干细胞 巢蛋白
怎样认识老年性脑改变和脑缺血 篇3
我今年75岁，近1个月来常感头昏、头晕，到医院做颅脑MRI平扫显示：侧脑室旁及半卵圆中心多发缺血灶；脑萎缩。我的血压一般都在130/85mmHg左右，胆固醇、血脂、血黏度均在正常范围。请问：侧脑室旁及半卵圆中心多发缺血灶和脑萎缩是由什么原因引起的，有何危害，应怎样治疗？
分宜县 袁××
袁××同志：
你近1个月来常感头昏、头晕，经医院做头部磁共振（MRI）检查，被诊断为侧脑室旁及半卵圆中心多发缺血灶、脑萎缩。你问该病是怎样产生的，有什么危害，该怎样治疗？我现就你提出的问题解答如下：
你说的脑萎缩应该称为老年性脑改变，因为这是一种生理性改变，而不是病理性改变。生理性改变是一种正常的必然性改变。
一般来说，在脑部的侧室旁和半卵圆中心出现多发性缺血灶，是因为随着人的年龄增大，血管逐渐变硬，血管弹性就差了，造成血液流通不畅。血流不畅的这条血管供应的脑组织就会缺血、变性、坏死，缺m的脑组织支配、管理的功能就会损失，如出现感觉、运动或植物神经功能障碍。这就是所谓的缺血性中风，发展到最后阶段就是脑梗塞。你现在还处在早期脑缺血阶段，发展到最严重时，则可能出现中风，甚至脑梗塞。至于对脑缺血的治疗，首先就应用扩张脑血管的药物，如烟酸、银杏叶滴丸、复方丹参滴丸等.每次选一种交替应用即可。其次是用抗血小板凝集药，如拜阿司匹林或氯吡格雷，以预防脑梗塞。但你若患有消化性溃疡或出血性疾病，这类药则应禁用。最后，还应防止高血脂产生，日常避免进食过肥、油腻及高胆固醇的食物。
脑缺血损伤 篇4
短暂的缺血不仅不引起缺血器官的损伤,而且能够耐受随后发生的长期缺血的损害[1,2]。这种预适应的保护作用研究已20年了,是迄今已明确的心肌缺血和脑缺血最有利的内源性保护机制。理论上预适应可应用于临床预知缺血的病例,可实际上临床应用是不可能的[3,4]。
缺血后适应是最近提出的与预适应相对应的概念。后适应是在缺血后再灌注开始时给予机械阻断,而预适应是在缺血开始前给予机械阻断,但是无论后适应还是预适应都包括一系列的短暂缺血。再灌注能够对缺血器官提供糖和氧,产生ATP,从而恢复正常生理学功能。然而再灌注经常引起加重缺血损伤的副作用,例如过氧化应激反应。心肌缺血后调节再灌注流量、体温、成分、pH缓冲液和代谢底物等措施能提高心肌收缩力,恢复缺血心肌功能。控制再灌注的研究建立了后适应的基本原理,缺血前预适应的机械刺激改在缺血后再灌注后适应时应用。ZHAO等[5]用犬制备成心肌梗死模型,比较后适应和预适应对心肌保护作用的影响,结果显示,与预适应相比后适应能减少44%的心肌梗死面积。后适应对心肌的保护作用在小鼠、大鼠、兔、猪等很多实验研究已经证实[6,7,8,9]。2005年STAAT等[10]利用血管成形术球囊对急性心肌梗塞的患者给予4个周期的1 min再灌注、1 min夹闭血流的后适应处置,发现可以减少心肌梗塞面积,缺血后适应首次应用于心肌梗死,并逐渐蔓延至其他领域如卒中。
2 后适应与脑缺血再灌注损伤
卒中有很高的死亡率,卒中的临床治疗少有神经保护剂的应用。对于脑缺血最有效的治疗是血管再通,通过溶栓及介入治疗实现早期再灌注。然而象心肌缺血一样,再灌注产生的过氧化应激反应会对缺血脑组织引起再灌注损伤[11]。
脑缺血的机制与心肌缺血有很多方面相一致。心、脑缺血再灌注中,损伤自由基的产生都起关键作用。心肌细胞及神经细胞的凋亡与坏死都是由相同的信号传导通路介导[12,13],包括细胞色素C/capase介导的细胞凋亡通路[14]、钙蛋白酶介导的细胞坏死通路[15]、AKt介导的细胞存活通路[16]和蛋白激酶C通路[17]等。后适应的心肌保护作用已应用于临床,是否后适应也对大脑缺血再灌注损伤产生保护作用?
2.1 后适应能够减少脑梗死面积
ZHAO等[18]通过夹闭大鼠双侧颈总动脉和永久夹闭大脑中动脉造成局部脑梗死模型,然后予以30s再灌注和10 s夹闭双侧颈总动脉后适应处理,3次循环后发现脑梗死面积减少。
PIGNATARO等[19]采用夹闭大脑中动脉100min、10 min再灌注的后适应处理,与预适应相比脑梗死面积减少70%。采用10 min缺血、10 min再灌注的后适应条件,在体外试验中发现后适应可以减少50%梗死面积,体内试验中可以减少30%梗死面积,后适应产生的神经保护作用与预适应几乎相当,但对于缺血预适应和后适应的联合应用并不能比单一应用产生更有效的保护[20]。REHNI等[21]研究发现通过3个周期10 s的缺血/再灌注可以改善大鼠行为能力。
2.2 后适应的保护作用与脑缺血再灌注损伤模型的制备及缺血程度有关
ZHAO等[22]采用2 h夹闭双侧颈总动脉和永久夹闭大脑中动脉诱导脑梗死发生,予以完全再灌注和部分再灌注处理并做一比较,完全再灌注指的是夹闭的双侧颈总动脉和大脑中动脉全部再通,部分再灌注是永久夹闭大脑中动脉、开放双侧颈总动脉。结果显示:卒中发生2 d后,测量梗死面积发现,部分再灌注比完全再灌注减少10%脑梗死面积。部分再灌注优于全灌注似乎与临床患者需要相矛盾。但是,正如前讨论,突然再灌注会引起过氧化应激反应导致再灌注损伤。YANG等[23]研究发现,6 h夹闭大脑中动脉比3 h夹闭大脑中动脉、3 h再灌注减少脑梗死面积。ARONOWSKI[24]研究发现,24 h夹闭单侧大脑中动脉和颈总动脉比2~5 h短暂夹闭减少72%脑梗死面积。这两项研究表明,再灌注能够加重缺血损害。但是再灌注损伤与模型种类及缺血程度有关,ARONOWSKI报告永久夹闭双侧颈总动脉和永久夹闭大脑中动脉大鼠的再灌注损伤没有减少,在自发性高血压大鼠中没有发现再灌注损伤现象,这些研究结果提醒应注意再灌注的临床研究。总之,后适应通过控制再灌注能够减少梗死面积。
ZHAO[22]最初采用1 h夹闭双侧颈总动脉和永久夹闭大脑中动脉模型,但实验结果令人失望,没能发现所希望看到的强烈的后适应的保护,因为太过严重的缺血都可能减弱后适应提供的任何保护作用的效果。改用30 min和15 min夹闭双侧颈总动脉和永久夹闭大脑中动脉,在这两种模型中都发现了后适应的保护作用。比较60 min、30 min和15 min的模型时发现,脑梗塞面积分别减少17%、51%的80%。
后适应对于大脑缺血的保护作用不像心肌那样明显,在中度或轻度缺血时有强烈的保护作用,可能与以下因素有关:(1)脑组织比其他器官对缺血更耐受,长时间的缺血才会对脑组织产生损害,而心、肾等器官仅能耐受20~40 min的缺血,这种不明机制可能与脑组织比其他器官要消耗更多的糖和养分有关。(2)糖是脑内唯一可以转化为ATP的物质,脑内储存量有限,发生缺血时不能再获取能量来源。(3)谷氨酸是脑内神经递质,缺血时释放增多,损伤神经细胞。(4)与制备的模型有关,不同的后适应处理可能产生不同的保护作用。
