耐药性乳腺癌

耐药性乳腺癌（精选7篇）

耐药性乳腺癌 篇1

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 在我国占全身各种恶性肿瘤的7%～10%, 严重影响妇女健康。乳腺癌是实体瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一, 化疗在整个治疗中占有重要的地位[1]。希罗达是新一代抗肿瘤药物, 是一种模仿5-FU持续给药, 能达到甚至超过静脉给药疗效的氟尿嘧啶类药物[2], 是唯一能替代5-氟尿嘧啶的口服化疗药, 可作为蒽环类和紫杉醇类治疗失败后的解救治疗[3], 对治疗耐药性乳腺癌的总有效率达20%。我科2008年10月—2009年10月使用希罗达治疗耐药性乳腺癌病人10例, 现将护理体会介绍如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组10例病人, 均经病理组织学或细胞学检查确诊, 年龄27岁～68岁, 平均47岁;病理类型为浸润性导管癌7例, 单纯癌2例, 乳头派杰病 (Paget) 1例。卡氏评分大于60分, 有肝功能轻度异常者5例, 肾功能异常4例, 心功能异常 (含心律失常) 1例, 预计生存期大于3个月。

1.2 治疗方法

希罗达单药使用时按体表面积计算, 剂量为2 500 mg/ (m2·d) , 分早晚两次餐后30 min内温开水送服, 连续14 d为1个疗程, 休息7 d, 再进入下个周期, 21 d为1个周期, 一般服用6个周期。

2 结果

病人在化疗过程中出现的不良反应主要表现为:6例出现厌食、恶心、呕吐症状, 3例病人出现口腔炎, 2例病人出现Ⅰ度腹泻, 1例病人出现Ⅰ级手足综合征。本组病例有2例复发, 6个月未出现死亡病例。

3 护理

3.1 心理护理

服药前护理人员对病人心理状态进行正确的评估, 进行细致的心理辅导, 同时向病人及家属解释定期抽血检查血常规、肝功能、肾功能的重要性, 讲解口服希罗达化疗对该病治疗的重要性以及希罗达的优点、适应证、用法、用量、不良反应、注意事项等, 使病人及家属对疾病的治疗、预防有充分的认识, 能主动配合治疗及用药观察, 及早发现问题, 进行早期护理诊断及护理干预, 尽可能减少、减轻不良反应发生, 提高治疗效果。服药期间有1例病人出现表情抑郁、少言、易激动。护士应多与病人交流, 耐心倾听其主诉, 同时给予安慰、鼓励, 告知出现不良反应是可逆的, 并介绍治疗效果满意的病例, 使病人树立战胜疾病的信心, 消除忧郁等情绪。此外, 还应该鼓励病人早晚散步、散心、看书报及电视、转移注意力, 或继续发扬自己的爱好, 并鼓励病人勇于倾诉及沟通, 鼓励家属、亲朋好友给予关心与支持。

3.2 用药护理

服药方法正确与否决定着化疗方案的落实与疗效, 向病人及家属讲解遵医嘱服药的重要性和必要性, 督促病人严格按时、按量服用希罗达, 严防漏服、错服现象发生。勿与抗凝剂合用, 因有出血危险[4]。因希罗达餐时服用会影响吸收, 护理人员坚持指导病人于餐后30 min温水送服, 且服药时不能将药物碾碎, 应该适当多喝水, 确保每天进水量在2 500 mL以上, 以稀释药物, 减轻对胃的刺激, 避免引起恶心、呕吐。也可以促进药物排泄, 减少药物对人体的损害, 不宜与牛奶、果汁和茶、咖啡等同服。加强巡视病房, 了解病人服药情况, 防止漏服及超量补服的现象发生。观察其服药后的毒性反应, 以便做出及时、有效的处理。

3.3 用药后不良反应的观察及护理

3.3.1 厌食、恶心、呕吐的护理

每次服药前, 按医嘱常规予预防性给药, 于餐前30 min肌内注射甲氧氯普胺10 mg, 餐后30 min再服用希罗达, 辅以按压内关穴位, 深呼吸, 避免空气进入胃内, 刺激胃再诱发呕吐;也可以进行一些轻微的运动, 听音乐、看电视或书报等, 保持心情舒畅。若呕吐剧烈者, 可以给予静注昂丹司琼4 mg～8 mg或盐酸阿扎司琼10 mg, 在服药期间病人发生恶心、呕吐时护士要主动关心安慰病人, 给予舒适、安静、凉爽、通风良好的休息环境。鼓励病人进食, 以清淡易消化食物、少量多餐为宜。本组6例病人出现上述症状, 经给予护胃、止吐处理后均能缓解, 未影响病人继续用药。此外, 服药期间还应评估病人呕吐出现的具体时间, 如服药后 1 h出现呕吐者, 不需再次服用希罗达。

3.3.2 口腔炎的护理

用药期间向病人解释清楚每日保持口腔清洁的目的、意义和重要性, 加强自我口腔的护理, 指导病人晨起、饭后和睡前进行口腔清洗;宜用软毛刷及无刺激的牙膏刷牙, 也可使用5%碳酸氢钠对半稀释含漱、3%甲硝唑稀释至1%含漱、口灵含漱液漱口;本组病例中有2例真菌感染并有疼痛者, 宜在进食前后将庆大霉素、维生素B12、利多卡因、地塞米松混合生理盐水250 mL中漱口, 每天3次或4次, 避免将漱口液吞下。病人出现口腔溃疡, 护士应该指导病人尽量避免使用牙刷, 预防进一步损伤口腔溃疡创面, 可用冰硼散、西瓜霜等, 于每次漱口后涂于溃疡面, 用药后30 min内尽量避免饮水进食, 尤其是辛辣刺激性食物, 睡前加涂1次, 每天晨起检查溃疡愈合情况, 观察口腔黏膜的改变情况, 有无新的溃疡发生, 以便得到及时有效的处理。

3.3.3 腹泻的护理

有2例病人出现Ⅰ度腹泻, 排出黄色稀烂大便, 每天6次, 在服药1周左右可发展为水样便。护士在工作中应密切观察大便的次数、性质、量、颜色, 及时报告医生, 遵医嘱及时口服洛派丁胺、十六角蒙脱石等止泻处理。指导病人卧床休息, 多喝水, 减少粗纤维食物、蔬菜、水果及冷饮料的摄入, 如病情严重者应暂禁食。叮嘱病人做好肛周护理, 大便后用软纸擦拭或用温水清洗, 动作宜轻慢;并予肛周涂氧化锌软膏或碘伏保护肛周皮肤。

