注射用硼替佐米（精选7篇）
注射用硼替佐米 篇1
1 临床资料
患者, 女, 62 岁, 因反复双下肢水肿5 年, 心累1年, 腹胀伴四肢麻木6 月于2012 年9 月23 日入院。入院时生命征平稳, 慢性面容, 心脏 (-) , 双下肺叩呈实音, 腹部膨隆, 肝脾未扪及, 移动浊音 (+) , 手指、手背皮肤明显增厚, 双下肢凹陷性水肿;入院辅查Hb 90 g/L, 肝功尿常规 (-) , 白蛋白32.9 g/L↓, 肌酐171.7 μmol/L↑;甲功FT30.67 pg/m L↓, FT40.61 ng/d L↓, TSH 1.943 m IU/L;蛋白电泳M蛋白占6.3%;肌电图示四肢周围神经源性损害;CT示双侧胸腔中量积液, 腹盆腔大量积液, 脾脏长大, 骨骼多发斑状高密度影。入院诊断为PEOMS综合征, 给予硼替佐米1.3 mg/m2, 皮下注射, 第1、4、8 和11 天, 地塞米松20 mg/d, 静脉滴注, 第1~4 天和第11~14天, 每3 周一个疗程, 共两个疗程, 疗程结束后患者仅左侧小腿感轻度麻木、乏力, 无疼痛;双肺呼吸音清晰, 叩诊呈清音;肝脾未扪及, 移动浊音 (-) , 手指、手背增厚皮肤变薄, 双下肢无水肿;Hb 104 g/L, 尿常规 (-) , 白蛋白31.7 g/L↓, 肌酐51.1μmol/L;甲功FT30.58 pg/m L↓, FT40.74 ng/d L↓, TSH 1.719m IU/L;蛋白电泳M蛋白占3.1%;肌电图示左下肢周围神经源性损害;CT示胸腔少量积液, 无腹盆腔积液, 脾脏无长大, 骨骼斑状高密度影存在;下肢无水肿。
2 讨论
该病例存在多发性周围神经病变、M蛋白、脾脏长大、甲状腺功能减退、皮肤变厚、胸腔积液、腹水和硬化性骨病变, 达到NAKANISHI或DISPENZIERI等[1,2]提出的POEMS综合征诊断标准。POEMS综合征病因和发病机制并不清楚, 有研究认为该病与浆细胞瘤或克隆性浆细胞产生异常球蛋白或分泌可溶性因子复合物有关[3,4]。蛋白酶体抑制剂“硼替佐米”属注射剂, 治疗多发性骨髓瘤效果良好, 提示对POEMS综合征中异常浆细胞可能有较好抑制作用, 但硼替佐米具有神经病变的副作用, 可能加重POEMS综合征周围神经病变。目前研究显示[5]皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤能够降低周围神经病变等副作用, 且不降低疗效。根据以上研究结果, 该病例被给予皮下注射硼替佐米联合地塞米松治疗两个疗程, 结果显示患者周围神经病变明显改善, M蛋白↓, 肾功和贫血恢复, 脾脏正常, 增厚皮肤变薄, 胸腹水消失, 下肢无水肿, 提示皮下注射硼替佐米联合地塞米松治疗POEMS综合征值得临床研究。
关键词：硼替佐米,POEMS综合征
参考文献
[1]NAKANISHI T, SOBUE I, TOYOKURA Y, et a1.Crow-Fukase A shudy of 102 cases in Japan[J].Neurology, 1984, 34 (6) :712-720.
[2]DISPENZIERI A, KYLE RA, LACY MQ, et a1.POEMS syndrome:deftnition and long term outcome[J].Blood, 2003, 101 (7) :2496-2506.
[3]DISPENZIERI A.POEMS Syndrome[J].Blood Reviews, 2007, 21 (6) :285-299.
[4]HUANG X, YUAN ZG.The role of VEGF and targeted therapy for POEMS syndrome[J].MedicalRecapitulate, 2011, 17 (3) :420-422.Chinese
[5]MOREAU P, PYLYPENKO H, GROSICKI S, et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma:a randomised, phase 3, non-inferiority study[J].Lancet Oncol, 2011, 12 (5) :431-440.
注射用硼替佐米 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年5月-2015年3月在我院救治的多发性骨髓瘤患者80例, 采用随机数字表法将研究对象分为观察组和对照组各40例。观察组男21例, 女19例, 年龄39~72 (56.92±16.79) 岁;对照组男20例, 女20例, 年龄38~73 (57.63±15.72) 岁。所有患者均符合多发性骨髓瘤临床诊断标准, 依从性较好。2组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
2组患者均进行BCD方案治疗, 药物分别为硼替佐米 (万珂, 西安杨森制药有限公司生产, 国药准字J20120055) 地塞米松 (天津金耀药业有限公司生产, 国药准字H20152401) 、环磷酰胺 (江苏恒瑞医药股份有限公司生产, 国药准字H32024654) 。硼替佐米1.3mg/m2, 第1、4、8、11天, 地塞米松20mg, 第1、2、4、5、8、9、11、12天, 环磷酰胺300mg/m2, 第1、4、8、11天[2]。观察组进行硼替佐米皮下注射, 将1.4ml生理盐水与3.5mg混合, 在双侧腹部、大腿外侧进行轮替注射[3]。对照组进行硼替佐米静脉给药, 将生理盐水与硼替佐米1∶1混合稀释, 外周静脉快速推注。
1.3 疗效判定标准