选择脑梗死模型研究后适应主要基于3个方面因素:(1)此模型能够明确产生病变,制备出可重复的皮层梗死。(2)同时再灌注双侧颈总动脉和大脑中动脉非常困难,因此永久夹闭大脑中动脉,再灌注只通过夹闭或开放双侧颈总动脉就得以实现,也就是说没有考虑中动脉再灌注血流量的影响。(3)最重要的是,这种模型部分再灌注能够减轻缺血损害。
2.3 后适应保护可能存在的机制
后适应由于机械的作用能够扰乱再灌注血流,影响自由基及超氧化反应,因此在梗死灶内可以发现未受损的正常脑组织,没有后适应保护不会看到这种现象[25,26]。
XING等[27]认为后适应能够减轻MPO反应,使IL-1β、TNF-α和ICAM-1的表达下降,从而减少梗死面积和脂质过氧化水平,表明后适应对局灶脑缺血/再灌注损伤有神经保护作用,至少能部分减轻炎症反应。DANIELISOV魣等[22]认为后适应可能通过阻止线粒体蛋白质到细胞质、避免线粒体途径凋亡的产生而发挥保护作用[29,30]。内源性抗氧化应激在缺血后适应后起重要神经保护作用[31,32]。PIG-NATARO等[20]研究发现,后适应保护被LY294002(Akt抑制剂)抑制,不被U0126和SB203580(分别为ERK和MAPK抑制剂)抑制;相反,预适应时ERK、MAPK和Akt通路均被U0126、SB203580和LY294002抑制。因此,推测后适应对于局灶性脑缺血是一种新的神经保护机制,至少有Akt通路参与[33,34]。方芳等[35]的实验结果表明,后适应可能通过抑制脑缺血-再灌注损伤时凋亡基因bax和caspase-3的表达,促进bcl-2蛋白表达,减轻线粒体的损伤,减少凋亡,保护缺血-再灌注脑组织。
1.4脑缺血后适应需进一步研究的内容
实验表明,脑梗塞后立即恢复灌流发现3和24h后脑梗死面积减少,同样2 d后后适应可以减少脑梗死面积,但这种延迟治疗是否有利于局灶脑缺血还需要进一步研究。
缺血再灌注周期对后适应保护效果产生影响,时间窗如何掌握?怎样才能实现最有效的后适应保护?
后适应神经保护作用短暂,亚低温治疗3~7 d有效,1个月后无效,后适应是否有长期保护作用?
脑梗死面积的减少不一定有神经功能得到恢复,例如预适应保护海马CA1区细胞却不能导致行为测试能力的提高,后适应是否提高神经功能?
脑缺血损伤 篇5
目的 丙泊酚具有脑保护作用,其分子机制尚不清楚.水通道蛋白4 (aquaporin 4,AQP-4)与脑损伤后脑水肿有关.文中探讨大鼠脑缺血-再灌注损伤后AQP-4基因的表达规律及丙泊酚的作用.方法 雄性SD大鼠108只,体重(220±20)g,随机等分为3组,即假手术组:仅开颅,不做缺血再灌注处理;缺血再灌注损伤组(I/R组);丙泊酚组:I/R组、丙泊酚组经右股静脉置管后分别用微量泵持续给予等渗盐水2?ml/(kg・h)和丙泊酚20?mg/(kg・h),在大脑中动脉阻断前开始用药,至再灌注3?h后停止给药,各组又分为缺血2?h后再灌注0.5、1、3、6、12及24?h 6个亚组,每亚组6只大鼠.测定各组大鼠脑含水量,分别用RT-PCR和Western blot检测脑内各时相点AQP-4的mRNA和蛋白水平.结果 再灌注后3?h开始,脑组织含水量即有增加.与I/R组相比,再灌注损伤后3、6、12及24?h 丙泊酚组脑组织含水量均明显下降(P<0.05或0.01) .脑缺血-再灌注损伤后,脑组织AQP-4 mRNA表达升高(P<0.05或0.01),于12?h达峰值,而蛋白则于6?h达峰值.再灌注后24?h AQP-4 mRNA表达仍明显高于假手术组.与I/R组相比,丙泊酚组各点AQP-4 mRNA和蛋白的.表达均明显下降(P<0.05或0.01).结论 丙泊酚可部分抑制脑缺血-再灌注损伤后AQP-4的表达,减轻脑水肿,可能是其脑保护作用机制之一.
作 者：水祥兵 朱克军 任传路 缪明永 时多 SHUI Xiang-bing ZHU Ke-jun REN Chuan-lu MIU Ming-yong SHI Duo 作者单位：水祥兵,朱克军,任传路,SHUI Xiang-bing,ZHU Ke-jun,REN Chuan-lu(解放军第一00医院麻醉科,苏州,215007)
缪明永,时多,MIU Ming-yong,SHI Duo(第二军医大学生化教研室,上海,33)
推拿治疗短暂性脑缺血发作 篇6
关键词短暂性脑缺血推拿治疗
短暂性脑缺血发作（TIA），属祖国医学"眩晕"范畴，是临床上的常见病，我们自１９９４年７月～１９９８年１０月应用推拿治疗为主治疗TIA１４７例，疗效满意，现总结如下。
１临床资料
本组１４７例，全部为住院病人。其中男性８８例，女性５９例；年龄最大者７４岁，最小者４３岁，平均５３岁；病程最长者１５年，最短者１个月，平均３５个月。
２诊断标准
２.１多见于４０岁以上的中老年人。
２.２反复发作眩晕，视朦，肢麻或平衡障碍。
２.３每次发作症状多在数分钟至数小时内恢复，最多不超过２４小时。
２.４全部病例符合上述诊断标准，并且排除癫痫、偏头痛、昏厥、美尼尔氏综合征等与之易相混淆的疾病，本组病例中，并发高血压者６２例，高脂血症７１例，心律失常者２２例，眼底检查发现异常者４０例。
２.５中医辨证：本组１４７例，均有瘀血内阻，其中合并肝阳上亢３３例，气血不足５７例，肾精亏虚３７例，寒湿阻络２０例。
３治疗方法
３.１推拿治疗：取患者端坐位，于颈项部施以一指禅推法、滚法，配合颈部被动运动。按揉两侧颈项部（胸锁乳突肌）。于头部两侧（少阳经为主）施以扫散法、振法。五指拿顶，按揉风池、人中、百会。
辨证加减：高血压者推桥弓、掐太冲、行间；高脂血症按揉脾俞、胃俞、肝俞、肾俞、足三里、血海；心律失常者按揉曲池、内关、心俞、厥阴俞、膻中、关元。以上治疗１５天为１个疗程，每天治疗１次。
３.２对照组：①５％G·S２５０ml加脑活素针２０ml；②１０％G·S２５０ml加复方丹参针１６ml。以上治疗７天为１个疗程，每天治疗１次。
注：所有患者（包括治疗组与对照组）口服药物均为三七胶囊（本院制剂）及脑力宝等。
４治疗结果
４.１疗效标准：显效为眩晕、视朦、肢麻或平衡障碍症状消失；有效为症状发作次数减少，或症状持续时间减少；无效为治疗后症状无改善。
４.２统计学方法：采用t检验。
治疗组与对照组近期（１个月）疗效对比见下表１：
治疗组与对照组治疗１个疗程前后血压、血脂对比见表２：
治疗组与对照组治疗１个疗程前后血液流变学对比见表３：
４.２由表一可以看出，治疗组总有效率（８６.１４％）大于对照组总有效率（５１.４％），P＜００５，说明二者疗效有显著性差异。
４.２.２两组病因学指标（血压、血脂、血液流变学）见表２、表３，并可以看出，治疗组治疗前后，病因学指标改善情况优于对照组，P＜００５，二者之间有显著性差异。