3.3.4 手足综合征的护理

手足综合征根据临床表现分为Ⅲ级[5]:Ⅰ级表现为手足色素沉着, 感觉异常、发红、无疼痛感, 不影响日常生活;Ⅱ级表现为手足皮肤肿胀、红斑、伴疼痛, 影响日常生活;Ⅲ级表现为手足皮肤脱屑、水疱、溃疡伴疼痛, 无法进行日常生活。本组病例中有1例出现了手足综合征现象, 但为Ⅰ级表现。指导病人保持受累皮肤湿润, 用温水洗手或将双手足在温水中浸泡10 min, 洗澡时水温宜在48 ℃, 防止烫伤。冬季宜戴手套, 穿软暖合适的鞋袜, 鞋袜不宜过紧, 预防摩擦伤, 可在皮肤上涂抹凡士林软膏、护手霜等, 保持手足卫生, 预防冻伤。避免使用粗硬的织物、不宜戴手足链, 避免阳光直接照射、强冷风吹, 睡觉时宜用枕头垫高上下肢, 以促进肢体静脉回流。避免接触洗衣粉、肥皂等碱性物质或涂刺激性药物等。可遵医嘱口服维生素B6。

3.4 饮食护理

关心病人的饮食情况及习惯, 提供喜爱的食物, 尽力创造舒适的进食环境, 鼓励病人多进食, 多吃水果和高蛋白、高维生素、低脂肪食物, 少量多餐, 多吃动物肝脏、瘦肉、大枣、桂圆、阿胶、新鲜水果和蔬菜等。对食欲不振、腹泻的病人可辅之健脾养胃的食品, 避免进食咖啡、酒、辛辣、煎炸、油腻食品[6,7]。

3.5 出院指导

交代病人出院后定期复诊, 按时抽血检查血常规、肝功能、肾功能, 注意休息及个人卫生, 劳逸结合, 加强营养, 增强体质, 提高抵抗力, 避免到人群聚集的场所, 如有不适请及时返院就诊, 按时返院进行下一疗程的治疗。

摘要：[目的]总结应用口服化疗药希罗达 (卡培他滨片) 治疗耐药性乳腺癌病人的护理。[方法]对10例选择希罗达治疗的乳腺癌病人, 给予口服希罗达进行化疗, 并对其施行心理护理、用药护理、用药后不良反应的观察及护理、饮食护理、出院指导。[结果]10例乳腺癌病人有2例出现复发, 6个月未出现死亡病例。药物治疗后有6例出现厌食、恶心、呕吐症状, 3例病人出现口腔炎, 2例病人出现腹泻, 1例病人出现手足综合征。[结论]希罗达单药治疗耐药性乳腺癌是可选择的有效方法之一, 做好病人心理护理、用药护理、用药后不良反应的观察及护理、饮食护理、出院指导, 对病人的治疗起着重要的作用。

关键词：希罗达,耐药性乳腺癌,护理

参考文献

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耐药性乳腺癌 篇2

1基因芯片预测乳腺癌对化疗药物的敏感性

Chang J.C.et al.以24例乳腺癌为样本(11例多西他赛敏感,13例多西他赛抗性),采用寡核苷酸芯片研究多西他赛敏感性和抗性乳腺癌基因表达图谱的区别,发现92个基因的组合可用于预测乳腺癌多西他赛敏感性。13例多西他赛抗性乳腺癌样本中的11例被准确分类,11例多西他赛敏感乳腺癌样本中的10例被准确分类,准确率达88%[1]。

Koike Folgueira M.A.A.et al.以c DNA芯片研究阿霉素敏感和抗性乳腺癌基因表达谱的区别,结果表明二者PRSS11、MTSS1和CLPTM1三个基因的表达存在显著差异。阿霉素敏感乳腺癌PRSS11和MTSS1高表达,CLPTM1低表达。阿霉素抗性乳腺癌PRSS11和MTSS1低表达,CLPTM1高表达。这三个基因可以作为预测乳腺癌对阿霉素敏感性的标志,能够正确分类95%的乳腺癌样本[7]。

Villeneuve D.J.et al.以c DNA芯片研究紫杉醇或阿霉素抗性的MCF-7乳腺癌细胞株基因表达谱图与敏感细胞的区别,研究表明不到2%的基因的表达差异超过1.5倍,差异表达基因主要集中于:1)药物外排、氯离子外排和药物代谢;2)抗凋亡;3)细胞粘附和细胞生长调节;4)基因表达调节。

2基因芯片预测乳腺癌对单抗联合化疗治疗的敏感性

Vegran F.et al.以c DNA芯片研究乳腺癌基因表达与曲妥珠单抗和多西他赛联合治疗敏感性的关系,为Her2阳性乳腺癌治疗方案的选择提供依据。以25个Her2阳性乳腺癌为样本的研究发现12个在敏感性乳腺癌中高表达的基因和16个在非敏感性乳腺癌中低表达的基因可作为预测Her2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗和多西他赛联合治疗敏感的依据。13个Her2阳性乳腺癌临床样本作为测试样本的正确率为92%,特异性89%,灵敏度100%。

Harris L.N.et al.以寡核苷酸芯片研究Her2阳性的不同表型的乳腺癌对曲妥珠单抗和长春瑞滨联合应用的敏感性,结果表明Her2过表达并伴随基底样表型、且表达胰岛素样生长因子Ⅰ受体和生长因子信号通路的其他蛋白质的乳腺癌更倾向于曲妥珠单抗和长春瑞滨联合应用耐受。

3基因芯片在乳腺癌研究中的其他应用

基因芯片在乳腺癌研究的其他方面也发挥重要作用,如Xu J.-W.et al.以c DNA芯片研究BRCA1对雌激素诱导的乳腺癌细胞基因表达的改变的影响,结果表明野生型BRCA1存在下,雌激素诱导的MCF-7表达改变的基因仅为野生型BRCA1缺失状态下表达改变的基因数量的10%,而突变型BRCA1对雌激素诱导的基因表达的改变无影响。

4结论

综上所述,基因芯片能够在预测乳腺癌对治疗方案的敏感性并选择合适的治疗方案方面发挥积极的指导作用。

参考文献

[1]Chang J.C.et al.,2003.Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer.Lancet362:362-369.