(1) 完全缓解 (CR) :血清和尿免疫固定电泳阴性, 不存在任何软组织浆细胞瘤, 以及骨髓中浆细胞≤5%;在唯一可测量指标为血清游离轻链 (FLC) 的患者中, 除需要完全缓解 (CR) 标准外, 还需要正常FLC比值是0.26~1.65;需要进行连续2次评估。 (2) 部分缓解较好 (VGPR) :免疫固定电泳可检测到血清和尿M蛋白成分但电泳无法将其检出, 或血清M成分降低90%且尿M成分为100mg/24h;在唯一可测量疾病是通过血清FLC水平确定的患者中, 除符合VGPR标准外, 还需受累区和非受累区FLC水平落差>90%;需要进行连续2次评估。 (3) 部分缓解 (PR) :血清M蛋白降低≥50%及24h尿M蛋白降低≥90%或达到<200mg/24h。如果无法检测血清, 尿M蛋白受累区和非受累区FLC水平落差需≥50%, 以代替M蛋白标准。如果无法进行血清、尿M蛋白检测及血清自由轻链检测, 浆细胞减少需≥50%, 以代替M蛋白标准, 前提是基线骨髓浆细胞百分比≥30%。此外, 如果在基线出现, 还需软组织浆细胞瘤大小降低≥50%。需要进行连续2次评估。 (4) 无变化 (NC) :不符合CR、VGPR、PR或疾病进展的标准;若已行放射学检查, 无任何已知的进展证据或新发的骨受累。 (5) 进展 (PD) :以下任何一项由最低缓解值增加25%:血清M成分绝对增加≥0.5g/dl;如果开始时血清M成分≥5g/dl, 血清M成分增加≥1g/dl足以确定病情复发, 和 (或) 尿M成分 (绝对增加必须≥200mg/24h) [4]。总有效率= (CR+VGPR+PR) /总例数×100%。
注:与对照组比较, *P<0.05
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理, 计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
观察组患者治疗总有效率为90.0%, 对照组治疗总有效率为87.5%, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表1。
2.2 临床用药安全情况
观察组患者血小板减少Ⅲ级发生率和周围神经病变发生率均低于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;2组患者并发症发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。
3 讨论
多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤, 会对患者的机体器官和组织带来严重损伤, 该病的治疗不能达到治愈的状态, 治疗后也易复发, 对药物的耐性也在逐渐加强, 在一定程度上为临床治疗带来的困难[5]。硼替佐米是临床上应用效果较为突出的靶向治疗药物, 属于蛋白酶体抑制剂, 可有效发挥抗骨髓瘤作用效果, 与地塞米松、环磷酰胺联合使用是临床应用最为广泛, 临床应用效果较为突出的治疗方案[6,7,8]。硼替佐米的临床效果是不可否认的, 但药物不良反应对机体的影响一直是临床研究的关注点, 会引发血液学和非血液学不良反应, 其中血小板减少、周围神经病变最为常见。
本文结果示, 观察组患者的总有效率与对照组相比差异较小, 差异无统计学意义 (P>0.05) ;观察组患者血小板减少Ⅲ级、周围神经病变发生率与对照组患者相比明显较少, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。由此可知, 注射方式不会影响患者的临床用药效果, 皮下和静脉对药物吸收能力是一样的, 可以保证药物生物利用度是相同的, 均可以使周围组织获得药物;对机体造成的不良反应是有差异的, 皮下注射对于药物吸收速度相对静脉较慢, 血浆药物浓度达到最大的所需时间也会相应延长, 进而降低了对患者机体的不良反应反应程度[9,10]。
综上所述, 皮下和静脉注射硼替佐米在多发性骨髓瘤BCD方案治疗效果上是相同的, 但对于不良反应程度来说, 皮下注射更为安全、可靠, 值得临床对其进行深入研究。
摘要：目的 分析多发性骨髓瘤在BCD方案治疗中皮下和静脉注射硼替佐米的临床疗效差异。方法 选取2010年5月-2015年3月在医院进行治疗的多发性骨髓瘤患者80例, 均接受BCD方案 (硼替佐米、地塞米松、环磷酰胺) 治疗, 将80例患者随机分为观察组和对照组各40例。观察组行皮下注射硼替佐米, 对照组行静脉注射硼替佐米, 比较2组患者的临床临床疗效和药物使用安全性。结果 观察组患者治疗总有效率为90.0%, 对照组治疗总有效率为87.5%, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 观察组患者血小板减少Ⅲ级发生率和周围神经病变发生率均低于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) ;2组患者并发症发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 。结论 皮下和静脉注射硼替佐米在多发性骨髓瘤的BCD治疗效果上差异不大, 皮下注射可以降低药物不良反应发生程度, 利于患者康复。
关键词：多发性骨髓瘤,BCD方案,皮下注射,静脉注射
参考文献
[1]刘辉, 傅琤琤, 薛胜利, 等.硼替佐米皮下注射治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性研究[J].中华血液学杂志, 2013, 34 (10) :868-872.
[2]王丽, 左丽宏, 南红, 等.47例多发性骨髓瘤患者皮下注射硼替佐米致不良反应的护理[J].中华护理杂志, 2014, 49 (7) :813-815.
[3]王青.注射用硼替佐米联合伏林司他治疗多发性骨髓瘤病人的护理[J].全科护理, 2012, 10 (1) :16-17.
[4]李纯璞, 王静, 刘琰, 等.Notch1表达下调对RPMI-8226骨髓瘤细胞荷瘤小鼠血管新生的抑制作用[J].国际肿瘤学杂志, 2015, 42 (9) :661-665.
[5]刘芹芹, 刘佳丽, 郭冬梅, 等.γ-分泌酶抑制剂对人多发性骨髓瘤细胞系RPMI 8226细胞小鼠移植瘤的抑制作用[J].中华血液学杂志, 2013, 34 (9) :794-797.
[6]张翔, 叶宝东, 林圣云, 等.白花蛇舌草注射液对多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226增殖的影响[J].中国中西医结合杂志, 2012, 32 (12) :1658-1662.
[7]彭静, 李卉, 杜玮, 等.皮下注射硼替佐米的护理体会[J].山东大学学报 (医学版) , 2014, 52 (z1) :180-181.
[8]李媛, 傅荣, 叶红芳, 等.硼替佐米皮下注射治疗多发性骨髓瘤给药流程设计与实践[J].护理学杂志, 2015, 30 (23) :12-14.
[9]翁翔, 顾超, 翟丽娜, 等.硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用[J].中国肿瘤, 2014, 23 (8) :674-679.