５讨论５.１TIA经我们近年来的临床观察统计，发病率约占眩晕的１１％，因其发病特点，在临床上常常被忽视。
５.２本病属中医"眩晕"范畴，本组１４７例中，均有"瘀血"因素，符合明·虞挠提出"血瘀致眩"的论点，在病因学检查中尤其是血液流变学、血脂检查发现异常。现代医学认为血液流变学、血脂异常，可使血流阻力增加，血流变慢，有利于血小板和红细胞的聚集和粘附，表现为全血粘度增高，红细胞压积升高，血小板聚集性和粘附性增高，是导致微栓和脑血管痉挛的重要原因，即TIA的重要发病原因。
５.３推拿治疗TIA的理论依据是推拿的活血化瘀作用，能增加动脉血流量和降低血管的外周阻力，缓解血管痉挛，特别是侧支血管的痉挛，促进侧支循环的建立。曾有报道，椎动脉型颈椎病经推拿手法治疗后，甲皱微循环首先出现功能的改善，管襻新生［１］。５４我们以推拿治疗为主治疗１４７例TIA，并从病因学进行了实验观察，无论是临床疗效，还是实验结果都表明推拿治疗本病疗效是可靠的。
参考文献
脑缺血损伤 篇7
1 影响脑部炎性因子的释放
炎症因子包括有ILs、TNF-a、PAI-1、CRP和粘附分子等。他们分别参与了与炎症反应异常相关的疾病的发生。研究发现, 葛根素对这些炎症因子有很重要的影响, 可以改善炎症反应引起的疾病。
脑部缺血之后再灌, 会损害星形细胞、内皮细胞、神经元, 激活了血管周围的炎性细胞, 随后释放两种细胞因子 (TNF-α和IL-1β) , 进而触发炎症反应。随后趋化因子释放, 包括:IL-6和IL-8。它们是脂肪细胞、肌肉细胞和免疫细胞产生的, 促进造血细胞的生长和淋巴细胞的分化, 在机体的炎症反应过程中起重要的作用。炎性代谢产物与这些趋化因子促使白细胞释放大量的蛋白水解酶、氧自由基以及其它效应分子, 这个病理机制造成了脑的损害。研究显示, 葛根素能够影响炎症因子的分泌, 改善炎症反应[3]。
通过对大鼠大脑动脉夹闭而引起的大鼠脑损伤动物模型的试验发现葛根素可以抑制TNF-a的激活, 对炎症反应造成了缓解。TNF-a是一种促炎因子, 它的主要作用是刺激血管内皮细胞, 使该细胞表达出新的表面受体, 趋化并刺激活化单核细胞、中性粒细胞, 释放炎症介质。葛根素抑制TNF-a的作用是避免炎症反应的进一步加剧, 诠释了葛根素具有发挥抗炎作用和缓解炎症反应的作用[4]。葛根素还可以影响白介素系统, 主要表现在葛根素可以促进抗炎因子 (IL-10等) 的分泌和抑制促炎因子 (IL-1β、IL-6、IL-8) 等的表达。对脑缺血再灌注损伤的大鼠动物模型进行的大量实验研究发现, 葛根素处理之前的模型组大鼠促炎因子含量明显高于经过葛根素处理之后的促炎因子含量[5]。研究发现, 促炎力量与抗炎力量之间建立一种平衡就是抗炎因子的存在, 这种平衡调节机体的代谢过程和免疫功能。通常情况, 抗炎因子和促炎因子之间含量的比例关系反应了机体炎症反应的情况。大量实验证实葛根素可以促进抗炎因子的表达并且抑制促炎因子产生, 从而抗炎因子与促炎因子之间的比值关系受到了调节, 炎症反应便得到了缓解。
2 影响脑部的抗炎通路
胆碱能通路 (CAP) 是重要的抗炎通路, 葛根素在脑缺血再灌注损伤中对 (CAP) 的影响很大。CAP是最近这些年发现的一种炎症反应调节机制, 是中枢神经系统通过胆碱能神经及其递质调节或抑制炎症产生的通路。CAP由迷走神经介导, 它可以持续、快速地抑制炎症因子的释放, 从而减轻了炎症反应[6]。炎症刺激信号经传入迷走神经传输到脑干孤束核作用于中枢毒蕈碱M受体, 在脑干孤束核换元, 由迷走神经运动背核的迷走神经节前纤维传出, 刺激神经末梢释放AC并作用于细胞上的α7n ACh R, 通过NF-κB和JAK2/STAT3信号通路达到抑制细胞因子、趋化因子的产生与释放;阻止T细胞的分化和成熟;抑制中性粒细胞和单细胞的杀伤功能等作用[7]。激活NF-κB信号通路之后, IKK将磷酸化IκB, 随后蛋白酶体泛素降解被磷酸化的IκB。通常在很多肿瘤和炎症性疾病中都可以检测到被激活的NF-κB。葛根素的作用是抑制NF-κB的活性和IκB的降解, 从而阻断NF-κB的信号通路。判断NF-κB信号通路是否被激活的重要指标是NF-κB的活性的下降以及IκB的磷酸化与降解。目前认为, 由α7n ACh R介导的抗炎作用是在NF-κB和JAK2/STAT3信号通路的协同下完成的。CAP的发现为深入研究中医药抗炎机制, 提高缺血性脑卒中临床康复疗效提供了理论依据和指导[8]。
3 结论
目前, 肿瘤、心血管的疾病、糖尿病、肥胖等慢性疾病的发生与发展和炎症反应有十分密切的联系, 在整个疾病的发病的全过程, 炎症反应发挥着很大的作用。综上所述, 葛根素不但可以影响脑部炎性因子的释放来缓解炎症反应;它还可以影响信号的通路, 从而调节炎症因子的分泌, 最终起到减轻炎症反应的作用。葛根素作为抑制炎症的药物, 非常的安全、有效, 在今后的医学领域的发展中必定会有广阔的发展空间。
参考文献
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脑缺血损伤 篇8
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2009-02～2013-04急性脑梗死进行超早期动、静脉溶栓病例。入选病例符合以下条件:有明确颈内动脉供血区梗死体征并且溶栓后影像学可以证实,但溶栓前头部CT未见相应供血区低密度病灶显影;无溶栓治疗禁忌证;无糖尿病;溶栓治疗时间窗<4.5h;溶栓后经TCD或血管造影证实血流恢复;收缩压控制于100～130mmHg。其中溶栓后行高压氧治疗病例38例为治疗组(年龄38～65岁,平均54岁。男20例,女18例)。常规治疗病例36例为对照组(年龄40～68岁,平均52岁。男21例,女15例)。两组间年龄及性别组成无显著差异(P>0.05)。
1.2 方法
对照组36例病人溶栓后给予常规药物治疗:依达拉奉清除氧自由基治疗,同时进行必要的抗脑水肿治疗,除出现梗死区出血的病例外均给予血管扩张剂及血小板抑制剂。治疗组在以上药物治疗基础上于溶栓后1h开始进行2个大气压高压氧稳压治疗,每日一次,1h/次,疗程10d。两组病例溶栓后即时复查头部CT,并分别于溶栓后1d、3d、5d、7d、10d复查头部CT进行脑水肿及出血情况比对。
1.3 疗效评定标准
于溶栓前及溶栓后1h、1d、3d、5d、7d、10d对两组病例采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)对神经功能进行评价分析,并针对其影像学所表现出脑水肿情况以及溶栓后新增缺血病灶责任血管供血区出血情况进行对比分析。
1.4 统计学方法
使用SPSS 18.0软件进行统计分析处理。计量资料以()表示,两组间比较使用t检验。计数资料用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 影像学改变
