药物载体材料（精选7篇）
药物载体材料 篇1
摘要：纳米羟基磷灰石(n-HAP)独特的表面晶体结构可使其对药物产生选择性吸附,而不同的孔结构则可有效控制载药量和释药速率,同时,良好的生物活性使其在骨疾病治疗过程中显示着重要的骨诱导作用。分析讨论了n-HAP作为药物载体材料的研究现状及工艺技术,探讨了其与高分子材料复合后对药物缓释性能的影响,指出了n-HAP粒子作为药物载体的发展趋势及存在的主要问题。
关键词：药物载体,纳米羟基磷灰石,表面吸附,孔结构,复合
0 前言
实现药物选择性地作用于病变部位,并按需精确控释或缓释,延长药物作用时间,在满足疗效的前提下减少投入剂量,从而减轻毒性反应,是医药界长期追求的目标。载体药物正是为实现这一目标而结合药剂学、材料科学和临床医学发展起来的一种新兴给药形式。
目前用于药物可控释放的材料多为有机高分子材料,利用有机高分子聚合物作为活性制剂的载体或介质制成缓控释制剂,从而实现活性制剂的可控释放。虽然有机高分子材料在可控释放方面的应用与研究已经取得了长足进展[1,2],但由于有机材料机械强度低、化学稳定性差、部分有机材料生物相容性不理想,甚至有一定的毒性,使其应用受到局限。如在骨疾病治疗过程中,有机载体材料无法兼有病灶填充和药物缓释的双重作用,相反,无机生物医用材料却有着独特的应用前景,其中,n-HAP作为药物载体的研究尤其受到广泛关注,已成为无机生物医用材料领域中的热点之一。本文拟对近几年来有关的研究现状进行评述分析。
1 纯n-HAP作为药物载体的研究现状
n-HAP作为骨疾病治疗用的药物载体具有以下优势:①与人体骨骼、牙齿成分相近,具有良好的生物相容性,无毒、无刺激、无免疫原性、不致过敏反应、不致突变、不致溶血、不破坏生物组织[3]。②具有独特的多孔结构,且作为纳米材料具有巨大的比表面积和高表面活性,能粘附和传递蛋白质、多肽类、免疫调节剂、疫苗等生物大分子药物,使药物从载体内部孔道缓慢释放,并通过改变孔隙率和孔径来控制释药速度。③化学稳定性很好,与许多药物都不起化学反应,可以作为多种药物的缓释载体。④本身还具有抗癌作用,使其在癌症治疗方面具有广阔的发展前景[4,5]。
1.1 n-HAP表面晶体化学结构及其对载药的影响
HAP的晶体结构见图1[6],其独特的表面晶体化学结构影响着它的载药性能。
由图1可知,HAP微晶表面具有3种可能的表面状态:(1)OH- 位于晶体表面时,OH- 与2个Ca (Ⅱ) 离子相连,当水溶液中存在HAP时,晶体表面OH- 位置至少在某一瞬间空缺,由于2个Ca (Ⅱ) 离子带正电荷形成了1个吸附位置,该位置能吸附PO43- 或大分子上的磷酸根基团或羧基基团,因此,可有效吸附含有磷酸根基团或羧基基团的大分子药物,如抗生素阿莫西林类药物、含有羧基基团的蛋白质类药物,而对没有特征基团的药物,如抗肿瘤药鬼臼毒素,则没有明显的吸附效果[6,7]。(2)Ca2+ 位于晶体表面时,由于Ca (Ⅰ) 与6个带负电荷的O原子相连,Ca (Ⅱ) 与3个带负电荷的O原子相连,当水溶液中存在HAP时,表面的Ca (Ⅰ) 位置在某一瞬间空缺,形成较强的吸附位置,能吸附Sr3+ 、K+ 等阳离子及蛋白质分子的氨基基团,而在Ca (Ⅱ) 位置则形成一个较弱的吸附位置。对于一些两性分子,如甘氨酸,不仅可通过NH43+与O原子形成氢键,还可以通过羧基基团与Ca2+形成静电吸附,使吸附更加牢固[8]。(3)PO43- 位于晶体表面时,蛋白质分子也可通过氢键与PO43-结合,且酸性越强,吸附性能越好,如在天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺中,酸性最强的谷氨酸吸附性能最好[9]。
上述分析对n-HAP的表面状态同样适用,由此可见,n-HAP对某些特征基团分子具有特异性吸附作用,可用作一些有特殊基团的药物或大分子蛋白的载体。而且根据这一特性可知,通过改变n-HAP的表面结构可改变其对药物的吸附性能,途径如下。
(1)通过改变介质调节n-HAP的表面状态,进而影响其对药物的吸附。在介质中pH值相同的情况下,吸附作用是由吸附剂与蛋白分子之间的络合作用产生,见式(1)。
S(HA)-Ca2++Protein-COO- →
Protein-COO--Ca2+-S(HA) (1)
S(HA)-Ca2++PO43- →S(HA)-Ca-PO4- (2)
S(HA)-PO43-+Ca2+ →S(HA)-PO4--Ca (3)
加入PO43-抑制蛋白的吸附,PO43-与n-HAP表面的Ca2+发生络合,从而抑制蛋白质分子中COO-与Ca2+结合,见式(2)。加入Ca2+可促进蛋白的吸附,Ca2+与n-HAP表面的PO43-位点发生络合,相当于增加其表面Ca2+结合位点,从而使蛋白吸附量增加,见式(3)[10]。
(2)通过掺杂改变n-HAP的表面状态,进而影响其对药物的吸附。Si-HAP具有比纯HAP更好的吸附优势。一方面,由第一种表面状态可知,2个Ca (Ⅱ)吸附位的产生是由于HAP表面OH-的空缺,而SiO44-取代PO43-后,可造成OH-进一步流失,使与之相连的Ca2+空余的成键能力增强;另一方面,蛋白质的氨基通过氢键与SiO44-的结合能力比与PO43-的强,导致Si-HAP吸附蛋白质的能力较HAP增强[11]。Zn-HAP或Mg-HAP吸附量较HAP的大,Zn、Mg离子半径分别为0.74Å和0.72Å,Ca离子半径为0.99Å,用Zn、Mg取代Ca后,会使晶格变形,a轴键减短,c轴键变长,c轴方向键松弛,结晶度降低。蛋白质类药物的吸附是由于COO-与Ca2+的静电相互作用,因而c轴键增长加剧了静电作用,使吸附量增大[12]。在偏酸性条件下,Sr-HAP也可使蛋白质(BSA)的吸附量增大,但在碱性条件下吸附量减小[13]。同时,掺Sr可以产生蓝色荧光,吸附药物后荧光强度下降,随着药物的释放荧光强度逐渐增强,可用来监控药物的释放[14]。
(3)通过表面修饰大分子物质改变n-HAP的表面状态,进而影响其对药物的吸附。n-HAP可吸附的蛋白质为酸性蛋白,通过表面修饰巯基丁二酸后,可负载碱性蛋白质,如BMP[15]。
1.2 n-HAP的孔结构对载药的影响
n-HAP具有天然的孔道结构所形成的微孔,使其适用于药物载体。现今制备使用的n-HAP药物载体有两类:一类是未对其孔结构进行控制的n-HAP粉体,呈不规则或棒状晶体,所形成的孔道较少,药物多吸附于外表面,因而吸附效果不理想(见图2(a))[16],但优点是制备方法简便,使用传统的水热法[17]、沉淀法[18]、溶胶-凝胶法[19]、乳液法[20]即可制备;另一类是对其微孔结构和颗粒形状进行控制,形成特定孔结构或颗粒形状的载药颗粒,颗粒形状有棒状、球状,孔的结构有介孔、花状、中空孔,药物可吸附于孔内部,增强载药性能和缓释性能,见图2(b)[16]。
n-HAP晶体的存在形式为六角形晶体,如图3[21] 所示,无其它控制条件时,Ca2+易在c面(带负电)沉淀,形成新核,生长,最终得到棒状或带状HAP[22],要想获得球状颗粒则需要采用其它方法。
(1) 加入添加剂控制n-HAP的生长方向
在制备过程中加入添加剂可增强晶体a、b面(带正电)的生长,抑制c面的生长。如加入PSS(聚苯乙烯磺酸盐),PSS在水溶液中可完全电离,呈负电,易吸附正离子或连接到正电表面。在HAP的生长过程中PSS有两个作用[22]:其一,可吸附溶液中的Ca2+,使溶液中的Ca2+浓度下降,从而减缓c面的生长;其二,PSS与Ca2+形成配合物PSS-Ca,且可吸附到呈正电的a、b面上,将Ca2+有效传递到成核位促进晶体生长。低浓度PSS时,HPA类纤维束状,随着浓度的升高,PSS的吸附作用、Ca2+传递作用明显,可得到花状微球。
(2) 制备模板控制n-HAP的形状及孔结构