硼替佐米中间体的合成及工艺优化 篇3
对于化合物V的合成, 陈书峰等[5]研究者以二氯甲烷、正丁基锂为原料药, 经过金属化反应去质子, 得到金属盐二氯甲烷锂, 然后与硼酸三甲酯和蒎烷二醇反应, 所得物在与异丁基溴化镁发生格式反应, 反应中既用到格氏试剂又用到正丁基锂, 危险性高, 操作繁杂;孙江涛等[6]以3-甲基丁醛和苯乙胺为起始原料, 经过取代反应, 缩合反应, 选择性的硼酸酯加成等步骤, 但是反应路线中缩合反应用回流的方法, 由于化合物有手性中心, 易发生消旋;姚全兴等[7]反应路线中涉及催化氢化, 加压反应, 增加了反应的难度;Pickersgill、Ammoscato等[8]以异丁基硼酸、蒎烷二醇为起始原料, 但合成路线中后处理纯化比较困难、收率不高;吴晶等[9]用3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺、双[ (-) 蒎烷二醇]二硼酯为原料, 钛酸酯做缩合剂, 成本昂贵、操作复杂、而且容易发生变旋、降低纯度;赵俊等[10]用 (1R, 2R) -1, 2-二环己基-1-2-二醇与异丁基硼酸为原料, 但后处理时强酸容易异构化, 且原料也很昂贵。郭茂君[11]采用氯代蒎烷烃酯用邻苯二甲酰亚胺的金属盐亲核取代, 发生盖布瑞尔反应 (Gabriel合成) , 反应最后用酸处理, 该法产率低且会伴随副产物的生成, 而肼解法中分离邻苯二甲酰肼十分麻烦, 另外, 酯比酰胺更容易水解。本文旨在对化合物3的合成工艺进行优化, 使其操作简单、后处理简便、提高合成收率。合成路线如图2。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
Bruker500型核磁共振波谱仪 (TMS为内标, DMSO-d6或CDCl3为溶剂) ;Agilent 1290-micro OTOF液质联用分析仪;薄层层析及柱层析所用硅胶均为中国青岛海洋化工集团公司生产;其他试剂如未说明均为国产分析纯或化学纯。
1.2 合成
1.2.1 (1S, 3R, 5S) -蒎烷二醇-3-甲基丙烷-1-硼酸酯 (2) 的合成
在1L圆底烧瓶中加入 (+) -蒎烷二醇 (1) (50 g, 0.2 937 mol) 和异丁基硼酸 (29.9 g, 0.293 7mol) , 加入500 m L无水乙醚溶解, 室温搅拌2 h。混合液用无水硫酸钠干燥, 过滤, 旋干, 做减压蒸馏进一步纯化, 收集75℃馏分, 得到无色油状物63.2 g, 收率91.2%。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ:4.29 (dd, J=9Hz, 2H) , 3.33 (S, 1H) , 2.50 (dd, J=3.5Hz, 1H) , 2.29 (S, 1H) , 2.17 (dd, J=6.5Hz, 2H) , 1.97 (d, J=5Hz, 2H) , 1.94 (S, 1H) , 1.86 (S, 3H) , 1.77 (S, 3H) , 4.29 (dd, 2H) , 1.24 (t, J=3.2, 1H) , 0.9 (d, J=5Hz, 6H) , 0.81 (S, 2H) , 0.67 (m, 2H) 。
1.2.2 (1S, 2R, 3R, 5S) -蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯 (3) 的合成
二异丙基氨基锂的合成:氩气保护下, 在500m L三口烧瓶中加入二异丙基胺 (44.5 g, 0.4 405 mol) 和干燥的四氢呋喃100 m L, 控温在-50℃, 滴加2.5 mol/L的正丁基锂的正己烷溶液177 m L, 逐步升温至-30℃, 备用。
Zn Cl2的四氢呋喃溶液的制备:在1 L圆底烧瓶中加入Zn Cl2粉末 (80 g, 0.586 9 mol) , 四氢呋喃400 m L, 回流搅拌1 h, 备用。
氯代异丁基硼酸蒎烷酯的合成:氮气保护下, 在1 L三口烧瓶中加入异丁基硼酸酯 (3) (63.2g, 0.267 6 mol) 、CH2Cl2 (70 m L) 和干燥的四氢呋喃 (300 m L) , 控温-75℃, 将合成的二异丙基氨基锂通过插管转移到此溶液中, 滴加上述氯化锌的四氢呋喃溶液, 约0.5h滴完。反应液控温在-78℃继续搅拌3h, 然后逐步升高温度至室温, 旋干溶解, 残留物用石油醚 (500 m L) 和10%氯化铵 (1 L) 分液, 水层用石油醚 (300 m L) 重提, 合并有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 旋蒸, 得到浅黄色油状物68.7 g, 收率90.1%.无需要进一步纯化直接做下一步反应。
1.2.3 (1S, 2R, 3R, 5S) -蒎烷二醇-1-六甲基硅基氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯 (4) 的合成
在1L三口烧瓶中, 氮气保护下, 加入六甲基二硅胺烷 (51 m L, 0.241 5 mol) , 控温-30℃, 逐滴加入2.5 mol/L正丁基锂的正己烷溶液 (97 m L, 0.242 5 mol) , 搅拌0.5 h。将1.2.2所得物 (68.7 g, 0.241 5 mol) 溶解于四氢呋喃 (300 m L) 中加入, 控温-70℃, 约0.5h滴完, 让其慢慢升至室温, 搅拌过夜。TCL监测反应完全, 蒸去溶剂, 残留物加入正己烷 (500 m L) , 室温搅拌2h, 加硅藻土过滤, 滤饼用正己烷洗涤 (3×30 m L) , 滤液浓缩得到棕色的油状物90 g, 收率为91%, 无需要进一步纯化直接做下一步反应。
1.2.4 (1S, 2R, 3R, 5S) -蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸酯 (5) 的合成