溶栓后头部CT所表现出梗死病灶周边水肿情况及颈内动脉供血区出血情况如表1所示。可见治疗组1d、3d、5d、7d、10d影像学表现明显脑水肿病例明显少于对照组,组间比较差异显著(P<0.01)。溶栓后即时头部CT影像显示颈内动脉供血区出血病例治疗组3例,对照组2例,组间无显著差异(P>0.05)。两组1d、3d、5d、7d、10d与溶栓后比较新增出血病例,治疗组明显少于对照组,组间存在显著差异(P<0.05)。
注:脑水肿组间比较P<0.01,新增出血例数组间比较P<0.05。
2.2 神经功能评分
两组溶栓前及溶栓后1h组间NHISS评分比较无显著差异(P>0.05)。治疗组1d、3d同溶栓后1h组内比较NIHSS评分存在明显差异(P<0,05),对照组1d、3d、5d、7d同溶栓后1h组内比较NIHSS评分存在显著差异(P<0.01),且两组间1d、3d、5d、7d、10d组间NHISS评分差异显著(P<0.01),治疗组神经功能状态明显优于对照组(表2)。
注:同溶栓后1h组内比较#P<0.05,*P<0.01,组间比较ΔP<0.01。
3 讨论
脑缺血再灌注损伤是影响急性脑梗死病人临床恢复的重要并发症,其发生机制复杂,许多研究领域尚无明确定论,但其防治已成为目前研究亟待解决的课题。相关研究表明:高压氧能够加速脑组织毛细血管氧弥散、迅速改善脑组织缺氧,减少神经细胞的变性坏死并使受损细胞的恢复加速[1]。其具有抑制神经元凋亡[2,3]、减轻脑组织水肿[4]、维持血一脑屏障的完整性及增加血流量[4]、减小脑梗死体积[5,6]等作用。此外,高压氧能够动员骨髓干细胞的迁移和增生,可使外周循环中干细胞的数量增加[7]。Yang等[8]进行的动物实验还发现高压氧可以诱导脑缺血大鼠内源性神经干细胞(neural stem cells,NSCs)的增殖。
本研究通过临床治疗观察显示,高压氧配合药物治疗对于急性脑梗死溶栓后再灌注损伤具有明显的疗效。高压氧治疗病例脑水肿及血管再通后出血的发生均明显低于常规药物治疗病例。同时,NHISS评分显示脑血流再灌注后配合高压氧治疗的病例神经功能表现明显优于常规药物治疗病例。可见,早期高压氧配合药物综合治疗对于减轻脑缺血再灌注后脑水肿及脑出血有明确疗效,且有利于神经功能的改善。因此,高压氧可以作为临床防治脑缺血再灌注损伤的治疗方法之一。
参考文献
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脑缺血损伤 篇9
1 资料与方法
1.1 一般资料
拟施行颅内动脉瘤夹闭术的患者40例, 年龄24岁~61岁, 体重56~69 kg, Hunt-Hess分级I~Ⅲ级。40例患者随机分为2组, 七氟烷对照组 (A组) 和丙泊酚后处理组 (B组) 。2组患者的性别构成均为:男12例, 女8例;年龄:A组 (48±9) 岁, B组 (52±4) 岁;体重:A组 (62±6) kg, B组 (64±9) kg;合并高血压例数:A组12例, B组11例;按Hunt-Hess分级:Ⅰ级例数A组7例、B组8例;Ⅱ级例数A组9例、B组9例;Ⅲ级例数A组4例、B组3例。2组患者以上项目差异无显著性。
1.2 麻醉方法
患者入室后监测心电图 (ECG) 、心率 (HR) 、脉搏氧饱和度 (Sp O2) 、血压 (BP) 、鼻咽温 (NTP) 、脑电双频指数 (BIS) 和呼气末二氧化碳 (PETCO2) 。麻醉诱导:静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg (江苏恩华药业股份有限公司) 、异丙酚1.5 mg/kg (西安力邦制药有限公司) 、芬太尼5μg/kg (江苏恩华药业股份有限公司) 和罗库溴铵0.8 mg/kg (浙江仙琚制药股份有限公司) , 气管插管后行机械通气, 维持PETCO230~35 mm Hg。七氟烷对照组吸入0.5%~2.0%七氟烷 (上海恒瑞医药有限公司) , 静脉输注芬太尼2~3μg/ (kg·h) 维持麻醉;丙泊酚后处理组于开放载瘤动脉前吸入0.5%~2.0%七氟烷维持麻醉, 开放载瘤动脉即刻靶控输注丙泊酚 (西安力邦制药有限公司) 至术毕, 血浆靶浓度为1.2μg/m L, 同时下调七氟烷吸入浓度, 维持BIS40~60。术中间断静脉注射维库溴铵维持肌松。
1.3 监测指标
在麻醉诱导前 (T1) 和术后12 h (T2) 2个时点留取静脉血样, 血清分离后立即-20℃以50μL分装保存待测并避免反复冻融。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法 (ELISA) 同批测定血清NSE、S100β蛋白浓度, NSE和S100β蛋白测定试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行分析, 计量资料以均数±标准差 (x±s) 表示, 采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2组血清S100β和NSE在T2时的浓度较术前降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。与七氟烷对照组 (A组) 相比, 丙泊酚后处理组 (B组) 血液中NSE、S-100β降低更为显著 (P<0.05) 见表1。
注:t、P为2组组内比较检验值, t1、P1为2组T2时点比较检验值。
3 讨论
缺血再灌注损伤是指在遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流后, 组织损伤程度反而增加的现象[3], 研究表明炎性因子的激活、氧自由基增加、钙超载等[4]多种机制共同参与了缺血再灌注损伤的发生。
文献报道脑缺血再灌注损伤早期诊断及评价预后的血清生化标志物是NSE和S-100β蛋白, NSE在脑组织缺血缺氧、中毒损伤时进入血液, 是判断脑神经元坏死的客观指标[5];脑损伤处于无症状的亚临床状态时, S-100β蛋白进入脑脊液, 血脑屏障破坏时即可进入血液, 脑损伤后, 脑脊液和血液中升高的S-100β可作为中枢神经系统损伤的监测指标之一。而本研究发现2组有颅内动脉瘤基础疾病的患者血清蛋白S100β和NSE均较正常值明显升高, 在术后12 h 2组患者的血清蛋白S100β和NSE浓度均较术前降低。证明监测NSE和S-100β蛋白可明确反映缺血再灌注损伤的变化。