可采用聚合物为模板,制备球形或者是棒状的n-HAP。现今多采用水溶性高分子PEO-PPO-PEO(P123,聚丙二醇与环氧乙烷的三嵌段共聚物)作为模板。在水溶液中,P123低于15℃时为球状颗粒,温度稍微升高,转变为椭圆形或棒状[13],此时亲水基在外,亲油基在内。加入Ca2+与有机酸盐螯合形成前驱体溶液,其上的OH通过氢键连接在模板的亲水基上,提供成核位,再加入K2HPO4,即反应生成HAP,最终可得到介孔纳米微球或纳米棒,见图4[23]。将此方法改进,以P123为核,Tween-60为壳,可得到中空纳米微球;再添加柠檬酸作为助表面活性剂,使中空n-HAP颗粒的形貌从纳米球转变为纳米管,见图5[24];然后加入阳离子电介质,可形成由pH控制的智能释药系统。离子化柠檬酸附着在纳米管的开口处,呈负电。封装时pH值为7.4,PDAD(阳离子电介质)与离子化柠檬酸结合,阻止药物释放;释药时,pH值为5.4,柠檬酸质子化,PDAD不再与其结合,实现药物释放[24]。
在溶液中构建CO2气泡作为模板[25,26],制备花状多孔的碳酸化n-HAP(n-CHAP)微球。加入螯合物离子(Na2EDTA、Na3CA),通过调节螯合物离子浓度和溶液的表面张力来控制孔径,螯合物离子浓度升高,表面张力升高,这些都可使孔径减小。其自组装过程及机理为:CO2气泡聚集形成稳定球状泡沫,螯合物离子吸附在气泡表面,溶液中的Ca2+通过螯合离子导向性吸附在气泡表面;HAP在普拉特奥边界区(Plateau border 3个气泡的交界区)形核,气泡上吸附的Ca2+导向性向这一区域释放,使得在气泡之间取向性地自组装形成n-CHAP薄片;这些薄片相互连接形成孔结构,最终形成介孔微球,如图6[27]所示。
(3) 浸泡碳酸钙或玻璃微球得到n-HAP微球
使用缓冲溶液直接浸泡碳酸钙微球CCMs或玻璃微球制备n-HAP微球的研究已有很多[28],但制备出的微球其孔结构不规则,影响载药性能。而使用新的方法——乳液体系浸泡可得到可控介孔n-HAP微球(MHAMs)。如用CTAB(溴化十六烷基三甲铵)/Na2HPO4/环己烷/正丁醇乳液体系浸泡CCMs。制备过程中,CTAB在微乳液中形成微反应器,附着在CCMs微球上;CaCO3分解,CCMs表面Ca2+浓度增加;CTAB亲水基通过静电引力吸收PO43-和HPO42-,增加了CCMs-CTAB界面的相对过饱和度。随着反应时间的延长,CCMs逐渐转变为磷灰石层,CCMs-CTAB界面被CCMs-磷灰石、磷灰石-CTAB界面取代,而后羟基磷灰石易在CCMs-磷灰石界面非均质形核。初生纳米晶粒聚集形成孔,其孔径为3.9～9.0nm,较小的孔由纳米颗粒直接聚集形成,不随反应时间产生明显改变;大的中孔由CTAB微反应器形成,而CTAB微反应器不稳定,随反应时间的延长,从6h到1d,孔径由9nm降为7.4nm,反应3～5d后大的孔几乎消失。最终得到表面花状的介孔微球[29]。
2 n-HAP复合物作为药物载体的研究现状
n-HAP因其比表面积大,具有较高的载药量,但用作药物载体时,由于所载药物前期往往有明显的突释现象,且难以形成长时间、平稳有效的药物浓度,使其应用受到一定限制[30]。而高分子材料,如PHBV、PEG,有良好的组织相容性,可降解,具有弹性,通过改变多聚物的亲水性和晶体结构,可很好地控制药物的缓释[31]。因此,将二者结合起来制成纳米复合释药系统已经成为一个研究热点。其复合类型分为两类:
(1) 弥散型。这一类复合载药微球中,n-HAP载药颗粒分散地分布在高分子微球中。制备方法按过程可分为单相微乳液法(SM)和双相微乳液法(DM),按载药的先后可分为In-situ法和Ex-situ法。SM法一般采用水包油体系(O/W),如以已载药的n-HAP颗粒和PLGA的二氯甲烷为油相O,以聚乙烯醇水溶液作为水相W,混合后得到S/O/W微乳体系,见图7(a)[32]。该方法中,将药物在制备之前就负载于n-HAP颗粒上,是一种Ex-situ制备方法。DM法一般采用W/O/W体系,制备过程中将药物分散于水相,使其在制备过程中负载于n-HAP上,是一种In-situ制备方法。而n-HAP颗粒既可以分散于油相,也可以分散于水相:n-HAP分散于油相的方式,如将药物溶于水中作为水相W1,以分散有PLGA、HAP的二氯甲烷为油相O,将二者混合得到一次油包水(W1/O)微乳液体系,而后以聚乙烯醇水溶液为水相W2,与W1/O混合得到二次W1/O/W2微乳体系,见图7(b)[32];n-HAP分散于水相,与分散于油相不同,使用分散有药物和n-HAP颗粒的缓冲液作为水相W1,后续过程与上述分散于水相的方法相同,见图7(c)[33]。从载药能力来看,SM(Ex-situ)方法的载药能力最强[34],而对DM方法来说,将n-HAP分散于油相时,由于PLGA的阻碍作用药物不易吸附到其上,约有70%的药物都未能与n-HAP螯合,产生了大量流失,载药能力最弱[32]。
(2) 核壳型。这一类复合载药微球中,将已载药的n-HAP微球作为核,在外部包覆上高分子壳。一般的制备方法为层层自组装法(LBL),如将制备好的已载药n-HAP交替浸泡于PAH(聚聚烯丙基胺盐酸盐)、PSS(聚苯乙烯磺酸钠)中,使其自组装形成PAH、PSS交替的4层高分子膜,见图8[22]。
这两类复合微球与单纯n-HAP微球相比都可以有效降低前期的药物突释,还可延长药物的缓释时间,控制药物稳定释放。n-HAP微球前期的突释现象是由于吸附在微球表面的药物快速解吸引起的,而在复合微球中,n-HAP不直接与释药介质相接触,其表面所吸附药物的释放要经过高分子层,从而降低了突释。药物从载药材料中的释放是受扩散机制、溶蚀机制和溶胀机制控制的,要想延长药物的缓释时间,控制药物稳定释放,就要增长药物释放的通道长度,减缓药物载体的溶胀、溶蚀[35,36,37]。在复合微球中,高分子为链状缠绕于n-HAP颗粒周围,形成迂回通道,增长了药物释放到介质中所需的路程[38,39]。复合微球也可减缓溶蚀,如高分子PLGA的降解产物是酸性的,而n-HAP在碱性介质中易溶解,两者相互作用,降低了溶蚀速率[33]。同时,n-HAP在复合微球中能起到无机交联剂的作用,使高分子的结合更为紧密,限制了高分子链的移动,降低了溶胀率。这些都有利于药物的稳定缓释[39]。
3 结语
综上所述,n-HAP作为药物载体,其载药特性主要来源于其特殊的表面晶体化学结构和多样性的孔结构。n-HAP表面不同的吸附位点可吸附含有不同基团的药物,通过对介质的调节或掺杂,可调节表面吸附位点,进而控制其对药物的选择性吸附。此外,具有特殊形状和孔结构的n-HAP颗粒有利于药物吸附量的控制,具有良好的应用前景。但纯n-HAP药物载体在应用方面有一定的缺陷,如产生突释现象,而使用高分子材料对其药物缓释性进行调节已成为一个新的研究热点。目前的复合微球主要有两类,核壳型及弥散型。根据药物缓释机理,在复合微球中n-HAP和高分子相互作用共同提高药物的缓释性能。
现今,n-HAP粒子在药物载体方面的应用研究尚处于起步阶段,但随着对其载药性能及与机体相互作用的深入研究,其载药结构的设计和制备将更加完善,主要集中在对其细微结构的控制及与其它材料的复合方面。
新型药物载体的研究与开发 篇2
关键词：药物载体,纳米粒子,脂质体
1 前言
由于新陈代谢和降解等作用使普通药物作用于病变部位的浓度过小、注射给药时水相的药物溶解度低等因素,影响了药物在靶向部位发挥作用。解决这类问题的方法就是开发合适的药物载体,使药物发挥作用不再仅仅依靠药物本身的性质,而是通过载体改变药物在体内的分布并将药物输送到靶器官。
一种理想的药物载体系统应具有以下特性:能够携带多种化学药物;载体能够携带足量的药物,使靶部位药物浓度达到治疗浓度,而肌体内载体量并不高;在靶位点,载体释放活性药物的释放率必须能够控制并且可预测;经体外包装过的药物在靶位点释放,仍应具有足够的生物活性;具有在靶部位定位的能力;有足够的循环半衰期,以确保到达靶部位;载体或其生物学降解产物应能被体内请除;抗原性、致热源性小,不易形成血栓;有效期长,便于储存[1]。