1.2.3所得物 (90 g, 0.219 9 mol) 溶解在乙醚 (300 m L) 中, 加入三氟乙酸 (33 m L, 0.444 3mol) , 控温-15℃, 搅拌过夜, 过滤, 乙醚 (2×30 m L) 洗涤, 得到白色固体80 g, 收率82%。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ:7.77 (S, 3H) , 4.32-4.34 (m, 1H) , 2.91 (S, 1H) , 2.20-2.28 (m, 1H) , 2.03 (S, 3H) , 1.92 (t, J=10Hz, 1H) , 1.85 (S, 2H) , 1.76 (S, 1H) , 1.57-1.62 (dd, J=7.5Hz, 2H) , 1.38 (S, 3H) , 1.27 (S, 3H) , 1.12-1.13 (d, J=6Hz, 1H) , 0.93-1.06 (m, 6H) , 0.81 (S, 3H) 。
2 结果与讨论
2.1 目标产物的合成
本工作的合成中, 难点在于氯代蒎烷酯的制备。Matteson等[12]人公布了一种通过硼酸酯同系化反应制备α-氯代硼酸酯的方法, 报道指出使用蒎烷二醇硼酸酯可以实现对所述同系化反应的手性控制。Shenvi等[13]人描述了一种在路易斯酸催化下, 通过重排所述中间体硼酸盐络合物[14]来同系化硼酸酯的改进方法, 报道中说到该路易斯酸能够促进所述重排反应并将α-碳原子上的差向异构作用最小化。在合成中作者采用了蒎烷二醇酯来实现对同系化手性的控制, 使用Zn Cl2做路易斯酸来实现重排反应并并确保α-碳原子上的差向异构作用最小化。二异丙基胺的p Ka值为36, LDA是一个很强的有机碱, 可以对大部分的醇、酸和含α-氢的羰基化物有拔氢的作用, 反应中, 作者制备的是LDA的四氢呋喃溶液, 为了防止拔氢, 控制温度在-70℃左右。
2.2 (1S, 2R, 3R, 5S) -蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯合成 (1S, 2R, 3R, 5S) -蒎烷二醇-1-氨-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的探索
除了文中的方法外, 从氯代蒎烷酯转化为氨基蒎烷酯, 作者做了进一步的合成路线与方法的研究, 具体包括如下:直接取代法 (用氨水作为取代基团;盖布瑞尔合成法) 、间接转化法 (转化为Boc胺, 再脱去Boc;转化为叠氮化物, 然后叠氮化物还原) , 尽管如此, 但并没有取得理想的收率和效果, 有的甚至不反应, 如用氨水为取代基, 二氧六环为溶剂的反应。
3 结论
注射用硼替佐米 篇4
关键词：蛋白酶体抑制剂,硼替佐米,绒毛膜癌,凋亡
绒毛膜癌是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤,好发于生育年龄妇女。化疗是绒毛膜癌首选的主要治疗手段,且绒毛膜癌通过化疗可以治愈。目前临床多使用氟尿嘧啶、放线菌素D等化疗药物,但有部分患者对常用化疗药物不敏感,或因化疗毒副反应大而成为难治病例。因此,积极寻找新的有效药物在当前仍然显得尤为重要。蛋白酶体抑制剂硼替佐米是一种新型抗肿瘤靶向治疗药物,已成功应用于难治性、复发性、多发性骨髓瘤的治疗,并已显示出良好的疗效[1,2]。有研究显示,硼替佐米在体外对多种恶性肿瘤细胞均具有良好的疗效,但在绒毛膜癌方面的研究较少。蛋白酶体抑制剂通过抑制泛素-蛋白酶体通路,调节核因子κB(NF-κB)的活性,发挥促细胞凋亡作用。本研究通过探讨硼替佐米对人绒毛膜癌细胞株JEG-3细胞增殖、凋亡及NF-κB表达的影响,为硼替佐米应用于临床治疗绒毛膜癌提供体外实验依据。
1 材料与方法
1.1 实验材料
细胞株:人绒毛膜癌细胞株JEG-3购自北京协和细胞中心。主要试剂:硼替佐米系西安杨森制药有限公司产品;RPMI-1640培养基、胎牛血清(FBS)、胰酶均为美国 Gibco产品;CCK-8为碧云天生物有限公司产品;Annexin V-FITC检测试剂盒购自Biolegend公司;NF-κBp65抗体购自Santa Cruz Biotechnology公司;Hochest 33258购自Sigma公司。
1.2 实验方法
1.2.1 细胞培养
JEG-3细胞培养于含10%胎牛血清的PRMI-1640培养液中,培养条件为37℃,饱和湿度5%CO2/95%空气。每2～3天传代1次。取对数生长期细胞进行实验。
1.2.2 实验分组
实验将细胞分成两组。①空白对照组:未加任何药物处理;②硼替佐米组:调整药物浓度为:0.1 nmol/L、1 nmol/L、10 nmol/L、50 nmol/L、100 nmol/L、200 nmol/L;分别作用24小时、48小时、72小时。每组设3个复空,实验重复3次。根据预实验结果显示100～1000 nmol/L 剂量间结果差异无统计学意义,故选取上述6个浓度梯度。
1.2.3 CCK-8法检测药物对细胞生长的抑制作用
收集对数生长期的JEG-3细胞,以5000个/孔接种96孔板,在不同浓度硼替佐米作用下分别培养24小时、48小时、72小时,按CCK-8试剂说明操作,酶标仪(设定波长为450 nm)测定吸光度A。根据下面公式计算抑制率:细胞生长增殖抑制率=(1-给药组细胞A值)/对照组细胞A值×100%。
1.2.4 流式细胞术检测细胞凋亡率
分别收集经10 nmol/L硼替佐米处理24小时、48小时、72小时的JEG-3细胞约1×106个,按照AnnexinV/PI说明书操作,加AnnexinV 5 μl,碘化丙啶(PI)10 μl,上机检测。以Annexin V阳性和PI阴性表示凋亡细胞。实验重复3次。
1.2.5 荧光显微镜观察细胞凋亡形态
收集对数生长期细胞,按2000个/孔接种于24孔板,设对照组和硼替佐米组,作用48小时,Hochest 33258 染色,荧光镜下观察凋亡细胞。
1.2.6 免疫荧光法检测NF-κB表达
收集对数生长期细胞,接种24孔板,设对照组和硼替佐米组,作用48小时,按照免疫荧光操作步骤,加入一抗、二抗,封片后镜下观察。
1.3 统计学处理