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耐药性乳腺癌 篇3

1资料与方法

1.1 一般资料

本研究对2005年5月到2010年6月我院收治复发转移性乳腺癌42例进行入组研究, 入组患者均为女性, 中位年龄52岁 (36～75岁) ;入组标准:①临床病理确诊为复发或转移性乳腺癌;②蒽环类和紫杉类药物化疗耐药;③患者治疗前无化疗禁忌证;④有可评价的客观指标。本研究浸润导管癌31例, 浸润小叶癌 4例、其他7例。内脏转移14例, 软组织转移18例, 其他 (内脏及软组织均有转移者10例。

1.2 治疗方法

采取卡培他滨、吉西他滨联合化疗方案。卡培他滨 (CAP) 用法用量:按每天2500 mg/m2, 计算总量, 分早晚2次餐后30 min口服, 14 d为一周期, 休息7 d后开始下一个周期;吉西他滨用法用量:按体表面积1000 mg/m2计算, 第一天、第八天快速静脉滴入, 21 d为 1周期, 至少化疗2个周期, 中位周期为三个, 如果肿瘤稳定、CR或PR, 则继续用药, 可用至6个周期。每周期化疗前后复查血常规、肝肾功能和心电图, 并且行病灶测量及局部CT检查。

1.3 评定标准

化疗前及每2个周期后10 d进行CT复查及肿瘤病灶测量, 与治疗前进行对比分析, 疗效根据1981年WHO标准分为完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、稳定 (SD) 、进展 (PD) , 有效率 (RR) : (CR+PR) 、控制率 (DCR) : (CR+PR+SD) 。

1.4 统计学分析

采用 SPSS13.0统计软件计算, 用χ2检验比较组间差异。以 P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 近期疗效

入组42例患者中, 浸润性导管癌31例, 其他类型癌11例, 化疗总周期数为181个, 中位 4个周期 (2～6个周期) , 其中CR16.67% (7/42) , PR38.10% (16/42) , SD35.67% (15/42) 例, PD9.52% (4/42) , RR率为54.82%, DCR率为88.10% (见表1) 。对乳腺癌病理类型、不同转移部位与化疗疗效的相关性分析中, 不同病理类型、不同转移部位间疗效没有发现明显差异, 这可能与样本量不够大有关, 有待进一步分析研究, 但总体有效率是值得接受的。

2.2 毒副反应

化疗毒副反应包括恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应, 肝肾功能损伤, 骨髓抑制, 皮疹、手足麻木。其中以胃肠道反应和骨髓抑制最为常见, 而手足麻木、皮肤瘙痒发生率较低, 待化疗结束后自行减轻或消失。本研究42例患者, 所有患者化疗时均给予 (5-HT3) 受体拮抗剂止吐治疗和护肝治疗, 化疗期间Ⅲ～Ⅳ度呕吐发生率为 23.80% (10/42) , 转氨酶升高发生率14.29% (6/42) , Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为19.05% (8/42) , 中性粒细胞减少低于3.0×105/l的患者给予粒细胞集落刺激因子治疗, Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率分别为11.90% (5/42) 与4.76% (2/42) , 行白介素-11治疗, 无出血患者。

3讨论

随着乳腺癌治疗研究的深入, 其预后有了很大提高, 但是仍有部分患者会复发转移, 这部分患者往往已经用过蒽环类和紫杉类化疗药, 这使得其后续治疗很困难。多项临床试验表明, 卡培他滨、吉西他滨单药有效。单药有效率吉西他滨为18%～23%, 卡培他滨为20%～25%, 且联合治疗可能优于单药[1]。吉西他滨具有有效、低毒的优势, 易于与其他药物组成联合方案[2,3]而应用于乳腺癌治疗。Canfeza[4]等的研究则显示, 卡培他滨对于蒽环类和紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌仍有一定的活性, 其作用机制是希罗达 (卡培他滨片) 本身并不具备细胞毒性, 但可通过三步酶链反应, 在肿瘤细胞内被激活为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶, 从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害[5]。此外通过口服的用药方式能有效模拟5-FU的持续静脉给药的作用机制, 达到5-FU持续静脉给药的效果, 提高了其抗肿瘤的疗效, 比静脉用药更便捷, 并发症少[6]。本研究中CR16.67% (7/42) , PR38.10% (16/42) , SD35.67% (15/42) , RR率为54.82%, DCR率88.10%, 疗效显著。另外, 该方案能缩短住院时间, 减轻患者痛苦, 患者依从性较高, 化疗产生的骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功能损伤均能通过用药减轻或预防, 无患者因为严重化疗毒副反应推出研究。本研究没有发现转移部位和肿瘤病理类型在化疗疗效上有显著差异, 可能与样本量不够大有关, 有待进一步研究。综上所述, CAP联合吉西他滨对蒽环类和紫杉醇治疗后失败的复发转移性乳腺癌患者有较好的疗效, 同时毒副反应可耐受, 是二线化疗方案理想的选择。

摘要：目的 研究卡培他滨 (CAP) 联合吉西他滨治疗复发转移性乳腺癌的疗效和不良反应。方法 本研究42例复发转移乳腺癌患者采用卡培他滨2500mg/m2, 分2次口服, 连续服用2周;吉西他滨1000mg/m2, d1、d8静脉滴入, 3周为1周期。治疗2个周期以上。记录患者有效率, 对比分析病理类型、转移部位与临床疗效的关系。结果 42例乳腺癌患者完全缓解 (CR) 7例, 部分缓解 (PR) 16例, 病情稳定 (SD) 15例, 病情进展 (PD) 5例, 有效率 (CR+PR) 为54.82%, 疾病控制率 (CR+PR+SD) 为88.10%。化疗疗效与病理类型、转移部位均无相关性 (P>0.05) 。主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应, 但可以耐受。结论 CAP联合吉西他滨治疗复发转移性乳腺癌有较好的疗效, 是蒽环类及紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌的有效选择。

关键词：乳腺癌,长春瑞滨,卡培他滨,化学治疗

参考文献

[1]徐兵河.复发转移乳腺癌的化学治疗.中国实用内科杂志, 2007, 27 (24) :1913-1916.

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[5]周际昌.实用肿瘤内科学.人民卫生出版社, 2003;277-278.

耐药性乳腺癌 篇4

关键词：PND,乳腺癌,多药耐药,逆转作用

乳腺癌多药耐药机制的产生十分复杂, 是影响临床治疗效果及患者预后的重要因素, 大量研究表明, 已开发或正在研发的肿瘤耐药逆转剂多数由于毒性大, 在人体内难以达到体外有效逆转浓度[1,2], 寻找高效、低毒的新一代肿瘤耐药逆转剂是解决上述问题的主要途径, 通过研究笔者发现肿瘤细胞和疟原虫耐药极其相似, 而抗疟药物咯萘啶 (PND) 具有逆转肿瘤多药耐药的作用特点[3], 为此, 本研究选择2014年1月-2015年1月在本院收治的64例乳腺癌患者作为研究对象, 旨在探讨PND对乳腺癌多药耐药的逆转作用, 现整理报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月-2015年1月本院收治的64例乳腺癌患者, 按随机数字表法分为观察组和对照组, 每组32例, 均为女性。观察组年龄29~68岁, 平均 (52.5±6.4) 岁;乳腺癌类型:单纯癌16例, 乳腺浸润性导管癌10例, 腺癌6例。对照组年龄31~69岁, 平均 (51.8±5.7) 岁;乳腺癌类型:单纯癌14例, 乳腺浸润性导管癌12例, 腺癌6例, 两组患者年龄、病情等方面比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