2 药物载体及药物缓释制剂概况
国内外对药物栽体及药物缓释制剂已开展了广泛研究。载体种类繁多,常见的药物载体有O/W乳状液、脂质体、聚合物的微粒或纳米粒子等[2]。然而,将O/W乳状液作为药物载体存在不稳定的问题;聚合物粒子虽然由于粒子小可穿越生物膜屏障到达人体的特定部位,但毒副作用大;脂质体作为药物载体有较好的生物相容性和靶向性,但热力学不稳定,粒径较大,易被单核吞噬细胞系统所吸收。目前,纳米粒子以其特有的优点引起了科研工作者的广泛关注[3]。纳米粒(nanoparticles,NP)可通过表面修饰或通过特殊材料的使用达到靶向目的,有利于难溶性药物的吸收和提高药物的生物利用度,稳定性好,尤其是可实现细胞内靶向的特点使其在肿瘤治疗领域有着广阔的应用前景,也是目前国内外实现肿瘤靶向治疗的研究热点。
2.1 纳米粒子
由于纳米粒子具有超细小体积,能穿过组织间隙并被细胞吸收,可通过人体最小的毛细血管,还可通过血脑屏障。纳米粒子包裹的智能药物进入人体后,可主动搜索并攻击癌细胞或修补损伤组织。以NP作为药物载体将会大大提高疗效,减少副作用。与传统的药物剂型相比,载药NP 的突出优点在于对药物的缓释与定向释放的性能,通过缓释可使药物在较理想的时间范围内维持稳定的血药浓度,以简化投药,优化药效的发挥,增加药物在病灶部位的浓度,从而提高药物的生物利用度,并减轻药物对非靶向部位的毒性。Soma等人[4]研究了巨噬细胞对含阿霉素的纳米粒子的影响表明,使用含阿霉素的纳米粒子对癌细胞的毒性远远高于使用游离阿霉素时的抗癌作用;Yoo等人的[5]进一步研究发现,将阿霉素装载到聚乳酸—聚乙醇酸共聚物的纳米粒子中,高分子量的聚乳酸—聚乙醇酸共聚物更有利于药物的缓慢释放,从而减慢肿瘤的生长。体内和体外实验均证明,把亲脂性免疫调节剂胞壁酰二肽或胞壁酰二肽胆固醇包裹到纳米胶囊中,其抗转移瘤作用比游离态药物更有效。通过对纳米粒子的修饰,可增强其对肿瘤组织的靶向特异性。
目前,有代表性的纳米载体有以下几种:①纳米磁性颗粒。当前药物载体的研究热点是磁性纳米颗粒,特别是顺磁性或超顺磁性的铁氧体纳米颗粒在外加磁场的作用下,温度升高至40—45℃时,可达到杀死肿瘤的目的[6,7]。②高分子纳米药物载体。纳米药物载体研究的另一个热点就是高分子生物降解性药物载体或基因载体。通过降解,载体与药物/基因片段定向进入靶细胞之后,表层的载体被生物降解,芯部的药物释放出来发挥疗效,避免了药物在其它组织的释放。③纳米脂质体。用脂质体微囊作为药物载体的研究早已在药物制剂上应用,但纳米脂质体的研制还处于进行中,纳米脂质体是人们设计的较为理想的纳米药物载体模式。④纳米智能药物载体的制备。它是纳米生物技术的一个分支,智能纳米药物就是在靶向给药的基础上,设计合成缓释药包膜,采用纳米技术制备纳米药物粒子,结合靶向给药和智能释药的优点,用纳米技术完成制备智能纳米缓释药的目的。即除能定点给药之外,还能根据用药环境的变化,自我调整对环境自动给药。纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响到纳米粒与调理蛋白吸附结合力的大小,从而影响到吞噬的快慢。一般而言,纳米粒的表面亲脂性越大,则其对调理蛋白的结合力越强。纳米粒的表面电荷影响到纳米粒与体内物质如调理素等的静电作用力。负电荷表面往往使纳米粒相对于正电荷或中性表面在体内更易被清除,而中性的表面最适合用于延长纳米粒在体内的循环时间。故在对纳米粒进行表面修饰时,一般选用非离子性的表面活性剂。纳米粒的粒径是决定药物载体输送系统亚微粒体内过程的重要因素之一。纳米粒中加入磁性物质,通过外加磁场将其导向靶位,对浅表部位病灶或对外加磁场容易触及的部位具有一定的可行性[8,9,10],如纳米氧化铁造影剂是一种水性胶质。静脉注射纳米氧化铁造影剂以后,氧化铁颗粒被血液带到身体的各部位,只是在肝脏和脾脏被网状内皮细胞吸收。肝脏内的网状内皮细胞是由杯状细胞的嗜噬细胞构成,它可吞噬氧化铁颗粒;而恶性肿瘤细胞仅含有极少量的杯状细胞,没有大量吸收氧化铁的作用。纳米氧化铁造影剂就是利用正常细胞和恶性肿瘤细胞之间的这种功能差异,显示出它对这些病灶诊断的特异性——纳米氧化铁在正常细胞和肿瘤细胞的数量不同,会造成信号强度的差别。这种差别在磁共振图像中,由于正常组织吸收纳米氧化铁表现为暗的低信号,而病灶不吸收纳米氧化铁表现为亮的高信号。这样,病灶与正常组织在磁共振图像上的对比度较大[11,12]。综上所述,NP 作为新型的载药系统具有突出的优点在药物缓释与定向释放领域具有广泛的应有前景,表面改性作为载药NP 研究的一个重要方向,可在药物释放和药代动力学特性等方面进一步提高载药NP 的性能,拓展了NP 的应用领域。近十几年来,有关载药微球表面改性的研究无论在理论还是在具体方法上都取得了相当大的进展。目前,有免疫纳米粒、磁性纳米粒、磷脂纳米粒以及光敏纳米粒等已在临床应用,但大多数研究仍处于体外与动物实验阶段。在这方面仍然有许多问题值得研究[13,14],要想成为临床的剂型还需要大量的人体实验进行证明。
2.2 脂质体
脂质体是直径为50—1000nm的球型脂质双层,主要成分是磷脂。水溶性药物可包容在脂质体的水核内,脂溶性药物可嵌入磷脂双层间,中性药物可通过调整脂质体内的pH值或通过添加反向离子与药物形成分子复合物,稳定在结合的脂质体内。脂质体作为药物载体,具有以下特点:主要由天然磷脂和胆固醇组成,进入体内被生物降解,不会累积在体内,免疫原性小;水溶性和脂溶性药物都可包埋运载,药物从脂质体中缓慢释放,药效持续时间长;通过细胞内吞和融合作用,脂质体可直接将药物送入细胞内,避免使用高浓度游离药物而降低毒副反应[15,16]。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)[2]的研究起始于20世纪90年代,是新型的亚微给药系统,是一种以室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂,如卵磷脂、三酰甘油等为基质,将药物包裹在类脂核中制成粒径约为50—1000nm的固体脂质粒子给药体系。它解决了一般脂质体在体内外不稳定的缺点,又避免了作为药物载体的物理不稳定性,油相对药物溶解度不高的问题,以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性。同时它集中了上述载药体系的优势,与乳状液、脂质体相似,SLN采用生理相容耐受性好的类脂材料为载体纳米粒子。由于具有超细小体积,能穿过组织间隙并被细胞吸收,可通过人体最小的毛细血管,还可通过血脑屏障。靶向药物载体系统就其导向机理可分为被动靶向、主动靶向和物理靶向3种类型,可采用高压乳匀法进行工业化生产;而且固体基质又使它具有聚合物纳米或微米粒子的优点,不会发生化学降解,而且更加容易调整化合物的释放。
吴明星等[17]将制备的生物碱脂质体0.2mg/ml注入兔白内障术后晶状体囊袋内,并设空载脂质体为对照组,观察了8周后囊混浊的情况、眼内炎症、眼压、角膜内皮及视网膜电图(elec-troretinogram,ERG)等多项指标。结果显示,该脂质体可有效释放药物,控制后囊混浊的发生,而对眼压、角膜内皮、ERG等无明显影响;涂良钰等[18]用卵磷脂、胆固醇制备的氟尿嘧啶脂质体也显示了相同的结果。脂质体对药物起到了包载作用,提高了药物利用度,降低了对其它组织的毒副作用,但0.2mg/ml的柔红霉素脂质体在兔眼中引起持续8周的角膜水肿混浊,提示对包载药物的种类和剂量的选择很重要。但脂质体的制备、消毒灭菌和储存困难,药物载药量较低,致使无菌脂质体的大工业生产在技术上有较大的难度。