目前在动物实验阶段已证实丙泊酚可能具有抗缺血损伤作用。而本研究发现在术后, 与七氟烷对照组相比, 丙泊酚后处理组血液中NSE、S-100β降低更为显著, 从而证实丙泊酚可以通过减轻缺血再灌注损伤而起到脑保护作用。分析其机制可能为以下几方面:①抗凋亡作用:丙泊酚可以激活肝细胞内ERK1/2的磷酸化, 导致细胞凋亡。②兴奋性毒性氨基酸介导作用:兴奋性神经递质是脑缺血再灌注损伤病理改变的重要环节。③通过对脑灌注及代谢产生影响而发挥作用:对于急性脑缺血患者丙泊酚可以降低脑氧代谢率减少脑血流量[6]。④降低钙超载:脑缺血缺氧后有氧代谢降低, 导致细胞内钙超载, 丙泊酚能调节钙通道开放而影响细胞内钙离子的浓度[7]。⑤水通道蛋白:丙泊酚后处理的大鼠大脑梗死灶面积有所减小, 这可能与结合了PI3K/AKT信号转导通路有关[8,9]。⑥抑制氧自由基产生:丙泊酚可竞争性与膜磷脂结合, 从而减轻脂质的过氧化级联反应, 最终达到减轻膜损伤的效应[10]。
综上所述, 静脉全麻药丙泊酚通过减轻缺血再灌注损伤而发挥其脑保护作用。尽管目前对丙泊酚的神经保护作用仍有争议, 但随着对丙泊酚抗缺血性脑损伤作用机制的深入研究, 相信其相应的临床价值也可能会逐渐体现出来。
摘要：目的 探讨静脉麻醉药丙泊酚后处理对再灌注损伤脑保护的作用机制。方法 将拟施行颅内动脉瘤夹闭术患者40例随机分为七氟烷对照组和丙泊酚后处理组, 于载瘤动脉临时阻断开放即刻靶控输注丙泊酚1.2μg/m L至术毕, 在麻醉诱导前 (T1) 、术后12 h (T2) 2个时点留取静脉血样, 应用双抗体夹心酶联免疫吸附法 (ELISA) 观测血清中神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 、S-100β蛋白水平变化。结果 2组患者术毕血清蛋白S100β和NSE浓度均较术前降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;与七氟烷对照组相比, 丙泊酚后处理组血液中NSE、S-100β降低更为显著 (P<0.05) 。结论 丙泊酚后处理可减轻缺血再灌注脑损伤, 从而起到脑保护作用。
关键词：缺血再灌注,脑保护,丙泊酚,神经元特异性烯醇化酶,S-100β
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脑缺血损伤 篇10
关键词：脑缺血损伤,雏菊叶龙胆酮,保护作用,作用机制
随着人们生活水平不断提高,生活习惯逐渐不良化,脑血管疾病的发生率也随之上升,该病具有较高的致残率和致死率。急性脑缺血后引起一系列极其复杂的级联病理生理损伤效应,主要表现为神经细胞蛋白质合成停止、钙离子内流增加导致细胞内钙超载、氧自由基生成增多、兴奋性氨基酸大量释放、线粒体功能改变等,最终诱发神经元凋亡[1]。有关脑缺血的发病机理及有效治疗药物已有大量研究,中药有效成分由于其作用明显,安全性高,临床疗效显著,通过多途径发挥作用,而成为国内外研究的热点和前沿[2]。雏菊叶龙胆酮是提取于龙胆科植物(藏菌陈、尖叶假龙胆等)的一类化合物,具有广泛的药理活性,迄今为止对于雏菊叶龙胆酮的研究还较少,大多数研究仅限于降血糖、抗病毒和保肝方面,但已经有研究者表示其在脑血管领域也具有一定的作用[3]。本课题组进一步研究了雏菊叶龙胆酮用于脑缺血损伤领域的保护作用及其作用机制。
1 材料与方法
1.1 实验材料
实验动物:健康小鼠和大鼠。药品:将雏菊叶龙胆酮纯品采用生理盐水配置成实验所需的浓度;尼莫地平、SOD、MDA试剂盒、谷氨酸、γ-氨基丁酸抗血清、SABC试剂盒。仪器:SXP-1手术显微镜、721-分光光度计、LXJ-I1型离心机、GL20全自动高速冷冻离心机、XW-80漩涡混合器。
1.2 实验方法
通过小鼠断头法制备所需的安全性脑缺血模型,于双耳连线处断头。选取健康小鼠75只,均为雄性,体重18~24g,平均(20.89±5.46)g。将其随机分成5组:对照组、模型组以及雏菊叶龙胆高、中、低剂量组,每组15只。所有小鼠均采用灌胃方式给药,对照组:尼莫西平200mg·kg-1,模型组:等量生理盐水,受试组:雏菊叶龙胆酮50mg·kg-1、75mg·kg-1、100mg·kg-1,在手术前2天给药,2次/日,手术当天给药30min后开始手术。
1.3 观察指标
观察小鼠断头后张口喘息时间以及脑指数、脑SOD活力、脑MDA含量、脑兴奋性氨基酸Glu以及抑制性氨基酸GABA含量。
1.4 统计学分析
应用统计学软件SPSS18.0对所得数据进行分析处理,计量资料用(±s)表示,P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 雏菊叶龙胆酮对小鼠断头后张口喘息时间的影响
与模型组比较,雏菊叶龙胆酮50mg·kg-1、75mg·kg-1、100mg·kg-1组对小鼠张口喘息延长时间延长率分别为7.78%、13.34%、10.73%,差异均具有统计学意义(P<0.05)。雏菊叶龙胆酮75mg·kg-1组与尼莫西平组比较,存在显著差异(P<0.05),详见表1。
2.2 雏菊叶龙胆酮对大鼠脑缺血后脑指数、脑SOD活力、脑MDA含量、脑兴奋性氨基酸Glu以及抑制性氨基酸GABA浓度的影响
与模型组比较,尼莫地平组以及雏菊叶龙胆酮各浓度组对各指标均有不同程度的改善,差异具有统计学意义(P<0.05);与尼莫地平组比较,雏菊叶龙胆酮75mg·kg-1、100mg·kg-1组对不同指标改善效果不等,详见表2~表6。
注:与模型组比较,aP<0.05;与尼莫地平组比较,bP<0.05。
注:与模型组比较,aP<0.05;与尼莫地平组比较,bP<0.05。
注:与模型组比较,aP<0.05;与尼莫地平组比较,bP<0.05。
注:与模型组比较,aP<0.05;与尼莫地平组比较,bP<0.05。
注:与模型组比较,aP<0.05;与尼莫地平组比较,bP<0.05。
注:与模型组比较,aP<0.05;与尼莫地平组比较,bP<0.05。
3 讨论
雏菊叶龙胆酮是龙胆科植物中提取的一种酚性化合物,药理活性较广。研究表明,其既能兴奋中枢神经也能抑制中枢神经系统,具有抑制血管紧张肽活性、降糖、抗炎、抗病毒和保肝等作用,还具有对抗脑缺血再灌注保护作用。[4]龙胆科植物资源丰富,雏菊叶龙胆酮含量较高,稳定性较好,因此具有广阔的开发前景。通过本次研究发现,雏菊叶龙胆酮对脑缺血损伤具有一定保护作用,对蒙药开发利用有重要意义。