对照组患者单纯接受化疗治疗, 观察组给予口服PND配合化疗进行治疗, PND剂量为第1天3片/次, 共2次, 以后3片/次, 1次/d, 直至化疗结束。观察两组临床疗效, 比较两组患者免疫指标变化情况及患者生活质量评分。

1.3统计学处理

本研究所有数据均使用SPSS 17.0统计软件进行分析, 计量资料以 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用x2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组仅2例治疗后病情进展, 临床治疗总控制率为93.75%;对照组6例病情进展, 总控制率为81.25%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.2 两组治疗前后免疫指标变化

对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK值均较治疗前有所下降, 而观察组均有所提高, 观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK值均显著高于对照组, 比较差异均有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。

2.3 两组患者生活质量比较

观察组患者躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能评分均高于对照组, 比较差异均具统计学意义 (P<0.05) 。见表3。

例 (%)

*与对照组比较, P<0.05

*与对照组比较, P<0.05

分

*与对照组比较, P<0.05

3 讨论

乳腺癌已成为深圳女性的第一杀手, 且呈年轻化趋势, 化疗是肿瘤治疗的三大手段之一[4,5], 在乳腺癌的治疗中起重要作用, 然而肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是乳腺癌化疗失败的最主要原因[6,7]。肿瘤细胞的多药耐药成为肿瘤治疗的一大难题, 亦是现阶段临床肿瘤研究的一大热点。至今尚无肿瘤耐药逆转剂, PDN在我国对疟疾的治疗中起到了关键的作用。有研究表明, 肿瘤多药耐药机制与疟疾对氯喹的耐药机制具有高度相关性, 从而推断咯萘啶对肿瘤的多药耐药逆转可能具有一定的促进作用, 且有相关药理试验也证实了这一推断[8]。本研究旨在探讨PDN对乳腺癌的逆转作用。结果显示, 观察组临床治疗总控制率为显著高于对照组 (P<0.05) , 观察组患者治疗后躯体、角色、情绪功能等生活质量评分均高于对照组 (P<0.05) , 表明PDN可有效提高乳腺癌总控制率, 改善患者身体健康及生活质量。两组患者治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK均不同程度低于正常值。治疗后观察组各指标均有所提高, 对照组均进一步下降, 提示PND可有效提高乳腺癌患者的免疫功能。

综上所述, PND对乳腺癌多药耐药逆转作用显著, 对改善患者免疫功能, 提高患者生活质量有重要意义, 在今后的临床工作当中, 应对其给予足够的重视, 改善临床治疗效果, 提高临床治疗水平。

参考文献

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耐药性乳腺癌 篇5

关键词：替吉奥,蒽环类药物,紫杉类药物,晚期乳腺癌,疗效

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 含蒽环、紫杉类药物的化疗对其有着良好的疗效, 但随着临床治疗的深入, 越来越多患者出现对蒽环、紫杉类药物耐药, 而此类患者, 均已经历多次化疗, 身体状况不佳, 耐受性差, 故选择一个有效、低毒的解救方案, 对于延长患者的生存期至关重要。近年来, 替吉奥治疗既往蒽环、紫杉类药物治疗失败的患者取得了较好疗效, 我科自2010年1月至2013年8月替吉奥治疗转移性晚期乳腺癌32例, 现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例选择:

本组病例均为蒽环、紫杉类药治疗失败的晚期乳腺癌, 治疗失败的标准: (1) 含蒽环、紫杉类药方案辅助治疗后1年内转移或复发者; (2) 晚期乳腺癌以含蒽环、紫杉类药方案治疗2周以上无效者; (3) 先用蒽环、紫杉类药物治疗有效, 继续治疗无效者。全组32例患者, 均经病理或细胞学确诊为晚期转移性乳腺癌, 均为女性, 年龄32~75岁, 中位年龄48岁, 绝经前15例, 绝经后17例;单个部位转移为9例, 多个部位 (≥2) 转移者为23例;10例既往行2个方案化疗, 22例既往已行2个以上化疗方案治疗。全组患者卡氏评分≥60, 治疗前血常规、肝肾功、心电图正常, 有可测量病灶, 预计生存期>3个月。

1.2 治疗方案。

替吉奥单药口服:体表面积<1.25 m2, 给予40 mg, 每天2次;1.25~1.5 m2, 给予50 mg, 每天2次;体表面积>1.5 m2, 给予60 mg, 每天2次;于早、晚饭后口服, 连续服用28 d, 停2周, 6周为1个疗程, 至少治疗2个疗程

1.3 疗效及评价标准:

疗效按WHO (1981) 实体瘤近期客观疗效评价标准, 分完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、稳定 (SD) 、进展 (PD) ; (CR+PR) %为有效率。毒性作用按WHO (1981) 急性及亚急性毒性标准, 分为0°~Ⅳ°。疾病进展时间 (TTP) 为化疗开始到肿瘤复发或进展的时间。

1.4 统计学方法:

采用SPSS 13.0软件进行统计处理, 组间差异采用χ2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效:

32例患者均完成2个以上疗程化疗, 中位治疗周期数为3个 (2~4个) 。CR 2例 (6.25%) , PR 11例 (34.4%) , 近期客观有效率为40.6% (13/32) , SD 9例, PD 10例, 中位疾病进展时间6.5个月 (2~14个月) 。1年生存率75.0% (24/32) 。近期疗效与转移部位, 数目, 月经状况等的关系见表1。

2.2 不良反应:

主要不良反应为骨髓抑制, 胃肠道反应。骨髓抑制主要为白细胞减少, 总发生率68.7%, Ⅲ°仅占9.37%, 无Ⅳ°白细胞下降及相关性发热。恶心呕吐、口腔炎, 腹泻、皮肤色素沉着, 肝功能损害等反应多为Ⅰ°~Ⅱ°, 无Ⅲ°~Ⅳ°反应, 耐受性好。全组无治疗相关性死亡。见表2。

3 讨论

目前转移性乳腺癌的治疗仍是一个难题, 特别对于使用蒽环和紫杉类药物治疗失败的晚期转移性乳腺癌患者, 她们基本都已行过多段化疗, 身体状况不佳, 对化疗耐受差, 故选择一个有效、低毒、方便适合长期维持的解救方案, 对于控制症状, 改善生活质量, 延长患者的生存期至关重要。