2.3 植入剂
用作植入剂的生物可降解基质,可分为天然高分子和合成高分子两大类,其中天然高分子材料如白蛋白、壳聚糖、海藻酸盐等;合成高分子材料则主要有聚酯,包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、乙丙交酯共聚物(PLGA)等;聚酸酐,如二对羧基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物(PCPP—SA)、脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD—SA);聚原酸酯等。这些材料生物相容性好,在生物体内可被降解吸收,在科学研究和临床中大量采用合成高分子材料[19,20]。如聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物,经美国FDA批准可用作医用手术缝合线和注射用微球、微胶囊及植入剂等的材料。其中DL—PLA分子(外消旋构型的聚乳酸)中的不对称碳链为非规整结构,是一种无定型聚合物,玻璃化转变温度(Tg)约为65℃,降解和吸收速度较快。这种聚乳酸有利于药物均匀分散在基质中,主要用作药物释放的载体以及软组织修复材料。PLA体内代谢最终产物是CO2和H2O,中间产物是乳酸,也是体内正常代谢的产物,不会在重要器官中聚集。所以早在20世纪50年代就开始了PLA的合成及应用研究,而且在作为可植入载体方面有着很好的应用前景[19,20,21]。
Negrin等[20]用PLA包载美沙酮制成膜片,其中美沙酮的含量为65%,这种膜片可持续释放药物1个月。膜片植入小鼠背部皮下,血液中的美沙酮浓度维持在200ng/ml左右,且1个月内药物浓度不会下降。Baro用磷酸盐[21]、聚乳酸(Mw=30000)和庆大霉素制成植入膜片植入兔的大腿骨,考察其在体内的释放性质,实验证明植入的膜片有效延缓了庆大霉素的释放,而且药物是从聚合物表面扩散出来的,体内释放速度比体外释放快。
眼植入剂是一种长效定量缓释的新型药物制剂,包括贮囊装置、蚀解装置,可用非降解材料或可降解材料进行制备,其形状各异、大小不同。可放置在眼内拟定部位,保持药物的有效治疗浓度,适用于需要长期给药的眼内疾病。Tetz等[22]应用一种以聚乳酸为载体的道诺霉素或消炎痛植入剂,植入8周后比较混浊后囊的湿重分别为:对照组54.6mg,道诺霉素组28.6mg,消炎痛组64.1mg,道诺霉素组的后囊混浊明显减少。Duncan等[21]以聚甲基丙烯酸酯人工晶状体作为载体携带毒胡萝卜内酯,在较低的药物浓度时(200ng/ml),后囊袋的细胞生长明显减慢;在较高的药物浓度(>2mg/ml)时可介导残留晶状体前上皮细胞的死亡。国内也有人用聚乳酸或其类似物制备不同形状的载有肝素或阿霉素的缓释系统,并证实有良好的控制后囊混浊的效果,且眼内毒副作用小[23,24,25]。
3 结语
药物载体材料 篇3
目前, 恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的主要疾病, 作为3个主要治疗手段之一的化疗日益凸显了其对肿瘤治疗作用中的局限性, 尤其是在肿瘤定位、肿瘤转移和治疗药物的不良反应也限制了其在临床的应用, 特别是其治疗作用中对正常细胞的杀伤性作用与不良反应并存的药物特性, 使临床医师在使用这类药物时不得不在治疗作用与不良反应之间反复权衡。肿瘤靶向药物为开发高效低毒高富集的抗肿瘤药物提供了临床思路, 开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统、寻找新靶点、改善药物在体内的代谢动力特性、增加药物在肿瘤部位的富集、减少靶向药物对正常细胞的杀伤、降低不良反应, 是近年来抗肿瘤药物的研究特点[1]。但在实际应用中, 由于药物本身或者其药物载体的原因导致其仍然有很高的不良反应发生率。研究表明, 改进这类药物的载体, 可能是降低此类不良反应的重要途径。目前药理学上对载体的研究大致包括大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂系统及多重靶向制剂等。
1大分子载体系统
大分子载体系统可增加药物的作用时间, 提高药物的物理选择和化学选择性, 从而提高特异性, 减少毒性, 也是目前应用比较多的一种载体系统, 包括生物大分子、合成大分子及抗体物质等[2], 比较多的是选用血清蛋白, 纤维蛋白等。这类大分子兼具水溶和脂溶性, 尤其是抗体类具有高度特异性, 可以在分子生物学层面区分癌细胞的特殊部位, 并将与之特异结合, 完成抗原抗体复合物的化学连接, 从而使特定的DNA片段或者特定的蛋白质失活, 或诱导特异的活化, 从而发挥细胞凋亡或者正常抑制组织的增生作用, 加快肿瘤销蚀或组织修复作用。单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、血清交叉反应少及制备成本低等特点, 是目前应用相当广泛的靶向药物载体。当然, 在实际应用中, 一些难以克服的问题也在凸显, 由于其异种抗原的强抗原性, 导致人的抗体应答逐步加强, 往往在药物到达肿瘤前的首关效应中, 即因为抗原抗体反应而形成难以到达肿瘤细胞的免疫复合物, 影响药物的疗效[3]。
2微粒载体系统
将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统, 突破首关效应, 作用于肿瘤部位, 是这类系统的主要目的, 这其中有脂质体、纳米微粒、乳剂、微泡和微球[4]。
脂质体是一种良好的药物载体, 可解决药物的许多问题, 如稳定性差、溶解度差、刺激性、在体内快速降解等问题。近年来随着工艺提高, 纳米微粒日益受到重视, 由于其直径<1nm, 易通过人体毛细血管, 在非胃肠道给药时, 缓释及在特定组织或靶部位发挥作用是其主要目的。乳剂在组织分布上与脂质体相似, 可选择在肿瘤炎症部位续集, 其在病变处药物浓度可达到普通之剂的10～20倍。微球是以白蛋白、明胶、聚酯等材料组成的球型载体给药系统, 分为生物降解微球和非生物降解微球。由于普通微球类易引起血管栓塞, 近年来应用不多[5]。
3磁性药物系统
磁性靶向药物是利用天然的或合成的高分子材料将磁性纳米粒子、固体或液体药物包覆而成的具有靶向性的磁性药物, 这类药物应用于体内后, 在外加磁场的作用下, 可在体内到达特定的肿瘤细胞或生物分子处, 并缓慢释放。磁性药物系统将药物与磁性物质通过适当的载体组成的稳定体系, 在足够强的外磁场作用下, 使药物在体内能够定向、定位并释放[6], 从而使药物集中在病变部位发挥疗效, 具有高效、低毒的特点。通常由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋与高分子聚合物窄体材料而构成。但由于外磁场很难提供稳定而可聚焦的磁场场强, 交变磁场又难以以很高的场强应用于人体, 如何避免磁性药物系统在肝脾等网状结构沉积也很难很快解决, 载体表面的电荷特性也比较难优化, 故目前能通过审查进入临床试验阶段的药物不多[5]。
从广义来说, 植入剂也可以作为靶向药物之一, 通过人工植入的方式, 将药物直接通过植入载体包埋后植入病变部位并通过缓释、富集的方式发挥作用也是靶向药物载体系统的新应用[7]。
综上所述, 靶向药物治疗载体系统在达到肿瘤部位, 提高治疗效果的层面上可能超越抗肿瘤药物本身, 随着新技术、新工艺的涌现, 必将成为药物学研究的重要领域。
参考文献
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[5]辛胜昌, 李忠彦, 吴新荣.磁性靶向药物的研究进展[J].医药导报, 2006, 25 (7) :680-682.