近年来有关脑缺血损伤后神经元损伤机制的研究层出不穷,并已经取得可观的成绩。脑缺血损伤可能是由于细胞因子介导的炎性反应、细胞内钙超载和兴奋性氨基酸导致的CMDA受体被激活,可能还与自由基损害、细胞凋亡等有关[6]。有研究表明,脑缺血缺氧后,脑内氧自由基过量生成,氧自由基积聚蓄积而造成脑损伤[7]。氧自由基过量蓄积可引起生物膜上的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应,导致大量的终末产物MDA生成,同时引起SOD的活力下降。本研究表明,小鼠脑缺血后,脑组织MDA含量显著增加,SOD活力明显下降。给予不同剂量雏菊叶龙胆酮后,可显著降低小鼠脑组织MDA含量,提高SOD活力,提示雏菊叶龙胆酮参与脑缺血保护作用的抗氧化机制。谷氨酸(Glu)是脑内含量最多的兴奋性神经递质,γ-氨基丁酸(GA-BA)是脑内最重要的抑制性神经递质。脑缺血可引起脑细胞外重要的兴奋性氨基酸-谷氨酸含量增加,细胞外过多的谷氨酸会持续激活谷氨酸受体,使受体偶联离子通道开放,大量K+外流、Ca2+内流,引发缺血级联反应,最终导致神经元变性、坏死,即脑损伤[8]。本研究表明,小鼠脑缺血后,脑组织Glu含量显著升高,GABA含量明显下降。给予不同剂量雏菊叶龙胆酮后,可显著降低小鼠脑组织Glu含量,提高GABA含量,说明雏菊叶龙胆酮介入脑缺血保护作用的抗氧化机制。
通过本研究可以初步得出结论:雏菊叶龙胆酮具有一定的抗脑缺血作用,其作用机制可能与抑制氧化应激反应和兴奋性氨基酸产生、提高脑组织GABA含量有关。本次研究所选择样本容量较小,因此还需要加大样本量进一步研究,为后续脑缺血损伤临床药物治疗提供参考。
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脑缺血损伤 篇11
【摘要】 目的:探讨急性下肢动脉缺血再灌注损伤的机制和防治措施。方法:回顾总结了46例急性下肢缺血病例的治疗经验。结果:动脉切开取栓38例,动脉重建术4例。术后行筋膜室切开18例,截肢7例,死亡4例。结论:下肢再灌注损伤可导致严重后果,其损伤程度与术前缺血程度成正相关;早期诊断、及时选择合适的治疗方法对预后至关重要。
【关键词】 下肢缺血;再灌注损伤;筋膜室综合症
【中图分类号】 R743.31【文献标识码】 B【文章编号】 1007-8517(2009)24-0146-01
下肢动脉栓塞可能造成下肢坏死,严重的可能导致截肢甚至危及病人的生命,因此应该尽快恢复有效血供。但再灌注损伤是在治疗中最常见的并发症,恢复血流灌注后下肢常有明显肿胀,严重者会形成筋膜室综合征,由于大量毒素吸收则会造成肾功能损害,严重者可能出现肾功能衰竭。我们回顾分析了我科2002.1~2008.12间治疗的46例病例,总结对于再灌注损伤防治方面经验如下。
1 资料方法
1.1 一般资料 全组病例46例,其中男性32例,女性14例。年龄41~84岁,平均年龄68.3岁。发病时间3小时~4天。栓子来源于心脏28例(风湿性心脏病伴心房颤动18例,冠心病伴心房颤动10例);继发动脉粥样硬化血栓形成18例。
1.2 发病部位 股动脉29例(65.63%),髂动脉8例(18.75%),腹主动脉骑跨血栓2(6.25%)例,胫腓动脉脉7(9.37%)例,。
1.3 临床表现 全组患者均出现典型“5P”征(苍白、疼痛、无脉、感觉异常、功能障碍)。其中下肢出现花斑19例,入院时远端下肢出现坏疽者3例,患肢有缺血性肌痉挛者5例。所有患者均经过彩色多普勒超声诊断及动脉造影检查明确诊断。
1. 4 治疗方法 下肢缺血42例急诊手术,余4例药物保守治疗。38例急症常规经股动脉切开Fogarty导管取栓。其中2例术后三天内再发股动脉血栓,急症再次行股动脉切开取栓。4例患者行人工血管重建。2例入院时已经出现远端下肢明显缺血坏死和缺血性肌痉挛。患肢因缺血时间过长无法挽救而行截肢术。对于缺血时间较长的患者,术中分次间断开放近端动脉,控制再灌注量,术中及术后适当应用甘露醇,速尿及碳酸氢钠碱化尿液保护肾功能。取栓及人工血管重建后继续抗凝、溶栓、解痉、扩血管、碱化尿液及清自由基药物应用。保守药物治疗包括尿激酶、降纤酶溶栓、低分子肝素抗凝、凯时(前列腺E1)扩血管和利尿治疗。
1.5 结果 下肢存活,功能基本恢复35例;截肢7例,其中急症截肢2例,二期截肢5例;病死4例,其中1例死于急性大面积心肌梗塞,2例死于术后肾功能衰竭,1例死于脑梗塞。下肢存活的35例中,血流恢复后足背动脉均搏动良好,提示动脉血供重建良好但术后相继出现不同程度的患肢疼痛、肿胀,并进行性加重,以小腿为重查体见患肢皮肤稍红,皮温较健侧增高,小腿肿胀,明显压痛,足背动脉搏动正常。其中3例出现术后急性肾功能不全,并进行血液透析治疗。全组46例病例中16例缺血时间超过10小时,除2例急症行截肢术,其余14例术后均出现筋膜室综合症,行切开减压,5例2期截肢。4例术后行预防性筋膜室切开,术后恢复良好。
2 讨论
2.1 下肢缺血在灌注的损伤机制 缺血组织再灌注后引起了一系列的复杂反应使组织细胞持续发生损伤并加重,对于
缺血再灌注的发生,目前公认的作用机制有:下肢在缺血过程中,组织内由于有氧代谢受阻而变成无氧代谢,导致ATP减少,乳酸堆积。细胞内发生酸中毒,引起细胞肿胀、凋亡坏
死[1]。在对于缺血再灌注损伤机制的研究中,人们发现缺血再灌注时肌体处于氧化应激状态,在缺血再灌注组织内存在大量活性氧,缺血再灌注组织的活性氧主要来源于实质细胞中的黄嘌呤氧化酶和中性粒细胞的NADPI I氧化酶,这2个酶可产生超氧化物。[2]同时再灌注后组织重新供氧,可形成和激活一系列体液炎症介质,包括活性氧(超氧化物、氢氧自由基、过氧化氢等)、脂类介质(PAF、LTB4),以及多肽类介质(补体C5A),超氧化物和PAF主要来源于内皮细胞,内皮细胞的功能障碍被认为是再灌注损伤的扳机点[3][6],可导致NO释放显著降低,NO分泌下降和化学趋化剂(PAF、.LTB、补体C5A)一起促使中性粒细胞聚集于再灌注部位以及黏附于功能障碍的内皮上,这一黏附作用需要黏附分子的参与,后者缩小了中性粒细胞与实质细胞的距离,从而增强了损伤作用。
缺血再灌注损伤的机体的影响近10年以来,国内国外的学者对于缺血再灌注现象进行了深入的研究,发现缺血再灌注不但会对缺血下肢造成持续损伤,而且会对机体各系统造成危害。有研究表明下肢再灌注损伤可以导致急性肺损伤[4],其损伤的特点与ARDS的病理学特点相似。下肢I/R对于心输出量、外周阻力、动脉压和心率等产生显著的影响。要瑞莉等[5]通过动物实验证实下肢I/ R损伤,作为应激源可引起胃黏膜损伤导致应激性溃疡的发生,产生的自由基在继发胃黏膜损伤起一定作用。对于缺血再灌注肾损伤的病理研究发现,I/R发生后继发引起肾小管上皮细胞肿胀、肾小球舯大,严重者导致肾功能损害甚至肾功能衰竭。
2.2 下肢缺血再灌注损伤的防治
2.2.1 早诊断、早治疗 由于下肢缺血再灌注损伤会对机体带来严重影响,甚至危及患者生命。下肢急性缺血的患者通过下肢血管多普勒、下肢DSA等方法并结合典型的临床表现一般不难诊断。诊断明确后应尽早恢复下肢血供,需要手术治疗的可以选择动脉切开取栓,人工血管转流术。术后密切观察患肢情况,以及早发现缺血再灌注表现以便早期处理。