氟尿嘧啶是治疗乳腺癌的常用药物之一。替吉奥是新型氟尿嘧啶类口服制剂, 由替加氟 (FT) 、吉美嘧啶 (CDPH) 、奥替拉西钾 (OXO) 按1∶0.4∶1比例组成组成。替加氟为5-FU的前药, 可以在体内转化为5-FU。吉美嘧啶可以抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性, 从而减低体内5-FU的降解, 有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度, 从而取得与5-FU持续静脉滴注类似的效果, 奥替拉西钾能够阻断5-FU的磷酸化, 进而减轻5-FU的胃肠道毒性。因此, 替吉奥在临床应用中显示出较高的抗癌活性并且能够有效降低胃肠道毒性。疗效明显优于FT, 5-FU[1]。且替吉奥可门诊口服给药, 既可避免静脉化疗带来的不便和可能并发症 (静脉炎、静脉血栓) , 又可减少住院费用, 患者依从性好。替吉奥单药治疗晚期转移性乳腺癌有效率高达41.7%~45.5%[2,3,4], 国内外报道, 替吉奥单药治疗蒽环、紫杉类耐药的晚期乳腺癌疗效31.5%~45.5%, TTP 5~7.5个月[3,4,5,6]。本组近期疗效40.6%, 中位TTP 6.5个月, 与其相仿。对转移部位的疗效进一步分析则表明该方案似乎对胸壁, 淋巴结, 肺转移灶疗效好, 而肝和骨疗效欠佳。绝经前后, 既往使用化疗方案次数及转移灶多少在本组病例疗效未见显著性差异 (P>0.05) 。

主要不良反应为骨髓抑制, 胃肠道反应。骨髓抑制以白细胞减少为主, Ⅲ°仅占9.37%, 无Ⅳ°白细胞下降及相关性发热。胃肠道反应虽常见, 但均为Ⅰ°~Ⅱ°, 皮肤色素沉着, 口腔炎等反应亦均为轻度。

综上所述, 替吉奥对蒽环、紫杉类耐药的晚期乳腺癌有较好疗效, 不良反应小。且可门诊口服给药、患者依从性好, 易于维持。为患者提供了新的合理选择, 可作为对蒽环及紫杉类耐药的难治性乳腺癌的有效解救方案。

参考文献

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[3]Saek T, T akashima S, Sano M, et al.A phase ll study of S-l in patients with metastatic breast cancer[J].Breast Cancer, 2004, 11 (2) :194-202.

[4]Fujii K, Kosaka J, MOuri Y, et al.Chemotherapy of a 2-week s-1administration followed by 1-week rest for advanced and Metastatic breast cancer[J].Gan To Kagabu Ryoho, 2011, 38 (9) :1467-1470.

[5]代醒, 李向柯, 吴海波, 等.替吉奥单药治疗老年晚期乳腺癌的临床疗效与安全性[J].肿瘤防治研究, 2013, 40 (5) :481-483.

耐药性乳腺癌 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院于2011年1月—2014年3月收治的130例蒽环类耐药晚期乳腺癌的患者进行分组,即实验组和对照组,每组65例。其中实验组有男性患者30例,女性患者35例;年龄在35～70岁之间,年龄中位数为52.5岁;采用多西紫杉醇和替吉奥的联合治疗方法。对照组有男性患者32例,女性患者33例;年龄在35～68岁之间,年龄中位数为51.5岁;采用紫杉醇和顺铂的联合治疗方法。130例患者都曾使用过蒽环类药物进行过术后辅助治疗,都出现了复发或者是转移,之后用蒽环类药物没有取得良好的治疗效果,且在接受治疗前,经过血常规、心电图以及肝肾功能等方面的检查之后,均无明显的异常现象发生,也排除了化疗禁忌,预计他们的生存时间都超过了3个月。两组患者在性别、年龄等方面差异无统计学意义(P>005),具有可比性。

1.2 方法

在实验组的治疗过程中,多西紫杉醇(批准文号X20010340)的用量是75mg/m2静脉滴注,第一天应用,在使用该药物的前一天需要给予地塞米松(国药准字H32021354)口服,8 mg/次,2次/d,连续3 d[2]。在接受多西紫杉醇静脉滴注的前30 min,患者接受0.6 g西咪替丁(国药准字H20056905)的静脉滴注[3]。替吉奥(国药准字H20080802)的用量是80 mg/m2/d,2次/d口服,连续应用14 d,21 d为一个治疗周期[4]。

在对照组的治疗过程中,紫杉醇(国药准字H20066558)的用量是175mg/m2静脉滴注,在使用之前需要进行地塞米松的常规预处理,方法与实验组相同。静脉滴注顺铂(国药准字H20030675)的用量是70 mg/m2/d,连续应用14 d,21 d为一个治疗周期。

采用化疗方法对两组患者进行辅助治疗,开始化疗之前需要对所有患者进行作为5-HT3受体阻滞剂的格拉司琼药物(国药准字H20031159)进行加用,以便对呕吐症状进行预防,在进行化疗阶段需要对患者的血常规、肝肾功能进行定期的检查[5],在经过2个周期的联合化疗之后观察患者的病情变化情况和不良反应情况。在化疗之后,如果由患者出现白细胞或者血小板减少的情况,则需要给予升白细胞以及升血小板的治疗。白细胞在4.0×109/L以下,则需要采用重组人粒细胞集落刺激因子注射液(国药准字S20063116)对患者进行治疗;血小板在75×109/L以下,则需要采用重组白介素-11(国药准字S20030014)对患者进行治疗。

1.3 临床观察

根据RECIST的疗效评价标准来进行治疗效果的评价,可以分成四种,分别是完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及进展(PD)。不良反应情况分析需要根据WHO抗癌药物毒性的反应标准来进行[6]。两个周期后进行治疗效果的评价,如果有效或者稳定,那么就采用原来的方案继续治疗;如果进展,那么就要及时更换方案后续治疗。

1.4 统计方法

该组研究采用SPSS15.0统计学软件进行数据的分析和处理,计数资料采用(n,%)表示,采用x2检验。

2 结果

2.1 治疗效果

经过治疗之后,在65例实验组患者中治疗的有效率为96.9%,在65例的对照组患者中治疗的有效率为84.6%,两组相比实验组明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

注:实验组与对照组相比,x2值=5.876,P<0.05。

2.2 不良反应

两组患者均在治疗后出现不良反应情况,其主要表现在骨髓抑制以及胃肠道反应方面。其中实验组有4例患者出现不良反应情况,2例白细胞减少的骨髓抑制情况,2例恶心呕吐的胃肠道反应情况;对照组有12例患者出现不良反应情况,5例白细胞减少的骨髓抑制情况,4例贫血和3例恶心呕吐的胃肠道反应情况。两组相比,实验组要明显少于对照组,x2值=4.561,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