采用 SPSS 13.0统计软件处理,数据以undefined表示,均数的比较采用单因素方差分析及LSD检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 硼替佐米对人绒毛膜癌JEG-3细胞增殖的影响
以不同浓度(0.1～200 nmol/L)的硼替佐米分别作用于人绒毛膜癌JEG-3细胞,结果显示:采用10 nmol/L硼替佐米分别作用于JEG-3细胞24小时、48小时、72小时,对JEG-3细胞生长的抑制率分别为(22.50±0.46)%、(41.45±0.61)%和(58.43±0.65)%,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。0.1 nmol/L、1 nmol/L、10 nmol/L、50 nmol/L、100 nmol/L、200 nmol/L 硼替佐米分别对JEG-3细胞作用48小时,其细胞生长抑制率分别为:(4.43±0.02)%、(17.21±0.51)%、(41.45±0.61)%、(58.40±0.46)%、(68.56±0.38)%、(71.31±0.54)%,从10 nmol/L硼替佐米开始各浓度组与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1。硼替佐米对JEG-3细胞的增殖抑制作用随着其浓度、时间的增加而增强。硼替佐米作用48小时其半数抑制浓度(IC50)值为24.17 nmol/L ,故选用10 nmol/L 硼替佐米作用48小时于后续实验。
2.2 硼替佐米对人绒毛膜癌JEG-3细胞凋亡的影响
2.2.1 细胞形态学观察
以10 nmol/L硼替佐米处理JEG-3细胞48小时,搜集细胞爬片,Hochest 33258染色,显示凋亡细胞核固缩,可见浓染致密的颗粒块状荧光(核碎裂及凋之小体)。见图2。
2.2.2 流式细胞术检测结果
以 10 nmol/L硼替佐米作用于人绒毛膜癌JEG-3细胞24小时、48小时及72小时,其细胞凋亡率分别为(4.71±0.22)%、(16.61±0.81)%及(26.98±0.31)%,48小时及72小时的细胞凋亡率,均明显高于对照组(1.71±0.25)%,差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。
(横坐标为Annexin V-FITC;纵坐标为PI)
2.3 NF-κB表达情况
终浓度为10 nmol/L硼替佐米作用人绒毛膜癌JEG-3细胞48小时后,经免疫荧光法检测结果显示:硼替佐米处理组凋亡细胞中NF-κB表达增强。见图4。
(箭头所指处:4A中蓝色为凋亡的绒毛膜癌细胞核;4B中绿色为NF-κB表达情况;4C中可见凋亡细胞处NF-κB表达增强)
3 讨 论
蛋白酶体广泛分布于真核细胞中,参与胞内大多数蛋白的降解,包括涉及细胞周期调节和细胞凋亡的重要蛋白。近年来,随着对蛋白酶体认识逐渐加深,蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤作用日益成为研究者关注的热点。波替单抗(bortezomib)也称硼替佐米,是美国FDA批准应用于治疗复发或耐药性、多发性骨髓瘤的第一个蛋白酶体抑制剂。硼替佐米是作用可逆的26S蛋白酶体抑制剂,可以与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合,从而抑制26S亚单位的糜/胰蛋白酶活性,通过降解调节蛋白,产生抗增殖、促凋亡、抗血管生成,从而起到抑制肿瘤活性的作用[3]。目前研究显示,硼替佐米对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导凋亡作用,具有良好的临床应用前景[4,5]。但硼替佐米对人绒毛膜癌细胞的作用影响尚未见报道。本研究结果显示:10～200 nmol/L的硼替佐米作用于人绒毛膜癌JEG-3细胞48小时,细胞增殖抑制率逐渐增强(P<0.05)。以10 nmol/L 硼替佐米作用于JEG-3细胞24小时、48小时、72小时,细胞增殖抑制率逐渐增强(P<0.01);与空白对照组比较,10 nmol/L硼替佐米作用于JEG-3细胞48小时,荧光显微镜检细胞凋亡显著,细胞凋亡率增高(P<0.05)。结果提示在一定浓度、时间内,硼替佐米呈浓度、时间依赖性抑制人绒毛膜癌JEG-3细胞的增殖,诱导其凋亡。文献证实,硼替佐米在临床治疗骨髓瘤方面具有毒副反应小的特点,在大量体外研究中显示,具有广泛的抗肿瘤作用及放化疗增敏作用[6]。本实验结果显示,硼替佐米对人绒毛膜癌细胞有明确的杀伤作用,为其后续研究提供了实验基础。
核因子NF-κB是普遍存在于真核细胞中的转录调节因子,对肿瘤的发生、发展起重要作用。正常状态下,NF-κB与它的抑制蛋白(IκB)在细胞浆中结合,以无活性的复合物形式存在。蛋白酶体抑制剂能够通过抑制蛋白酶体活性,进而抑制IκB降解,阻止NF-κB释放,抑制NF-κB启动的基因转录,促进细胞凋亡。有多数研究报道显示,硼替佐米可通过阻止NF-κB活化或使 NF-κB失活,来诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖[7,8]。但本研究结果显示,硼替佐米诱导人绒毛膜癌JEG-3细胞凋亡并伴有NF-κB表达增强。Dolcet等[9]在对子宫内膜癌的研究中也显示,硼替佐米可通过活化NF-κB参与诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖,研究提示,在硼替佐米促细胞凋亡的机制中,其对NF-κB的影响可能在不同类型细胞有所不同。这为我们研究硼替佐米作用机制提供了新的思路。
参考文献
[1]Adams J.The proteasome:a suitable antineoplastic target[J].Nat Rev Cancer,2004,4(5):349-360.
[2]Lenz HJ.Clinical update:proteasome inhibitors in solid tumors[J].Cancer Treat Rev,2003,29(1):41-48.