2.2.2 术中静脉放血 在恢复患肢血供之前经股静脉放血200ml左右,可减少下肢由于缺血产生大量的有毒代谢产物吸收入血,从而减轻肾功能损害,防止急性肾功能衰竭的发生,同时术中应用碳酸氢钠200ml等保护肾功能。
2.2.3 预防性筋膜切开及部分肌肉切除术 下肢严重的I/R创伤可使组织严重水肿,导致骨筋膜间室综合征,增加了肌肉坏死感染及败血症的风险,筋膜切开可有效地减轻组织内压力。因而在下肢严重缺血及大血管损伤修复术后常规行预防性筋膜切开术。部分功能次要肌肉切除,可减轻间室内压力,减少毒素的吸收及全身并发症的发生。本组患者中有14例下肢缺血时间在6小时以上手术后行骨筋膜室切开,4例预防性行骨筋膜室切开,术后恢复顺利。
2.2.4药物治疗 为预防和减轻缺血再灌注损伤,在术中于动脉远端给予尿激酶100万﹗ 及肝素50mg,以疏通微循环。并在术后立即给予甘露醇、碳酸氢钠和速尿以保护肾功能[7]。术后应用小剂量地塞米松抑制白细胞活化抗炎,减少下肢再灌注损伤。另外加用前列腺素娥E1抑制炎性介质的释放和氧自由基的形成,并有扩张血管、抑制血小板聚集的作用。
2.2.5 早期透析 对于严重的下肢再灌注损伤,并已经引起急性肾功能不全的患者,或者在手术治疗以前已经出现肾功能衰竭的患者。应该在手术后早期进行血液透析治疗,防止肾功能进一步恶化,加快毒素排出体内。
下肢缺血性疾病是临床常见危重疾病,病情发展迅速,肢体再灌注损伤不仅影响肢体的存活和功能,还可以引起多器官衰竭导致严重后果,是病人术后死亡的重要原因之一[8],其损伤程度与术前缺血程度及缺血时间成正相关;早期诊断、及时选择合适的治疗方法对预后至关重要。
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[6] 汪立群,王刚.肢体再灌注损伤的治疗进展 [J].中华骨科杂志,2002,22(01):638-640 肢体缺血预处理 (LIP) , 即给予肢体一次或者多次短暂的缺血再灌注, 可对随后的组织或器官 (脑) 缺血有保护作用。大量研究显示, 缺血预处理对脑灌注损伤有保护作用, 但具体机制涉及N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体[1], 活性氧 (ROS) [2]、细胞内磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K) -Akt[3]、蛋白激酶C[4]等。对于血管再生是否参与LIP诱导的脑保护作用尚不清楚。本实验以大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型为研究对象, 观察LIP与血管新生的关系。 1 材料与方法 1.1 实验材料 1.1.1 实验动物 健康雄性Wistar大鼠 (山西医科大学生理实验室提供) 60只, 体重200g~220g。 1.1.2 试剂与仪器 兔抗大鼠血管内皮生长因子 (VEGF) 抗体、小鼠抗大鼠α-SMA抗体、兔抗大鼠CD31抗体和免疫组化试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供。兔抗血小板源生长因子 (PDGF) -B抗体由北京博奥森生物技术有限公司提供。图像分析系统 (Media Cybemetics Ine, USA, 41N5i00-44800) 为美国BIORAD生产。 1.2 实验方法 1.2.1 分组 大鼠随机分为MCAO组、LIP+MCAO组。MCAO组:缺血2h后进行再灌注, 依据再灌注的时间点分5个亚组 (6h、24h、3d、7d、14d) , 每个亚组处死6只, 留取脑组织标本, 制备石蜡切片。LIP+MCAO组:制备LIP模型后即刻进行MCAO模型的制备, 依据MCAO模型缺血2h后再灌注的时间分5个亚组 (6h、24h、3d、7d、14d) , 每个亚组处死6只, 留取脑组织标本, 制备石蜡切片。 1.2.2 LIP和MCAO大鼠模型的制备 MCAO模型的制备:用改良Longa法制备大鼠右侧大脑中动脉缺血再灌注模型。大鼠术前禁食12h, 不禁水, 室温条件下称重, 将大鼠腹腔麻醉 (10%水合氯醛3 mL/kg) , 固定, 备皮, 切口 (颈正中右侧旁开0.5cm~1cm) , 钝性分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉, 结扎颈外动脉、颈总动脉近心端, 血管夹夹闭颈内动脉, 在颈总动脉距离分岔口大约5cm处用眼科剪剪开一小口, 将直径0.24mm~0.26mm的渔线插入, 松开血管夹, 以分岔口开始测量距离, 插入1.8cm~2cm后固定渔线, 缝合。缺血2h后将线栓拉出1cm, 形成再灌注。待动物苏醒评估神经功能后放回笼中, 自由饮食。 LIP模型的制备:大鼠用10%水合氯醛 (0.3mL/100g) 腹腔注射麻醉, 以改良的动物无创血压测试仪自制套管套住大鼠左后肢根部, 加压使脉搏消失、肢体远端体温下降、皮肤发绀, 即为阻断股动脉标志, 持续5min;减压, 脉搏出现、体温回升、皮肤潮红, 为再灌注标志, 持续5min, 共3个循环。 1.2.3 神经行为评分 各实验组大鼠分别于再灌后6h、1d、3d、7d、1 4d时, 采用改良的国际上公认的神经功能损伤程度评分 (modified neurological severity score, mNSS) 进行神经功能缺损评定。大鼠神经功能缺损评分体系, 主要包括运动实验及平衡木实验。运动实验:尾巴提起大鼠:前肢屈曲 (1分) , 后肢屈曲 (1分) , 30s内头转动偏离中轴大于10° (1分) ;将大鼠放于地上:正常运动 (0分) , 不能走直线 (1分) , 向偏瘫侧转圈 (2分) , 身体倒向偏瘫侧 (3分) 。平衡木实验:保持平衡稳定状态 (0分) , 抓紧平衡木的边 (1分) , 抓住平衡木但是一只脚从平衡木掉下 (2分) , 抓紧平衡木但两只脚从平衡木上掉下或在木上旋转 (大于60s) (3分) , 试图保持平衡但还是掉下 (大于40s) (4分) , 试图保持平衡但还是掉下 (大于20s) (5分) , 不能保持平衡迅速掉下 (6分) 。总分为12分, 1分~3分为轻度损害, 4分~7分为中度损害, 8分~12分为重度损害。 1.2.4 取材及HE染色观察梗死部位组织学改变 各组大鼠在规定的时间点取材。采用乌拉坦对大鼠进行腹腔注射麻醉, 依次给予0.9%生理盐水、4%多聚甲醛各200mL经心脏灌注。剥取脑组织, 以视交叉到枕叶处两点冠状切片, 常规固定、脱水、透明、浸蜡、包埋、切片厚5μm。每组取1张做常规HE染色, 即将石蜡切片脱蜡、乙醇梯度脱水、苏木素-伊红染色、二甲苯透明、中性树胶封片, 光镜下观察。 