乳腺癌是由于受内外多种致癌原因影响而在乳腺导管上皮部位发生细胞异常增生现象所导致的一种无法进行自我修复的癌变疾病。该疾病患者大部分都会在手术后进行蒽环类药物的辅助治疗[7],不过随着该药物应用的逐渐推广使肿瘤细胞对其产生了一定的耐药特性,对治疗效果造成了严重的影响,急需一种行之有效的新药物来进行替代治疗。

多西紫杉醇是一种经红豆杉针叶提取而成的半合成药物[8],可以对小管聚合起到一定的促进作用,从而使其能够聚合成比较稳定的微管,起到抑制其解聚的作用,减少游离小管的数量,这样就可以有效地抑制细胞的增殖以及细胞的有丝分裂,进而起到抗肿瘤的作用[9]。替吉奥属于一种复方的制剂,是由奥替拉西钾、替加氟以及吉美嘧啶共同组成的[10],因此具有很好的口服生物利用度,可以在活体之内转化成5-F。由于奥替拉西钾成分的加入,抑制5-FU的降解,能在体内维持较长时间有效血药浓度。由于吉美嘧啶成分的加入,使胃肠道毒性明显减轻。该药已广泛使用于进展期胃癌患者,毒副反应轻,疗效确切,耐受性良好[10]。

在该研究中,与使用紫杉醇联合顺铂进行治疗的对照组的84.6%治疗有效率相比,使用多西紫杉醇联合替吉奥蒽环类耐药进行治疗的实验组患者的治疗有效率可达96.9%,差异有统计学意义(P<0.05)。在不良反应情况方面,实验组出现,4例,对照组出现12例,差异有统计学意义(P<0.05),且在经过对症治疗和处理之后情况均得到有效缓解。

综上所述,多西紫杉醇联合替吉奥治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌可以取得良好的临床治疗效果,减少了患者的不良反应,主要表现在骨髓抑制以及胃肠道反应方面,并且具有较好的耐受性,值得在临床中应用和推广。

参考文献

[1]陆海林,李燕,宁志强,等.多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的疗效及相关因素研究[J].临床肿瘤学杂志,2011(10):102-114.

[2]田新庆,王文珍,王小娜.多西紫杉醇联合替吉奥治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的疗效观察[J].肿瘤基础与I临床,2014(2):116-118.

[3]李红涛,余娜.长春瑞滨联合顺铂治疗三阴性乳腺癌的临床观察[J].肿瘤基础与临床,2012(3):14-29.

[4]何宝桂,唐朝晖,陈雪莲.多西紫杉醇不同给药方案治疗老年转移性乳腺癌临床观察[J].现代肿瘤医学,2010(2):56-68.

[5]雷俊华,洪涛,曾江正,等.吉西他滨联合顺铂或卡培他滨治疗耐药的晚期乳腺癌的临床价值[J].海南医学,2013,24(15):2197-2199.

[6]李汉忠.多西他赛联合卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的临床研究[J].中外健康文摘,2013(11).

[7]谢彦,陈冬波,谢晓东.多西紫杉醇联合替吉奥治疗蒽环类耐药晚期三阴乳腺癌疗效观察[J].肿瘤基础与临床,2013,26(4):298-300.

[8]宋子琰,郑义同,卞宝祥.多西紫杉醇联合替吉奥治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志,2012(2):96-108.

[9]Martino,Monteverde,Federica,Tonissi Jean-Louis,Fischel,Marie-Chrisline,Etienne-Grimaldi,Gerard,Milano,Marco,Merlano,Cristiana,Lo Nigro.Combination of docetaxel and vandetanib in docetaxel—sensitive or resistant PC3 cell line[J].Urologic oncology,2013,31(6).

耐药性乳腺癌 篇7

1 材料与方法

1.1 实验材料

人乳腺癌细胞MCF-7 Ca购自中国科学院上海细胞库;胎牛血清、DMEM培养液和0.25%胰蛋白酶购于Gbico公司;4- 羟三苯氧胺 (4-hydroxytamoxifen, 4-OH-TAM, OHT) 、四甲基偶氮唑盐 (MTT) 、二甲基亚砜 (DMSO) 等购自Sigma公司;Annexin V-FITC& PI试剂盒为ADL公司产品;流式细胞仪 (FACSAria) 、酶标仪分别为BD、Bio-Rad公司产品。

1.2 TAM诱导建立三苯氧胺耐药乳腺癌细胞株

采用高浓度短时间OHT冲击法[1,2]诱导人乳腺癌三苯氧胺耐药细胞株 (MCF-7Ca/TAM-R) :常规培养雌激素受体阳性的人乳腺癌细胞株MCF-7Ca, 取对数生长期细胞接种于直径10 cm培养皿中, 观察细胞生长状态良好, 加入OHT (终浓度10-6mol/L) 并每2~3 d换液 (含等浓度OHT) 1 次。在上述培养环境培养21 d, 有限稀释法获得乳腺癌三苯氧胺耐药细胞株MCF-7Ca/TAM-R, 并在无药物干预下扩增, 在含耐药维持浓度 (maintain concentration of OHT resistant, mc OHT) 为10-7mol/L的OHT培养液中维持MCF-7Ca/TAM-R的耐药性。

设置5 个OHT浓度梯度, 四甲基偶氮唑蓝法 (MTT) 计算不同浓度下细胞的生长率, 确定50%细胞存活的药物浓度, 即药物半数抑制浓度 (50% inhibiting concent ration, IC50) , 计算耐药指数 (resisitant index, RI) 。RI= 耐药细胞IC50/ 亲本细胞IC50。

1.3 实验分组

将MCF-7Ca/TAM-R细胞分为实验组、阴性对照组和空白对照组。实验组:根据槲皮素给药浓度又分为实验1 组 (10μmol/L) 、实验2 组 (25μmol/L) 及实验3 组 (50μmol/L) ;各浓度组再分成2 个亚组, a组:槲皮素+OHT同时干预组 (联合用药组) , b组:槲皮素干预12 h后加入OHT序贯干预组 (序贯用药组) ;阴性对照组:在MCF-7Ca/TAM-R细胞培养基中加入OHT;空白对照组:在MCF-7Ca/TAM-R细胞培养基中不加任何药物。OHT给药终浓度为10-6mol/L。

1.4 噻唑蓝法检测槲皮素诱导下各组细胞的增殖抑制率

将各组细胞分别接种于96 孔培养板, 每孔接种100μL (约1×104个细胞) , 每孔细胞设6 个复孔, 分别于末次加药后24、48 及72 h每孔加50μL1×MTT, 37℃孵育4 h, 使MTT还原为甲月替。吸出上清液, 每孔加150μL DMSO, 37℃振荡20 min, 使甲月替结晶充分溶解。于酶标仪上570 nm波长处检测每孔测定的吸光度 (OD) 值, 以全细胞培养液不加细胞的孔调零, 计算细胞增殖抑制率 (inhibition rate, IR) 。IR= (对照组OD值- 用药组OD值) / 对照组OD值×100%