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药物载体材料 篇4
1 壳聚糖及其衍生物包覆脂质体
1.1 壳聚糖包覆脂质体
壳聚糖(chitosan)是一种天然聚阳离子碱性多糖,具有很好的生物相容性和生物可降解性,近几年在药物制剂中的应用越来越广泛[2]。有研究表明:质子化的壳聚糖能通过正、负电荷的作用打开黏膜紧密接口,从而使药物穿透黏膜,促进药物的吸收[3]。
Guo J等[4]分别用高纯度磷脂和低纯度磷脂制备醋酸亮丙瑞林脂质体后用不同浓度的壳聚糖包覆,发现浓度大于1%的壳聚糖溶液包覆脂质体可制备稳定的壳聚糖包覆脂质体。用壳聚糖包覆脂质体,阳离子型的壳聚糖与阴离子型脂质体发生电荷吸引作用,壳聚糖通过将残余的酰基插入脂质体的磷脂膜中,镶嵌在脂质体膜的表面,形成壳聚糖脂质体复合体,从而增加了脂质体的稳定性和药物的靶向性,也使黏膜上皮细胞更容易吸收药物分子[5,6]。
Takeuchi H等[7,8,9,10]以降血钙素为模型蛋白质类药物,制备不同粒径的降血钙素脂质体后再以壳聚糖包覆得到壳聚糖包覆降血钙素脂质体。大鼠灌胃后切去肠道,用激光共聚焦显微镜观察比较包覆脂质体和未包覆脂质体进入黏膜情况,测定降血钙素释放速度和吸收程度。发现与未包覆降血钙素脂质体相比,壳聚糖包覆降血钙素脂质体具有更好的进入肠道黏膜的能力,能有效促进肠黏膜细胞对蛋白质药物的吸收,有效延长药物的释放时间,克服了未包覆脂质体作为口服类药物载体在胃肠道的p H值、胆汁盐、胰脂肪酶存在条件下不稳定的缺点,延长了脂质体药物的体内循环时间。
魏农农等[11]以氟尿嘧啶为模式药物,制备正电性和负电性的氟尿嘧啶脂质体混悬液后用壳聚糖包覆。用罗丹明B异硫氰酸(RBITC)和Bodipy-PC分别标记壳聚糖和磷脂,测定壳聚糖对正电性、中性和负电性脂质体的包封率分别为61%、73%和99%,可见壳聚糖可以包覆不同电性的脂质体。分别将包覆和未包覆的氟尿嘧啶脂质体放入透析袋中,在37℃下模拟胃液、模拟肠液和模拟结肠液中进行体外释放,发现未包覆脂质体在胃液中2 h药物完全释放,包覆脂质体4 h释药6.82%,并符合零级释药方程;而在模拟结肠液(p H 7.8)中,包覆脂质体的释药速率大为加快,因为结肠部位的β-2葡萄糖苷酶降解了包覆材料壳聚糖,说明可利用结肠部位存在结肠厌氧菌分泌β-2葡萄糖苷酶降解壳聚糖这一特性达到口服壳聚糖包覆氟尿嘧啶脂质体结肠靶向释药的目的。
1.2 N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆脂质体
壳聚糖是一种碱性多糖,在弱酸性条件下溶解,而在中性和碱性条件下沉淀,因此其吸收促进剂的作用在大肠、结肠和直肠等碱性环境中受到限制。N-三甲基壳聚糖盐酸盐(N-trimethyl chitosan chloride,TMC)作为壳聚糖部分季铵化的衍生物具有与壳聚糖相似的生物学性质,但其水溶性明显改善,在p H中性时也能溶解,还可以通过其C-2位上带正电的季铵基团与黏膜上皮细胞上带负电的糖蛋白作用,促进药物的黏膜吸收。
吴正红等[12]制备N-三甲基壳聚糖盐酸盐包覆胰岛素脂质体混悬液,用胃蛋白酶和胰蛋白酶溶液考查TMC包覆脂质体对胰岛素的保护作用,发现TMC包覆胰岛素脂质体对胰岛素的保护作用随TMC相对分子质量、季铵化程度和浓度的增加而增强。大鼠、小鼠灌胃后,测定大、小鼠血糖值,发现最大降血糖值分别为35.25%和82.83%。大鼠维持28.58%以上的降血糖值达2 h;小鼠维持52.32%以上的降血糖值达4 h。实验表明:TMC对胃蛋白酶和胰蛋白酶有一定的抑制作用,并可促进胰岛素的口服吸收,TMC包覆的胰岛素脂质体与未包覆的胰岛素脂质体及胰岛素醋酸缓冲液相比,具有更好的降血糖作用。
1.3 氯化壳聚糖包覆脂质体
氯化壳聚糖(chitosan chloride)是壳聚糖的水溶性衍生物,生理条件下,肿瘤细胞表面带有较多的负电荷,用带正电荷的氯化壳聚糖包覆脂质体,静电作用可增加脂质体药物对肿瘤细胞的靶向性。周本宏等[13]制备得到平均粒径为91.9 nm,包封率为61.2%的氯化壳聚糖包覆羟基喜树碱脂质体,透析法考察药物体外释药性质,发现氯化壳聚糖包覆脂质体外释药符合Higuchi方程;48 h后,未包覆的羟基喜树碱脂质体积累释药60%以上,而包覆脂质体则不足20%。可见氯化壳聚糖包覆脂质体对模型药物的包封率高,稳定性好,对模型药物有更好的缓释作用。
2 海藻酸盐包覆脂质体
海藻酸盐(alginate)是从褐藻中提取加工得到的聚阴离子天然多糖,无臭,无味,易溶于水,持水性能好。它具备药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性和安全性。将海藻酸钠溶液逐滴加入Ca Cl2溶液中,即形成具有规则形状和粒径大小的海藻酸钙球形凝胶,称为“海藻酸盐微球”(alginate bead)。海藻酸盐微球作药物载体在正常生理条件下可降解或溶解,膨胀后可保护多肽类药物免于胃酸和酶降解,增加药物吸收。但是,海藻酸盐微球自身作为药物载体存在对小分子药物、水溶性药物包封率较低,药物释放速度过快的缺点。Liu X等[14]以蜂毒为模型药物,制备海藻酸盐凝胶微球包覆蜂毒脂质体,然后再以Euderagit S100包覆海藻酸钙微球。模拟胃、小肠、结肠环境,研究其作为结肠靶向给药系统的体外释药特性,发现:Eudragit S100在p H 6.8时溶解,可以抑制药物在胃肠道上部的释放,随后海藻酸钙凝胶微球暴露、溶胀、蚀解,蜂毒脂质体释放出来,达到了结肠靶向给药的效果。在p H 1.2的条件下,蜂毒蛋白的释放过程可达8 h。用99 m TcMIBI标记蜂毒蛋白,γ射线显影法研究其在体内的转运和释药过程,发现约3.5 h后,蜂毒蛋白到达小肠;4.0 h到达结肠部位;4 h后,蜂毒蛋白在结肠部位释放出来达到了结肠靶向给药的目的,说明海藻酸盐包覆脂质体是结肠靶向给药的良好药物载体。
3 O-棕榈酰小核菌葡聚糖包覆脂质体
小核菌葡聚糖(scleroglucan)是由小核菌属真菌产生的一组胞外中性葡聚糖,这种多糖具有一些优良的理化性能和抗肿瘤活性,在医药、食品等领域有广泛的应用。
Carafa M等[15]以醋酸亮丙瑞林为模型药物,考查小核菌葡聚糖及其衍生物O-棕榈酰小核菌葡聚糖包覆脂质体作为口服蛋白质药物载体的可行性。差示扫描量热法(DSC)分析显示:O-棕榈酰小核菌葡聚糖分子插入到脂质体磷脂双分子层中,包覆在脂质体表面。将脂质体、小核菌葡聚糖包覆脂质体和O-棕榈酰小核菌葡聚糖包覆脂质体三者置于小牛血清、模拟胃液、肠液、胰液和胆酸钠溶液中比较三者的稳定性,发现除在小牛血清中三者稳定性差异不大之外,在其他溶液中包覆脂质体较未包覆脂质体的稳定性明显增加。在胆酸钠溶液中,未包覆脂质体和小核菌葡聚糖包覆脂质体明显出现药物泄露,而O-棕榈酰小核菌葡聚糖包覆脂质体内药物只有微量泄露。可见,O-棕榈酰小核菌葡聚糖包覆增强了脂质体在模拟体内释药环境中的稳定性。
4 干果寡糖(Oligomannose)包覆脂质体