[3]Driscoll JJ,Dechowdhury R.Therapeutically targeting the SUMO yla-tion,ubiquitination and proteasome pathways as a novel anticancer strategy[J].Target Oncol,2010,5(4):281-289.
[4]Dreicer R,Petrylak D,Agus D,et al.PhaseⅠ/Ⅱstudy of bortezomib plus docetaxel in patients with advanced androgen-indepentent pros-tate cancer[J].Clin Cancer Res,2007,13(4):1208-1215.
[5]马宁,刘子玲,赵殿凤,等.硼替佐米对卵巢癌SKOV23/DDP细胞增殖和耐药逆转的影响[J].中国医院药学杂志,2010,30(1):13-16.
[6]Carol A.A phase I trial of the novel proteasome inhibitor PS341in advanced solid tumor malignancies[J].Clin Cancer Res,2002,8(14):2505-2511.
[7]Ko BS,Chang TC,Chen CH,et al.Bortezomib suppresses focal adhe-sion kinase expression via interrupting nuclear factor-kappa B[J].Life Sci,2010,86(5-6):199-206.
[8]Lenz HJ.Clinical update:proteasome inhibitors in solid tumors[J].Cancer Treat Rev,2003,29(1):41-48.
注射用硼替佐米 篇5
1 临床资料
患者, 女, 43岁, 因“腹胀10余天”入院。查体:重度贫血貌, 皮肤巩膜黄染, 全身浅表淋巴结未及肿大, 心肺无特殊, 腹软, 无压痛及反跳痛, 肝右肋下10cm可扪及, 质中, 无压痛, 脾未扪及, 双下肢无水肿。行血常规:WBC 7.2×109/L, Hb 48g/L, PLT 87×109/L。外周血分类:浆细胞占20%。生化全套检查:ALT 32U/L, AST 50U/L, γ-GGT 218U/L, TP 125.3g/L, Alb21.3g/L, Glob 103.9g/L, TBil 58.5μmol/L, DBil 42.1μmol/L, IBil 16.4μmol/L, Crea 89μmol/L, Ca 2.03mmol/L。β2-微球蛋白10.6mg/L。免疫球蛋白定量:Ig G 99.1g/L, Ig A 0.1g/L, Ig M0.11g/L。血清免疫固定电泳:Ig G型 (+) , κ轻键型 (+) , 余均为阴性。感染标志物检测均为阴性。外周血流式:R3群细胞约占有核细胞8%, 表达CD38、CD56, 不表达CD5、CD10、CD19、CD20、HLA-DR, 未见lambda及kappa限制性表达。骨髓细胞学:有核细胞增生减低, 原幼浆占35%, 可见双核浆细胞。胸部及全腹部CT平扫:双肺少量纤维灶, 双侧胸膜增厚或少量胸腔积液, 骨性胸廓、脊柱、骨盆多发骨质破坏, 肝脏体积增大。入院诊断为多发性骨髓瘤Ig Gκ轻链型Ⅲ期A组, 给予保肝、腺苷蛋氨酸退黄治疗肝功无好转, 后行T+VAD (沙利度胺100mg, qn;VCR 0.4mg d1~4;ADM 10mg d1~4;地塞米松15mg, d1~4, 9~12, 17~20) 方案化疗。患者胆红素进行升高, 最高达TBil 284.1μmol/L, DBil 193.2μmol/L, 化疗效果不佳, 后改用BD (硼替佐米1.3mg/m2皮下注射d1、8、15、22;地塞米松40mg d1、8、15、22) 方案化疗。第1次使用硼替佐米后出现面部及颈部皮疹, 给予氯雷他定抗过敏后好转, 第2次使用后出现全身斑片疹, 伴瘙痒, 暂停用硼替佐米, 并给予甲强龙抗过敏共2~3周后全身皮疹消退, 后继续化疗, 未再出现过敏, 化疗结束后复查肝功示:TP 79.6g/L, Glob 67.7g/L, TBil47.8μmol/L, DBil 39.3μmol/L。免疫球蛋白定量示:Ig G 59g/L, 患者胆红素及球蛋白下降, 肝脏大小恢复正常。患者出院1个月后再次出现黄疸加重, 后因为经济原因放弃治疗。
2 讨论
患者根据血清免疫固定电泳、免疫球蛋白定量及骨髓形态学, 外周血分类等明确诊断为多发性骨髓瘤Ig Gκ轻链型Ⅲ期 (国际分期系统, ISS分期) A组, 继发性浆细胞白血病。研究发现发生阻塞性黄疸的原因包括: (1) 胰头或肝门包块压迫胆管; (2) 浆细胞浸润; (3) 肝脏淀粉样变; (4) 轻链沉积病[1~3]。本例患者行腹部CT示未见包块, 故不考虑局部压迫所致胆道梗阻所致, 若能行肝穿病检则可能能明确病因, 但因患者一般情况差, 未行肝脏穿刺活检。
患者初始给予保肝、退黄及T+VAD方案, 但胆红素进行性升高, 病情持续进展, 谢英华等[4]也报道1例多发性骨髓瘤Ig Gκ轻链型Ⅰ期A组患者, 单纯给予保肝及退黄治疗肝功能即好转, 后给予沙利度胺联合大剂量地塞米松2疗程后达到CR, 可能与患者分期早有关。韩越等[5]也给予VAD方案化疗, 黄疸减轻, 但化疗共2周后突发腹胀、少尿、干性脑病、双下肢水肿, 最终因肝衰竭死亡。Mino等[6]使用硼替佐米 (0.7mg/m2, 静脉注射d1、4、8、11) 联合强的松治疗1例合并黄疸的浆细胞白血病患者, 化疗后胆红素下降。硼替佐米不良反应主要包括:周围神经炎、带状疱疹、消化道症状等。Hoy[7]认为皮下注射硼替佐米具有不低于静脉给药方式的治疗效果, 且周围神经炎发生率低, 故我们选择使用皮下注射方式, 患者化疗过程中未出现神经系统损害及感染。但患者出现严重过敏反应, 赵瑜等[8]报道皮疹发生率仅为7.4%, 且均在第1次使用即出现, 患者第2次使用后过敏加重, 故在临床中仍需注意再次使用后发生严重过敏反应可能。
综上所述, 多发性骨髓瘤可并发肝大、梗阻性黄疸, 且预后差, VAD方案效果差, 可选择包含有硼替佐米为主方案, 但维持时间短。
关键词：多发性骨髓瘤,阻塞性黄疸,硼替佐米
参考文献
[1] Annibali O, Marchesi F, Petrucci MT, et al.Relapse of Ig A lambda multiple myeloma presenting as obstuctive jaundice and abdominal pain[J].Onkolgie, 2009, 32:119-121.