1.5 流式细胞术检测槲皮素诱导下各组细胞的凋亡

各组MCF-7Ca/TAM-R细胞分别于末次加药48 h后, 用0.25%胰蛋白酶消化, 制成单细胞悬液。预冷PBS洗涤2 次, 加入70%冰乙醇, 4℃固定18 h。调整细胞浓度为106/m L, 取1 m L细胞悬液, PBS洗3 次, 重悬于1 m L PI染液中, 室温避光染色30 min, 置流式细胞仪分析:使用340 nm紫外线激发, 最大发射波长620 nm (红色) 。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 用方差分析, 组间比较用LSD法;计数资料用 χ2检验, P <0.05 为差异有统计学意义;计数资料组间比较采用分割 χ2检验, α 矫正值=0.05÷22 (分割次数) ≈0.002, P <0.002为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三苯氧胺耐药乳腺癌细胞株细胞的建立

高浓度短时间的OHT (终浓度10-6mol/L) 持续冲击诱导, 获得MCF-7Ca/TAM-R细胞。观察不同浓度OHT干预后细胞的增殖活性, MTT结果显示低浓度 (10-8mol/L) 时已经出现亲本细胞MCF-7Ca生长明显受抑, 而MCF-7Ca/TAM-R出现增殖效应。IC50 (MCF-7Ca/TAM-R) =[ (17.94 ±4.25) ×10-3]mol/L, IC50 (MCF-7Ca) =[ (1.28±0.03) ×10-3]mol/L, 差异具有统计学意义 (P <0.05) , RI= 耐药细胞IC50/ 亲本细胞IC50= (14.02±3.05) 倍, MCF-7Ca/TAM-R细胞构建成功。

2.2 槲皮素诱导三苯氧胺作用下的耐药乳腺癌细胞株增殖受抑

各组MCF-7Ca/TAM-R细胞分别于同时或序贯给药24、48 和72 h后, MTT检测细胞的增殖密度 (OD值, 见附表) , 结果显示各组细胞均有不同程度的增殖抑制 (F =45.557, P =0.000) , 此抑制效应随着槲皮素诱导剂量的增加和用药时间的延长而增强, 其中以实验3 组细胞在用药72 h后的生长受抑最为显著 (P =0.000) ;而槲皮素在低剂量 (10μmol/L) 、短时间 (24 h) 用药时对细胞的增殖无显著抑制效应 (实验1 组vs对照组:P >0.05) ;同时比较两种给药方法:槲皮素和三苯氧胺两种药物同时或序贯给药, 对各组细胞在不同时间段的增殖抑制效应无显著影响 (P >0.05) ;两对照组之间比较亦无统计学意义 (P >0.05) 。根据检测的OD值计算各组细胞的增殖抑制率并绘制抑制曲线 (见图1) , 结果显示实验1组及两个对照组的抑制曲线较为平缓, 实验2 组和实验3 组的抑制曲线上移, 其中实验3 组的升幅最高;而同时或序贯给药组的曲线比较接近。提示实验2组和实验3 组的增殖抑制效应较为明显, 而以实验3组尤为显著;槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药对细胞的增殖抑制没有影响。

2.3 槲皮素诱导三苯氧胺作用下的耐药乳腺癌细胞株凋亡增加

各组细胞分别在同时或序贯给药48 h后, 采用流式细胞术检测细胞的凋亡, 结果显示各实验组细胞均有不同程度的凋亡 (见图2 及图3, χ2=829.1, P=0.000) , 此凋亡效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强, 其中以槲皮素50μmol/L剂量组 (实验3 组) 细胞的凋亡最为显著 (P =0.000) ;槲皮素在低剂量 (10μmol/L) 用药时对细胞的凋亡无显著影响 (实验1组vs对照组, P >0.002) ;而两种不同的给药方法:槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药, 各组细胞的凋亡差异无统计学意义 (P >0.002) , 两对照组之间比较亦无统计学意义 (P >0.002) 。

(±s)

1) F=337.654, P=0.000;2) a vs b, P>0.05;3) 两对照组之间比较, P>0.05;4) 各实验组之间比较 (a vs a, b vs b) , 实验2组、实验3组与两对照组比较, P<0.05;5) 实验1组vs两对照组, P>0.05;6) 与各实验组之间比较 (a vs a, b vs b) , 各实验组与两对照组比较, P<0.05;7) 与其他各实验组比较, P<0.05

A:空白对照组 (凋亡率3.68%) ;B:阴性对照组 (凋亡率3.63%) ;C:实验1组a (凋亡率4.22%) ;D:实验1组b (凋亡率4.25%) ;E:实验2组a (凋亡率7.34%) ;F:实验2组b (凋亡率7.44%) ;G:实验3组a (凋亡率9.77%) ;H:实验3组b (凋亡率9.72%)

各实验组细胞均有不同程度凋亡 (χ2=829.1, P=0.000) ;1) 分别与空白对照组、阴性对照组、实验1组的a和b相比, P=0.000;2) 与实验3组的a、b相比, P=0.000;3) 与实验1组的a、b比较, P>0.002。各组a、b之间比较, P>0.002;两对照组之间比较, P>0.002

3 讨论

乳腺癌高居女性肿瘤榜首, 已经成为威胁城市女性生命健康的第一杀手, 目前的治疗手段主要采取以手术为主, 化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等为辅的综合治疗模式, 而内分泌治疗是降低雌激素依赖型乳腺癌患者复发和转移风险的首选治疗手段, 在乳腺癌治疗中的地位越来越受到人们的重视。 2009 年版NICE (National Institute for Clinical Excellence) 推荐内分泌治疗应做为雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 阳性的晚期乳腺癌患者的一线治疗药物, 长期以来的临床实践确立了乳腺癌内分泌治疗的金标准———三苯氧胺 (tamoxifen, TAM) 的一线治疗地位。

随着三苯氧胺的广泛应用, 人们发现几乎50%的激素受体阳性的乳腺癌患者对三苯氧胺治疗无反应, 而40%初治有效的患者随着疗程的延长会出现继发耐药[3], 而且一旦发生耐药, 选择性雌激素受体调节剂类 (selective estrogenreceptor modulators, SERMs) 药物反而会促进肿瘤的生长[4]。长期用药导致的继发耐药限制了三苯氧胺的疗效, 获得性雌激素受体抑制剂耐药是乳腺癌内分泌治疗中日益严重的问题。