1.2.5 免疫组织化学染色 常规脱蜡水化, 0.3%H2O2水溶液10min, 灭活内源性过氧化物酶。抗原修复 (pH=6.0的柠檬酸盐抗原修复液高压修复2 min) 。5%BSA室温封闭20min。分别加兔抗CD31 (1∶100) , 小鼠抗新生的成熟血管 (α-SMA) (1∶100) , 兔抗VEGF (1∶200) , 兔抗PDGF-B (1∶100) 稀释, 4℃过夜, PBS洗3次。分别滴加对应的小鼠抗IgG或兔抗IgG, 37℃, 30min, PBS洗3次。DAB显色后, 蒸馏水洗涤。苏木素轻度复染, 盐酸酒精分化。脱水、透明, 中性树胶封片。 免疫组化阳性细胞计数方法:取相应时间点VEGF、PDGF-B、α-SMA、CD31两张免疫组化染色切片, 在高倍镜下 (200×) 于缺血半暗带部位随机观察5个不重叠高倍视野, 计数阳性细胞数。1.3统计学处理应用SPSS16.0统计分析软件进行分析。计量资料用均数±标准差 (x±s) 表示, 两组间比较采用t检验, 多组数据比较采用单因素方差分析。当方差分析有显著性差异时, 进一步用SNK-q检验作两两比较。P<0.05为有统计学意义。 2 结果 在模型制备过程中, 死亡大鼠19只, 其中过量麻醉致死4只, 蛛网膜下腔出血6只, 大脑中动脉阻塞 (MCAO) 后24h内死亡9只 (包括LIP+MCAO组5只, MCAO组4只) 。 2.1 神经功能评分 对各组大鼠在处死前进行神经行为功能评分, LIP+MCAO组与MCAO组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 提示经过LIP预处理后大鼠的神经行为得到改善。详见表1。 2.2 梗死灶HE染色结果 MCAO24h组可见较多肿胀的神经元, 细胞核呈固缩、碎裂、深染, 核仁不清楚, 细胞周围空泡变。LIP+MCAO24h组仅部分胞核固缩, 核仁欠清楚, 细胞周围空泡变略少。LIP+MCAO 7d组与MCAO 7d组相比, 水肿减轻, 半暗带区域出现新生的毛细血管及较多内皮细胞。 2.3 各组大鼠新生内皮细胞 (CD31) 、α-SMA蛋白表达 取梗死周边区域观察CD31及α-SMA。CD31阳性细胞呈棕褐色, 与MCAO组比较, LIP+MCAO组有较多新生内皮细胞, 差异有统计学意义 (P<0.01) , LIP+MCAO组内3d、7d、14d亚组比较有统计学意义 (P<0.01) , 且7d亚组高于3d、14d亚组。α-SMA作为成熟血管的标记, 在时间上滞后于新生内皮细胞, 与MCAO组相比, LIP+MCAO组有较多的成熟血管, 差异有统计学意义 (P<0.01) , LIP+MCAO组内3d、7d、14d亚组比较有统计学意义 (P<0.01) , 且14d亚组高于3d、7d亚组。详见表2、表3。 2.4 各组大鼠VEGF、PDGF-B蛋白表达 取梗死周边区域观察VEGF、PDGF-B蛋白表达, 与MCAO组比较, LIP+MCAO组有较多VEGF、PDGF-B表达, 差异有统计学意义 (P<0.01) , LIP+MCAO组内6h、24h、3d亚组比较有统计学意义 (P<0.01) , 且24h亚组高于6h、3d亚组。详见表4、表5。 3 讨论 近年来, 由预处理诱导的内源性脑保护作用已成为研究热点, 预处理包括缺血、低氧、吸入性麻醉药等。在美国神经科学2007年会上, 美国斯坦福大学Zhao实验室率先报道了在远端大脑中动脉闭塞 (dMCAO) 模型上建立远隔预处理局灶性脑缺血模型的方法, 并于2008年在Neuroscience上详细报道了该项研究成果[5], 首次证实单肢缺血再灌注同样可以在局灶性脑缺血模型上诱导脑保护。有研究证实, 肢体缺血预适应可以减少海马CA1区神经元的死亡等[6]。因肢体缺血预处理为安全无创简单易行的操作, 对脑血管病的治疗具有潜在的临床应用价值, 受到生命科学界的广泛关注。本实验中, 经过对肢体进行3个循环的无创性缺血预处理, 观察其对随后的脑缺血再灌注损伤的神经功能缺损评分及半暗带区VEGF、PDGF-B、CD31及α-SMA表达的影响, 从血管再生方面探讨其可能的机制。 本研究结果显示, 与MCAO组相比, LIP+MCAO组大鼠神经功能缺损症状有明显改善, 提示LIP对脑缺血再灌注损伤有保护作用。CD31是在脊髓单核细胞分化过程中表达的一种糖蛋白, 存在于内皮细胞, 用来检测脑内新生的内皮细胞, 标记新生血管。α-SMA是血管平滑肌抗体, 标记新生成熟血管。LIP+MCAO组3d、7d、14d亚组大鼠缺血半暗带区的CD31、α-SMA表达均高于MCAO组, 差异有统计学意义, 提示LIP对脑缺血再灌注损伤的保护作用与新生血管有关。LIP+MCAO组12h、24h、3d亚组大鼠缺血半暗带区VEGF、PDGF-B表达均高于MCAO组, 差异有统计学意义, 考虑LIP对脑缺血再灌注损伤的保护作用可能与早期VEGF、PDGF-B表达的增多有关。血管新生包括内皮细胞增殖和血管壁形成, VEGF是与血管新生关系最为密切的生长因子, PDGF-B在血管壁形成过程中期重要作用。而脑缺血发生时, 缺氧[7]、缺血、促红细胞生成素[8]都可诱导VEGF的生成。VEGF的化学趋化活性使大量单核细胞聚集, 促进MCA-1、淋巴细胞功能相关分子 (LFA-1) 表达, 有助于侧支血管的建立。VEGF与血管内皮受体flt-1和KDR即flk-1结合, 促进血管内皮细胞增殖、迁移, 使血管通透性增加。PDGF是一种分泌性蛋白, 与受体PDGFR-β结合, 发生生物效应如细胞增殖、迁移、趋化、装配血管壁[9]及成管作用等, 调节血管壁形成, 促进血管成熟。有研究发现, 经过延迟缺血预处理 (DIPC) 后心肌缺血区VEGF、PDGF-B蛋白表达明显增高, 提示细胞因子表达增加与有功能的血管新生有关, 表明DIPC可促进缺血边缘区小动脉再生, 使缺血区心肌获得血液供应[10]。 综上所述, 安全无创的肢体缺血预处理可诱导脑保护, VEGF、PDGF-B的表达上调可能是LIP诱导的脑保护机制之一, 同时血管形成可能在其中发挥了重要作用。 参考文献 [1]Lin CH, Chen PS, Gean PW.Glutamate preconditioning preventsneuronal death induced by combined oxygen-glucose deprivation incultured cortical neurons[J].Eur J Pharmocol, 2008, 589 (1/3) :85-93. 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