[2] 祝建红, 刘强, 张德庆, 等.多发性骨髓瘤并发梗阻性黄疸内镜治疗二例并文献复习[J].中华消化内科杂志, 2013, 30 (6) :345-346.
[3] Barth C, Bosse A, Andus T.Severe acute cholestatic hepatitis by infiltration of monoclonal plasma cells in multiple myeloma[J].Z Gastroenterol, 2005, 43 (10) :1129-1132.
[4] 谢英华, 刘立根, 高武, 等.以黄疸为主要表现的多发性骨髓瘤一例[J].诊断学理论与实践, 2006, 5 (1) :68.
[5] 韩越, 黄海涛, 路艳艳, 等.以黄疸为首发症状的多发性骨髓瘤1例并文献复习[J].山东医药, 2014, 54 (40) :94-96.
[6] Mino T, Sakai A, Kinoshita M, et al.Successful treatment with bortezomib for a patient with plasma cell leukemia accompanied by severe hyperbilirubinemia[J].Rinsho Ketsueki, 2012, 53 (1) :92-96.
[7] Hoy SM.Subcutaneous bortezomib in multiple myeloma[J].Drugs, 2013, 73 (1) :45-54.
注射用硼替佐米 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年8月-2016年8月我院收治的多发性骨髓瘤肾病早期肾损害患者200例, 随机分为观察组和对照组各100例, 观察组中男65例, 女35例, 年龄31~81 (52.24±1.06) 岁;对照组中男64例, 女36例, 年龄32~82 (52.36±1.16) 岁。2组患者性别、年龄等方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组给予环磷酰胺 (山西普德药业有限公司生产, 国药准字:H14023686) +地塞米松 (天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司生产, 国药准字:H12020515) +沙利度胺 (常州制药厂有限公司生产, 国药准字:H32026130) 治疗:第1天使用环磷酰胺0.75g/m2, 第1~4天、第9~12天使用地塞米松20mg, 沙利度胺初始剂量为50mg/d, 日后可随病情增至60~80mg/次, 到200mg时维持30d。30d为1个疗程, 治疗4个疗程。观察组给予硼替佐米 (西安杨森制药有限公司生产, 国药准字:J20100108) +地塞米松+沙利度胺治疗:第1、4、8、11天使用硼替佐米1.3mg/m2, 第1~4天、第9~12天使用地塞米松20mg, 沙利度胺初始剂量为50mg/d, 之后调整剂量为50mg/周, 到200mg时维持30d。30d为1个疗程, 治疗4个疗程。
1.3 观察指标
观察比较2组患者治疗前后胱抑素C (CysC) 、血视黄醇结合蛋白 (RBP) 、血β2微球蛋白 (β2-MG) 、24h尿蛋白定量与不良反应发生情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析, 计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Cys-C、RBP、β2-MG、24h尿蛋白定量
治疗后2组患者Cys-C、RBP、β2-MG及24h尿蛋白定量均较治疗前明显改善, 且观察组改善情况优于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。
注:与同组治疗前比较, *P<0.05;与对照组治疗后比较, #P<0.05
2.2 不良反应
观察组不良反应发生率为10%.00, 低于对照组的32.00%, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。
注:与对照组比较, *P<0.05
3 讨论
多发性骨髓瘤常见并发症中, 肾损害为比较严重的一种, 大概接近50%的多发性骨髓瘤患者伴有各种程度的肾脏损害, 而给予早期治疗, 关系到肾功能损害逆转及预后改善[3]。
当前临床治疗多发性骨髓瘤时主要采取化疗方法, 且按照具体情况使用促红细胞生成素纠正贫血, 以及抗感染治疗等。以往化疗时以应用环磷酰胺、马法兰等药物为主, 传统化疗方案效果并不理想[4]。硼替佐米为新型靶向治疗药物之一, 其应用在多发性骨髓瘤临床治疗中, 能明显提高缓解率, 该药通过直接抑制细胞及骨髓微环境的旁分泌机制方式来抑制瘤细胞生长, 同时还能够通过抑制瘤细胞生长、下调细胞黏附分子表达及DNA修复等机制来克服骨髓瘤细胞的耐药性, 因此, 当前已被普遍应用在多发性骨髓瘤临床治疗中[5]。同时, 硼替佐米对中性粒细胞前体细胞、干细胞及巨核细胞等不会形成毒性作用, 特别是应用在多发性骨髓瘤造成的肾功能不全患者临床治疗时, 不仅效果明显, 并且安全性也很高[6]。本研究中, 观察组患者治疗后的Cys-C、RBP、β2-MG、24h尿蛋白定量改善程度及不良反应发生率均明显优于对照组, 充分说明硼替佐米治疗多发性骨髓瘤肾病早期肾损害, 效果良好。
综上所述, 多发性骨髓瘤肾病早期肾损害采取硼替佐米治疗, 疗效确切, 安全性高, 值得各级医院的临床推广。
参考文献
[1]钟赟, 侯健.多发性骨髓瘤肾损害早期评估的研究进展[J].临床血液学杂志, 2014, 26 (1) :20-22.
[2]杨光忠, 陈文明.以硼替佐米为基础的联合方案治疗10例多发性骨髓瘤患者的疗效分析[J].中华医学杂志, 2014, 90 (38) :2671-2674.
[3]赵瑜, 窦立萍, 王书, 等.PAD与VAD两种方案对初治多发性骨髓瘤疗效和安全性比较[J].中华内科杂志, 2014, 9 (9) :762-764.