由此众多的研究者将焦点转向探讨乳腺癌内分泌耐药的研究。文献报道耐药源于对雌激素撤退环境的适应———肿瘤细胞的ER对雌激素超敏感或非依赖性。为了验证这个假设, 不少学者建立了长期雌激素剥夺 (long-termestrogen deprivation, LTED) 乳腺癌细胞并进行研究。2005 年DOWSETT[5]的实验室在研究传代的LTED细胞中发现, 雌激素撤离条件下传代8 周后, ERα 不需雌激素刺激就可发挥作用。进一步研究发现生长因子 (growth factor, GF) 通过磷酸化MAPK, 能够激活ERα 信号传导通路, 协同促进乳腺癌的恶性进展[6]。提示在内分泌治疗初始阶段, 雌激素依赖的肿瘤细胞生长受抑, 但随之而来的生长因子通路的异常激活, 最终使部分细胞存活并呈现耐药状态。

2009 年美国SABCS会议[7]首次报道醛糖还原酶抑制剂可以逆转内分泌耐药细胞的耐药性, 初步阐明其机制是通过上调ERα 及下调Her-2/MAPK的水平。槲皮素是一种中草药来源的黄酮类醛糖还原酶抑制剂, 具有显著的抗肿瘤活性, 其机制可能是其具有干扰细胞信号传导、抑制肿瘤细胞增殖转移[8,9,10,11]、抗肿瘤血管生成[12]、增强抗肿瘤药物作用的敏感性、逆转肿瘤细胞多药耐药性[13]的潜在功能。槲皮素对乳腺癌细胞的生长增殖具有明显的抑制作用, 其机制为下调Her-2 的表达而发挥抑瘤作用[14]。国内学者报道槲皮素还可通过下调MMP-9 或Survivin的表达而抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力, 并促进其凋亡[15,16]。除此之外, 槲皮素还可抑制多种肿瘤细胞的MAPK信号系统的活性[17,18]。

既往的研究论证了槲皮素能够下调肿瘤细胞中Her-2 的表达并抑制其下游MAPK信号分子活性, 那么槲皮素能否作为Her-2/MAPK抑制剂, 由此恢复耐药细胞对内分泌治疗的敏感性?本文以此为研究思路, 探讨在槲皮素诱导下, 乳腺癌三苯氧胺耐药细胞对三苯氧胺治疗的敏感性。首先选用ER阳性、对TAM治疗敏感的乳腺癌细胞MCF-7, 通过OHT的高浓度、短时间持续冲击[1,2], 诱导出MCF-7Ca/TAM-R细胞, 与亲代敏感细胞相比, 前者对OHT的细胞毒效应有较强的抵抗力, RI= (14.02±3.05) 倍, 符合乳腺癌TAM耐药细胞的特征。本研究建立的MCF-7Ca/TAM-R细胞株为深入研究雌激素依赖型乳腺癌继发TAM耐药的机制、筛选逆转TAM耐药药物提供重要的细胞实验模型。

本课题采用体外实验探讨槲皮素作用下MCF-7Ca/TAM-R细胞对三苯氧胺治疗的反应, MTT法显示各实验组细胞均有不同程度的增殖抑制 (见附表, P =0.000) , 并且随着槲皮素诱导剂量的增加和用药时间的延长, 该抑制效应增强 (见图1, 曲线上移) ;低剂量、短时间的干预则没有显示对TAM治疗的增敏优势 (见附表, P >0.05;见图1, 曲线平缓) ;而槲皮素和三苯氧胺的两种给药方法:同时或序贯给药对各组细胞在不同时间段的增殖抑制效应无显著影响 (见附表, P >0.05;见图1, 曲线接近) 。流式细胞术结果显示相似的结论:各实验组细胞均有不同程度的凋亡 (见图2 及图3, P =0.000) , 该效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强, 低剂量用药则无显著作用 (P>0.002) ;同样, 槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药对耐药细胞的凋亡无明显差异 (P >0.002) 。本文的研究结果提示在槲皮素诱导下, TAM使耐药细胞的增殖能力下降、凋亡活性增强, 该效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强;而槲皮素预处理后再给予三苯氧胺治疗或这两种药物同时给药所发挥的生物学效应相当。显然, 槲皮素能够提高乳腺癌三苯氧胺耐药细胞对TAM治疗的敏感性, 增强TAM的疗效。因此在乳腺癌TAM治疗过程中, 加用槲皮素将可能逆转耐药的产生, 抑制肿瘤的生长, 获得更好的治疗效果。其机制将在后续的系列研究中进一步论证, 可能与调节Her-2/MAPK信号分子有关。

祖国医学治疗肿瘤的历史渊远长, 中药以其低毒、高效的独特优势越来越受到国内外学者的广泛关注。槲皮素广泛分布于多种植物的花、叶、果实之中, 易于提取、分离及检测, 安全性好, 价格便宜。本研究结论不仅为开展乳腺癌内分泌耐药的系列研究提供理论基础, 还可能解决众多乳腺癌患者长期用药导致的继发耐药, 成为逆转三苯氧胺继发耐药的一种毒副作用小、效费比高的药物, 提高三苯氧胺的治疗效果。

摘要：目的 探讨槲皮素对逆转乳腺癌细胞内分泌耐药的应用价值。方法 选用雌激素受体阳性的人乳腺癌细胞株MCF-7, 高浓度短时间冲击法建立三苯氧胺 (tamoxifen, TAM) 耐药细胞株 (MCF-7Ca/TAM-R) 。根据槲皮素给药浓度将实验组MCF-7Ca/TAM-R细胞分为实验1组 (10μmol/L) 、实验2组 (25μmol/L) 和实验3组 (50μmol/L) , 各浓度组再分成2个亚组:槲皮素+OHT (4-hydroxytamoxifen, 4-OH-TAM) 同时干预组、槲皮素干预12 h后加入OHT序贯干预组;阴性对照组加入OHT;空白对照组不加任何药物。噻唑蓝法 (MTT) 检测各组细胞的增殖抑制率, 流式细胞术检测各组细胞的凋亡。结果 高浓度短时间冲击法成功建立人乳腺癌三苯氧胺耐药细胞株。各实验组细胞均有不同程度的增殖抑制和凋亡 (P=0.000) , 该效应随槲皮素诱导剂量的递增而增强 (P=0.000) ;低剂量 (10μmol/L) 用药对耐药细胞的增殖和凋亡无显著影响 (P>0.05和P>0.002) , 槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药差异亦无统计学意义 (P>0.05和P>0.002) 。结论 在槲皮素诱导下, 三苯氧胺对耐药细胞的增殖抑制和凋亡效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强, 提示槲皮素可能具有逆转乳腺癌细胞对三苯氧胺的耐药性, 该效应与槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药无关。