Kojima N等[16]以卵清蛋白为模型抗原,C57BL/6小鼠皮下注射干果寡糖包覆卵清蛋白脂质体免疫后,转染OVA抗原的EL4细胞系E-G7-OVA肿瘤细胞,发现所有注射干果寡糖包覆卵清蛋白脂质体的C57BL/6小鼠都排斥E-G7-O-VA肿瘤。小鼠脾细胞的细胞毒活性对E-G7-OVA肿瘤细胞非常高,但对其亲本EL4细胞并不排斥。当肿瘤组织长到8~10 mm时,注射1μg干果寡糖包覆OVA脂质体,考察其治疗效果,发现肿瘤的生长得到有效的抑制,40%注射小鼠的肿瘤彻底消失。用EL4细胞系细胞裂解液作为模型抗原,处理细胞E42肿瘤也得到了类似的效果。实验证明:干果寡糖包覆抗原脂质体,可以作为有效的抗肿瘤疫苗药物载体。
5 茁霉多糖衍生物包覆脂质体
茁霉多糖(pullulan)是由出芽短梗霉分泌的胞外多糖,主要由麦芽三糖通过α-1,6-糖苷键聚合而成,是一种天然的自然降解的水溶性葡聚糖;它无色、无味、无毒,可以保护生物膜,减轻渗透压、离子强度等理化因素对生物膜的刺激。茁霉多糖不引起任何生物学毒性和异常状态,可以安全可靠地用于食品和医药行业。茁霉多糖包覆脂质体在被稀释条件下容易从脂质体表面脱落,但一定条件下将茁霉多糖与棕榈酸酰氯酯化反应连接上疏水性分子链,制备得到棕榈酰茁霉多糖(OPP)可以与脂质体牢固结合。
通常脂质体用于口服免疫疫苗。Venkatesan N等[17]以牛血清(BSA)为模型抗原,制备棕榈酰茁霉多糖包覆BSA脂质体,然后动物口服进行免疫试验,发现其产生的血清Ig G和Ig A明显高于BSA-氢氧化铝口服免疫组和未包覆BSA脂质体口服免疫组,表明OPP包覆脂质体确能抑制脂质体泄漏,保护疫苗免受胃酸和胃肠道内的酶降解,提高疫苗的口服吸收效果。
6 聚乙烯醇衍生物包覆脂质体
聚乙烯醇(PVA)是无毒、可生物降解的水溶性高分子。在PVA分子末端连接疏水性烃基长链(C16H33-S-)生成PVA-R。PVA-R包覆脂质体能减少被内皮网状系统中巨噬细胞摄取,延长脂质体药物在体内的循环时间。
Nakano K等[18]制备直径范围在161.2~182.2 nm的PVA-R包覆脂质体,荧光染料标记脂质体,将不同指标的未包覆脂质体和包覆脂质体加入到体外培养的J774巨噬细胞培养基中培养,用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜观察荧光强度,以测定比较PVA-R包覆和未包覆脂质体与J774巨噬细胞的吸附反应。实验发现:除蛋黄卵磷脂与胆固醇比例为5∶5的PVA-R包覆脂质体较未包覆脂质体与J774巨噬细胞反应更为强烈外,其他比例的PVA-R包覆脂质体较未包覆脂质体与J774巨噬细胞反应都弱,说明PVA-R包覆脂质体较未包覆脂质体更能抑制巨噬细胞的吸附,从而延长脂质体药物的释放时间。
7 S层蛋白包覆脂质体
目前已发现400多种细菌和古细菌有S层蛋白,S层蛋白在菌体表面自装配形成规则晶格的单分子层,称为S层。S层蛋白也是含量最丰富的细胞蛋白之一,占菌体总蛋白的10%~20%[19]。Hollmann A等[20]初步考查了从L.brevis和L.kef两种益生菌中分离的S层蛋白包覆脂质体作为口服型疫苗药物载体的可行性。制备正电性脂质体后,分别用从L.brevis、L.kefir两种乳酸菌中提取的S层蛋白包覆,制备S层蛋白包覆脂质体。以羧基荧光素、钙黄绿素为模型药物和示踪物,测定两种S层蛋白包覆脂质体与未包覆脂质体在不同温度、不同p H和不同的模拟释药环境下的释药量,以考查包覆脂质体的稳定性,发现两种蛋白包覆脂质体稳定性明显增加,其中在p H 7条件下L.brevis的S层蛋白包覆脂质体比L.kefir的S层蛋白包覆脂质体更稳定。实验证明,两种益生菌中的S层蛋白包覆脂质体后,脂质体的稳定性大大提高,可作为口服型疫苗的良好药物载体。
8 讨论与展望
药物载体材料 篇5
近年来,由于某些药物载体到达弱酸性的肿瘤组织会发生降解作用,所以越来越受到人们的关注。 肿瘤组织细胞外环境的p H大约是6.5,通常比正常组织p H 7.4要低,而溶酶体和细胞核内的p H会更低,大约在5.0~5.5左右。利用以上的性质,科学家们开发出多种酸敏感的药物载体,含腙键、亚胺键、 缩醛键等。这些酸敏感度的药物载体在正常的生理环境下很稳定,但是在酸性的肿瘤组织就会发生断裂,达到快速释放抗癌药物的效果。这样不仅可以延长药物血浆半衰期还能使肿瘤组织的药物快速释放。本文主要综述了缩醛键在高分子药物载体中的合成及应用。
1缩醛键保护聚合物中的羟基
缩醛键由于在碱性溶液和有机溶液中很稳定, 在酸性条件下容易断裂,所以经常在高分子的合成中用来保护羟基。
黄骏廉等[4]在对甲苯磺酸(p-TSA) 催化下,乙基乙烯基醚和缩水甘油反应,生成乙氧基乙基缩水甘油醚(EEGE)。季戊四醇作为引发剂,DPMK作为助引发剂,乙氧基乙基缩水甘油醚(EEGE) 和环氧乙烷共聚,然后再在酸性条件下水解,得到侧链为羟基的四臂聚乙二醇。
Ying Chau等[5]通过乙基乙烯基醚与乙二醇的一个羟基,通过亲电加成反应生成2-(1-乙氧基乙氧基) 乙醇(EEE)。2-(1-乙氧基乙氧基) 乙醇作为PEG引发剂,引发环氧乙烷开环聚合,合成异官能团PEG。
Holger Frey等[6]做了缩醛键对酚羟基的保护。 对-(1-乙氧基乙氧基) 苯乙烯(p EES) 活性阴离子聚合得到分子量在2700~69000,PDI ≤ 1.09的聚合物Pp EES。一系列共聚物包含p EES和2-乙烯吡啶(2VP)。通过阴离子聚合,2-乙烯吡啶(2VP) 的比例变化为0.13~0.83。共聚物在室温、酸性环境可以迅速地脱保护,然后酚羟基引发环氧乙烷开环聚合,得到((PHS-g-PEO51)13-b-P2VP40)。
2合成缩醛键单体
Holger Frey等[7]通过缩水甘油和溴苄保护的乙二醇乙烯基醚反应,然后再通过Pd/C催化还原生成GEGE单体。引发剂引发GEGE阴离子开环聚合, 生成树状可降解聚醚。通过SEC与NMR检测,在p H 4.5时降解半周期t1/2大约是76h,在p H 4的情况下t1/2只需要26h。说明含缩醛键的聚醚乙二醇具有很强的p H的依赖性。
Holger Frey等[8]分别用缩水甘油和乙基乙烯基醚反应;丙酮缩甘油反应;环氧氯丙烷分别和丙酮缩甘油、5-羟基-2-苯基-1,3-二氧六环反应得到3种缩醛单体。然后分别用这3种单体和聚苯乙烯在微反应器中进行阴离子聚合,得到末端官能化的聚苯乙烯。末端的缩醛键在酸性条件下水解,得到许多羟基。
J.N.Kihakkedathu等[9]合成了一系列具有水溶性多官能支化生物降解聚合物,可降解超支化聚合物聚丙三醇(HPG)(20~100k Da) 通过在缩水甘油中引进不同的酸敏感的缩醛基团,然后再与环氧单体进行阴离子开环聚合得到末端带有不同缩醛键结构的聚丙三醇(HPG)。拥有随机分布缩醛键的水溶性HPGs(RBHPGs),在体外实验中,HPGs(RBHPGs) 的降解性依靠溶液的p H、温度以及结构中包含的缩醛基团数。RBHPGs和它们的降解产物在生物实验中都显示出了优越的血液相容性和组织相容性。
3通过缩醛键链接的高分子主链
Craig J. Hawker等[10]通过甲氧基聚乙二醇与氯乙基乙烯基醚反应得到缩醛键,然后再加入叠氮钠把氯基变成叠氮。和炔基发生“点击化学”同时和苯乙烯发生聚合,生成中间既有缩醛键又有可点击的两亲性嵌段共聚物。
Holger Frey等[11]通过乙酸酐保护乙二醇乙烯基醚反应得到2-乙酰乙基乙烯基。2-乙酰乙基乙烯基分别与胆固醇、二苄氨乙醇、m PEG反应,然后水解, 生成中间含缩醛键、端基为羟基的大分子引发剂。