[4]万军.VD方案和VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床分析[J].中国实验血液学杂志, 2013, 1 (3) :647-649.
[5]曾文彬, 王顺清, 潘学谊, 等.多发性骨髓瘤伴肾功能损害的传统药物与新药疗效比较[J].广东药学院学报, 2015, 31 (12) :132-135.
注射用硼替佐米 篇7
1 资料与方法
1.1 资料
资料源自我单位2010年1月至2012年9月份间收治的多发性骨髓瘤病患44例。其中:男性25例, 女性19例;年龄24～68岁, 平均年龄 (53.32±9.5) 岁。资料临床分型:21例IgG;12例IgA;10例轻链型;1例双克隆型。资料Durie-salmon分期:4例ⅠA期;8例ⅡA期;21例ⅢA期;11例ⅢB期。并将44例多发性骨髓瘤病患分为硼地组 (22例) ;对照组 (22例) 。且两组一般资料无差异, 具可比性。
1.2 方法
(1) 对照组:均采用传统的常规治疗方案。 (2) 硼地组:22例病患于第1、4、8、11d时均予以1.0～1.5mg/m2硼替佐米3s内快速静脉注射;并于硼替佐米注射的当天及次日给予40mg/d的地塞米松静滴。1疗程为21d。共3个疗程。
1.3 疗效评价标准
本文采用欧洲骨髓移植协作组标准评价为依据: (1) 完全缓解 (CR) ; (2) 接近完全缓解 (nCR) ; (3) 部分缓解 (PR) ; (4) 轻微缓解 (MR) ; (5) 疾病进展 (PD) 。总反应率=CR+nCR+PR+MR。
1.4 统计学
本文研究数据均由SPSS16.0统计软件进行分析、处理。
2 结果
(1) 硼地组治疗总反应率明显高于对照组, P<0.05, 具统计学意义。详见表1。 (2) 两组在不良反应上无明显差异。
3 讨论
多发性骨髓瘤是血液系统恶性肿瘤之一, 属单克隆性浆细胞恶性增殖性疾病。该病占整个血液系统恶性肿瘤整体发病率的第二位;中位生存期仅约3年左右;传统治疗方案的疗效一直未能得到较大的突破。目前, 除异基因造血干细胞移植之外, 暂无根治方法;现今, 该疾病仍属于不能治愈的疾病之一[3]。
硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂, 为人工合成的二肽硼酸盐类似物。同时, 该药也是全球第一个以蛋白酶体为靶标的治疗癌症的有效药物。硼替佐米作用于肿瘤细胞中时, 可以特异性地抑制蛋白酶体26S亚其的活性, 从而抑制骨髓瘤细胞生长因子的正常分泌与黏附因子的有效表达而导致肿瘤细胞凋亡[4]。当硼替佐米与地塞米松在治疗作用上是相加的, 而前者还可以有效避免、克服瘤细胞对地塞米松的耐药性[5]。这也是国内外诸多学者, 将更多的研究方向转向硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的主要原因之一。如一些学者将硼替佐米联合地塞米松或者联合马法兰与地塞米松等治疗方案, 并都取得了较好的治疗效果。这也为治疗多发性骨髓瘤的进一步深入研究打下了良好基础。
注:与对照组比较, *P<0.05
而本文的研究结果提示:硼地组治疗总反应率100%, 而对照组总反应率为77.27%, 硼地组总反应率明显高于对照组, P<0.05, 具统计学意义。这也说明了硼替佐米与地塞米松的联合用药, 取得了更好的治疗效果。同时, 不良反应也较轻。但两组病患也有一些常见的不良反应, 如消化道症化、血小板减少、周围神经炎以及白细胞减少等, 但大多为1、2组反应。相对来讲, 消化道症状以及血小板减少不良反应发生率偏高一些。但经及时、有效的治疗均得到了极好的治疗与控制。另外, 由于硼替佐米、地塞米松组的医疗费用较低, 只有对照组医疗费的50%;同时, 由于硼替佐米与地塞米松的联合用药的治疗效果理想, 这也可以为病患创造机会进行进一步的造血干细胞移植, 有效地延长病患的生存期, 进一步发送其生存质量。
综上所述, 硼替佐米与地塞米松的联合用药治疗多发性骨髓瘤, 不仅具有良好的治疗效果, 还可以有效地改善病患的预后。同时不良反应也较轻、更具较好的耐受性、医疗费用较低等优等。因此, 硼替佐米与地塞米松的联合用药治疗多发性骨髓瘤具有极大的临床推广应用价值。
摘要：目的 旨在对硼替佐米联合地塞米松应用于治疗多发性骨髓瘤 (MM) 中的临床疗效进行分析与探讨。方法 将44例多发性骨髓瘤病患分为硼地组 (22例) ;对照组 (22例) 。其中硼地组:采用硼替佐米联合地塞米松予以治疗;而对照组:则采用传统方法治疗。并对两种的治疗反应率及不良反应进行对比、分析。结果 硼地组治疗总反应率明显高于对照组, P<0.05, 具统计学意义。而两组在不良反应上无明显差异。结论 硼替佐米联合地塞米松应用于多发性骨髓瘤的治疗中, 其疗效显著, 不良反应也较轻;具有较好的耐受性, 可以有效改善病患的预后, 极具临床推广价值。
关键词：硼替佐米,地塞米松,多发性骨髓瘤
参考文献
[1]魏长荣.PADT方案治疗难治性复发性多发性骨髓瘤疗效分析[J].河北联合大学学报 (医学版) , 2012, 14 (6) :834-844.
[2]徐茂忠, 徐昕, 赵钰, 秦茹娟.CETD-T方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复, 2011, 18 (1) :64-65.
[3]傅爱林, 沈文香, 罗青松.三氧化二砷联合沙利度胺加地塞米松治疗难治性、复发性多发性骨髓瘤19例疗效分析[J].湖南中医药大学学报, 2010, 30 (10) :50-51.
[4]陈建霖, 董丽华, 郭小卫, 等.硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤28例临床观察[J].临床血液学杂志, 2010, 23 (2) :89-91.