Steve Brocchini[12]通过对甲苯磺酸催化三乙二醇二乙烯基醚和联苯酚反应,1H-NMR证实得到缩醛基团。使用二乙烯基醚、联苯酚和聚乙二醇(PEG3400 g·mol-1) 得到理想的水溶性聚缩醛,分子量在24000~71000 g·mol-1(PDI 1.6~2.9)。通过4d的测试, 三元聚合物在p H 5.5时比p H 7.4的水解效率要增强很多。
Dongwon Lee等[13]通过2,2-二甲氧基丙烷和2- 丙烯酸羟乙酯,在对甲苯磺酸催化下发生醛交换反应,得到含有缩醛键的二丙烯酸乙酯(KDA)。KDA与二亚乙基三胺通过迈克尔加成反应得到含缩醛键的聚(氨基酯)(KPAE)。KPAE在酸性条件下可以水解。
J.P.Fisher等[14]通过3-羟基-2,2-二甲基丙醛(HDP) 和三羟甲基丙烷(TMP) 反应得到带有缩醛键的小分子单体5-乙基-5-羟甲基-β,β-二甲基-1,3- 二氧六环-2- 乙醇(EHD)。EHD和聚乙二醇二对甲苯磺酸酯反应得到主链带有环缩醛的聚乙二醇(PECA)。这种水凝胶具有两种性质,环缩醛部分的水解和亲水性的聚乙二醇。环缩醛键部分降解的动力学研究在酸性条件下和生理条件下,PECA在酸性条件下的降解速率很大程度上受到p H和温度的影响。交联度和降解速率的简单可控表明新合成的水凝胶在药物传输基质中和组织工程的应用中是有前途的。
4缩醛键直接与抗癌药物相连
钟志远等[15]设计了一种实验,直接通过抗癌药物紫杉醇(PTX) 中的羟基与两亲性大分子聚乙二醇-b- 聚丙烯酸(PEG-PAA) 侧链上的乙烯基醚键反应生成缩醛键。测试紫杉醇在PEG-PAA载药量高达21.6%、27.0% 和42.8%。交联紫杉醇的大分子在磷酸缓冲溶液(PB,p H7.4,10m M) 中可以自组装单分布的胶束纳米粒子,平均粒子尺寸根据紫杉醇(PTX) 的载药量的不同大约是158.3~180.3。在体外释放试验中显示紫杉醇前药高度p H敏感。通过在37℃,p H分别是5.0、6.0和7.4下对前药3的测试, 大约86.9%、66.4% 和29.0% 的紫杉醇得到释放。
5缩醛键在双刺激响应性药物载体中的应用
钟志远等[16]最近研究了基于聚乙二醇-SS-聚(2,4,6-三甲氧苯亚甲基- 季戊四醇碳酸盐)(PEG-SS- PTMBPEC) 的还原性和p H响应胶束的生物降解作用和细胞内阿霉素(DOX)的药物释放。数均分子量(Mn) 为5.0~4.1kg·mol-1的PEG-SS-PTMBPEC的胶束平均直径为140nm并且具有低分散性0.12。 阿霉素在PEG-SS-PTMBPEC上有11.3% 的载药量。体外药物释放研究,在生理条件下21h只有大约24.5% 的阿霉素(DOX) 得到释放;在p H 5.0或者谷胱甘肽(GSH) 浓度为10m M、p H 7.4条件下,21h分别有62.8% 和74.3% 的阿霉素(DOX) 得到释放。 在浓度10m M谷胱甘肽(GSH) 和p H 5.0条件下, 10h阿霉素(DOX) 释放了94.2%。
Zhao Youliang等[17]制备了一种含双硫键和缩醛键双官能团的,以聚己内酯(PCL) 和聚乙二醇(PEG) 为侧链,聚丙烯酸为骨架的梳型共聚物(SACP),并且做了体外自组装包裹药物实验和抗癌药物阿霉素的释放实验。反应步骤只需3步:首先, 甲基丙烯酸羟乙酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯通过RAFT共聚;然后再和双硫官能团RAFT反应, 得到还原性敏感的双硫键;最后乙烯基醚聚乙二醇与共聚物中的羟基反应得到酸敏感的缩醛键。所有目标梳型共聚物都有理想的化学结构、可控分子量和相对低的聚合物分布(PDI=1.09~1.16),SACP在PBS溶液p H 5.0和10m M DTT溶液中都可以快速离解。
Richard Hoogenboom等[18]报道了一种新颖的双刺激响应的聚合物,它具有低临界溶解温度(LCST) 和弱酸水溶液中的降解性。这种聚合物的合成是通过甲氧基三( 乙二醇) 丙烯酸酯(m TEGA) 和(2,2,- 二甲基-1,3- 二氧戊环-4-) 甲基丙烯酸酯(DMDMA) 合成。聚(m TEGA) 的浊点温度(TCP) 大约65℃,研究发现含有DMDMA的聚合物,只要改变DMDMA在聚合物中的比例TCP就能低于生理温度。 最重要的是DMDMA中的缩醛基团是酸敏感的,因此在酸性条件下能水解成亲水性的甘油丙烯酸酯。 m TEGA和DMDMA是温度和p H双刺激响应的共聚物,此外这种共聚物还能制备成嵌段共聚物胶束和蛋白质轭合物。
6缩醛键和醛基之间的转化
S.Ramakrishnan等[19]通过酸催化4-羟甲基苯甲醛得到4-(二甲氧基甲基)苯甲醇,在100℃、吡啶樟脑磺酸盐(PCS)催化下4-(二甲氧基甲基)苯甲醇通过AB2型自缩合生成超支化的聚缩醛大分子。在p H为4时,HPLC显示超支化大分子的水解效率确实有所提高。
7结语
药物载体材料 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
用于治疗的聚合物纳米体系主要包括理性设计的聚合物药物、聚合物-蛋白质偶连体、聚合物-药物偶连体、连接药物的聚合物胶束以及聚合物-基因复合物等类型, 以聚合物为基础的治疗药物的粒径大多在几纳米与几百纳米之间。
1.2 方法
纳米控释系统是一种有前途的控释系统, 我们对它的研究越来越深入和透彻, 当然控释系统的医学用途也越来越广泛。近年来纳米控释使得我们在肿瘤组织和肿瘤细胞两个水平有了显著的提高。除此之外, 研究者们对近年来纳米控释系统在肿瘤治疗等方面的应用研究有了进一步的发展与提高。只要传统的纳米粒子进入人体的血液之中, 马上就会受到某些固定的单核吞噬细胞系统各器官中的巨噬细胞的迅速的调理反应, 这个速度是超级快的, 还没等到我们反应过来, 该调节作用已经完毕, 这样的结果就是大部分的传统的纳米粒子将巨噬细胞扫荡一空。当研究者们运用传统纳米粒子的这一特性进行运载抗肿瘤药物进行治疗这一工作时, 单核的吞噬细胞系统的以上特性将毋庸置疑地可以帮助使得抗肿瘤药物对位于单核吞噬细胞系统的肿瘤化疗效果明显得到提高。众所周知的是纳米粒子并不会迅速地被毛细血管壁所吸收然后进入血液循环之中, 而是渗透进入到注射部位周围的细胞间隙, 并渐渐地被毛细淋巴管吸收然后进入淋巴系统中。
然而为了更好地了解聚合物纳米体系在药物和基因载体中的应用, 我们还需要探讨两亲多糖纳米胶束作为药物的缓释载体的制备和释药研究, 医用纳米控释系统在治疗肿瘤方面的应用, 基因治疗在医学上的贡献等等。
探讨两亲多糖纳米胶束在药物缓释方面的应用, 使用动态光散射仪来观察两亲多糖纳米胶束的有效粒径的微小变化, 并且利用体外药物释放实验来考察研究它对不同水溶性药物的缓释作用效果。多糖材料具有可生物降解和生物相容性好等庞大的无可比拟的优势, 可有效避免或者降低纳米载体潜在的毒性的有效作用, 在相关实验中我们把源自天然的可生物降解的葡聚糖作为最优原料。纳米微粒在传递与控制释放系统的载体内降解较为缓慢或难以降解, 这一观点已经受到了人们的关注且在医学上做出了很大的贡献。纳米材料的这种特种材料的生物安全性是近年来备受关注的研究领域, 我们必须清楚地认识到良好的生物相容性是纳米材料运用于医药领域之中的首要条件。通过相关的试验来达到初步了解载药纳米胶束对不同水溶性药物的缓释规律的目的。使用溴化钾压片法进行制样的工作, 采用红外光谱法分别测定多个批样, 使用紫外分光光度计来完成测定胶束的透析液在EZQ 45波长处的吸光度并且还需要根据G, +DE溶液的标准曲线计算透析液中G, +DE的含量。求得它的胶束的药物在药物总量中所占的比重。
基因治疗正成为当今医学研究领域的热门课题, 随着当今多种纳米材料的涌现和近几年纳米生物技术的发展, 以纳米颗粒为基础的非病毒基因载体受到研究者的普遍推崇。基因治疗的成功除了需要特异的有效的目的基因外, 还不可缺少高效、安全和靶向的基因导入载体。
2 结果
理想的有效药物缓释制剂不仅可以减少给药次数, 而且还可保证给药间期平稳的血药浓度, 药物载体的研究有待于继续深一步的开展。因为纳米粒子被局部注射之后具有对淋巴系统的靶向特异性, 所以它可以作为针对淋巴系统原发肿瘤或转移瘤的一种化疗手段。我们不得不承认纳米控释系统在肿瘤的治疗方面将会被发扬光大, 它的生物相容性对人体无毒副作用。近几年来研究者们已开始将其与抗生素、抗肿瘤药物等结合制成药物缓释载体, 从而实现基因治疗的主动靶向性。
3 讨论
值得我们注意的是, 对生物相容性及其潜在的毒副作用的研究较少, 要达到最终的临床应用, 还需在这方面加强研究。以磁性纳米颗粒作为其靶向性和转染效率, 积极开发各种新型载体, 基因载体在基因治疗 (特别是肿瘤治疗) 中的应用是摆在我们面前亟待解决的问题。深入研究纳米载体转运机制, 提高纳米颗粒的磁性导航, 使基因转移至靶向部位, 达到定向基因治疗的目的。纳米控释系统作为一种新型的药物与基因的载体, 有着缓释、靶向、提高生物利用度等一系列的特点, 仅仅还只对一些肿瘤的动物模型有着极其好的疗效。但想要运用于人们的医疗事业中还需一些深入的研究, 这种现状是因为目前大多数的有关方面的研究还处在体外和动物体内的实验阶段, 要想成为临床常用剂型还需大量人体实验。纳米聚合物还有助于增大药物的药代动力学, 有着可以直接应用于药物治疗的潜力, 它将是未来新药的设计方向与发展趋势。
摘要：目的:探讨聚合物纳米体系在药物和基因载体中的应用。方法:含有共价结合药物的纳米聚合物在结构上更接近于一个化学体, 可以借助聚合物以共价键连接, 有利于实现定位、定时的释放, 因而在药物释放前不会对人体产生伤害。结果:对病人的损伤达到较小;多功能聚合物还可以隐蔽生物活性物质比如蛋白质多肽等, 使其具有EPR效应, 使其可以进入到带有疾病部位的血管或者是炎症组织处且不影响到正常的组织。结论:药物在带有疾病处释放, 能够减少副作用的发生。
药物载体材料 篇7
1 二元表面活性剂O/W微乳液的形成及其性质
二元表面活性剂O/W微乳液既能够溶解油又可以溶解水, 而且还具有极强的增溶效果。作为药物载体的微乳液在应用上具有很大的潜力, 其主要优点主要表现在以下四个方面:一是, 热力学稳定, 同时作为一种透明液体, 很容易调制和保存。二是, 对于具有不同脂溶性的药物, 作为药物载体的微乳液可起到增溶的作用。三是, 对易于水解的药物, 制成水包油型微乳可起到保护作用。四是, 还可以很好的延长水溶性药物的释药时间。
在二元表面活性剂O/W微乳液作为药物载体使用之前, 需要先确定组分的相行为。因为这种微乳液在形成时, 多相系统就会发生变化, 包括乳液、囊泡、胶束体系等等。
2 农药微乳液及其性能
2.1 农药微乳液
农药是一种被用于清除、防治农作物病虫草害的特殊产品。它不仅能够除掉杂草, 还能够有效的调节植物的生长, 对于农牧业的生产作物不仅起到一种保收、保存的作用, 还能够对各种人类传染病进行及时、有效的处理。随着农林业的发展, 病虫害的增加, 越来越多的农药被制造出来, 并用于日常的生产生活中。由于农药的不合理使用, 对于环境的污染越开越严重, 也日益危害到人类的健康。因此在注重保护环境的当今社会, 就使得农药的问题受到了广泛的关注, 农药的环保性日益重要, 大力倡导绿色农药, 发展绿色化学技术已成为农药工业持续发展的明智选择。
在农药微乳剂的配置中, 不用或者少量的使用有机溶剂, 使用合适的表面活性剂或者其他类的助剂, 能够制造出绿色农药制剂, 这种药剂就能够很好的减少农药对环境的破坏、污染问题。农药微乳剂是通过农药/表面活性剂/水而制造出来的一种热力学十分稳定的O/W型微乳液。通过不同的比例就能够调制出透明的、粘度低的、并且热力学十分稳定的溶液。
2.2 农药微乳液的性能
农药微乳液的特点十分明显。一是, 它的滴粒径为50nm～300nm;二是, 界面活性高, 并且界面的张力能够达到10-3mN/m, 就是超低界面张力;三是, 农药微乳液的增溶性特别强, 其增溶能力能够达到胶束的增溶量的几百倍之多, 就相当于一个表面剂分子可以增溶几十个甚至是一百多个油分子;四是, 这种微乳液不仅可以形成单相微乳液, 还可以形成各种多相微乳液;此外农药微乳剂还具有很多良好的功能。一是, 稳定性强, 作为一种稳定性制剂, 属于热力学的稳定体系;二是, 环保性强, 这种微乳液能够很好的减少农药对环境的破坏、污染, 相对的保护农作物、生物的发展;三是, 传递效率很高, 微乳液自身有着超低的界面张力, 直接喷洒到植物叶片上, 就能够很迅速的铺展开来。当溶剂 (水) 蒸发后, 一定时间内形成的溶液晶相, 能将农药牢固地粘附在叶面上。此外, 它的界面张力低, 农药就能够很好的向其内部渗透, 一定程度上提高了药物的药效的使用率和效果;四是, 安全性强, 在药剂的配置中水的比例达到80%左右, 没有太多的有害成分, 对于人体的伤害也就降到了最低的程度, 从而保护了人体的健康。
3 农药微乳液中的水溶助长剂
水溶助长剂就是用于一种或者几种物质难以溶解的情况下, 为了更好的帮助溶解所使用的助溶添加剂。水溶助长剂虽然能够增加有机物在水里的溶解度, 但并不能形成有序的组合体, 如胶束, 但当水溶助长剂与表面活性剂相结合的时候就会产生很强的协同效应。
水溶助长剂通过调节亲水性分子与疏水性分子之间的相互作用, 从而增加有机分子的溶解度。在微乳液中, 水溶助长剂作为“偶联剂”, 使得O/W的面积增加。经研究表明, 水溶助长剂能够打破表面活性剂的液晶结构, 从而促进两个胶束相的合并和增长。在不同的研究人员的研究中, 第一类的水溶助长剂, 如尿素、水杨酸钠, 能够增加微乳液中的单相区面积, 产生不同的相变曲线;其余的第二类水溶助长剂则会使得微乳液中的单相区的面积减小。
4 目前农药微乳液的研究进展
农药微乳液的经济性和生态性功能十分显著, 引起了表面活性领域和农药领域相关研究员的广泛关注。目前对于农药微乳剂的研究已经伸入到农用杀虫剂、卫生用药、除草剂、杀菌剂等各领域。并通过继续研究微乳药剂各组分与微乳区域间的关系来进行进一步的新的探索, 创造出更多更好的乳化剂品种, 造福农副业, 减少农药对环境的危害。但是在这个研究领域仍存在着一些不足, 如使用在微乳农药上的乳化剂专一性太强, 其他范围的使用上却略显不足。目前这种药剂仍是多集中在除草、杀虫上, 品种有限, 涉及范围不够广阔。
5 结语
二元表面活性剂O/W微乳液作为农药药物载体, 制造出各种绿色农药, 不仅能够改善日益恶化的环境, 还能够促使各种农作物健康的生长, 保障人自身的身体健康。但是, 目前二元表面活性剂O/W微乳液的使用面、使用范围还不是很广, 制造出来的绿色农药的品种还是比较单一, 需要将这种微乳液进行进一步的研究深化, 制造出更多的农药产品。
参考文献
[1]李嘉诚.二元表面活性剂微乳液体系微观结构、性质及在农药药物传递中的应用[D].广州:华南理工大学, 2010:15～21